Síndromes linfoproliferativos crónicos

de expresión leucémica
Virgilio Salinas Rodríguez
Objetivos
• Diagnostico diferencial de linfocitosis absoluta.

• Aprender a reconocer las causas más frecuentes.

• Establecer métodos diagnósticos seguros y de rápido acceso.

• Aproximación a las decisiones terapeúticas.

Leucemia linfática crónica
Virgilio Salinas Rodríguez
Leucemia linfática crónica

• La leucemia de la tercera edad. Edad promedio 70 años.

• Linfoma linfocitico de célula pequeña. Adenopatías sin linfocitosis.
• LLC/LLCP son una sola entidad clínica.
• Estado previo: linfocitosis B monoclonal. >5,000/mm3
• Etiopatogenia:
• Dos entidades clínicas muy diferentes. Depende del origen
• Antes de ingresar al centro germinal.
• Del centro germinal.
Antes de ingresar al centro germinal.

• El gen de la región variable de inmunoglobulinas NO MUTADA.

• Marcadores de peor pronóstico.

• CD38 positivo
• ZAP positivo
• Deleción de cromosoma 17
• Deleción de cromosoma 11
• TP53 mutado
• Cariotipo complejo
• NOTH1, ATM, SF3B1 presentes.
Desde el centro germinal

• El gen de la región variable de inmunoglobulinas MUTADA.

• Marcadores de buen pronóstico.

• CD38 negativo
• ZAP negativo
• Deleción de cromosoma 13
• Trisomía del 12
• Cariotipo normal
• Mutación de MYD88
Efecto de Diferenciación Ig HV en la eficacia de la terapia.
Efecto de TP 53 y del 17 en la eficacia de la terapia.
Efecto de terapias en la evolución de TP53
Diagnóstico.
• Linfoma difuso a linfocito pequeño.
• Ganglio infiltrado
• sin linfocitosis monoclonal > 5,000 por mm3. Por CITOMETRÍA DE FLUJO.
• sin compromiso de médula ósea.
• Leucemia linfática crónica.
• Linfocitosis monoclonal > 5,000 por mm3. Por CITOMETRÍA DE FLUJO.
• Monoclonal citometría: Presencia de CD5+, CD19+, CD20 +débil, CD23+, CD43+,
bcl2+, ausencia de CD10-, bcl6-, ciclina D1-
• Prolinfocitos < 55%.
• Genética: trisomía 12, deleción 13q14, deleción 11q 12, deleción 17p13, p53.
Pronóstico.

Clasificación de Rai Sobrevida

Bajo riesgo 0 Linfocitosis en sangre y médula ósea. 17 años

Riesgo 1 Linfocitosis y adenopatías 8 años

intermedio 2 Linfocitosis y esplenomegalia y/o hepatomegalia 6 años
3 Linfocitosis y Hemoglobina < 11 gr/dl 3 años
Alto riesgo
4 Linfocitosis y plaquetas < 100,000 por mm3 3 años

Clasificación de Binet Sobrevida

Linfocitosis con dos grupos ganglionares 15 años
Linfocitosis con más de 3 grupos ganglionares 7 años
Hemoglobina < 11 gr/dl o plaquetas < 100,000/mm3 3 años
Predictores de progresión y respuesta terapéutica.

Mal pronóstico Buen pronóstico

Infiltrado medular difuso Infiltrado medular no difuso
Tiempo de duplicación < 12 meses Tiempo de duplicación > 12 meses
Beta2microglobulina elevado Beta2microglobulina no elevada
Gen IGHV no mutado Gen IGHV mutado
TP 53, del(13), del(17), NOTCH1, ATM, SF3B1. Mutación MYD88
NO alcanzar enfermedad mínima residual NEGATIVO???
CLL-IPI: Análisis de predicción independiente de sobrevida
Variable Factor adverso Puntaje
< 65 años 0
Edad
> 65 años 1
Binet A o Rai CERO 0
Estado clínico
Binet B-C o Rai I-IV 1
< 3.5 0
Beta2microglobulina
> 3.5 2
Mutado 0
IgHV
No mutado 2
No anormalidades 0
TP53 Del (17p) FISH y/o TP53 4
mutado por secuenciación
 CLL-IPI: Análisis de predicción independiente de sobrevida

Variable Factor adverso Coeficiente HR Grado

Edad > 65 años 0.555 1.7 1

Estado clínico Binet B/C Rai I-IV 0.499 1.6 1

Del (17) y/o TP53 m Del(17p) y/o TP53m 0.655 2.0 4

IgHV No mutado 0.941 2.6 2

Am J Hematol. 2016 Nov; 91(11): 1090–1095.

International CLL-IPI working group. An international prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukaemia
(CLL-IPI): a meta-analysis of individual patient data. Lancet Oncol. 2016;S1470-2045:30029-8.
CLL-IPI: estratificación de pacientes en cuatro categorías

Escala Score Probabilidad Terapia

Bajo riesgo 0-1 93.2% Seguimiento

Riesgo Intermedio 2-3 79.3% No tratar hasta que presente síntomas

Alto riesgo 4-6 63.3% Tratar, excepto que no tenga síntomas

Muy alto riesgo 7-10 23.3% Tratar, no emplear QT o QT-IT

Validación de CLL-IPI

Bajo riesgo Bajo riesgo

Intermedio Intermedio

Alto riesgo

Alto riesgo
Muy alto riesgo

Muy alto riesgo

Criterios de inicio de terapia

• Síntomas generales. Sudoración nocturna, febrícula, pérdida de peso.

• Crecimiento ganglionar o esplénico

• Duplicación de linfocitosis en menos de 12 meses

• Estadio avanzado de Rai y/o Binet.

• Hemoglobina < 10 gr/dl y/o plaquetas < 100,000/mm3

Complicaciones

• Citopenias inmunes. Anemia y trombocitopenia autoinmune.

Terapia inmunosupresora

• Hipogammagloulinemia. Incremento de infecciones.

Terapia con inmunoglobulinas

• Trasformación a linfoma B grande difuso. Síndrome de Ritcher

Terapia como linfoma de alto riesgo.
Factores para el tratamiento

De paciente De la LLC De entorno

Fragilidad Mutación IgHV Medicamentos asociados
Comorbilidades del 17 Sistema de salud
Renal del 11 costo
Metabólico Complejo Soporte familiar/S. salud
Cardiaco Expectativas
Pulmonar
Osteoporosis

Enfermedad incurable
Qué esquema dar ????
Quimio inmunoterapia en del (17p)/TP53 mutado
Eficacia de BCRi en del (17p)/TP53 mutado
Eficacia de bcl2i en del (17p) y TP53 mutado
Comparando esquemas
Más ensayos.
 S.LP. crónicos con expresión leucémica.

Entidades CD5 CD10 CD23 Otros Genética

L. L. C. + -- + CD200+ Múltiple

L. Manto + -- -- Ciclina 1 + t(11:14) SOX11

L. folicular -- + -- bcl2+ bcl6+ t(14:18)

L. Prolinfocítica -- -- -- FMC7+ del (17)

del (13)

L. Z. marginal -- -- -- Múltiple
 Linfoma de Manto
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Linfoma de manto

• Frecuente en mayores de 60 años

• Leucocitosis con linfocitosis, esplenomegalia, adenopatías.
• Inmunofenotipo CD19+, CD20+, CD5+, CD10-, CD23-
• FISH t(11:14)
• Ciclina 1 positivo. Ciclina 2, Ciclina 3.
• Dos formas.
• Antes de ingresar a centro germinal.
• SOX 11 sobreexpresado con IgHV no mutado.

• Desde el centro germinal. Lo contario.

 MCL Leucémico

Sobrexpresión SOX11

MCL nodal
Valor de MCL nodal versus no
nodal
A. En todos los pacientes

B. Nodal vs no nodal vs G-i

C. Observación versus
Tratamiento temprano

D. Observación en pacientes
Nodal versus no nodal versus
G-I

E. TP53 positivo versus negativo

Criterios de pronóstico: MIPI MIPI
Edad
Estado clínico
DHL
Leucocitos

Bajo riesgo
Riesgo Intermedio
Alto riesgo

Población general
A. Sobrevida global
B. Tiempo hasta la recaída
En menores de 65 años
C. Sobrevida global
D. Tiempo hasta la recaída
En mayores de 65 años
E. Sobrevida global
F. Tiempo hasta la recaída
MIPI biológico Ki67
MIPI = 0.03535 EDAD(años)
+ 0.6978 (ECOG>1) de lo contrario CERO
+ 1.367 log10 (DHL/LSN)
+ 0.9393 log 10 (leucocitos x 106
+ 0.02142 (índice Ki67 (%)

Bajo riesgo <5.7

Riesgo Intermedio >5.7 - <6.5
Alto riesgo > 6.5

Población general
A. Sobrevida global
En menores de 65 años
B. Sobrevida global
En mayores de 65 años
C. Sobrevida global
Pronóstico SOX11 y TP53
Tratamiento de primera línea

• Pacientes sin comorbilidades y menores de 65 años

Esquema N° Pacientes ORR CR

R- Híper CVAD 97 97 77
VcR-CVAP 78 95 68
R-DHAP x4 299 89 41
R-DHAP/R-CHOP +
TMO + 248 94 55
mantenimiento
Tratamiento. Beneficio de citarabina en combinación
Tratamiento. Beneficio de TMO y MRD

A y C Sobrevida libre de recaída

B y D sobrevida global
Tratamiento. Mantenimiento
Tratamiento de primera línea.

• Pacientes con comorbilidades y mayores de 65 años

Esquema n° Pacientes ORR (%) CR (%)
BR 50 94 50
R-BVD 74 86 74
LBR 50 86 32
RR 38 92 92
VR-CAP 229 92 53
R-BAC (500) 57 NR 92
R-CHOP vs BR R-BAC (500) R-R (R2)
Tratamiento de recaída

Esquemas N° Pacientes ORR RC

Bortezomib 155 33 6
Temsirolimus 54 22 2
Lenalidomida 170 78 19
Ibrutinib 139 72 19
Acalabrutinib 124 81 40
Ibrutinib - venetoclax 24 71 62
Ibrutinib Acalabrutinib Ibrutinib - venetoclax
Leucemia prolinfocítica
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Leucemia prolinfocítica B

Poco frecuente, presente entre 65 a 70 años.

Hiperleucocitosis. Esplenomegalia gigante. Sin adenopatías
Antígenos de célula B: CD19, CD20, CD22, CD79a and CD79b, and FMC7.
CD5 positivo en 1/3 casos. CD20 + y CD23 -
Ig M +/- D - Ig HV no mutado = IgHV3 y IgHV4.
t(11:14) presente en 20% de casos.
TP 53 mutado en 53% de casos
Genotipo: del (17p) y/o del (13)
Linfoma de zona marginal esplénico
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Linfoma esplénico de zona marginal.

• Adulto – adulto mayor

• Hiperleucocitosis, esplenomegalia, infrecuente adenopatías.
• Inmunofenotípico. CD19+, CD20+, CD23+/-, CD43+, CD5-, CD10-.

• Mutaciones asociadas
• MLL2
• NF-KB
• NOTCH2
• KLF2
Tratamiento de primera línea

Esquema ORR Sobrevida libre de recaída Nivel de toxicidad

Clorambucilo 80.8% 58% a 5 años Neutropenia febril (3%) infecciones (4%)
Rituximab 78.8% 68% a 5 años Infecciones (4%)
R-CVP 60% 59% a 3 años Neutropenia (11%)
BR 73% 90% a 3 años Neutropenia (43%) infección (7%)
O-quimio 16% 75% a 5 años Neumonía (10%) trombocitopenia (10%)
Rituximab Mantenimiento 52%
Ybrutumomab 50% 40 meses Neutropenia, trombocitopenia, anemia
Lenalidomida Rituximab 70% 59 meses Neutropenia (33%) mialgia (10%)
Tratamiento de segunda línea (R/R)

Esquema ORR Sobrevida Efectos adversos

BO (refractario a rituximab) 17% No Registro Neutropenia, trombocitopenia
Bortezomib 43% 22 meses Vómitos, diarrea
Lenalidomida-rituximab 29% 20 meses Neutropenia, anemia
Ibrutinib 3% 14 meses Anemia, diarrea, neumonía
Idelalisib 6% 11 meses Neutropenia, diarrea, transaminasas
Duvelisib 2% 9 meses Neutropenia, diarrea, anemia
Venetoclax-BR 50% 10 meses Neutropenia, trombocitopenia, anemia
Linfoma linfoplasmocítico
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Linfoma linfoplasmacitoide.

• En mayores de 60 años.
• Leucocitosis, esplenomegalia, con adenopatías.
• Neuropatía.
• Síndrome de hiperviscosidad.
• Crioglobulinas. Raynaud.
• Crioaglutininas: Anemia hemolítica autoinmune
• Inmunofenotipo: CD19+, CD20+, CD38+,CD5-, CD10-, 23+/-.
• Molecular MYD88 mutado.
Conclusiones.
• Las diversas neoplasias que se acompañan de linfocitosis en sangre se
pueden diferenciar con citometría de flujo y citogenética.

• Es necesario conocer la historia natural de cada etiología.

• El estudio de determinados aberraciones genéticas determinan la

sobrevida de pacientes, debiendo identificarse antes de iniciar
tratamiento.