Principios de Ingeniería

Metabólica

Unidad 1. Transporte y Bioseñalización

• Mecanismos de Transporte
• Mecanismos de Señalización
 Transporte
1. Algunas moléculas apolares
pueden disolverse en la
bicapa y cruzar la membrana
sin ninguna ayuda.
2. Compuestos polares o
cargados o iones necesitan de
proteínas transportadoras
para el movimiento
transmembranal
3. En algunos casos las
proteínas de membrana
simplemente facilitan la
difusión del soluto siguiendo
el gradiente de
concentración.
4. Varios transportes se dan de
forma contraria al gradiente
de concentración, eléctrico o
ambos. En estos casos los
solutos son bobeados y se
requiere de energía
1. Cuando dos soluciones con diferente concentración de soluto se separan por una
membrana permeable, se establece un flujo de soluto desde la zona mas concentrada
hacia la más diluida.
2. Cuando iones de carga contraria son separados por una membrana permeable se
genera un gradiente eléctrico transmembranal. Se genera un potencial de membrana.
Este potencial de membrana produce una fuerza que se opone (si se incrementa el
potencial) o facilita (si disminuye el potencial) al movimiento de los iones.
3. De eta forma, el sentido del movimiento espontáneo de las moléculas, depende del
gradiente químico y del gradiente eléctrico a través de la membrana. (Gradiente
electroquímico o potencial electroquímico)
1. En el transporte pasivo siempre se sigue el gradiente electroquímico y no hay
acumulación mas allá del punto de equilibrio. En el transporte activo, se acumulan
solutos más allá del estado de equilibrio y por tanto es termodinámicamente no
favorecido (endergónicco).
2. Como consecuencia de esta barrera termodinámica, debe siempre estar asociado
directa o indirectamente con un proceso exergónico. Este tipo de transporte se divide
en dos grupos: transporte primario activo y transporte secundario activo.

Primario: un proceso de
transporte endergónico se acopla
con una reacción química
exergónica.
Secundario: Un transporte
endergónico es acoplado con un
flujo exergónico de un soluto
diferente que por su vez fue
bombeado por un proceso de
transporte primario.
 Señalización

Transducción de señales: los diversos tipos de señales (información) son

detectados por receptores específicos y convertidos en una respuesta celular
que siempre involucra procesos químicos.

Los tipos de señales son muy diversas (luz, nutrientes, estímulos mecánicos,
antígenos, etc) pero los organismos usan un conjunto limitado de mecanismos
conservados evolutivamente para traducir (transducción) estas señales
extracelulares en cambios intracelulares.
 Mecanismos de la traducción de señales

Hay tres factores principales que justifican la sensibilidad: 1) alta afinidad entre los receptores a las moléculas
señalizadoras, 2) cooperatividad y 3) amplificación de la señal por causa de las cascadas enzimáticas.

La cooperación en las interacciones receptor-ligando resultan en cambios grandes en la activación del receptor pero
con cambios pequeños en la concentración del ligando.
Procesos generales:

1.Todas las señales interactúan con un receptor

2.El receptor activado interactúa con la maquinaria celular produciendo una segunda señal o modificando la
actividad de la proteína celular
3.La actividad metabólica de la célula diana pasa por una serie de modificaciones.
4.La traducción termina y la célula retorna a su estado inicial
 Receptores ionotrópicos (canales ionicos, gated ion
channel)

Traductores de señales que brindan una via de regulación para el

movimiento de iones como Na+, K+, Ca2+ y Cl- a través de la
membrana en respuesta a varios estímulos. Los canales iónicos
pueden ser abiertos o cerrados en dependencia de si el receptor
asociado a sido activado o no por su ligando específico (ej.
neurotransmisores) o por un cambio en el potencial de membrana.

Los canales iónicos pueden pasar tanto aniones como cationes,

pero generalmente no al mismo tiempo. Esto genera una
redistribución de las cargas en ambos lados de la membrana. La
dirección del flujo iónico a través de la membrana polarizada es
determinado básicamente por el potencial electroquímico del ion a
través de la membrana
Receptores nicotínicos.

El receptor y canal, se abre en respuesta a la acetilcolina (y a la

nicotina).
 Receptores-Enzimas

También llamados como receptores catalíticos. Están formados

tienen un dominio receptor-ligando en la parte extracelular de la
membrana y una enzima con su sitio activo en el lado del citosol.
Ambos dominios se conectan con un segmento transmembranal.

Comúnmente la parte enzimática es una proteína quinasa que

fosforila los residuos Tyr en proteínas dianas específicas. Otros
básicamente sintetizan un mensajero secundario cGMP como
respuesta al estímulo externo.
Receptores de insulina.

La insulina regula tanto el

metabolismo como la
expresión genética. La señal
de insulina pasas desde los
receptores de membrana hacia
las enzimas insulina-sensibles
y al núcleo donde estimula la
transcripción de determinados
genes.
Mecanismo de señalización
de la eritropoyetina.

Regulación de la formación
de eritrocitos en mamíferos.
La eritropoyetina es una
proteina
 Receptores acoplados a proteínas G
G protein-coupled receptors (GPCR)

Se define por tres componentes esenciales: 1) un receptor en la

membrana plasmática con 7 segmentos helicoidales (H1)
transmembrana, 2) una enzima en la membrana plasmática que
genera en mensajero secundario intracelular y 3) una proteína
fijadora de nucleótido de guanosina (Proteína G).

La proteína G estimulada por el receptor activado intercambia

GDP por GTP. La proteína-GTP se disocia del receptor ocupado y
se une a una enzima cercana alterando su actividad. El genoma
humano codifica para mas de 1000 miembros de esta familia de
receptores que se especializan en diversos estímulos como luz,
olor, sabor, y hormonas.
Siendo tan variada la cantidad de estímulos en GPCR y su alta cantidad de
genes codificadores, estos receptores se encuentran relacionados con un gran
número de enfermedades. De hecho, se estima que entre el 40-50% de los
fármacos tienen como blanco alguno de los GPCRs.

1.La unión del ligando al receptor estimula un cambio conformacional en el

receptor que estimula el intercambio de GDP por GTP en la sub-unidad ALFA
del complejo de proteína G hetero-trímero.
2.La Gα pasa desde su forma inactiva (GDP) hacia la forma activa (GTP). EN
los mamíferos se han identificado 4 familias de G-alfa que difieren en sus
cascadas de señalización y la respuesta celular en general. La unión GPCR- Gα
es altamente selectiva a la interacción del ligando.
3.Tanto la GTP-Gα como la Gγβ activan moléculas efectoras que incluyen
enzimas, canales iónicos y proteínas quinasas. Hay 5 genes codificando para Gβ
y doce para Gγ
4.La desactivación de la señalización de la proteína G ocurre por la hidrólisis
intrínseca de GTP hacia GDP en la unidad Gα. La velocidad de esta reacción
varia en las diferentes subfamilias de proteínas G.
5. RGS (regulator of G protein-signaling) y G protein-couple receptor kinases
(GRKs) actúan como reguladores de GPCRs. RGS acelera la hidrólisis de del GTP en
Gα. De esta forma este tipo de proteínas facilita la asociación de Gα y Gγβ y la
terminación de la señalización. Se han identificado en mamíferos 20 proteínas RGS.
6. Por otro lado las GRK fosforilan regiones especificas del GPCR-activado. Hay
alrededor de 7 GRKs y su efecto es modulado por la forma activa del GPCR. Las GRKs
fosforilan zonas especificas del BPCR activo promoviendo la unión de la proteína
arrestina al receptor.
7. La arrestina se une al receptor fosforilado impidiendo el estímulo sobre el
hetero-trímero Gαγβ. De esta forma bloquea la señalización y desensibiliza al receptor.

Adaptado de: Stewart, Adele; Fisher, Rory A. (2015). Progress in Molecular Biology and Translational Science. 133. Elsevier.
doi:10.1016/bs.pmbts.2015.03.002.
Receptores beta-adrenérgicos.

La acción de la epinefrina inicia cuando esta hormona se une a un receptor sensible a hormona que
se encuentra en la membrana. Hay varios tipos de receptores adrenérgicos, los receptores beta se
encuentran en el musculo, hígado, y en el tejido adiposo.

1. En este caso el Gα-GTP (activo)

promueve la activación de la
adenilil-ciclasa (AC).
2. La adenilil ciclasa cataliza la
converción de ATP en cAMP
(monofosfato cíclico de
adenosina). El cAMP actua aquí
como mensajero secundario.
1. La unión de beta-ARK (un
tipo de GRKs) fosforila
residuos específicos en el
GPCR y esta fosforilación se
vuelve un punto de anclaje
para la arrestina (beta-arr).
2. Esta unión impide la unión del
receptor a la proteína G
3. De esta forma se elimina el
receptor del la membrana para
luego ser liberado
eventualmente e iniciar
nuevamente el ciclo de
sensibilización