Farmacologa

de los
Antirretrovirales
Dra. Olatz I barra
( Hospi tal de G aldakao)
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[FRMACOS DISPONIBLES: FARMACODINAMIA
Y FARMACOCINTICA]
Los frmacos anti rretrovi rales di sponi bles en la actuali dad
actan en dos ni veles del ci clo repli cati vo del VI H: i nhi ben la
transcri ptasa i nversa, bloqueando la s ntesi s de la cadena ADN
vi ral e i nhi ben la proteasa del VI H, evi tando la formaci n de
prote nas estructurales del VI H, necesari as para la formaci n
de part culas vi rales maduras. El genoma del VI H est
formado por aproxi madamente 10.000 nucleti dos, por lo que
la transcri ptasa i nversa ( T I ) debe completar 20.000 reacci ones
de i ncorporaci n de nucleti do para generar ADN a parti r de
una molcula de ARN; la i nhi bi ci n de cualqui era de estos
20.000 pasos conduce a una i nfecci n aborti va, por ello la
transcri pci n i nversa es una de las di anas teraputi cas ms
i mportante.
I nhi bi dores de la transcri ptasa i nversa anlogos
nuclesi dos ( I T I AN) : Zi dovudi na, di danosi na, zalci tabi na,
estavudi na, lami vudi na, abacavi r.
I nhi bi dores de la transcri ptasa i nversa anlogos
nucleti dos ( I TI ANt) : Tenofovi r.
I nhi bi dores de la transcri tasa i nversa no anlogos
nuclesi dos ( I T I NN) : Efavi renz, Nevi rapi na.
I nhi bi dores de la proteasa ( I P) : I ndi navi r, saqui navi r, nelfi navi r,
ritonavir, amprenavi r, lopi navi r/ri tonavi r.
Farmacodinamia
I nhibidores de la transcriptasa inversa anlogos de
los nuclesidos (I TI AN)
Estn comerci ali zados en Espaa sei s anlogos de nuclesi do:
zi dovudi na, di danosi na, zalci tabi na, estavudi na, lami vudi na y
abacavi r. Los I T I AN presentan si mi li tud estructural con los 2-
desoxi nuclesi dos naturales, por ello reci ben el nombre de
anlogos de los nuclesi dos. Compi ten tanto con las bases
pur ni cas ( adenosi na, guanosi na, i nosi na) , como pi ri mi d ni cas
( ci tosi na y ti mi di na) .
Son profrmacos que requi eren acti vaci n i ntracelular
previ a. Se fosfori lan en el i nteri or del ci toplasma por la
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Farmacologa
de los Antirretrovirales
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[2 Seminario de Atencin Farmacutica]
Grupo de Trabajo de la S.E.F.H.
Tabla 1.
Relacin entre parmetros farmacocinticos y
farmacodinmicos para los distintos antirretrovirales.
Iv: Intravenoso. qd: Una vez al da. bid: Dos veces al da. tid: Tres
veces al da. Di: Dosis inicial. I: Invirase

. F: Fortovase

. NVP:
Nevirapina.
PRINCIPIO NOMBRE COMERCIAL

DOSIS
ACTIVO PRESENTACIONES RECOMENDADA (adultos)
Zidovudina (AZT)
Didanosina (ddI)
Zalcitabina (ddC)
Estabudina (d4T)
Lamivudina (3TC)
Abacavir (ABC)
AZT / 3TC
AZT / 3TC / ABC
Tenofovir (TDF)
Efavirenz (EFV)
Nevirapina
Indinavir (IDV)
Ritonavir (RTV)
Saquinavir (SQV)
Nelfinavir (NFV)
Amprenavir (APV)
Lopinavir (LPV) /
Ritonavir
Retrovi r

y Zi dovudi na Combi no
Pharm. Cpsulas: 100, 250 mg;
compri mi dos: 300 mg; Soluci n oral:
10 mg/ml; vi al i v: 10 mg/ml.
Vi dex

compri mi dostamponados: 25,

50, 100, 150 y 200 mg, Cpsulas
entri cas: 125, 200, 250 y 400 mg;
Soluci n oral: 5 y 10 mg/ml.
Hi vi d

compri mi dosde 0, 75 mg.

Zeri t

cpsulas: 15, 20, 30 y 40 mg;

Soluci n oral: 1 mg/ml.
Epi vi r

compri mi dos. 150 y 300 mg;

Soluci n oral: 10 mg/ml.
Zi agen

compri mi dos: 300 mg;

Soluci n oral: 20 mg/ml.
Combi vi r

compri mi dos: 300/150 mg.

Tri zi vi r

compri mi dos: 300/150/300 mg.

Vi read

compri mi dos: 300 mg.

Susti va

cpsulas: 20, 100 y 200 mg.

Vi ramune

compri mi dos: 200 mg;

Suspensi n 10 mg/ml.
Cri xi van

200 y 400 mg.

Norvi r

cpsulas: 100 mg; Soluci n oral

80 mg/ml.
I nvi rase

cpsulasgelati na dura: 200 mg.

Fortovase

cpsulasgelatina blanda: 200 mg.

Vi racept

compri mi dos: 250 mg; Polvo

( 1 g= 50 mgNFV) .
Agenerase

cpsulas: 50 y 150 mg;

Soluci n oral: 15 mg/ml.
K aletra

cpsulas: 133/33 mg; Soluci n

oral: 80/20 mg/ml.
250-300 mg bi d.
< 60 K g: 250 mg qd.
125 mg bi d.
> 60 K g: 400 mg qd.
200 mg bi d.
0, 75 mg ti d.
< 60 K g: 30 mg bi d.
> 60 K g: 40 mg bi d.
150 mg bi d.
300 mg qd.
300 mg bi d.
1 comp. bi d.
1 comp. bi d.
300 mg qd.
600 mg qd.
200 mg bi d.
( di : 200 mg qd 14 d as) .
800 mg ti d.
600 mg bi d ( =7, 5 ml) .
Escalada de dosi s.
I : 600 mg ti d.
F: 1200 mg ti d.
750 mg ti d o
1250 mg bi d.
600 mg/RT V 100 mg bi d.
1200 mg bi d.
1200 mg/RT V 200 mg qd.
400/100 mg bi d.
533/133 mg bi d con NVP, EFZ.
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acci n de enzi mas celulares, convi rti ndose en nucleti dos
( forma tri fosfato) . Debi do a la si mi li tud con los nucleti dos
naturales, compi ten en la i ncorporaci n a la cadena de ADN
prov ri co naci ente, proceso medi ado por la transcri ptasa
i nversa. Bloquean la repli caci n vi ral en fases
prei ntegrati vas, cuando la T I del VI H si nteti za AD N
complementari o ( AD Nc) a parti r del ARN vi ral para
i ntegrarse posteri ormente en el genoma de la clula. Al
i ntegrar un anlogo de nuclesi do tri fosfori lado se bloquea
el proceso de elongaci n de la hebra del ADNc, porque no
di sponen del grupo oxi dri lo en posi ci n 3 para la formaci n
de puentes fosfodi ster y por lo tanto, actan como
termi nadores de cadena. Por lo tanto actan de dos maneras,
i nhi bi endo competi ti vamente la i ncorporaci n del
nucleti do y fi nali zando la formaci n de ADN vi ral.
Presentan li gera li mi taci n como clase debi do a su potenci a
comparati va baja, debi da en parte a la necesi dad de acti vi dad
i ntracelular y tambi n a la i nhi bi ci n competi ti va frente a
abundantes sustratos naturales. La acti vaci n supone un factor
li mi tante de la veloci dad de producci n de frmacos acti vos,
as como una fuente potenci al de i nteracci n de ti po
antagoni sta con otros frmacos, como ocurre entre la
estavudi na y zi dovudi na, que compi ten por la mi sma v a de
acti vaci n.
El efecto adverso grupo- espec fi co ms i mportante de los
I T I AN es la aci dosi s lcti ca y esteatosi s hepti ca de i nci denci a
baja pero que puede ser mortal, probablemente relaci onada
con la toxi ci dad mi tocondri al.
ZI DOVUDI NA =AZT =Azidotimidina
Se si nteti z en 1964 y se uti li z con poco xi to, en el
tratami ento de tumores. En 1987 fue aprobado por la FDA
para el tratami ento de la i nfecci n por VI H. Su estructura
qu mi ca es la 3-azi do-23-di desoxi ti mi di na, anlogo de
ti mi di na. Sufre tri fosfori laci n en el ci toplasma por la ti mi di n-
qui nasa celular y la forma ZDV tri fosfato acta como i nhi bi dor
competi ti vo de ti mi di na tri fosfato. Su acti vi dad anti v ri ca es
fundamentalmente a ni vel de los li nfoci tos T acti vados, y en
menor grado, en los monoci tos y macrfagos i nfectados.
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Su bi odi sponi bi li dad oral es de 65-70% y no requi ere
restri cci ones ali mentari as. La vi da medi a plasmti ca es de
1hora y la i ntracelular de 3h, ello permi te una frecuenci a de
admi ni straci n de 2 3 veces al d a. La dosi s habi tual es de
250- 300mg cada 12 horas. Atravi esa bi en la placenta y
tambi n la barrera hematoencefli ca, alcanzndose ni veles
teraputi cos en el l qui do cefalorraqu deo ( concentraci n 55%
de la plasmti ca) . T i ene metaboli smo hepti co por
glucuroni daci n en un 75% ; el 25% restante se eli mi na por el
ri n, necesi tando ajuste de dosi s en i nsufi ci enci a renal ( I R) .
La combi naci n de ZDV con estavudi na est contrai ndi cada,
porque comparten la mi sma fosfoqui nasa celular necesari a
para la acti vaci n ( i nteracci n farmacodi nmi ca) . Uso en
determi nadas si tuaci ones:
Tromboci topeni a: ZDV recuperaci n rpi da de la ci fra de
plaquetas en paci entes con trombopeni a.
Complejo demenci a- SI DA: El ZDV ti ene buena di fusi n a
travs de la barrera hematoencefli ca, por lo que se usa en
paci entes con afectaci n neurolgi ca compati ble con
encefali ti s por VI H.
Prevenci n de la transmi si n verti cal ( estudi o ACT G 076) y
en la profi laxi s post-exposi ci n acci dental.
DI DANOSI NA (ddI )
Es la 23- di desoxi i nosi na, anlogo nuclesi do de la puri na:
i nosi na. Fue el segundo anti rretrovi ral aprobado por la FDA.
Presenta un mecani smo de acci n ms complejo que los
nuclesi dos pi ri mi d ni cos ( AZT, ddC, d4T ) . Penetra en la
clula por di fusi n pasi va, i ni ci almente se transforma en ddI -
monofosfato, medi ante la 5 -nucleoti dasa; despus se
convi erte en di desoxi adenosi nmonofosfato, por las enzi mas
adeni lsucci nato-si ntetasa/ li asa.
La forma acti va ti ene una semi vi da i ntracelular superi or a 12
horas y acta i nhi bi endo la T I por i nhi bi ci n competi ti va
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adenilsuccinato-
5-nucleotidasa sintetasa
23-di desoxi i nosi na ddI -monofosfato di desoxi adenosi nmonofosfato
ddA-T P ( forma acti va tri fosfato)
[2 Seminario de Atencin Farmacutica]
Grupo de Trabajo de la S.E.F.H.
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actuando como termi nador de cadena, bloqueando la
elongaci n. Es acti vo en todas las fases del ci clo celular, por
estar si empre presentes las enzi mas ci toplasmti cas necesari as
para su acti vaci n.
Actualmente exi sten dos ti pos de presentaci ones, los
compri mi dos tamponados ( CT ) y las cpsulas
gastrorresi stentes ( CG R) . Los CT llevan un tampn alcali no
porque la absorci n gstri ca se reduce cuando di smi nuye el
pH del estmago; lo que supone i mportantes problemas de
toleranci a e i nteracci n a ni vel di gesti vo, por lo que se
desarroll la nueva presentaci n en CG R que mejora la
toleranci a y presenta una bi odi sponi bi li dad mayor. La
bi odi sponi bi li dad por v a oral es muy vari able y depende de
la formulaci n del frmaco, de la aci dez gstri ca y de la
exi stenci a o no de ali mentos en el estmago. Los ali mentos
di smi nuyen su absorci n, por lo que se recomi enda
admi ni strarlo en ayunas. Se dosi fi ca en funci n del peso,
400mg al d a en adultos de ms de 60k g y 250 mg/ d a en
paci entes de peso menor.
La vi da medi a del ddI en plasma es i nferi or a una hora; la
semi vi da i ntracelular en cambi o es de 25- 40 h, permi ti endo una
admi ni straci n de dos veces al d a e i ncluso una ni ca di ari a. La
escasa uni n a prote nas plasmti cas ( 5% ) hace que el ddI se
di stri buya adecuadamente en los teji dos y pasa pobremente a
travs de la barrera hematoencefli ca y placentari a.
La eli mi naci n es a partes i guales tanto renal como hepti ca
( por la v a metabli ca de las puri nas, degradndose en
hi poxanti na y ci do ri co) , de manera que requi ere ajuste de
dosi s en I R e I H. Se ha uti li zado en asoci aci n con hi droxi urea
porque mejora su perfi l farmacodi nmi co, debi do a su efecto
i nhi bi dor sobre la producci n de dAT P ( el nucleti do
competi dor natural del ddI ) .
ZALCI TABI NA (ddC)
Es la 23-di desoxi ci ti na, anlogo de la ci ti di na. Ti ene un uso
muy restri ngi do en la actuali dad, debi do a que presenta una
estrecha ventana teraputi ca ( toxi ci dad) que obli ga a uti li zar
dosi s bajas del frmaco con un escaso benefi ci o cl ni co.
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Su mecani smo de acci n es si mi lar a otros I T I AN. Su
bi odi sponi bi li dad oral es buena ( 85- 88% ) , con eli mi naci n
pri nci palmente renal. La dosi s habi tual es de 0, 75 mg cada 8
horas, en ayunas porque los ali mentos di smi nuyen su
absorci n.
ESTAVUDI NA (d4T)
Es la 23-di dehi dro-3deoxi ti mi di na, anlogo de la ti mi di na.
Sufre tri fosfori laci n en la clula, la forma acti va compi te con
la ti mi di na- tri fosfato y bloquea la elongaci n del ADN. I nhi be
la repli caci n vi ral fundamentalmente en clulas acti vadas,
tanto en li nfoci tos como en macrfagos. Posee una estructura
si mi lar al AZT y comparte la mi sma qui nasa celular; dada la
mayor afi ni dad del AZT por esta enzi ma, presenta ci erto
efecto antagni co y est contrai ndi cada la asoci aci n.
Su bi odi sponi bi li dad oral es del 90% . Alcanza concentraci ones
si mi lares a AZT en el LCR y atravi esa fci lmente la barrera
placentari a. Su vi da medi a plasmti ca es de 1, 5 h y la
i ntracelular de 3, 5 h. Se dosi fi ca en funci n del peso, 40 mg
cada 12 horas en paci entes con un peso superi or a 60 k g y
30mg en el resto.
El 60% del frmaco se eli mi na por v a hepti ca ( mi smo
metaboli smo que nucleti dos naturales) y el 40% si n
modi fi car por v a renal, necesi tando ajuste de dosi s en I R.
LAMI VUDI NA (3TC)
Es la 23-di deoxi -3-ti aci ti di na, anlogo de la ci tosi na y con
mecani smo de acci n si mi lar al grupo: di funde pasi vamente y
necesi ta ser tri fosfori lado para ser acti vo. La i nhi bi ci n se
produce en li nfoci tos y en clulas del si stema mononuclear-
fagoc ti co en fase latente. Tambi n posee un potente efecto
i nhi bi dor frente al vi rus de la hepati ti s B.
Presenta una bi odi sponi bi li dad oral del 86% y no se modi fi ca
con los ali mentos. Ti ene una vi da plasmti ca de 2, 5 horas e
i ntracelular de 12 horas, permi ti endo una dosi fi caci n de 150
mg cada 12 horas y de 300mg cada 24 h.
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Di funde escasamente a travs de la barrera hematoencefli ca
y se eli mi na pri nci palmente por la ori na ( 5-10% por
metaboli smo hepti co) , si endo necesari a la reducci n de
dosi s en caso de i nsufi ci enci a renal. Ti ene una barrera
genti ca baja, selecci ona cepas resi stentes con faci li dad ( una
sola mutaci n M 184V, confi ere perdi da de sensi bi li dad al
frmaco) . Si nergi smo con AZT, d4T, I P y no nuclesi dos.
ABACAVI R (ABC)
Es la 2-ami no-6ci clopropi lami no-9H-puri ni l-2-cyclopenteno-1-
metanol, anlogo carboc cli co de la desoxi guanosi na. Al i gual
que los dems I T I AN es un profrmaco, dentro de la clula el
abacavi r pasa a carbovi r por un enzi ma ci toplsmi ca y
posteri ormente es tri fosfori lado. El carbovi r tri fosfato ( o
guanosi n-tri fosfato carboc cli co) bloquea la elongaci n de la
cadena ADNc. Presenta un mecani smo de fosfori laci n
enzi mti ca ni co, por lo que es poco probable que compi ta
con la fosfori laci n de otros anlogos.
Presenta una alta bi odi sponi bi li dad por v a oral ( 83% ) y una
buena di fusi n a teji dos, consi gui ndose altas concentraci ones
en el LCR ( alrededor del 30- 40% ) . Su vi da medi a plasmti ca
es de 1, 5h y la i ntracelular de 3, 3 h; permi ti endo una
dosi fi caci n de 300 mg cada 12 h, si n restri cci ones
ali mentari as y si n requeri mi entos h dri cos especi ales. Tambi n
ti ene ci erta acti vi dad frente al vi rus de la hepati ti s B.
Su metaboli smo es pri nci palmente hepti co ( 90% ) , por
glucuronoconj ugaci n y carboxi laci n. Los metaboli tos
i nacti vos resultantes se eli mi nan por v a renal. Su reacci n
adversa ms caracter sti ca es la reacci n de hi persensi bi li dad
que ocurre en el 3-5% de los paci entes.
I nhibidores de la transcriptasa inversa anlogos de
nucletidos (I TI ANt)
Adefovi r es un anlogo de nucleti do, no autori zado por la
FDA en el tratami ento del VI H, por presentar una acti vi dad
modesta con bastante toxi ci dad ( toxi ci dad renal a dosi s
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teraputi cas) . Actualmente se ha comerci ali zado a dosi s
menores para el tratami ento del VHB.
TENOFOVI R
Se admi ni stra por v a oral como profrmaco en forma de
di soproxi l fumarato ( DF) y con ali mentos, para mejorar su
bi odi sponi bi li dad ( bi odi sponi bi li dad de 25% en ayunas y 40%
con ali mentos) . Las estearasas sri cas y ti sulares lo convi erten
en tenofovi r que es un anlogo nucleot di co de la adenosi na
monofosfato. Necesi ta ser bi fosfori lado dentro de la clula
para ser acti vo y tras la acti vaci n bloquea la acti vi dad de T I
y la elongaci n del ADNc vi ral, i gual que los I T I AN.
Vi da medi a i ntracelular es mayor de 30 horas, que permi te la
admi ni straci n en una sola vez al d a de 245 mg de tenofovi r
( i gual a 300 mg de fumarato) , con ali mentos.
La admi ni straci n concomi tante con di danosi na ( tanto
compri mi dos tamponados, como cpsulas gastrorresi stentes)
produce un aumento en la exposi ci n si stmi ca del ddI , si n
afectar la farmacoci nti ca del tenofovi r.
Tenofovi r es eli mi nado pri nci palmente por el ri n ( 70-80% )
de forma i nalterada. Es un frmaco bi en tolerado y las
reacci ones adversas ms frecuentes son las alteraci ones
gastroi ntesti nales ( di arreas, nuseas, vmi tos) e hi pofosfatemi a.
I nhibidores de la transcriptasa inversa no anlogos
(I TI NN)
Actan i nhi bi endo la enzi ma transcri ptasa i nversa. No
necesi tan ser fosfori lados para su acti vaci n y no se
i ncorporan a la cadena de ADN en formaci n, si no que actan
por uni n no competi ti va en un lugar cercano al centro
catal ti co de la enzi ma.
Son estructuralmente di sti ntos entre s . Como ventaj a
presentan un ndi ce teraputi co ampli o, alcanzndose ni veles
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plasmti cos muy superi ores a la concentraci n i nhi bi tori a del
vi rus, pero por debajo de ni veles txi cos. La rpi da apari ci n
de resi stenci as es una de sus li mi taci ones.
NEVI RAPI NA
Es deri vado de la di pi ri dodi azepi nona. I nhi be la T I del VI H-1,
pero no acta sobre el VI H-2. Se une al enzi ma en los
resi duos de ti rosi na en las posi ci ones 181 y 188 de la
subuni dad p66 de la transcri ptasa, alterando el si ti o catal ti co
si tuado en la proxi mi dad e i mpi di endo la acti vi dad ARN/
ADN- poli merasa ARN- dependi ente, enlentece la reacci n
catal ti ca necesari a para la funci n de la enzi ma. Esto expli ca
la acci n si nrgi ca con los anlogos de nuclesi dos.
Presenta una alta bi odi sponi bi li dad oral ( > 90% ) , que no se ve
alterada por comi das. Una vi da medi a de 24 horas, lo que
permi te una o dos admi ni straci ones di ari as. Posolog a: 200 mg
cada 12 horas. Su carcter li pof li co favorece una ampli a
di stri buci n, atravesando la barrera placentari a y
hematoencefli ca ( 45% de los ni veles plasmti cos) . Ha
demostrado efi caci a en la transmi si n materno- fetal. Su
metaboli smo es hepti co, a travs del ci tocromo P450. Sufre
un proceso de autoi nducci n metabli ca, proceso que se
estabi li za en dos semanas.
Como efectos adversos caracter sti cos presenta el exantema y
la hi pertransami nasemi a generalmente leves. La i nci denci a de
exantema con la dosi s de 400 mg es cercana al 50 % , y
alrededor de 10-30 % con la dosi s i ni ci al de 200 mg/d a
durante los pri meros 14 d as, por ello se recomi enda
escalonar la dosi s.
EFAVI RENZ
Previ amente conoci do como DM P-266. I nhi be de forma no
competi ti va la transcri ptasa i nversa al uni rse al bolsi llo
cercano al si ti o catal ti co de la enzi ma.
En pri nci pi o no presenta restri cci ones ali mentari as, pero una
comi da ri ca en grasas aumenta su bi odi sponi bi li dad. La
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recomendaci n de admi ni strarla con el estmago vac o,
porque la comi da aumenta la absorci n de efavi renz, puede
ser i mportante en caso de paci entes con toxi ci dad
neurolgi ca, especi almente al i ni ci o del tratami ento. Alcanza
su concentraci n mxi ma a las 5 horas de la toma. Se une a
prote nas plasmti cas en un porcentaje alto ( >99% ) , li mi tando
su di stri buci n a di sti ntos comparti mentos ( en LCR se
alcanzan ni veles del 1% ) .
Es metaboli zado por el si stema ci tocromo P450 ( i soenzi mas
CY P3A4 y CY P2B6) y es i nductor enzi mti co. Produce
autoi nducci n enzi mti ca que di smi nuye la vi da medi a hasta
alcanzar unos ni veles de 6-10 horas. Los metaboli tos se
eli mi nan por ori na y heces.
Su efecto adverso ms caracter sti cos es la toxi ci dad
neurolgi ca, normalmente transi tori a, pero que puede obli gar
a suspender el tratami ento en menos del 3% de los paci entes.
La posolog a habi tual es de 600 mg en una toma di ari a,
normalmente nocturna para mi ni mi zar la toxi ci dad neurolgi ca.
DELAVI RDI NA
Aprobado por la FDA para el tratami ento del VI H, pero no
est di sponi ble en Espaa. Su bi odi sponi bi li dad es del 85%
por v a oral, presenta una vi da medi a de 6 horas y se une
mucho a las prote nas plasmti cas ( 98 % ) , con lo que los
ni veles alcanzados en LCR son muy bajos ( 0, 8 % ) . Se
metaboli za por el ci tocromo P450, es i nhi bi dor del i soenzi ma
CY P3A4. La posolog a es de 600 mg cada 12 horas.
I nhibidores de la proteasa (I P)
La proteasa es un homod mero si mtri co, formado por dos
cadenas i dnti cas de 99 ami noci dos, esenci al en la etapa de
maduraci n vi ral. Cuando el ADN vi ral se transcri be se forman
unas poli prote nas no funci onales ( gap y gag-pol) . Para que
los vi ri ones maduren es necesari o que la proteasa del VI H
di vi da la poli prote na en prote nas ms pequeas y
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funci onales, son prote nas estructurales y enzi mas vi rales. La
i nhi bi ci n de la proteasa lleva consi go la formaci n de
part culas vi rales desorgani zadas estructural y funci onalmente,
y por tanto, si n capaci dad i nfectante.
Los i nhi bi dores de la proteasa se unen reversi blemente al
lugar acti vo de la enzi ma y la i nhi ben de forma competi ti va,
i mpi di endo la esci si n de los precursores protei cos gag y gag-
pol; abortan la maduraci n y bloquean la i nfecti vi dad de los
nuevos vi ri ones generados ( i mpi den oleadas sucesi vas de
i nfecci n) .
Son acti vos frente a VI H -1 y VI H -2. No necesi tan
procesami ento i ntracelular y son acti vos frente a clulas
i nfectadas aguda o crni camente, i ncluyendo los
macrfagos. No ti enen efecto sobre clulas con AD N
provi ral i ntegrado.
El I C50 ( concentraci n de frmaco necesari a para reduci r la
producci n vi ral al 50% ) var a entre 2 y 60 nM . La acti vi dad
anti vi ral se correlaci ona con la i nhi bi ci n de la enzi ma,
aunque la concentraci n de frmaco necesari a para reduci r la
acti vi dad del enzi ma proteasa al 50% ( K i ) es menor que la
I C50 y var a entre 0, 1 y 2 nM . T i enen un ampli o ndi ce
teraputi co.
La bi odi sponi bi li dad oral es escasa y vari a en funci n del
metaboli smo de pri mer paso hepti co ( saqui navi r el ms
suscepti ble) ; y de los ali mentos ( comi da con elevado
conteni do graso aumenta la bi odi sponi bi li dad, excepto con
i ndi navi r que la di smi nuye y ha de tomarse con el
estmago vac o o con una comi da li gera) . La uni n a
prote nas plasmti cas es alta ( 98% ) , excepto el i ndi navi r
( 60% ) , y di fi culta que se alcancen altos ni veles
i ntracelulares.
Son metaboli zados por los enzi mas del ci tocromo P450,
pri nci palmente la i soenzi ma CY T 3A 4, por lo que
presentan gran nmero de i nteracci ones medi camentosas.
Todos los I P son i nhi bi dores enzi mti cos, si endo el
ri tonavi r el ms potente, segui do de i ndi navi r, nelfi navi r
y saqui navi r.
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Farmacologa
de los Antirretrovirales
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Entre los efectos secundari os ms caracter sti cos de los I P
estn la i ntoleranci a gastroi ntesti nal, la hi perli pi demi a,
resi stenci a a la i nsuli na y alteraci ones en la redi stri buci n de
grasa corporal o li podi strofi a.
SAQUI NAVI R
Exi sten dos presentaci ones en cpsulas dura ( I nvi rase

) , de
baja bi odi sponi bi li dad ( 4% ) y cpsula blanda ( Fortovase

) ,
con una bi odi sponi bi li dad mayor. La bi odi sponi bi li dad mejora
en presenci a de ali mentos. Presenta metaboli smo de pri mer
paso por el ci tocromo P450 hepti ca e i ntesti nal. Eli mi naci n
hepti ca ( 88% ) . La posolog a es de 600 mg cada 8 horas y
asoci ado al ri tonavi r 400 mg/400 mg cada 12 horas.
El saqui navi r en cpsula blanda presenta una
bi odi sponi bi li dad mayor y la pauta posolgi ca habi tual es de
1200 mg cada 8 horas, pero habi tualmente se uti li za asoci ado
al ri tonavi r para reduci r el nmero de cpsulas al d a en
pautas de saqui navi r/ ri tonavi r 400/400 mg bi d; 1000/100 mg
bi d y 1600 mg/100-200 mg una vez al d a.
Uno de los I P mejor tolerado, sobre todo efectos adversos
gastroi ntesti nales.
RI TONAVI R
Puede i nduci r su propi o metaboli smo, autoi nducci n, por
ello, las dosi s deben ser ms bajas al i ni ci o, durante las dos
pri meras semanas de tratami ento. Escalonar la dosi s i ni ci ando
con una dosi s de 300 mg cada 12 horas 3 d as; 400 mg cada
12 h 3 d as; 500 mg cada 12 horas 3 d as y fi nalmente 600 mg
cada 12 horas. Aunque en la actuali dad se uti li za ms como
potenci ador o booster en asoci aci n con otro I P y no es
necesari o escalonar la dosi s. La bi odi sponi bi li dad oral es de
60-70% . Uni n a prote nas plasmti cas en un 98% . Di funde
bi en al tej i do li nfoi de, pero atravi esa mal la barrera
hematoencefli ca.
Entre las reacci ones adversas posi bles estn las parestesi as
peri orales, alteraci n del gusto, hi peruri cemi a, etc.
[2 Seminario de Atencin Farmacutica]
Grupo de Trabajo de la S.E.F.H.
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T i ene metaboli smo hepti co, como cualqui er I P es un
i nhi bi dor muy potente del ci tocromo P450 ( CY P3A y
CY P2D6) . En combi naci n con otros I P, la i nhi bi ci n del
ci tocromo P450 CY P3A4 i ntesti nal reduce el metaboli smo de
pri mer paso del otro I P, y aumenta la Cmax, y la i nhi bi ci n
del enzi ma hepti co reduce el metaboli smo si stmi co del
frmaco y prolonga la T max. Con saqui navi r y lopi navi r, el
efecto ms i mportante del ri tonavi r es aumentar la Cmax,
mi entras que para amprenavi r, i ndi navi r y nelfi navi r el efecto
pri mordi al es prolongar la T 1/2.
I NDI NAVI R
T i enen mayor selecti vi dad por VI H-1 que VI H-2. La
bi odi sponi bi li dad oral es superi or al 30 % y los ali mentos
di smi nuyen su absorci n. Las desventajas son vi da medi a corta
( 3 admi ni straci ones al d a) y sus restri cci ones di etti cas ( ayunas
o con comi da li gera) y la necesi dad de beber abundantes
l qui dos para evi tar la nefroli ti asi s. Posolog a: 800 mg cada 8
horas con el estmago vac o, se desaconseja la admi ni straci n
de i ndi navi r en pautas de 1200 mg cada 12 horas. El i ndi navi r
di smi nuye el pH gstri co, lo que puede alterar la absorci n del
ddI ( separar los frmacos 1 hora) . La combi naci n con ri tonavi r
se eli mi na la necesi tad de tomar en ayunas.
NELFI NAVI R
La posolog a habi tual es 750 mg cada 8 horas o 1250 mg cada
12 horas. La di arrea es una reacci n adversa li mi tante.
Nelfi navi r se combi na con saqui navi r blando, AUC de
saqui navi r aumenta un 400 % , pero no ha demostrado mayor
efi caci a. Nelfi navi r con ri tonavi r aumenta la concentraci n
plasmti ca de nelfi navi r y retrasa su eli mi naci n; pero no hay
datos sufi ci entes sobre efi caci a y seguri dad de la combi naci n.
LOPI NAVI R/ RI TONAVI R
Ri tonavi r i nhi be el metaboli smo del lopi navi r, aumentando
unas 100 veces el AUC. Coformulado 133, 3 mg lopi navi r ms
33, 3 mg de ri tonavi r. Posolog a habi tual es 3 cpsulas, es deci r
100mg/ 400mg de ri tonavi r/ lopi navi r cada 12 horas. Cuando
se admi ni stra junto a la nevi rapi na o efavi renz aumentar a 4
cpsulas cada 12 horas. Bi en tolerado, toxi ci dad gstri ca.
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Farmacologa
de los Antirretrovirales
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AMPRENAVI R
A di ferenci a de los otros I P no presenta restri cci ones
ali mentari as ya que los ali mentos no i nfluyen su absorci n.
Uti li zar con precauci n en paci entescon alergi asa sulfami das.
Recordar que la soluci n de amprenavi r conti ene
propi lengli col que est contrai ndi cado en el embarazo y
uti li zar con precauci n en i nsufi ci enci a renal y hepti ca. La
dosi s habi tual es de 1200 mg cada 12 horas. En caso de asoci ar
con Efavi renz aumentar la dosi s a 1200 mg cada 8 horas.
Junto con ri tonavi r las dosi s pueden ser 600mg/100mg de RTV
bi d o 1200mg/200mg de RTV qd.
Farmacocintica:
Los i nhi bi dores de la proteasa e i nhi bi dores no nucleos di cos de
la transcri ptasa i nversa son i ntensamente metaboli zados tras la
i ngesta oral. Todos ellos, en mayor o menor medi da, son
metaboli zados por el si stema enzi mti co del ci tocromo P450,
pri nci palmente el i soenzi ma CY P3A4, presente en la pared
i ntesti nal y el h gado. El ri tonavi r es una de los ms potentes
i nhi bi dores del CY P450, por ello se uti li za como potenci ador o
booster de otros I Ps. Si aadi mos ri tonavi r a saqui navi r, aumenta
el Cmax, Cmi n y el AUC de saqui navi r, porque afecta a ni vel de
absorci n y tambi n de la eli mi naci n. Con i ndi navi r no cambi a
el Cmax demasi ado, si aumentan en cambi o la Cmi n y AUC,
porque sobre todo i nhi be el metaboli smo de i ndi navi r, ms que
el aumento de su bi odi sponi bi li dad oral. El efecto sobre el
amprenavi r es si mi lar sobretodo aumenta el Cmi n. En cambi o el
ri tonavi r no i nduce cambi os sobre la farmacoci nti ca del
nelfi navi r. En general, afecta la farmacoci nti ca de otros I P,
aumentando la Cmi n y tambi n el AUC. El efecto sobre la Cmax
es vari able, dependi endo de la dosi s de ri tonavi r y del I P, pero
en la mayor a de los casos di smi nuye o permanece i nvari able.
Exi ste una vari abi li dad i nteri ndi vi dual en los parmetros
farmacoci nti cos, sobre todo con los I P. Esta vari abi li dad entre
los I P puede deberse a muchos factores como la di ferenci a
i nteri ndi vi dual para metaboli zar frmacos; el efecto de los
ali mentos, especi almente cuando el I P no est potenci ado por
[2 Seminario de Atencin Farmacutica]
Grupo de Trabajo de la S.E.F.H.
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el ri tonavi r; el tabaco y el alcohol; otros frmacos que puedan
i nteracci onar; y el sexo.
Razones para la combi naci n de I P:
M ejorar la adherenci a por di smi nuci n del nmero de dosi s
di ari as, reduci endo el nmero de compri mi dos y
eli mi nando las restri cci ones ali mentari as.
Compensaci n de la i nducci n enzi mti ca ( en ci tocromo
P450 CY P3a4) causada por el uso concomi tante de no
nuclesi dos como nevi rapi na y efavi renz.
Superar la resi stenci a vi ral.
Ri tonavi r tambi n es un potente i nhi bi dor del si stema P-
gli coprote na ( bomba responsable de sacar el frmaco del
comparti mi ento i ntracelular) , por lo que prolonga la
permanenci a del frmaco en el comparti mi ento i ntracelular,
aunque de momento no se conoce su relevanci a cl ni ca.
Lopi navi r/ ri tonavi r ( ABT-375/r ) : Coformulada como lopi navi r
y ri tonavi r a dosi s de 133 mg y 33 mg respecti vamente, es la
ni ca asoci aci n de I P formulado en una mi sma cpsula. La
dosi s estndar son 3 cpsulas ( 400 mg/100 mg) dos veces al
d a, que debe aumentarse a 4 cpsulas cada 12 horas cuando
se admi ni stra junto a nevi rapi na y efavi renz.
Saquinavir/ ritonavir: Saquinavir duro: 400 mg/400 mg dosvecesal
da. La limitacin de esta combinacin esla tolerancia al ritonavir.
Saquinavir blando 1600 mg/ ritonavir 100 mg una vez al da.
I ndi navi r/ ri tonavi r: La potenci aci n con el ri tonavi r permi te
superar las li mi taci ones ali mentari as, pero no reduci r la
i nci denci a de nefrotoxi ci dad. Entre las combi naci ones
uti li zadas estn: i ndi navi r/ri tonavi r 400 mg/ 400 mg; 800 mg/
100 mg; 800 mg/ 200 mg dos veces al d a. An no se ha
estableci do el rgi men ms efi caz y menos txi co.
Amprenavi r/ ri tonavi r: La combi naci n con ri tonavi r reduce el
nmero de cpsulas y la frecuenci a de admi ni straci n a 2
veces, i ncluso una vez al d a. Las combi naci ones estudi adas
son amprenavi r/ ri tonavi r a dosi s de 600 mg/ 100 mg dos
veces al d a y 1200 mg/ 200 mg una vez al d a.
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Farmacologa
de los Antirretrovirales
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[2 Seminario de Atencin Farmacutica]
Grupo de Trabajo de la S.E.F.H.
Tabla 2.
Ajuste de dosis en insuficiencia renal y heptica
(Recomendaciones GESIDA
21
)
D: dosis. ClCr: aclaramiento de creatinina en ml/mn. HD: hemodilisis.
IR: insuficiencia renal. IH: insuficiencia heptica. Mb: metabolismo.
CH: cirrosis heptica.
ANTIRRETROVIRAL INSUFICIENCIA INSUFICIENCIA
RENAL HEPTICA
Zidovudina
Didanosina
Zalcitabina
Estavudina
Lamivudina
Abacavir
Tenofovir
Nevirapina
Efavirenz
Delavirdina
Indinavir
Ritonavir
Lopinavir/ r
Saquinavir
Nelfinavir
Amprenavir
Puede acumularse el metaboli to
glucurni do.
ClCr=10-50: 250-300mg/12h.
ClCr<10: 300mg/24h.
HD: No afecta la eli mi naci n de AZT.
ClCr 30- 59: 50% D bi d o qd
ClCr 10-29: 150mg qd ( 100mg qd
peso< 60k g)
ClCr< 10: 100mg qd. ( 75 mg qd peso< 60kg)
HD: No suplemento. Admi ni strar trasHD.
ClCr 10-40: 0,75mg bid; ClCr<10: 0,75mg qd.
HD: 0, 75mg qd despus de HD.
ClCr 26-49: 50% D bi d
ClCr< 25, HD: 50% D qd ( admi ni strar
despus de HD)
Dosi s i ni ci al 150mg y despus ClCr 30-
49: 150mg qd; ClCr 15-29: 100mg qd;
ClCr 5-14: 50mg qd; ClCr< 5: 25mg qd.
HD: Admi ni strar dosi s post-HD.
No. Evi tar en I R termi nal por falta de
experi enci a.
No datos ( probable ajuste de dosi s por
su eli mi naci n renal)
No.
Probablemente no.
Probablemente no.
Probablemente no.
No
Probablemente no.
No en I R leve-moderada. Precauci n
I R grave.
Probablemente no.
Probablemente no.
Ci rrosi shepati ca: 50% D o doblar
el i ntervalo posolgi co.
Consi derar reducci n de dosi sen
enfermedad moderada a severa.
No
No
No
No. Contrai ndi cado en I H grave.
Probablemente no.
No datos. M b. hepti co.
No datos. M b. hepti co.
Ajuste D en I H moderada
I H leve o moderada por CH:
600mg ti d
Contrai ndi cado en I H grave.
No datos. Precauci n por su
elevado mb. hepti co.
No en I H leve-moderada.
Precauci n I H grave.
600mg ti d
?
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La admi ni straci n de frmacos en una dosi s ni ca di ari a
mejora o faci li ta la adherenci a y la cali dad de vi da del
paci ente. Actualmente hay ci nco frmacos comerci ali zados
para su admi ni straci n una vez al d a, son el efavi renz, la
di danosi na, tenofovi r, lami vudi na y la asoci aci n amprenavi r/
ri tonavi r. Pero hay otros frmacos con datos que avalan su
uti li zaci n en una ni ca toma di ari a, son el abacavi r,
nevi rapi na, saqui navi r e i ndi navi r junto a ri tonavi r; adems de
nuevas formulaci ones y nuevos frmacos en dosi s ni ca di ari a
en estudi o.
Los paci entes con i nfecci n por VI H representan un grupo de
paci entes con di versas enfermedades concomi tantes, como
puede ser la i nsufi ci enci a renal como la hepti ca. Algunos
frmacos requi eren el ajuste de dosi s en estas si tuaci ones, en
algunos casos no hay la sufi ci ente experi enci a para dar
ni nguna recomendaci n.
20
[NUEVOS FRMACOS/FRMACOS EN
INVESTIGACIN]
3-5
Se necesi tan nuevos anti rretrovi rales para mejorar la efi caci a
de los tratami entos, superar resi stenci as, reduci r la toxi ci dad y
proveer de nuevas opci ones teraputi cas para paci entes
experi mentados con los tratami entos actuales.
Entre los nuevos frmacos que actualmente estn en
i nvesti gaci n tenemos nuevas formulaci ones de los frmacos
ya exi stentes; frmacos ms potentes de la mi sma clase o
grupo; y desarrollo de nuevas fami li as de anti rretrovi rales, con
nuevos mecani smos de acci n.
Nuevas formulaciones de los frmacos
existente
Nuevas formulaci ones de li beraci n sosteni da como la
estavudi na ( Zeri t 100 mg y 75 mg cpsulas de li beraci n
sosteni da, equi valen a zeri t 80 mg y 60 mg, porque
aproxi madamente un 25 % se pi erde por heces) .
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Farmacologa
de los Antirretrovirales
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47
Nuevas presentaci ones: mayores dosi s de delavi rdi na ( 200
mg) y efavi renz ( Susti va 600 mg compri mi dos, se prev
para fi nales del 2002) Vi racept 625 mg; I nvi rase 500 mg.
Fosamprenavi r: un profrmaco del amprenavi r para reduci r el
nmero de compri mi dos. Se metaboli za casi completamente
a amprenavi r tras hi drli si s del grupo fosfato. Se alcanza
concentraci ones pi co ( Cmax) menores y concentraci ones
valle ( Cmi n) i guales o mayores, y ti ene una acti vi dad
anti rretrovi ral comparable.
Nuevos frmacos de mismos grupos
EMTRI CI TABI NA (FTC)
La Emtri ci tabi na es un I T I AN fluorado, anlogo de ci tosi na,
[2 Seminario de Atencin Farmacutica]
Grupo de Trabajo de la S.E.F.H.
GRUPO FRMACO OBSERVACIONES
ITIAN
ITIANt/
ITINN
IP
Emtri ci tabi na o FT C ( Covi raci l)
DAPD ( di ami nopuri ne di oxolano) =
Amdoxovi r
Alovudi na ( M I V-130)
O tros: SPD-756 ( en fase I ) ;
ACH-126, 443; dO T C
G S 7340
Capravi ri ne ( AG 1549)
EM V= Emi vi ri de ( 12)
O tros : O T M C125 ( 13)
T M C 125
DPC083
T i pranavi r
Atazanavi r ( AT V)
O tros: DPC 681; DPC 684
T M C114 ( 5)
Fosamprenavi r
Si mi lar a lami vudi na.
200 mg una vez/ d a.
Anlogo guanosi na.
300- 500mg 2 veces d a.
Anlogo de ti mi di na; Fase I I
Profrmaco del tenofovi r.
Estudi osprecl ni cosdemuestran
buena bi odi sponi bi li dad oral,
selecti vi dad a teji dosli nfti cos.
700- 2100 mg dos veces/ d a.
900mg BI D, fase I I
Dos veces al d a
M edscape, Dupont
Fase I I I
Desarrollado por Bri stol. Fase I I I .
Una ni ca toma di ari a,
no requi ere coadmi ni straci n
con ri tonavi r.
Fase preclnica. Parece que seleccin
de mutaci oneseslenta, lo que
sugiere una elevada barrera gentica.
En fase de autorizacin.
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desarrollado por Tri angle Pharmaceuti cals y en fase I I I . Esta
relaci onado con la lami vudi na y es acti vo frente al VI H y VHB.
Requi ere fosfori laci n i ntracelular a 5 -tri fosfato ( FT C-T P) para
ser acti vo e i nhi bi r la transcri ptasa i nversa.
Su farmacoci nti ca permi te la admi ni straci n en una
dosi s ni ca di ari a de 200 mg, debi do a una semi vi da
plasmti ca larga de 9 horas para FT C y de 40 horas para
la FT C-T P. Es un frmaco bi en tolerado, aunque se han
comuni cado casos de nuseas, vmi tos, di arrea,
erupci n cutnea y cefalea. Presenta una buena
bi odi sponi bi li dad no alterada por los ali mentos ( la
admi ni straci n con comi da prolonga el ti empo para
alcanzar la concentraci n mxi ma, di smi nuye la
concentraci n mxi ma alcanzada, pero no modi fi ca el
rea baj o la curva, es deci r la canti dad total absorbi da) y
ti ene un metaboli smo m ni mo.
7
Presenta una efi caci a anti vi ral y seguri dad equi valente a
lami vudi na 150 mg cada 12 horas. El perfi l de resi stenci as es
si mi lar a la lami vudi na, de manera que la mutaci n M 184V,
observada frecuentemente en paci entes con fracaso a
reg menes teraputi cos que conti enen lami vudi na, le confi ere
resi stenci a cruzada a emtri ci tabi na.
8
CAPRAVI RI NA (AG1549)
La Capravi ri ne es un I T I NN acti vo sobre algunas cepas, pero
no todas, resi stentes a efavi renz o nevi rapi na. La
admi ni straci n junto a comi das aumenta la concentraci n
plasmti ca, ms menos dos veces. Es metaboli zado por el
ci tocromo P450. Coadmi ni strado con Nelfi navi r, un i nhi bi dor
moderado del ci tocromo P450, aumentan los ni veles de
capravi ri na.
Se noti fi caron casos de vasculi ti s en estudi os toxi colgi cos
reali zados en perros tratados con dosi s altas de capravi ri na y
la FDA suspendi la i nvesti gaci n cl ni ca en enero del 2001.
Tras anali zar paci entes que hab an si do tratados con
capravi ri na, se observ que la i nci denci a de vasculi ti s cutnea
fue si mi lar en el grupo de capravi ri na y placebo, y no se
noti fi c ni ngn caso de vasculi ti s si stmi ca en 1009 paci entes
estudi ados, por lo que la FDA di o luz verde a ms ensayos
con capravi ri na.
9
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Farmacologa
de los Antirretrovirales
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TI PRANAVI R (TPV)
El T i pranavi r, el pri mer I P no pept di co, es acti vo i n vi tro
frente a cepas resi stentes a I P actuales. Actualmente est en
fase I I I y I V de i nvesti gaci n. El desarrollo de ti pranavi r se
ha retrasado por problemas de formulaci n, para ofrecer
una adecuada bi odi sponi bi li dad j unto a un nmero
aceptable de compri mi dos. Se est estudi ando di sti ntas
asoci aci ones con ri tonavi r ( 250-1200 mg T PV y 100-200 mg
de RT V) , con una frecuenci a de admi ni straci n de dos
veces al d a.
ATAZANAVI R (11)
Actualmente se encuentra en fase I I I . Se admi ni stra en dosi s
ni ca di ari a y parece ser el ni co I P que no i nduce
anormali dades li p di cas.
12
Estudi o frente a Nelfi navi r muestra
mejor a en el perfi l li p di co, reduci endo los ni veles de
colesterol, LDL y tri gli cri dos.
Nuevas familias. Nuevos mecanismos de
accin
Por tener di sti nto mecani smo de acci n se supone que
di smi nuye el ri esgo de desarrollar resi stenci as cruzadas y
si mi lares toxi ci dades.
Nuevos anti rretrovi rales:
5
I nhi bi dores de la i ntegrasa: L-870810, L-870812. La i ntegrasa
permi te la i ntegraci n del ADN vi ral en el genoma de la
clula.
I nhi bi dores de la fusi n: Enfuvi rti da ( T -20) ; T -1249; C-34.
I nhi bi dores de la entrada: BM S- 806. Los i nhi bi dores de la
fusi n y entrada, bloquean las prote nas de envoltura
gp120 y gp40.
I nhi bi dores de la nucleocpsi de: antagoni stas de los dedos
de zi nc de la NC. Esenci ales para una correcta maduraci n
e i nfecti vi dad del vi ri n emergente.
[2 Seminario de Atencin Farmacutica]
Grupo de Trabajo de la S.E.F.H.
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I NHI BI DORES DE ENTRADA Y FUSI N:
El proceso de i nteracci n entre el VI H y la superfi ci e de la
clula, para la entrada del vi rus al i nteri or de la clula, se
di vi de en tres partes.
4, 18
Cada una de estas tres etapas es una
di ana potenci al para los i nhi bi dores de la repli caci n vi ral,
aunque los ms desarrollados actualmente son los i nhi bi dores
de fusi n.
1. Unin de la protena gp120 del VIH a la molcula CD4 de
la superficie de la clula: La i nteracci n entre gp120 y CD4
es bastante espec fi ca, y la zona de uni n de gp120 es
relati vamente constante, sobre todo comparando con el
resto de la molcula gp120.
PRO542: Molcula tetramrica hbrida, sintetizada utilizando la
tecnolog a de anti cuerpo monoclonal. Es una prote na soluble,
que se une a gp120 e i mpi de la uni n con el CD4 de la clula
husped. Se admi ni stra i ntravenosa o subcutneamente, una
vez por semana, debi do a una semi vi da plasmti ca
prolongada. Se han reali zado estudi os en fase I /I I , pero an no
se ha estableci do la efi caci a a largo plazo.
BMS806: I nhi bi dor espec fi co de la i nteracci n gp120-
50
Farmacologa
de los Antirretrovirales
FAMILIA FRMACO OBSERVACIONES
Inhidores de
integrasa
Inhibidores fusin
Inhibidores entrada
Inhibidores de
nucleocpside (NC)
L-870810
L-870812
Naphthyri di ne
carboxami da
Enfuvi rti da ( T -20)
T -1249
C-34
BM S-806
Antagoni stas de dedos de zi nc de NC
En fase ani mal
Efi caces frente a vi rus
multi rresi stentes a I T I y buen
perfi l farmacoci nti co.
Fase I I I
Fase I /I I
I nteracci ona con complejo gp120/
CD4+ e i nhi be entrada de vi rus.
I nhi be formaci n de nuevos
vi ri ones, por su i nteracci n con
una secuenci a de ami noci dos:
zi nc fi ngers, si tuada en la
nucleocpsi de.
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CD4, de admi ni straci n oral previ si blemente. Presenta
potente acti vi dad anti vi ral in vitro.
2. Cambio confomacional en gp120, que permite la unin de
la cubierta viral a los correceptores (quimocinas): CCR5 o
CXCR4. Inhibidores de los receptores de quimocinas CCR5 y
CXCR4.
I nhi bi dores de CCR5: Algunos i nhi bi dores de CCR5 han
demostrado que previ enen la i nfecci n de vi rus R5
( vari ante que uti li zan CCR5 para entrar en la clula) ,
como los anlogos de RANT ES ( li gando natural del CCR5)
o qui mi oci nas: AO P-RANT ES, NNY -RANT ES, 9-68 RANT ES,
M et RANT ES; anti cuerpo monoclonal frente al CCR5 ( PRO
140) ; y antagoni stas ( SCH-C) .
En estudi os i ni ci ales se observ prolongaci n de i ntervalo
Q T a dosi s altas con SCH-C en voluntari os sanos; tras un
estudi o exhausti vo la FDA ha permi ti do la conti nuaci n de
los ensayos cl ni cos, en estos momentos se encuentra en
fase I /I I , demostrando su seguri dad a dosi s bajas de 100mg
dos veces al d a, aunque debi do a su toxi ci dad cardi aca,
se recomi enda una estrecha moni tori zaci n cardi aca.
SCH-D: se ha estudi ado en voluntari os sanos, parece ser
algo ms potente y presenta un perfi l farmacoci nti co
favorable: mayor vi da medi a y menor uni n a prote nas
plasmti cas.
PRO 140: anti cuerpo monoclonal que bloquea la
i nteracci n de CCR5 con VI H-1, de admi ni straci n
parenteral.
Tambi n se estn estudi ando los i nhi bi dores de CXC4:
Debi do a que los CXCR4 se expresan en un rango mayor
de ti pos de clulas que el CCR5, las potenci ales reacci ones
adversas deri vadas de la i nhi bi ci n sern mayores. Se
suspendi la i nvesti gaci n de AM D-3100 en mayo del
2000, debi do a su toxi ci dad cardi aca ( taqui cardi a
ventri cular) , efi caci a li mi tada y farmacoci nti ca no
favorable. Pero ha demostrado que la i nhi bi ci n de CXCR4
puede tener un efecto anti rretrovi ral, por lo que conti nua
abi erta esta l nea de i nvesti gaci n, en busca de i nhi bi dores
de CXCR4 orales. Se esta estudi ando una nueva molcula:
AM D- 070 de admi ni straci n oral y acti va frente a vi rus X4.
[2 Seminario de Atencin Farmacutica]
Grupo de Trabajo de la S.E.F.H.
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3. Fusin de las membranas celular y viral, a travs de un
cambio estructural de gp41.
T -20 y T -1249 son ppti dos con una secuenci a de
ami noci dos si mi lar a la regi n HR-2 de la prote na gp41.
ENFUVI RTI DA (T-20)
Actualmente esta en fase I I I . Se une a gp41 y bloquean la
entrada del VI H en las clulas di ana.
Es un ppti do de 36 ami noci dos, que corresponden
exactamente a la secuenci a HR-2 de la prote na de cubi erta
gp41. Para una fusi n adecuada las regi ones HR-1 y HR-2 de
la gp41 deben formar una estructura de bucle; T-20 se une a
HR-1 cerca del domi ni o de fusi n, i mpi di endo la i nteracci n
con HR-2 y evi tando la fusi n entre las membranas del VI H y
de la clula.
Por tratarse de un ppti do se admi ni stra por v a parenteral;
debi do a que ti ene una semi vi da corta se debe admi ni strar
dos veces al d a de forma subcutnea. La dosi s habi tual es de
100 mg dos veces al d a.
La reacci n adversa ms i mportante es la reacci n en el lugar
de i nyecci n, que es leve en la mayor a de los casos, pero
ocurre en la mayor a de paci entes. Normalmente aparece
pequeos ndulos subcutneos, tambi n i nfecci n o abcesos
en el lugar de i nyecci n. O tras reacci ones frecuentes son
dolor de cabeza, fi ebre y asteni a.
15, 16
El frmaco es acti vo frente a cepas resi stentes a frmacos
di sponi bles. El desarrollo de resi stenci as est asoci ado a
mutaci ones en gp41. Di sti ntos estudi os muestran la posi bi li dad
de si nergi a del T-20 con otros i nhi bi dores de entrada.
18
T- 1249
Ppti do de 39 ami noci dos, ms potente que T-20 in vitro, y
que presenta acti vi dad sobre algunas cepas de VI H resi stentes
a T-20. Dosi s de 25mg dos veces al d a. Se tolera bi en. La
reacci n adversa ms frecuente es tambi n la reacci n en el
si ti o de i nyecci n leve- moderada, con una frecuenci a del
40% , menor que con T-20.
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Farmacologa
de los Antirretrovirales
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I NHI BI DORES DE I NTEGRASA
La i ntegrasa acta a tres ni veles en el ci clo: ensamblaje,
procesami ento, y transferenci a de strand. La i ntegrasa es
necesari a para el manteni mi ento del genoma vi ral y la clula
i nfectada, y para la expresi n de los genes vi rales de forma
efi ci ente.
Los di ketoci dos afectan un paso espec fi co de la i ntegraci n,
pero no son muy potentes y presentan una farmacoci nti ca
no favorable. Una nueva clase de componentes: Naphtyri di na
carboxami des, presentan mejor acti vi dad anti vi ral con buena
bi odi sponi bi li dad oral y una barrera de resi stenci as alta en
modelos ani males. Aza y poli aza-naphthalenyl carboxami de,
estn si endo desarrollados por M erck.
O tro tipo de familiasen estudio son losinhibidoresde DC-SI GN;
inhibidores de protenasreguladoras( Nef, Vif, Tat,etc) ; inhibidores
H de ARNasa; uncoating inhibitors; inhibidoresde la polimerizacin
de la protena de la cpside; inhibidoresde ensamblaje.
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Walmsley, JChung, L Fang, Enfuvi rti de ( T -20) i n combi nati on wi th an
opti mi zed back ground ( O B) regi men vs. O B alone i n pati ents wi th
pri or experi ence or resi stance to each of the three classes of
approved anti retrovi rals ( ARVs) i n North Ameri ca and Brazi l. XI V
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Teraputica
del
Paciente VIH
Dr. I smael Escobar Rodrguez
( FEA. Servi ci o de Farmaci a. Hospi tal Uni versi tari o Doce
de O ctubre. M adri d I M SALUD)
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