FACULTAD DE MEDICINA HUMANA

Infusión prolongada de antibióticos betalactámicos

para Infecciones por gramnegativos: justificación y
base de pruebas

Alumna:
Atalaya Carpio Melany Leslie
Universidad Nacional
Federico Villarreal

Objetivo

• Analizar la justificación y la evidencia actual de la infusión prolongada de

betalactámicos en el tratamiento de las infecciones por gramnegativos.

Funda el campo de la PK/PD de los antibióticos, donde

identificó y caracterizó los patrones de eliminación de
bacterias dependientes de la concentración y del tiempo de
antibióticos.

1953:Demostró que se podía de lograr la eliminación

máxima de bacterias cuando se administraba penicilina en
intervalos de dosificación corta.

Primero en resaltar los beneficios potenciales de infusión

prolongada para esta clase de antibóticos.
Dr Harry Eagle
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Federico Villarreal

Prolongar el tiempo de administración de antibióticos betalactámicos para maximizar la

exposición efectiva al fármaco durante un intervalo de dosificación.

FARMACOCINÉTICA/ FUNDAMENTO FARMACODINÁMICO PARA INFUSIÓN

PROLONGADA DE BETA-LACTAMICOS

Los antibióticos betalactámicos La administración mediante:

muestran actividad bactericida Datos recientes sugieren que • I nfusión prolongada es
'dependiente del tiempo', que es los pacientes pueden teóricamente ventajosa ya que
óptima cuando la duración del produce concentraciones de
beneficiarse de una mayor y betalactámicos más altas por
tiempo (T) en que la
concentración libre del fármaco se más larga exposición a encima de la CMI, mientras que
mantiene por encima de la betalactámicos. • Infusión intermitente conduce a
picos elevados innecesarios
concentración inhibitoria mínima seguidos de concentraciones bajas
(MIC) durante un intervalo de durante gran parte del intervalo de
dosificación (fT>CMI). dosificación.
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Federico Villarreal

FARMACOCINÉTICA CONSISTENTE/OBJETIVO FARMACODINÁMICO CON LOGRO DE

INFUSIÓN PROLONGADA DE BETA-LACTÁMICOS

Todos los datos farmacocinéticos/farmacodinámicos in vitro e in vivo respaldan de manera concluyente

la dosificación de infusión prolongada sobre la intermitente en términos de lograr una exposición
efectiva a betalactámicos para la destrucción máxima de bacterias, particularmente cuando están
presentes patógenos Gram-negativos menos susceptibles.
Se ha demostrado un logro superior del objetivo de
La dosificación de infusión prolongada puede no PK/PD con infusión prolongada en varias
beneficiar a todos los pacientes, sino solo a poblaciones de pacientes que tienen más
cohortes específicas de pacientes, como pacientes probabilidades de tener infecciones gramnegativas
gravemente enfermos y pacientes menos susceptibles, incluso en pacientes en estado
inmunocomprometidos, que también son más crítico, pacientes con fibrosis quística, pacientes
propensos a tener infecciones causadas por perioperatorios no infectados, y pacientes con
patógenos Gram-negativos con CIM altas. enfermedades malignas.
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MEJORAS EN LOS RESULTADOS CLÍNICOS CON LA INFUSIÓN PROLONGADA DE

BETA-LACTÁMICOS

Los datos clínicos que respaldan la mejora de los resultados de los pacientes con dosis de infusión prolongada de
antibióticos betalactámicos han sido variables, desde ningún efecto significativo hasta beneficios significativos en
comparación con la dosis de infusión intermitente con respecto a la mortalidad del paciente , curación clínica, duración de
la estancia en UCI y/u hospitalaria y duración de la ventilación mecánica .

Tampoco ha habido ningún informe que sugiera resultados inferiores para los pacientes cuando se usa una infusión
prolongada en lugar de una dosificación de infusión intermitente de antibióticos betalactámicos.

Una de las observaciones significativas de estos análisis es que, de hecho, es probable que la dosificación de infusión
prolongada de antibióticos betalactámicos no sea meritoria para todos los pacientes con infecciones por Gram-
negativos.

El impacto clínico de la dosificación de infusión prolongada es probablemente mayor en estos grupos de pacientes:
pacientes en estado crítico con un alto nivel de gravedad de la enfermedad que no reciben terapia de reemplazo renal
(TRR); pacientes con infección por bacilos Gram-negativos no fermentadores; y pacientes con infección respiratoria
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 PACIENTES CRÍTICOS CON UN ALTO NIVEL DE GRAVEDAD DE LA ENFERMEDAD

Los pacientes con un alto nivel de gravedad de la enfermedad (p. ej., pacientes en estado crítico e
inmunocomprometidos) suelen desarrollar cambios fisiopatológicos extremos que pueden reducir significativamente la
exposición a los antibióticos, especialmente cuando se utilizan dosis de infusión intermitente . Los ECA recientes han
demostrado beneficios para los pacientes cuando solo se reclutó a esta cohorte de pacientes .

Bartoletti et al.
• evaluó recientemente el impacto de la infusión prolongada frente a la infusión intermitente de
imipenem/cilastatina, meropenem y piperacilina/tazobactam sobre la mortalidad a los 30 días en 119 pacientes
con cirrosis hepática e infección del torrente sanguíneo.

• También se observaron tasas de supervivencia significativamente más altas que favorecen la dosificación de
infusión prolongada en pacientes con sepsis o shock séptico, insuficiencia hepática aguda o crónica,
puntuaciones más altas de gravedad de la enfermedad e infección por bacilos gramnegativos.

RAM et al.

• Comparó recientemente la eficacia clínica de la infusión prolongada frente a la infusión intermitente de

ceftazidima y piperacilina/tazobactam en 105 pacientes de alto riesgo con neoplasias hematológicas
malignas y neutropenia febril.
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PACIENTES DE TERAPIA DE REEMPLAZO RENAL

Ya que es probable que estos pacientes tengan una

Es posible que los pacientes que reciben reducción del aclaramiento del fármaco y, en
RRT no obtengan beneficios significativos consecuencia, una mayor exposición a betalactámicos
de la administración de infusiones independientemente del método de administración
prolongadas. utilizado.

Dulhunty et al.
• No pudo demostrar los beneficios que favorecen la infusión continua sobre la infusión
intermitente de meropenem, piperacilina/tazobactam y ticarcilina/clavulanato , a pesar de reclutar
solo pacientes con sepsis grave.
• Aprox. el 25 % de la cohorte de BLING II estaba en RRT y este criterio de inclusión puede haber
reducido el logro de los objetivos farmacocinéticos y farmacocinéticos de betalactámicos y las
diferencias de exposición entre la dosificación de infusión continua e intermitente.
• Hasta la fecha, la mayoría de los estudios clínicos que demostraron beneficios para los pacientes
con dosis de infusión prolongada solo reclutaron pacientes en estado crítico con función renal
conservada (es decir, sin apoyo de TRS)
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PACIENTES CON INFECCIÓN POR BACILOS GRAM-NEGATIVOS NO

FERMENTANTES

Es probable que el mayor impacto de la infusión prolongada de antibióticos betalactámicos se observe en las infecciones por
bacilos gramnegativos no fermentadores (p. A. baumannii, Burkholderia cepacia, Burkholderia pseudomallei, P. aeruginosa y
Estenotrofomona maltofila).

Estos patógenos tienden a tener CIM más altas, y en tales infecciones, los datos de PK/PD y los estudios de simulación de dosificación han demostrado
que la dosificación de infusión prolongada, a diferencia de la infusión intermitente, tiene más probabilidades de alcanzar los objetivos de PK/PD para
la eliminación máxima de bacterias.

La mayoría de los estudios clínicos que aislaron patógenos, que eran altamente susceptibles a los betalactámicos del estudio, no
lograron mostrar diferencias clínicas entre los dos enfoques de dosificación .

Por lo tanto, creemos que los beneficios de la infusión prolongada pueden ser más evidentes en algunas regiones geográficas (p.
ej., el Sudeste de Asia y África) con patógenos más resistentes y pacientes con altos niveles de gravedad de la enfermedad .
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PACIENTES CON INFECCIÓN RESPIRATORIA

Ibrahim et al.

Dado que la terapia • Comparó la eficacia clínica de la

antibiótica inadecuada infusión prolongada y la dosificación de
en pacientes con La administración infusión intermitente de
La dosificación de
neumonía grave se ha óptima de antibióticos infusión prolongada imipenem/cilastatina.
asociado con una (que incluye tanto el mejora la penetración de • 187 pacientes con neumonía asociada a
supervivencia espectro de actividad betalactámicos en el ventilación mecánica que tenían
deficiente, como el exposición líquido intersticial de los infecciones gramnegativas
terapéutica) es vital en tejidos pulmonares documentadas.
estos pacientes. infectados (líquido de
revestimiento epitelial y
• Tasas de mortalidad más bajas, estancias
macrófagos alveolares), más cortas en la UCI y menor duración
donde se producen de la ventilación mecánica a favor de la
interacciones entre infusión extendida sobre la dosificación
antibióticos y bacterias. de infusión intermitente.
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DEPURACIÓN RENAL AUMENTADA Y MONITOREO TERAPÉUTICO DE FÁRMACOS -
INFUSIÓN PROLONGADA DE BETA- LACTÁMICOS GUIADA

El aclaramiento renal aumentado (ARC) se asocia con una exposición subóptima a los antibióticos beta- lactámicos y el logro de los
objetivos de PK/PD, particularmente con la dosificación de infusión intermitente estándar.
Dado que el ARC parece ser un importante impulsor de las
Sin embargo, el aumento de los datos de PK/PD demuestran que,
concentraciones subóptimas de betalactámicos, la aplicación de
incluso con una infusión prolongada o una infusión continua, un
dosis de infusión prolongada puede potencialmente conferir
número significativo de pacientes con ARC no lograrán una
ventajas clínicas al mantener exposiciones óptimas al fármaco
exposición óptima a los betalactámicos .
durante todo el intervalo de dosificación.

Esta puede ser una de las razones por las que no se han observado diferencias clínicas significativas al variar las estrategias de
dosificación de betalactámicos en esta población de pacientes.
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La dosificación guiada por monitoreo terapéutico de medicamentos (TDM) es la forma

más segura y efectiva de garantizar que todos los pacientes logren exposiciones
terapéuticas a los antibióticos, particularmente aquellos con ARC .

La práctica de combinar enfoques de dosificación de beta-lactámicos alterados con TDM

se está volviendo más común, y esta estrategia se está estudiando continuamente en
pacientes en estado crítico para obtener mejoras adicionales .

Richter et al.
• En un estudio de cohorte retrospectivo de 484 pacientes en estado crítico
pacientes enfermos con infecciones graves.
• Demostraron que la dosificación de infusión continua guiada por TDM de
piperacilina/tazobactam mejoró significativamente el logro del objetivo PK/PD
en un 81,9 %, mientras que redujo los pacientes con concentraciones tóxicas en
un 85 %.
• Se observaron tasas más bajas de mortalidad hospitalaria y en la UCI en los
pacientes que lograron el objetivo PK/PD dentro de las primeras 24 h de
dosificación de piperacilina/tazobactam.
 Optimización farmacológica de
antibióticos para Infecciones por
gramnegativos
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Objetivo:
• Analizar las oportunidades para la optimización farmacológica de los nuevos agentes y
destacar las poblaciones de pacientes que a menudo se asocian con perfiles de exposición
al fármaco deficientes.

ASPECTOS CLAVE DE LA • Datos preclínicos

FARMACOCINETICA/
OPTIMIZACIÓN • Concentraciones alcanzables
FARMACODINAMICA
ANTIMICROBIANA para diseñar la dosificación
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PRINCIPIOS FARMACOCINÉTICOS/ FARMACODINÁMICOS ANTIMICROBIANOS

La farmacocinética La farmacodinámica

• Describe las • Define la relación entre Cmáx/MIC

concentraciones del las concentraciones
fármaco en relación antimicrobianas y los
con el tiempo según la efectos terapéuticos o
dosis administrada y tóxicos T/MIC 24 h- AUC / MIC
los factores específicos • En el contexto de la
del paciente (es decir, infección, el perfil Las propiedades
concentraciones farmacodinámico farmacocinéticas/
máximas, farmacodinámica
ilustra la relación entre s de los agentes
aclaramiento). la exposición al antimicrobianos
fármaco a lo largo del se pueden
tiempo en función de la describir en tres
concentración relaciones
inhibitoria mínima diferentes:
(MIC) que impulsa el
efecto microbiológico o
 Solo el fármaco
la muerte del es capaz de actividad antimicrobiana.
no unido
 El fármaco
organismo.
no unido en el sitio de acción es necesario para el éxito clínico de
síndromes específicos
 Exposición en el sitio de la infección y los cambios fisiológicos pueden dificultar el
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NUEVAS COMBINACIONES DE INHIBIDORES B-LACTAMA–B- LACAMASAS

Ceftolozano-tazobactam Se aumentó a 3 g por vía
Dosis de 1,5 g por intravenosa cada 8 h
• Activo frente a una amplia gama de organismos vía intravenosa cada
gramnegativos, incluidos multirresistentes. Pseudomonas durante una infusión de
8 h durante una 1h
aeruginosa y BLEE. Debido a su potente actividad
antipseudomonas y ESBL, la utilidad potencial del infusión de 1 h
compuesto en infecciones broncopulmonares y ha
demostrado ser eficaz para cIAI y cUTI.

Avibactam a la ceftazidima
• Inhibe la hidrólisis de varios B-enzimas lactamasas,su amplio
espectro hace que sea un agente útil contra una variedad de
enterobacterias productoras de BLEE y carbapenemasas, así
como contra muchas resistentes a múltiples fármacos. P.
aeruginosa .
Steinet al.
• Informaron que la recomendación de dosificación actual de 2,5 g
por vía intravenosa cada 8 h en pacientes en estado crítico
alcanzó los objetivos farmacodinámicos de ceftazidima y
avibactam y las CMI de 16 mg/l o menos se cubrieron
suficientemente incluso en pacientes con aclaramiento renal
aumentado.

Meropenem vaborbactam.

• Los modelos in vivo e in vitro encontraron destrucción y supresión de la resistencia se

predijeron mejor mediante las relaciones AUC de vaborbactam/MIC de meropenem-
vaborbactam de 18–38 y mayor de 24.
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AMINOGLUCÓSIDOS

 Los aminoglucósidos exhiben su efecto farmacodinámico basado en la relación entre el pico y la MIC o
la relación entre el AUC y la MIC.
 Los objetivos farmacodinámicos para la clase de aminoglucósidos se han descrito como una relación de
pico libre a MIC de 10–12 y AUC/MIC total de al menos 156 .

Nicolás et al. Kuti y sus colegas

• 1° pasó de la dosificación tradicional a una vez al día
para optimizar mejor el perfil farmacocinético/
farmacodinámico con el objetivo de mejorar los
resultados de eficacia y minimizar la nefrotoxicidad.
• La plazomicina es la incorporación más reciente a
esta clase de antimicrobianos con actividad contra
una amplia gama de organismos gramnegativos .
• En el estudio clínico de plazomicina en terapia
combinada contra organismos resistentes a
carbapenem, un rango de AUC de 210–315 fue
predictivo de eficacia. En este estudio, la terapia de
combinación con plazomicina superó a la terapia de
combinación con colistina con una mejora del
• Analizaron el logro de objetivos
optimizados
farmacocinéticos/farmacodinámicos para
la plazomicina y los agentes combinados
en esta cohorte de pacientes.
• Los 15 pacientes alcanzaron el objetivo de
AUC/MIC de 210–315 para la exposición
a plazomicina.
• Se observaron resultados clínicos y
microbiológicos positivos en pacientes con
plazomicina optimizada a pesar de que el
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AUC/MIC AUC/MIC
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OPTIMIZACIÓN DE DOSIS EN LESIÓN RENAL AGUDA

Crass y sus colegas AJUSTES INAPROPIADOS EN PACIENTES FRA EN INGRESO

HOSPITALARIO
• Revisaron a pacientes con ingresos relacionados con • Disminución de la eficacia en pacientes con insuficiencia renal moderada en
enfermedades infecciosas no solo para cuantificar los ensayos clínicos de fase III de ceftazidima-avibactam y
estos fenómenos, sino también para evaluar si la LRA ceftolozanetazobactam para infecciones intraabdominales complicadas.
se resolvió dentro de las primeras 48 h. • Para pacientes que presentaban insuficiencia renal moderada, el análisis
• Los autores encontraron que el 18 % de los pacientes microbiológico modificado encontró una mayor curación clínica en el grupo
de meropenem en comparación con el grupo de ceftazidima- avibactam.
presentaron LRA y que 1/3 necesitó potencialmente
• Los pacientes con insuficiencia renal moderada recibieron una dosis reducida
un ajuste de la dosis renal .
de 1,25 g por vía intravenosa cada 12 h. Teniendo en cuenta los cambios en la
• De los pacientes con insuficiencia renal moderada, función renal, los objetivos farmacodinámicos alcanzados para esta dosis no
hasta el 46 % tuvo una resolución superior a 50 lograron perfiles óptimos en pacientes con función renal alterada .
ml/min en las primeras 48 h. • Las dosis reglamentarias aprobadas de ceftazidima-avibactam para las
• Con la rápida mejora de la función renal de los indicaciones actuales se incrementaron en el continuo de la función renal para
pacientes, se corre el riesgo de subdosificar y perder optimizar las exposiciones sin comprometer la seguridad, observándose
los objetivos farmacodinámicos del tratamiento de la hallazgos similares para ceftolozano-tazobactam.
infección si las reducciones iniciales de la dosis no
son correctas para mejorar la función renal.
Aminoglucósidos ,es imperativo que los médicos
continúen reevaluando la función renal y utilizar la
monitorización de fármacos terapéuticos para optimizar
la terapia en función de la farmacocinética específica
del paciente.
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Dosificación menos agresiva Riesgo beneficio : Riesgo beneficio :

o TDM temprano toxicidad Reevaluar la
Gravedad de la función renal para
Umbral de toxicidad enfermedad
estrecho ajustes de
El paciente Más estable dosis(creatinina
presenta infección
(ej. aminoglucósidos) Vs
Vs sérica , producción
y lesión renal Sepsis de orina)
aguda. Umbral de toxicidad Puede tener otras
más amplia Monitorización del
anomalías PK (ej. fármaco
(ej. mayoría de mayor volumen de
Lactamasas) terapéutico
Dosificación más distribución)
agresiva

Primeras 24-48 hrs de terapia Subsecuentes 24-48

hrs y continuamente
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OPTIMIZACIÓN DE DOSIS EN TERAPIA DE REEMPLAZO RENAL CONTINUO

ALTERACIÓN EN FARMACOCINÉTICA
Utilizado para pacientes en • Volumen de distribución
Terapia de reemplazo renal estado crítico con lesión renal • Unión a proteínas
continuo(CRRT) agudo • Eliminación del fármaco

IMPORTANCIA DE LA DOSIFICACIÓN

Bassetti et al.
• La utilización de ceftolozano-tazobactam 3 g cada
• Evaluó en pacientes que recibieron ceftolozano-tazobactam
para infecciones causadas por P. aeruginosa. 8 h en un paciente con MDR P. aeruginosa la
• Reveló que la sepsis y la recepción de CRRT se asociaron neumonía asociada al ventilador en CRRT resultó
significativamente con el fracaso clínico en esta cohorte. en un éxito clínico y microbiológico.
• Los datos farmacocinéticos derivados de este
paciente revelaron una exposición suficientemente
Escudos et al. alta al fármaco en relación con el patógeno diana a
• Encontró que la terapia de reemplazo renal y la indicación de neumonía pesar de la eliminación del fármaco a través del
eran factores de riesgo no solo para el fracaso clínico sino también para el soporte dialítico y no se observó evidencia de
desarrollo de resistencia en pacientes tratados con ceftazidimeavibactam.
• Se informó una eficacia reducida en pacientes que recibieron toxicidad relacionada con el fármaco.
ceftolozanetazobactam y ceftazidima-avibactam con CRRT
concomitante, la dosis de estos antimicrobianos se redujeron debido a las
reducciones percibidas en la depuración del fármaco, pero el sistema de
diálisis mejoró la depuración del fármaco
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CONSIDERACIONES DE DOSIS CON DEPURACIÓN RENAL AUMENTADA

El aclaramiento renal aumentado (ARC) es una constelación de cambios fisiológicos que dan como resultado un aumento en el aclaramiento de
creatinina de un paciente (CLcr) .
ARC puede conducir a una menor exposición de los antimicrobianos eliminados por vía renal y disminuir el logro del objetivo
farmacodinámico.
Las poblaciones de pacientes en riesgo de ARC incluyen sepsis, pacientes quemados, neutropenia febril y lesiones neurológicas, entre otras.
Se han desarrollado varios sistemas de puntuación para identificar a los pacientes en riesgo y se necesitan recolecciones de creatinina en orina
para el diagnóstico.

Carrié y sus colegas

• Describieron un estudio que evaluó el logro del objetivo farmacodinámico y los resultados clínicos con ARC.
• Los autores concluyeron que un CLcr al menos 170 ml/min se asoció con subterapéutico B-concentraciones de
lactama y fracaso clínico posterior.
• Aunque estos investigadores no observaron resultados clínicos adversos resultantes del ARC en su población, el
uso de dosis iniciales alternativas más bajas y/o patógenos con una CMI más alta podría resultar en exposiciones
inadecuadas.
• Los pacientes críticamente enfermos con ARC constituyen una población de alto riesgo, el reconocimiento de
este estado hiperdinámico ofrece la oportunidad de optimización farmacológica en una variedad de perfiles de
patógeno/ susceptibilidad objetivo.
• Se derivó un modelo farmacocinético poblacional para meropenem a partir de seis pacientes con ARC para
evaluar qué dosis se necesita para alcanzar el objetivo óptimo. Se necesitó una dosis de 2 g por vía intravenosa