Héctor Murillo Wills

Universidad del Quindío

Programa de Medicina
2.012
 Desde hace más de 150 años, los nitratos son ampliamente usados en la
terapéutica cardiovascular.

 Desde su descripción en 1.857 por Brunton, han sido empleados en todas las
modalidades de angina pectoris, infarto de miocardio y la ICC.

 En 1879 William Murrel estableció el uso de la nitroglicerina sublingual para la

angina pectoris.

 Hace alrededor de 3 décadas se inició el tratamiento de la IC con

vasodilatadores, dentro de los cuales se incluyó los nitratos asociados a
vasodilatadores arteriales (DNIS / hidralazina).

 Actualmente disponemos de Nitroglicerina, Dinitrato de Isosorbide y el 5-

mononitrato de isosorbide.

 Estos fármacos están disponibles en una variedad de presentaciones

farmacéuticas con diferentes rutas de administración.
 
 VENOSOS
Nitratos

MIXTOS
Nitroprusiato sódico

VASODILATACIÓN VENOSA
Calcioantagonistas
VASODILATACIÓN

Bloqueantes α adrenérgicos
ARTERIAL

Inhibidores de renina
I.ECA
ARA II
Activadores canales de K+

ARTERIOLARES
Hidralazina
Minoxidil
 Los nitratos orgánicos son profármacos y deben ser biodegradados para tener
efectos terapéuticos.

 Tienen en común el grupo R-0-NO2.

 La biotransformación involucra, en el endotelio, denitración del nitrato, con la

consiguiente liberación de 0-N02, el cual se une a grupos sulfhidrilos(SH),
liberados por efecto de la oxidación de los donantes sulfhidrilos (Glutation), que
a su vez, se transforman en tionitritos (S-Nitrosotioles: R-SN02), los cuales son
convertidos a óxido nítrico ( NO ).
 En el músculo liso vascular el ON estimula la Guanilciclasa, la cual conduce a:
 La conversión de GTP a GMPc, el cual a su turno activa la PKG que induce la
activación de los canales de salida de K(K-ATP):
 Hiperpolarización de la membrana celular.
 Inhibe la síntesis de IP3 y activa la MLC-fosfatasa quien defosforila la CLM e
inactiva la CLM kinasa, lo cual promueve la salida de calcio y favorece la
recaptación de este catión por el retículo sarcoplásmico; l
 La consecuencia final es la vasodilatación arterial y venosa, con mayor efecto
en el lecho venoso.
ACCIONES ABLUMINALES:

1. Vasodilatación:

 Relajación del MLV.

 Mecanismo:
 El NO estimula la Guanilciclasa (GC).
 GTP → GMPc → PKG:

Activa canales de K-ATP: salida de K+

Hiperpolariza la membrana celular
Bloquea la apertura de canales de Ca++
Favorece la salida de Ca++ (PMCA)
Fosforilación del fosfolambano:
Activación de SERCA
↑Recaptación de Ca++
Inhibe acciones del IP3 sobre receptor IP3 del RS:
Inhibe liberación de Ca++
Estimula CLM fosfatasa/ ↓actividad de Rho cinasa:
Inactivación de la CLMK
Defosforilación de CLM
CLMP → CLM + Pi
En el lecho esplácnico, el 5-MNIS, ha demostrado reducir el flujo intrahepático,
disminuir la presión esplácnica y la presión portal.

5-MNIS

↓ Flujo intrahepático

↓ Presión esplácnica y la presión portal.

En el corazón retardan la remodelación ventricular(efecto antirremodelativo)

En las plaquetas, vía GMPc , se ha demostrado un efecto inhibitorio modesto

sobre la agregación plaquetaria.
En las células endoteliales, restablecen la función endotelial alterada en la placa
ateroesclerótica.
 Los nitratos orgánicos son vasodilatadores endotelio-dependientes.

 La reducción en la precarga y la postcarga secundaria a la vasodilatación venosa

y arterial disminuye el trabajo cardíaco y el MV02 en un 20 a 40 %.

 Reducen la demanda de 02 al tiempo que mejoran el aporte.

 Reducen el MV02, siempre y cuando la taquicardia refleja no contrarreste este
beneficio, motivo por el cual es útil el uso concomitante de Betabloqueadores
 Medicamento VD VC INOTR. FC PAP PCP GC PAM RVS

Dobutamina ++ ++++ ↑↑↑ ↓↓ ↓ ↑↑↑ ↓↓

Milrrinone +++ +++ ↓↓↓ ↓↓↓ ↑↑↑ ↓↓↓

Nesiritide ++++ ↓↓↓ ↓↓↓ ↑ ↓↓↓↓

Nitroprusiato ++++ ↓↓↓ ↓↓↓ ↑ ↓↓ ↓↓↓↓

Nitroglicerina +++ ↑ ↓↓ ↓↓ ↑ ↓↓ ↓

Levosimendan ++++ ++ ↓↓ ↓ ↑↑ ↓

Dopamina +↓ dosis + +++ ↑↑↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑↑↑↑

Norepinefrina ++++ + ↑↑ ↑↑ ↑↑ Varía ↑↑↑ ↑↑

Epinefrina +↓ dosis +++ +++ ↑↑↑ ↑ ↑ ↑ ↑↑ ↑↑

Vasopresina +++ ↑↑ ↑ ↑↑
 Disminuyen el retorno venoso
 Disminuyen precarga
 Disminuyen Volumen telediastólico ventricular
 Disminuyen PFD
 Disminuyen estrés parietal y MVO2
 Disminuyen PAP (↓↓), PCP (↓↓) y congestión venosa pulmonar.
 Disminuyen PVC, PAD.
 

 Disminuyen postcarga.
 Disminuyen RVS(↓)
 Disminuyen PAM(↓↓).
 Disminuyen RVP.
 Disminuyen PAP(↓↓)
 Disminuyen la Presión Intraventricular.
 Disminuyen estrés parietal(tensión parietal intramiocárdica)
 Disminuyen MV02.
 
EFECTO SOBRE LOS VASOS CORONARIOS:
 
Al disminuir la PFDVI, incrementan la PPC.
Incrementan FSC:
Dilatación de las arterias coronarias epicárdicas e intramurales, incluyendo
vasos colaterales y segmentos estenóticos (vasodilatación postestenótica).
Mejoría del flujo subendocárdico y epicárdico.
En pacientes con angina estable crónica, los nitratos incrementan el flujo ,
preferencialmente hacia las áreas de perfusión reducida, es decir, redistribuyen
el FSC del epicardio al subendocárdico.
 
 No afectan los vasos de resistencia coronaria, ya que su efecto vasodilatador
sobre las arterias es sobre las mayores de 100 µm de diámetro, reduciendo, de
esta manera, el riesgo de isquemia miocárdica debido a robo coronario, el cual
puede ocurrir con otros fármacos como el Nitroprusiato de sodio, DHP de acción
corta(nifedipino) o dipiridamol, al actuar sobre arteriolas menores a dicho
diámetro.

 Suprimen los cuadros de vasoespasmo coronario.

 Los nitratos son vasodilatadores de grandes vasos´.

 La vasodilatación provocada por los nitratos puede atenuarse por una descarga
simpática refleja, capaz de incrementar la frecuencia cardíaca y la contractilidad
miocárdica
 
 Estudios realizados en la década de los noventa, han demostrado que el uso de
nitratos postinfarto de miocardio, pueden limitar la remodelación precoz y que el
tratamiento prolongado con vasodilatadores puede prevenir la tardía.
Jugdutt. Effect of prolonged nitrate therapy on left ventricular remodelling after canine acute
myocardial infarction. Circulation, 1994; 89:2297-307

 En un estudio aleotorizado, a doble ciego, controlado con placebo, Tingberg y cols,

evaluaron los efectos del MNIS(60 mg/día) en un seguimiento de 11 meses de 47
pacientes con falla cardíaca postinfarto de miocardio, comparado con 45 pacientes
que recibieron placebo. Se observó menor dilatación ventricular en aquellos
pacientes con mayor disfunción. En conclusión, obtuvieron efectos clínicos
beneficiosos, por modificación de la remodelación, más que por vasodilatación.
( Am Heart Journal, 2003).

 Los nitratos activan a las metalo-proteinasas (MMPs) de los macrófagos e inhibe la

TIMP (Tissue Inhibitor Metalloproteinase), siendo perjudicial para la placa
ateromatosa.
Death AK.Nitroglicerin upregulates matriz metalloproteinase expresión by human
macrophages. J.Am Coll, 2002;39:1943-50
 
Los nitratos son rápidamente absorbidos a partir del tracto gastrointestinal, piel y
mucosas.
 
NITROGLICERINA:
Vida media:1 - 4 minutos
Bd:
Sublingual:30 - 50 %
Percutánea: 10 - 20%( transdérmica)
Latencia:
Vía intravenosa: 2 a 5 minutos
Vía sublingual: 2 min.
Vía transdérmica: 2 horas
Duración:
Vía sublingual: 30 minutos
Vía transdérmica: 24 horas
Metabolismo:
Hepático e intravascular.
Metabolitos activos: DNIS, MNIS
Excreción: renal.
DINITRATO DE ISOSORBIDE (DNIS):
 
Vida media: 40 minutos
Sufre extenso metabolismo de primer paso a nivel hepático cuando se da por
vía oral.
Bd:
Sublingual: 100 %
Oral: 25 – 50 %
Latencia:
Vía oral: 30 a 60 min
Vía sublingual: 3 a 5 minutos
Duración:
Vía oral: 6 a 8 horas
Vía sublingual: 2 horas
Metabolismo :
Hepático (nitrorreductasa)
Metabolitos activos:
o2 MNIS ( vida media: 2 horas)
o5 MNIS( vida media: 4 horas).
Excreción: renal
 
5-MONONITRATO DE ISOSORBIDE (5- MNIS):
 
Vida media: 4 horas
No sufre metabolismo de primer paso
Bd: 100%
Duración:
vía oral: 12 horas
Excreción : renal
 
 La mayor limitación con el uso de nitratos es el desarrollo de tolerancia, definida
como la pérdida de los efectos hemodinámicas y antianginosos durante la terapia
sostenida.
 La administración repetida conduce al cabo de unos días a una reducción de la
intensidad y duración de sus efectos que obliga a incrementar cada vez más la
dosis para producir un efecto determinado.

MECANISMOS:

 Actualmente hay varias hipótesis:

1. Depleción de sulfhidrilos reducidos necesarios para la

biotransformación de nitratos a ON.
2. Incremento de las concentraciones de AII, ET1, NE
3. Incremento de radicales libres
4. Expansión de volumen plasmático.
1. Depleción de sulfhidrilos reducidos necesarios para la biotransformación de nitratos
a ON:
 
No obstante, los donadores de sulfhidrilos , tales como la N-Acetil- cisteína (NAC),
pueden potenciar los efectos vasculares de la NTG aun en ausencia de tolerancia, lo
que indica que el aumento de la respuesta vascular se haría por mecanismos
diferentes.
 
2. Incremento de las concentraciones de AII, ET1, NE
(hipótesis Neurohormonal):
 
La administración de nitratos se asocia con una liberación refleja de hormonas
vasoconstrictoras que reducen los efectos vasodilatadores de los nitratos.
La AII puede atenuar los efectos vasodilatadores de los nitratos, probablemente
incrementando el estrés oxidativo.
La tolerancia a los nitratos se asocia con mayor sensibilidad de la contractilidad de
las CMLV a las acciones vasoconstrictoras de la AII, serotonina y ET1.
 
3. Incremento de radicales libres:
 
En la tolerancia a los nitratos puede intervenir el aumento de la producción de
radicales libres(ROS).
La activación de AII lleva a una mayor producción de anión superóxido, el que va
a inactivar al ON endotelial, causando a su vez, disminución de la producción de
CMPC.
La presencia de estrés oxidativo induce efectos paradojales, opuestos a los
habituales de los nitratos orgánicos, que pueden prevenirse con antioxidantes
(NAC).
 
4. Expansión de volumen plasmático:
 
No obstante, los intentos de prevenir la expansión del volumen con diuréticos
no ha tenido efectos consistentes sobre el desarrollo de tolerancia.
 
Observaciones:

En este orden de ideas, los nitratos inducen disminución de sulfhidrilos, activación
neurohormonal, producción de radicales libres y disfunción endotelial, o sea, que es
de suponer, que tienen efectos nocivos a largo plazo y que no son drogas con un
margen aceptable de seguridad.

De hecho, pueden aumentar el riesgo de ruptura de la placa ateromatosa a través

del incremento de las metalo-proteinasas.

En un metaanálisis de pacientes que habían sufrido en IMA, los tratados con
nitratos a largo plazo, tuvieron mayor riesgo de muerte súbita.
Gori T, Parker JD. Nitrate tolerance. Circulation,2002 ;106 :2510

La tolerancia aparece con cualquier nitrato es cruzada.

No depende de la dosis diaria utilizada, si bien aparece más rápidamente con
dosis alta.
No se compensa aumentando la dosis
 
 
Prevención:
 
1.Esquema excéntrico de administración irregular:
Estrategia de dosificación que provea un intervalo de baja exposición a nitratos
durante cada período de 24 horas.
Dejar intervalo libre de nitratos en horas nocturnas.
Ejo. DNIS o 5-MNIS: 07:00 y 15:00.

2.Usar la menor dosis eficaz.

3.Uso concomitante de antioxidantes e I.ECA:

N -Acetil - cisteína(NAC), hidralazina.
Enalapril, captopril,Ramipril , ...

La administración concomitante de I.ECA parece posponer la aparición de tolerancia,

pero es necesario que el paciente haya sido tratado previamente con el I.ECA, antes de
la indicación del nitrato(por lo menos 7 días antes) y que la dosis sea preferiblemente
alta.
Munzel T. Long-term angiotensin comverting enzime inhibition with high dose enalapril retards nitrate
tolerance in large epicardic arteries and prevente rebound coronary vasoconstriction in vivo.
Circulation,1996;93:2052.58
 
 Cefalea
 Taquicardia
 Rubefacción facial
 Hipotensión en el contexto del SCA y/o depleción de la volemia
 Rara vez es severa
 Es más común en ancianos
 Se acompaña de bradicardia paradójica (respuesta vasovagal):Reflejo de Bezold
Jarish.
 Suele ser más frecuente al asociar NTG con BCC
 Hipoxemia:
 En caso de edema pulmonar hidrostático, la NTG IV puede dilatar áreas de hipoxia
alveolar y en consecuencia alterar la relación V/Q
 Metahemoglobinemia (Met-Hb):
 Cianosis:
• Se asocia a dosis alta (mayores a 300 µg/min) de NTG IV.
• Es una rara complicación
 Dermatitis de contacto con NTG (transdérmica)
 No debe usarse NTG u otros nitratos cuando la PAS es menor a 90 mmHg ó
luego de un descenso de más de 30 mmHg de la basal (IIIC).

 No debe usarse NTG u otros nitratos cuando la PAD es menor de 60 mmHg.

 Precaución con PAS entre 90 y 110 mmHg.

 Frecuencia cardíaca menor de 50 LPM (IIIC).

 Frecuencia cardíaca mayor de 100 LPM (IIIC).

 Infarto del ventrículo derecho (IIIC).

 IMA de cara inferior (precaución).

 Evitar el uso de “rutina” de nitratos en IMA de poca extensión.

 Estenosis aórtica o mitral severa.

 
 No se emplean nitratos dentro de las 24 horas de uso del sildenafilo o de las 48
horas si se trata de tadalafil o vardenafil (IIIC): riesgo de hipotensión e infarto.

 Miocardiopatía Hipertrófica.

 Estenosis aórtica.

 Taponamiento cardíaco.

 Pericarditis constrictiva.

 Hipovolemia (shock hipovolémico).

 Elevación de la PIC.

 Glaucoma de ángulo cerrado.

 Anemia severa
 Los nitratos son comúnmente prescritos en combinación con otras drogas
antianginosas, si la angina de ejercicio es mal controlada o si ocurre durante un
intervalo libre de nitratos.
 Si la terapia de combinación es necesaria, asociar un Betabloqueadores o un
Calcioantagonistas no DHP (verapamilo o diltiazem).

 En pacientes con ICC, sintomática, sistólica(FE ≤40%) , se puede usar la

combinación de DNIS e hidralazina como tratamiento alternativo cuando hay
intolerancia a los I.ECA o BRA, o como tratamiento adicional a los I.ECA y BB,
ibravadina, si no tolera los BRA o los antagonistas de la aldosterona.

 Los nitratos pueden producir resistencia a la heparina, requiriéndose un aumento

de la dosis para lograr niveles terapéuticos de TPT.
 El peligro radica en el aumento de riesgo de hemorragia si al suspender la NTG se
continúa con iguales dosis de heparina.
 
NITRO-BID®, NITROSTAT®
Frasco ampolla x 10 ml = 50 mg.
 
 
 TRANSDERMICA:
 NITRODISC®: parches: 5 – 10 mg
 NITROL® : Ungüento 2 %

 SUBLINGUAL:
 Spray solución: 0,4 mg / dosis ( frasco x 12,2 ml. 200 dosis)
 
ISORDIL®
VIA ORAL:
Tabletas x 10 mg ( formulación estándar )
Tabletas x 40 mg ( liberación sostenida)
VÍA SUBLINGUAL:
Tabletas x 5 mg
VÍA ORAL:
MONIS®: Tabletas x 20 mg (formulación estándar)
CARDALOL® SR: tabletas x 50 mg ( Liberación sostenida)
 Angina (estable, variante).
 Síndrome Coronario Agudo:
 Angina Inestable/ IMA sin elevación del segmento ST.
 IMA con elevación del segmento ST.
 Insuficiencia Cardíaca Crónica.
 Insuficiencia Cardíaca Aguda.
 Emergencias Hipertensivas.
 Hipertensión portal.
 
 
 El uso de nitratos está supeditado a la fase aguda de la angina.

 Su uso en angina clínica crónica estable no está evaluado.

 En e contexto de la prevención secundaria, los nitratos no parecen tener

ningún papel.

 No mejoran variables relacionadas con incidencia de eventos coronarios

fatales/no fatales.

 Se indican crónicamente sólo en caso de que los episodios anginosos

sean frecuentes (>3 veces/semana) o en angina refractaria, a pesar de
otros medicamentos.
 NTG sublingual:
 Es muy efectiva
 Aplicar 2 a 5 min antes de emprender el ejercicio.
 
 NTG transdérmica:
 Usarlo en aplicaciones durante 12 horas, dejando intervalos libres de 12 horas para
prevenir la tolerancia.
 
 DNIS sublingual:
 Provee profilaxis efectiva antianginosa hasta por 1 hora.
 
 DNIS oral (formulación estándar):
 Esquema excéntrico (1 tabl 10 mg 7 am y 3 pm)
 
 DNIS oral (liberación estándar):
 Esquema excéntrico (1 tabl 40 mg 7 am y 3 pm)
 
 5-MNIS (formulación estándar):
 Esquema excéntrico (1 tabl 20 mg 7 am y 3 pm)
 
Se recomienda el tratamiento con nitratos y BCC en pacientes con
angina variante y arteriografía coronaria sin lesiones coronarias o
lesiones no críticas. (IB)
 Antianginosos iniciales si se sospecha dolor isquémico.
Indicado durante las primeras 24 a 48 del episodio coronario agudo.
 SCA

Fundamentos:
 
Dilatan las arterias coronarias, particularmente en la región de la rotura
de la placa (vasodilatación postestenótica).
Disminuye el vasoespasmo coronario.
Aumentan la perfusión subendocárdica y vasos colaterales.
Disminuyen MV02.
Aumentan MD02.
Disminuyen el estrés de pared miocárdica durante el SCA.
Reducen el dolor isquémico.
Disminuyen nuevos episodios anginosos.
Disminuyen el tamaño del infarto.
Mejoran en la remodelación ventricular.
Disminuyen mortalidad.
Reducen riesgo de progresión a shock cardiogénico.
 SCA
Mayor beneficio:
 
Infarto extenso de pared anterior.
Isquemia persistente o recurrente
Hipertensión arterial.
Falla cardíaca (Killip II-III).
Congestión pulmonar.
Insuficiencia Mitral.
 SCA
 Uso continuo (> 48 horas):
 Angina recurrente.
 Congestión pulmonar persistente. 
 SCA
 Lineamientos de dosificación:
 Nitroglicerina sublingual (Spray): 0,4 mg cada 5 minutos ( 2-3
veces)
 DNIS sublingual: 5 mg cada 5 minutos ( 2-3 veces)
 Nitroglicerina Intravenosa:
 Ofrece La ventaja de un control más consistente de los episodios
isquémicos durante las primeras 24 horas de tratamiento.
 
 SCA

Frasco ampolla x 10 ml = 50 mg.

 SCA
 La NTG debe administrarse en envase de vidrio ya que los envases plásticos de
polivinilo hacen que la molécula se adhiera a la pared.

 Iniciar con dosis bajas y hacer ajustes cada 5 a 10 minutos, de acuerdo a la

respuesta hemodinámica y clínica.

 La dosis se incrementa en 0,25 µg/Kg/min cada vez hasta obtener el objetivo

clínico deseado o si PAS/PAD < 90/60 mmHg, o bien la FC < 50 > 100.

 Se recomienda iniciar con una infusión de 15 µg/min( 5 ml/hora) hasta una dosis
techo de 200 µg/min ( 60 ml/hora).

 La reducción de la dosis debe ser gradual.

 La NTG no debe ser suspendida de manera súbita por el riesgo de isquemia

recurrente.

 Se recomienda cambiare a la forma oral o tópica una vez que el paciente ha

estado libre de síntomas durante 24 horas ya que la tolerancia se desarrolla en
las primeras 24 a 48 horas.
 SCA
 En la era pre- trombolítica los nitratos lograron reducir la mortalidad en un 35%.

 En la era trombolítica, un metaanálisis de 22 estudios que incluyen 11 pequeños

con terapia intravenosa, 9 con terapia oral, el GISSI-3(1994) y el ISIS-4 (1995),
encontraron una reducción significativa del 5,5 % en la mortalidad entre los
pacientes tratados con nitratos en el IMA.
 
 NEUROHORMONAL
I.ECA
CARDIO-RENAL CONGESTIVO HEMODINÁMICO Betabloqueadores
Digitálicos Reposo Vasodilatadores ARA II
Diuréticos Diuréticos Inotrópicos + Antialdosterona
Digitálicos Ivabradina

1.940 1.970 1.980 1.999-2012

Hidralazina/DNIS
Hidralazina/DNIS puede ser considerada más tempranamente en pacientes que no
sean capaces de tolerar un IECA ó ARAII.

Considerarlo como alternativa a IECA ó ARAII (sino son tolerados); reduce riesgo de
hospitalización por falla cardíaca y riesgo de muerte prematura en pacientes con
FEVI <45% y ventrículo izquierdo dilatado.
Los pacientes deben estar recibiendo beta-bloqueador y antagonista mineralo-
corticoide.

Considerarlo para reducir riesgo de hospitalización por falla cardíaca y muerte

prematura en pacientes con FEVI <45% y síntomas persistentes (NYHA II-
IV), a pesar de tratamiento con β bloqueador, IECA ó antagonista mineralo-
corticoide (IIb).
 PACIENTES QUE DEBEN TRATARSE CON HIDRALAZINA +
DINITRATO DE ISOSORBIDE

 
En pacientes sintomáticos con una FEVI < 0,35, se puede usar, más tempranamente,
la combinación de hidralazina y dinitrato de isosorbide (H/DNIS) como tratamiento
alternativo cuando haya intolerancia a IECA y ARA II.

Como tratamiento adicional a los IECA, si no se tolera los ARA o los antagonistas de
la aldosterona.

Se considerará la adición de H/DNIS en pacientes con síntomas persistentes a pesar

del tratamiento con IECA (o ARA II), β-bloqueadores, antagonistas de la aldosterona e
ivabradina.

La evidencia es más conveniente en pacientes afroamericanos. 

EFECTOS ADVERSOS POTENCIALES:
 
Hipotensión sintomática que mejora con el tiempo.
Considere una reducción de la dosis de otros agentes hipotensores (excepto
IECA/ARA/ Betabloqueadores/Antagonistas de la aldosterona).
 La hipotensión asintomática no requiere ninguna intervención.
 
Artralgia/dolor muscular, dolor o inflamación de articulaciones,
pericarditis/pleuritis, erupción o fiebre:
Considere la posibilidad de un síndrome lúpico inducido por fármacos.
Compruebe la concentración de anticuerpos antinucleares.
Interrumpa la administración de H/DNIS.
 
 Hidralazina + Dinitrato de Isosorbide:

 CONTRAINDICACIONES:
 Hipotensión sintomática
 Síndrome lúdico
 Insuficiencia renal grave (podría ser necesario reducir la dosis)
 
DOSIFICACIÓN:
 INICIO DEL TRATAMIENTO:

Dosis inicial: hidralazina 37,5 mg y DNIS 20 mg tres veces al día.

 
Ajuste de la dosis:
 Considere el aumento de la dosis tras 2-4 semanas de tratamiento.
 No aumente la dosis en caso de hipotensión sintomática.
 Si se tolera, intente alcanzar la dosis óptima:
o Hidralazina 75 mg y DNIS 40 mg tres veces al día, o la dosis máxima tolerada.
 1.960

1.970

2.012
1.980
1.986
1.991
2.004
 V-HeFT I
Vasodilator Heart Failure Trial 

Ref: Cohn. N. Eng J Med, 1986; 314: 1577

Estudio realizado por el grupo de Estudio Coopearativo de Veteranos para determinar los
efectos de la H+DNIS vs prazosín en relajación con la mortalidad de pacientes con ICC.

Muestra:
642 pacientes con IC, CF II- III(NYHA), secundaria a cardiopatía isquémica.

Intervención:
(n = 186): H+ DNIS: 300/160 mg/ día
(n = 183): Prazosín: 30 mg/ día
(n = 273): Placebo
Terapia concomitante: Digoxina, diuréticos.

Seguimiento: 2, 3 años
Punto final primario:
Sobrevida.
Puntos finales secundarios:
Eventos cardiovasculares mayores.
Mejoría del estado funcional.
Reducción de hospitalizaciones.
Resultados:

Mortalidad / supervivencia:

La mortalidad fue similar en el grupo placebo y en el grupo asignado a la

prazosín.
Prazosín no tuvo efecto sobre la supervivencia.
El grupo H/DNIS redujo significativamente la mortalidad en comparación
con el grupo tratado con prazosín o bien placebo.
RRR: 22 %
RRA: 5,3 %
NNT: 19
Prolongación de la vida: 28%

Puntos finales secundarios:

El grupo H/DNIS aumentó la capacidad de ejercicio y la FEVI comparado

con el grupo placebo.
No hubo efecto en las hospitalizaciones.
 
 V-HeFT II
Vasodilator Heart Failure Trial 

Ref: Cohn JN,et al. A comparision of enalapril with hidralazine-Isosorbide dinitrate in the
treatment of chronic congestive heart failure.
N. Engl J Med;1991:325:303-10

Muestra:
804 pacientes, varones, con ICC, CF II-III, FEVI < 0,45, secundaria a cardiopatía isquémica y
no isquémica.

Intervención
(n = 405): H/DNIS: 300/160 mg/día
(n = 403): Enalapril: 20 mg /día

Seguimiento: 2,5 años

Punto final primario:

Mortalidad
Puntos finales secundarios:
Tolerancia al ejercicio
Reducción de hospitalizaciones
Cambio en la fracción de eyección
 
Resultados:

Punto final primario:

En el grupo asignado a tratamiento con H/DNIS se observó una tendencia a un

aumento de la mortalidad por todas las causas durante el período total de
seguimiento.
El aumento relativo de riesgo fue del 28 %.
El Enalapril tuvo un mejor efecto sobre la supervivencia( p= 0,016)
La más baja mortalidad en el grupo Enalapril fue debida una menor incidencia
de muerte súbita.
No hubo diferencia entre los 2 regímenes de tratamiento en cuanto a
mortalidad debida a empeoramiento de la IC.

Puntos finales secundarios:

El Enalapril reduce las hospitalizaciones

El grupo H/DNIS aumenta la tolerancia al ejercicio.
El grupo H/DNIS aumenta la FEVI : efecto sobre remodelación ventricular.
 
 A-HeFT
African American Heart Failure Trial

Ref: Taylor AL et al. Combination of isosorbide dinitrate and hydralazine in blacks with
heart failure. N. Engl J. Med;2004;351:2049-57

Muestra:
1.050 pacientes afroamericanos, varones y mujeres, con FC, CF II-IV.

Intervención:
H /DNIS
Placebo

Terapia concomitante:
Diuréticos (90%)
Digoxina (60%)
IECA (70%)
BRA (17%)
BB (74%)
Espironolactona (39%)

Seguimiento medio: 10 meses

Resultados:

El estudio se interrumpió anticipadamente debido a una significativa reducción

de la mortalidad.
RRR: 43%
RRA: 4%
NNT: 25
El tratamiento con H/DNIS también redujo el riesgo de hospitalización por IC
RRR: 33 %
El tratamiento con H/DNIS mejoró la calidad de vida
 
Conclusiones:

En pacientes de raza negra, la adición de H+DNIS a la terapia convencional,

tiene un impacto positivo en la reducción de la morbimortalidad.
En la actualidad, se recomienda la asociación hidralazina-DNIS para reducir la
morbimortalidad en pacientes con intolerancia a I.ECAs o ARAII (por tos,
hipotensión arterial o insuficiencia renal) o en los que éstos son inefectivos o
están contraindicados y en los que siguen sintomáticos a pesar del tratamiento
estándar
La NTG está recomendada en la fase temprana de la ICA en pacientes con PAS >
110 mmHg , sin valvulopatía obstructiva importante.
Grado de recomendación IIa, nivel de evidencia B

A dosis bajas (<50 mcg/min):

Induce venodilatación.
Aumento de la capacitancia venosa / Reducción de precarga
↓PVC.
↓PCPW.
Alivia la congestión pulmonar.
Mejora la disnea.
 Reduce precarga.
NITROGLICERINA Alivia isquemia.
Mejora síntomas de congestión
pulmonar.

Reduce postcarga.
NITROPRUSIATO Reduce presión sanguínea.
Incrementa gasto cardíaco.

Reduce precarga y postcarga.

Mejora disnea.
NESERITIDE Incrementa gasto cardíaco.
Reduce activación neurohormonal
 Medicamento VD VC INOTR. FC PAP PCP GC PAM RVS

Dobutamina ++ ++++ ↑↑↑ ↓↓ ↓ ↑↑↑ ↓↓

Milrrinone +++ +++ ↓↓↓ ↓↓↓ ↑↑↑ ↓↓↓

Nesiritide ++++ ↓↓↓ ↓↓↓ ↑ ↓↓↓↓

Nitroprusiato ++++ ↓↓↓ ↓↓↓ ↑ ↓↓ ↓↓↓↓

Nitroglicerina +++ ↑ ↓↓ ↓↓ ↑ ↓↓ ↓

Levosimendan ++++ ++ ↓↓ ↓ ↑↑ ↓

Dopamina +↓ dosis + +++ ↑↑↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑↑↑↑

Norepinefrina ++++ + ↑↑ ↑↑ ↑↑ Varía ↑↑↑ ↑↑

Epinefrina +↓ dosis +++ +++ ↑↑↑ ↑ ↑ ↑ ↑↑ ↑↑

Vasopresina +++ ↑↑ ↑ ↑↑
*
 Aunque no hay evidencia directa de beneficio en términos de reducción de
mortalidad, la NTG es pieza fundamental en el tratamiento de la IC crónica con
descompensación aguda.

 Es efectiva en la ICA post-IMA (Killip II-III).

 Es muy útil en la emergencia hipertensiva relacionadas con ICA y edema

pulmonar.

 En casos seleccionados de shock cardiogénico, bajo estricto monitoreo invasivo,

luego de utilizar vasopresores.

 Se utiliza generalmente desde el inicio, asociada o no con los diuréticos.

 Debe utilizarse con precaución, asegurándose de que el paciente tenga una PAS >
110 Hg y que exista clara sobrecarga de volumen.
 OXÍGENO
I APOYO MECÁNICO
N
BAJO FLUJO SaO2 < 90
VENTILATORIO
ALTO FLUJO
S
U
F
I CONGESTIÓN VENOSA CONTINÚA CONGESTIÓN
C DIURESIS Diurético de ASA
Diurético de ASA
I < 0,5 – 1 ml /Kg /hora Infusión IV continua
(Dosis bolo IV)
E
N
C
I HIPOTENSIÓN
A ARTERIAL PAS < 85 Carga de líquidos
SISTÉMICA
Dopamina
C Norepinfefrina
A INOTRÓPICO
R PRESIÓN ARTERIAL PAS 85 - 110
Dobutamina
D Milrinona
SISTÉMICA Levosimendán
I
A
C NTG
A Vasodilatadores Nitroprusiato
PAS > 110
Neseritide
A
G
U ANGIOGRAFÍA
D SHOCK BALÓN DE
Angioplastia
A CARDIOGÉNICO CONTRAPULSACIÓN
CRVM
 Analgesia - Sedación ANGUSTIA - DOLOR

Aumentar FiO2 – CPAP – VNI con presión (+)

SaO2 < 90 % Ventilación mecánica

Marcapasos – Antiarrítmicos -
FC y ritmo anormal
Cardioversión

CONGESTIÓN PULMONAR
PAS > 110 mmHg
Diurético - Vasodilatador

PRESIÓN DE LLENADO INADECUADA Fluidos

GASTO CARDÍACO INADECUADO Inotrópico

ACIDOSIS Vasodilatador
SvO2 < 65 % Apoyo mecánico
PERFUSIÓN ORGÁNICA INADECUADA CPAP
Una infusión de un nitrato debe ser considerada in pacientes con congestión
pulmonar/Edema pulmonar con PAS > 110 mmHg, que no tengan estenosis aórtica o
estenosis mitral severa, con el objetivo de reducir la PPCW y la resistencia vascular
sistémica.
Grado de recomendación IIa, nivel de evidencia B
 RECOMENDACIONES CLASE NIVEL
Diurético de ASA: sobrecarga de volumen o retención de I B
líquidos.

Oxígeno: SaO2 <90%, PaO2 < 60 mmHg. I C

Profilaxis de tromboembolismo (Heparinas) I A
Ventilación no invasiva(CPAP) IIa B
Morfina: Cuando la disnea se acompaña de dolor y ansiedad. IIa c
Nitrovasodilatadores :Cuando la PA es normal o alta IIb B

Inotrópicos positivos: En casos de hipotensión y signos de III C

hipoperfusión orgánica.
Dosificación:
 
La dosis inicial de NTG intravenosa es de 10 a 20 µg/min( 5 ml/hora) y se va
incrementando 5-10 µg/min cada 5-10 minutos, de acuerdo a la respuesta
hemodinámica y clínica, hasta una dosis techo de 200 µg/min ( 60 ml/hora).

La reducción de la dosis debe ser gradual.

Los nitratos demuestran tolerancia en infusión continua después de 24 horas de

administración.

Adicionalmente, cerca del 20% de los pacientes con ICA son resistentes a
cualquier dosis de NTG.
Elevación rápida y severa de la presión arterial.
Se asocia con PAD > 120 mmHg.
 ¿Daño en órgano blanco?

SI NO

EMERGENCIA URGENCIA
HIPERTENSIVA HIPERTENSIVA
 CARDÍACAS CEREBROVASCULARES

SCA Encefalopatía hipertensiva

ICA-Edema pulmonar Eventos cerebrovasculares
Disección aórtica aguda Eventos hemorrágicos

EMERGENCIAS
HIPERTENSIVAS

RENALES CRISIS ADRENÉRGICA

Insuficiencia renal aguda Feocromocitoma

Glomerulonefritis Retiro de fármacos anti-HT
Preeclampsia Sobredosis de amfetaminas
Eclampsia Y cocaína.
GASTO CARDÍACO

Edema
Pulmonar

PCPW
Dosificación:

La vasodilatación arteriolar se aprecia a dosis por encima de 50 µg/Kg/min.

> 30 – 60 ml/min

 Inicio de acción: 2 a 5 minutos

 Duración de la acción ( al suspender): 5 a 10 minutos
 
 VENOSOS
Nitratos

MIXTOS
Nitroprusiato sódico

VASODILATACIÓN VENOSA
Calcioantagonistas
VASODILATACIÓN

Bloqueantes α adrenérgicos
ARTERIAL

Inhibidores de renina
I.ECA
ARA II
Activadores canales de K+

ARTERIOLARES
Hidralazina
Minoxidil
 El NTP es un donante directo de óxido nítrico.

 Se metaboliza en las CMLV hacia su metabolito activo,el NO.

 El NO activa la Guanilciclasa , la cual conduce a la conversión de GTP a GMPc, el

cual a su turno activa la PKG.

 La PKG induce la activación de los canales de salida de K(K-ATP):

 Hiperpolarización de la membrana celular.
 Inhibe la síntesis de IP3
 Activa la MLC-fosfatasa quien defosforila la CLM e inactiva la CLM kinasa, lo cual
promueve la salida de calcio y favorece la recaptación de este catión por el
retículo sarcoplásmico.

 La consecuencia final es la vasodilatación arterial y venosa, con mayor efecto en

el lecho arteriolar
 
CN‾
 Medicamento VD VC INOTR. FC PAP PCP GC PAM RVS

Dobutamina ++ ++++ ↑↑↑ ↓↓ ↓ ↑↑↑ ↓↓

Milrrinone +++ +++ ↓↓↓ ↓↓↓ ↑↑↑ ↓↓↓

Nesiritide ++++ ↓↓↓ ↓↓↓ ↑ ↓↓↓↓

Nitroprusiato ++++ ↓↓↓ ↓↓↓ ↑ ↓↓ ↓↓↓↓

Nitroglicerina +++ ↑ ↓↓ ↓↓ ↑ ↓↓ ↓

Levosimendan ++++ ++ ↓↓ ↓ ↑↑ ↓

Dopamina +↓ dosis + +++ ↑↑↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑↑↑↑

Norepinefrina ++++ + ↑↑ ↑↑ ↑↑ Varía ↑↑↑ ↑↑

Epinefrina +↓ dosis +++ +++ ↑↑↑ ↑ ↑ ↑ ↑↑ ↑↑

Vasopresina +++ ↑↑ ↑ ↑↑
 Disminuye postcarga
 Disminuye RVS (↓↓↓↓)
 Disminuye PAM (↓↓)
 Disminuye PAP (↓↓↓)
 Disminuye la RVP: Es un vasodilatador de las arteriolas pulmonares
 Desigualdad V/Q (mezclado venoso).
 Disminuye la Presión Intraventricular.
 Disminuye estrés parietal tensión parietal intramiocárdica.
 Disminuye MV02-

 Disminuye el retorno venoso.

 Disminuye precarga.
 Disminuye Volumen telediastólico ventricular.
 Disminuye PFD.
 Disminuye estrés parietal y MVO2.
 Disminuye PCP (↓↓↓) y congestión pulmonar
 Disminuye PVC, PAD.
 
EFECTO SOBRE LOS VASOS CORONARIOS:

 Al disminuir la PFDVI, incrementa la PPC.

 Incrementa FSC.
 Afecta los vasos de resistencia coronaria, ya que su efecto vasodilatador incluye a
las arterias menores de 100 milimicras de diámetro, con el consiguiente riesgo de
robo coronario .
 Por lo tanto, el NTP no es el fármaco de elección cuando se requiera disminuir la
presión arterial en presencia de isquemia coronaria.
 Debería, si fuese imperativo su uso en un paciente con isquemia clínica, utilizarlo
simultáneamente con NTG para evitar el fenómeno de “robo coronario”.
 Solo produce un incremento moderado de la frecuencia cardiaca y reducción
general de la demanda miocárdica de oxigeno
 
EFECTO SOBRE EL RIÑÓN:

En general se conserva el flujo sanguíneo renal y la filtración glomerular y

aumenta la actividad de renina plasmática.
 El metabolismo del NTP en el músculo liso se inicia por su reducción, que va
seguida por la liberación de cianuro y después de oxido nítrico.
 Es captado por los eritrocitos, donde interactúa con grupos SH y se convierte
rápidamente en Cianometahemoglobina y cianuro libre.
 En el hígado el cianuro libre convertido mediante la rodanasa hepática (tiosulfato
sulfotransferasa) hacia tiocianato sulfurado, que se elimina casi por completo en
orina.
 El inicio de acción ocurre en el transcurso de 30 segundos.

 El efecto hipotensivo máximo aparece en el transcurso de dos (2) minutos y

cuando se suspende la administración, la duración el efecto desaparece antes
de tres (3) minutos.

 La vida media de eliminación del tiocianatos es de tres(3) días en pacientes con

función renal normal y puede ser mucho más prolongado en sujetos con
insuficiencia renal ( 5 a 7 días).
 
 Robo coronario.
 Hipoxemia: Se puede presentar en pacientes con EPOC por su efecto vasodilatador
arteriolar pulmonar empeorando la relación V/Q.
 Hipotensión.
 Hipertensión : Efecto de rebote al suspenderlo bruscamente.
 Incremento de la presión intracraneana.

 Toxicidad por cianuro:

 Es infrecuente por la rapidez en que es metabolizado en el hígado a tiocinato.
 Ocurre por depleción del tiosulfato sulfotransferasa (rodanasa hepática) en
pacientes fumadores crónicos, desnutrición , falla hepática.
 Las manifestaciones clínicas son cefalea, náuseas ,dolor abdominal, debilidad,
acidosis láctica, hipotensión y arritmias cardíacas.

 Toxicidad por tiocianato:

 Se produce en casos de insuficiencia renal (dosis > 2 µg/Kg/min).
 Se sospecha ante la presencia de dolor abdominal inexplicable, cambio en el estado
mental (confusión, delirio, agitación , letargo, estupor, coma) o convulsiones..
 Se acompaña de anaerobiosis y acidosis láctica, incremento de la SvO2 y caída del
gasto cardíaco.
TRATAMIENTO DE LA INTOXICACIÓN POR NITROPRUSIATO DE SODIO:
 
Solución de nitrito de sodio al 3 %: 2,5 ml hasta 10 a 15 ml.
Seguida de tiosulfato de sodio en 50 ml de DAD 5% durante 10 minutos
 
PREVENCIÓN DE LA TOXICIDAD POR NTP EN PACIENTE DE RIESGO:
Hidroxicobalamina 25 mg / hora IV.
 
 Síndrome coronario agudo: riesgo de hipotensión marcada y robo
coronario.
 Insuficiencia hepática.
 Insuficiencia renal.
 Embarazo y lactancia.
 Hipotiroidismo.
 Historia de tabaquismo.
 Desnutrición.
 Déficit de vitamina B12.
 Proteger la infusión de la luz solar.
NIPRIDE®
Ampolla x 2 ml = 50 mg en polvo liofilizado.
 EMERGENCIAS
INSUFICIENCIA CARDÍACA
HIPERTENSIVAS
AGUDA
 Reduce precarga.
NITROGLICERINA Alivia isquemia.
Mejora síntomas de congestión
pulmonar.

Reduce postcarga.
NITROPRUSIATO Reduce presión sanguínea.
Incrementa gasto cardíaco.

Reduce precarga y postcarga.

Mejora disnea.
NESERITIDE Incrementa gasto cardíaco.
Reduce activación neurohormonal
 La administración intravenosa de nitroprusiato de sodio está recomendada en
pacientes con ICA severa manifestada como edema pulmonar, primordialmente
si es precipitado por una emergencia hipertensiva, insuficiencia mitral severa o
un defecto septal intraventricular.

 Debe usarse con precaución en pacientes con la PAS entre 90 y 110 mmHg.
 
 OXÍGENO
I APOYO MECÁNICO
N
BAJO FLUJO SaO2 < 90
VENTILATORIO
ALTO FLUJO
S
U
F
I CONGESTIÓN VENOSA CONTINÚA CONGESTIÓN
C DIURESIS Diurético de ASA
Diurético de ASA
I < 0,5 – 1 ml /Kg /hora Infusión IV continua
(Dosis bolo IV)
E
N
C
I HIPOTENSIÓN
A ARTERIAL PAS < 85 Carga de líquidos
SISTÉMICA
Dopamina
C Norepinfefrina
A INOTRÓPICO
R PRESIÓN ARTERIAL PAS 85 - 110
Dobutamina
D Milrinona
SISTÉMICA Levosimendán
I
A
C NTG
A Vasodilatadores Nitroprusiato
PAS > 110
Neseritide
A
G
U ANGIOGRAFÍA
D SHOCK BALÓN DE
Angioplastia
A CARDIOGÉNICO CONTRAPULSACIÓN
CRVM
Una infusión de un nitrato debe ser considerada in pacientes con congestión
pulmonar/Edema pulmonar con PAS > 110 mmHg, que no tengan estenosis aórtica o
estenosis mitral severa, con el objetivo de reducir la PPCW y la resistencia vascular
sistémica.
Grado de recomendación IIa, nivel de evidencia B
 Analgesia - Sedación ANGUSTIA - DOLOR

Aumentar FiO2 – CPAP – VNI con presión (+)

SaO2 < 90 % Ventilación mecánica

Marcapasos – Antiarrítmicos -
FC y ritmo anormal
Cardioversión

CONGESTIÓN PULMONAR
PAS > 110 mmHg
Diurético - Vasodilatador

PRESIÓN DE LLENADO INADECUADA Fluidos

GASTO CARDÍACO INADECUADO Inotrópico

ACIDOSIS Vasodilatador
SvO2 < 65 % Apoyo mecánico
PERFUSIÓN ORGÁNICA INADECUADA CPAP
 RECOMENDACIONES CLASE NIVEL
Diurético de ASA: sobrecarga de volumen o retención de I B
líquidos.

Oxígeno: SaO2 <90%, PaO2 < 60 mmHg. I C

Profilaxis de tromboembolismo (Heparinas) I A
Ventilación no invasiva(CPAP) IIa B
Morfina: Cuando la disnea se acompaña de dolor y ansiedad. IIa c
Nitrovasodilatadores :Cuando la PA es normal o alta IIb B

Inotrópicos positivos: En casos de hipotensión y signos de III C

hipoperfusión orgánica.
Dosificación:
0,25 a 2,5 µg Kg / min

La tasa inicial de infusión es de:

0,3 µg / Kg / min ( 20 µg / min = 5 ml/ hora).

Se incrementa 10 – 20 µg / min cada 5 a 10 minutos de acuerdo a la respuesta

hemodinámica y clínica hasta una dosis techo de 2,5 µg/Kg/min.

La duración del tratamiento debe ser lo más corta posible

Dosificación:
0,25 a 5 µg Kg / min

La tasa inicial de infusión es de:

0,3 µg / Kg / min ( 20 µg / min = 5 ml/ hora).

Se incrementa 10 – 20 µg / min cada 5 a 10 minutos de acuerdo a la respuesta

hemodinámica y clínica hasta una dosis techo de 5 µg/Kg/min.

La duración del tratamiento debe ser lo más corta posible