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ATENEO BIBLIOGRÁFICO

CABEZA Y CUELLO:

La promesa de inmunoterapia para el carcinoma de


lengua y tratamiento quirurgico.

Dra: Bravo Adriana.


HIGA Eva Perón de San Martín 1
Ateneo bibliografico de Cabeza y cuello.
Tratamiento quirurgico y avances en inmunoterapia para el carcinoma de lengua.
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Introducción

Durante las ultimas


Este artículo
décadas hay un
proporciona una
aumento global en la El inicio y la
Carcinoma de células revisión de la
incidencia de SCCA de progresión de los
escamosas de la literatura actual sobre
lengua oral en adultos carcinomas bucales de
cavidad oral se ha y el aumento de la el SCCA en adultos
jóvenes < de 45 a, con lengua en adultos
considerado una incidencia de jóvenes, con especial
la mayoría de las jóvenes ha sido objeto
enfermedad más pacientes jóvenes, atención al impacto
estimaciones de un debate y una
común en los varones blancas y femeninas del sistema
epidemiológicas en el controversia
de la 6ta a la 7ma sin antecedentes de inmunológico en el
rango de 4% a 7% de importantes debido a
década relacionada exposición a factores desarrollo y
todos los SCCA , la falta de asociación
con la exposición de riesgo. pronóstico del tumor,
aunque algunas con el consumo de
acumulada al tabaco y con implicaciones
instituciones tabaco o alcohol, la
al alcohol. para el papel
individuales han infección por VPH
potencial de la
informado una
inmunoterapia.
incidencia de 13%.

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Investigative Otolaryngology. 2020;1–7. https:// doi.org/10.1002/lio2.435 3
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Caracteristicas de SCCA de lengua oral en pctes adultos jóvenes.

En una revisión de la experiencia en su


Los datos retrospectivos publicados por varios
institución, Myers y col. informaron una
autores han apoyado la idea de que los
Ha habido un debate significativo sobre los mejora significativa en la supervivencia (81%
pacientes más jóvenes tienen más
factores etiológicos y el pronóstico del frente a 72% de supervivencia a 5 años) en
probabilidades de experimentar un curso
carcinoma de células escamosas de la cavidad pacientes (<40 años) cuyo tratamiento
clínico más agresivo y un peor pronóstico
oral en pacientes más jóvenes. primario incluía la disección del cuello, y
general, lo que justifica un enfoque
abogaron por que se incluyera como parte del
terapéutico inicial más agresivo.
plan de tto para cualquier paciente qx.

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Caracteristicas de SCCA de lengua oral en pctes adultos jóvenes.

Friedlander et al encontraron que aunque la edad del paciente no afectaba la supervivencia general, los pacientes más
jóvenes (<40 años) experimentaron tasas más altas de falla locorregional.

En un análisis comparativo, Park et al encontraron que los pacientes jóvenes (<45 años) con SCCA en estadio avanzado
obtuvieron peores resultados que los sujetos mayores, debido a la gran probabilidad de recurrencia regional, un patrón muy
agresivo con 40% de mortalidad en 2 años (vs 10,7% en el grupo de mayor edad).

Al igual que en otros subsitios de la cabeza y el cuello, los pacientes más jóvenes Los SCCA de la lengua oral sin antecedentes
relacionados de exposición al alcohol y al tabaco tienden a tener un peor desempeño en general, con una peor supervivencia.

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Patogénesis de SCCA de lengua oral en pacientes más jóvenes

La patogenia es controvertida Cuando se estratificó de


Schantz et al describieron el
y es un área de intensa forma independiente por
uso significativamente mayor
investigación dada la edad y consumo de tabaco, se
en productos de tabaco en
necesidad de ofrecer observaron hallazgos
pacientes mayores, con la
opciones de tratamiento con similares en pacientes jóvenes
conclusión de que el consumo
mayor eficacia y potencial frente a ancianos con
de tabaco sí influyó en la
para una menor morbilidad a respecto a la progresión del
progresión del cáncer.
largo plazo. cáncer.

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Patogénesis de SCCA de lengua oral en pacientes más jóvenes

Campbell et al fue el primero en informar que los pacientes


con inicio temprano de la enfermedad (<50 a) habían tenido
una mayor exposición al tabaco masticable, a diferencia de
los pacientes mayores, y los informes internacionales de
áreas con alta incidencia de tabaco masticable como India,
Pakistán y Yemen apoyan un vínculo entre la exposición al
tabaco masticable y la aparición temprana del SCCA

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Patogénesis de SCCA de lengua oral en pacientes más jóvenes

Aunque se sabe que el tabaco y el


alcohol aumentan la frecuencia de
Algunos estudios han demostrado
Mutación en P53 es un hallazgo menos mutaciones de P53 en cánceres de CYC,
diferencias en los perfiles genéticos
frecuente en pctes jóvenes a diferencia Lingen et al identificaron una alta
entre el SCCA en adultos mayores y
de pacientes adultos. proporción de inmunoexpresión de p53
pacientes jóvenes.
en pacientes más jóvenes sin
antecedentes de consumo de tabaco.

Al comparar el ADN aislado de los


Vettore et al realizo un estudio de
tumores de la lengua de pacientes
secuenciación del exoma completo de
jóvenes, no fumadores y ancianos con
una gran cohorte asiática de pacientes
antecedentes de tabaquismo, no
con SCCA lengua oral, y no identificaron
encontraron diferencias en las
ninguna mutación exclusivaen pacientes
frecuencias de mutación específica del
jóvenes o pctes no fumadores.
gen.

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Patogénesis de SCCA de lengua oral en pacientes más jóvenes

Chandrasekharappa et al examinaron el ADN


de la línea germinal de pacientes con
Se ha descubierto que los pacientes con
carcinoma de células escamosas de cabeza y En un estudio reciente de Costa et al, se
anemia de Fanconi, tienen un riesgo elevado
cuello (HNSCC) menores de 50 años y demostró que la amplificación de EGFR es
de desarrollar SCCA, con la aparición promedio
encontraron que hasta el 26% de los pacientes mayor en pacientes más jóvenes (≤40 años).
de la enfermedad a los 33 años.
tenían una variante rara del gen de la anemia
de Fanconi.

La amplificación del receptor del factor de


crecimiento epidérmico (EGFR) también fue
más prevalente en los tumores en estadio
avanzado independientemente de la edad, y la
sobreexpresión se asoció con una peor
supervivencia general sin enfermedad.

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El papel del HPV en la


Varios estudios han
etiología de SCCA de Sin embargo, es Los esfuerzos
informado de datos
cavidad oral es un tema fundamental tener en multiinstitucionales más
contradictorios que
de controversia cuenta que no se ha recientes han fortalecido
apoyan las diferencias
significativa, confirmado en la aún más la creencia de
tanto en la frecuente
específicamente cuando literatura ninguna que el VPH no parece
positividad del VPH
teniendo en cuenta el asociación entre la estar jugando un papel
como en los niveles de
desarrollo de la presencia de ADN del significativo en el
expresión de p16, en
enfermedad en el joven VPH y el resultado en la desarrollo de la SCCA de
pacientes jóvenes y
que nunca ha fumado y SCCA de la cavidad oral. la lengua oral.
mayores.
nunca ha bebido.

Los intentos de identificar otros virus potencialmente


oncogénicos en la cavidad oral no han sido reveladores.
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Papel de la evasión inmunitaria en el desarrollo y la progresión del tumor

El carcinoma de lengua oral es uno de los tumores más inmunogénicos de cabeza y cuello.

Inhibiendo el inicio
Supresión de una
de la respuesta
respuesta
inmunitaria
antitumoral
antitumoral del
activada
huésped

“Evasión del
sistema
La inhibición de la presentación de Ac tumorales inmune”
parece ser un mecanismo importante usado Expresión disminuida de proteínas
para prevenir una respuesta inmune involucradas en la maquinaria de
antitumoral inicial y puede ocurrir regulando procesamiento de antígenos.
negativamente la expresión de moléculas de
clase I de Ac leucocitarios humanos.
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Goldman et al examinaron el Un estudio similar de Jardim et al


infiltrado inflamatorio de los mostró que la depleción de células
tumores de la lengua oral y CD1a positivas peritumorales se
encontraron que la presencia de asoció con la presencia de
Los niveles más altos de células
un mayor número de células metástasis en los ganglios
positivas para CD1a peritumorales
dendríticas CD1a positivas linfáticos, mientras que la
se correlacionaron con tasas más
(interacciones de células T depleción de células CD83
bajas de recurrencia y una mejor
mediadoras de antígeno de peritumorales se correlacionó con
supervivencia general.
superficie) se asoció con una mejor antecedentes de tabaquismo,
supervivencia general del paciente metástasis en los ganglios
y una disminución tasas de linfáticos y diseminación
recurrencia. extracapsular.

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Se cree que la composición


inmunosupresora del microambiente
tumoral (TME) tiene varios efectos
interrelacionados sobre la evasión inmune,
tanto al disminuir el inicio de la respuesta
antitumoral del huésped como al suprimir
una respuesta activada.

Se ha demostrado un aumento de IL-6


La proliferación de linfocitos T y la
para inhibir la maduración de las células
función citolítica se reducen debido a
dendríticas y disminuir la activación de
una alta concentración de citocinas
macrófagos, células NK y Células T56, IL-
inmunosupresoras, incluidas TGF-β, IL-6 e
10 se ha asociado con disminución del
IL-10, entre otras.
complejo de histocompatibilidad (MHC).

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La respuesta antitumoral apoyan la idea de que una mayor infiltración de células T CD8 en el TME se
asocia con un mejor control locorregional y supervivencia general en pacientes con cáncer de cabeza y
cuello en múltiples subsitios.

Gannot et al examinaron el tejido de la lengua y encontraron que la progresión hacia la malignidad se


correlacionó con un cambio distinto en el perfil de linfocitos

La malignidad estaba asociada con un aumento en la cantidad total de linfocitos infiltrantes y una
transición de las células T a las B

Chen et al encontraron que los tu de la lengua con mayor infiltración total de CD4 en comparación con
CD3 (células pan-T), CD8 y FOXP3 (Células Treg) se asociaron con la ausencia de invasión linfovascular, lo
que apunta a un papel potencial en la prevención de la enfermedad metastásica temprana.

De importancia crítica, este estudio demostró que los pacientes con una proporción baja de células CD8 y
CD4 y mayor proporcion de células Treg finalmente tenían una supervivencia general más baja, una
supervivencia libre de recurrencia regional baja y una supervivencia libre de metástasis a distancia baja.

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Implicaciones para la inmunoterapia.

Se ha encontrado que la expresión de


Se ha demostrado que la expresión de
Las diversas células inmunes dentro de los receptores en la superficie tumoral
PD-1 tanto en linfocitos T CD4 como
la TME ejercen efectos diferenciales como el CTLA-4 y PD-1, es más alta en
CD8 en pacientes con HNSCC es
sobre la formación de tumores a células T efectoras intratumorales y
significativamente mayor en
través de receptores de superficie. células Treg a diferencia de la sangre
comparación con controles sanos.
periférica.

Los agentes dirigidos a la inhibición de


la vía de señalización del PD-1 / PD-L1
PD-L1 se expresa altamente en células
han mostrado resultados
tumorales primarias en SCCA oral, y
prometedores y perfiles de seguridad
parece estar correlacionado con la
en el tto de pacientes con HNSCC
cantidad de linfocitos que se infiltran
refractario al platino, así como terapia
en el tumor.
neoadyuvante para pacientes con
enfermedad resecable.

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Implicaciones para la inmunoterapia.

Keynote fue un ensayo de fase 1b de


múltiples cohortes que utilizó el
Ferris et al informaron recientemente
antagonista del receptor PD-1 Según los resultados del ensayo
resultados preliminares de un estudio
pembrolizumab que incluyó una Keynote, la FDA aprobó el uso de
de fase I / II que es uno de los 2
cohorte de 192 pacientes con HNSCC pembrolizumab para el tratamiento de
ensayos que investigan el uso
recurrente / metastásico e informó la recurrencia / HNSCC metastásico
neoadyuvante de nivolumab en VPH +
una tasa de respuesta general del refractario a la quimioterapia en 2016.
o VPH - en pctes con SCCA.
17,7%, con una mediana de
supervivencia global de 8,5 meses.

Los resultados son alentadores,


basados ​en las mediciones de la TC ,el
A los pacientes se les administran 48% de los pacientes tuvo alguna
dosis de Nivolumab los días 1 y 15 y se reducción en el tamaño del tumor, 3
someten a resección quirúrgica el día pacientes experimentaron una
29 ± 7. reducción del tumor de más del 40% y
1 paciente tuvo una reducción del
75%.

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Implicaciones para la inmunoterapia.

En un estudio que incluyó el examen de


Se determinó que la positividad de PD- Foy et al compararon los perfiles de
muestras quirúrgicas de adultos
L1 y una proporción más alta de expresión de proteínas y alteraciones
jóvenes (<45 años) con HNSCC, Ryu et
macrófagos infiltrantes de tumor CD163 de tumores de SCCA en pctes nunca
al encontraron que la expresión de
M2 con respecto a células T CD8 fumadores/nunca bebedores y
células tumorales PD-L1 y la expresión
también eran factores independientes fumadores / bebedores y encontraron
de linfocitos infiltrantes de tumores
de una deficiente supervivencia y que la enfermedad en los dos grupos
eran más altas en pacientes más
mayor progresión. era molecularmente distinta.
jóvenes.

Se observó un enriquecimiento
significativo de las vías del interferón
gamma y PD1 en pacientes sin
Se ha observado que los pacientes con
La sobreexpresión de IDO1 se considera antecedentes de exposición al alcohol y
melanoma que sobreexpresan IDO1
un mecanismo de evasión inmune , por al tabaco, además de la sobreexpresión
responden favorablemente a los
lo tanto, su inhibición puede mejorar la de PD-L1 e IDO1 (una enzima
inhibidores de PD-L1. con mejor
respuesta inmune antitumoral del involucrada en el catabolismo del
respuesta a la inhibición de la vía PD1 /
huésped. triptófano que da lugar a un entorno
PD-L1.
local inmunosupresor), y aumento de la
infiltración de tumores de células T
CD8.
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Discusion

Las investigaciones
recientes han sugerido
En contraste con los que la principal diferencia
pacientes mayores, el biológica entre los
La incidencia global del curso clínico en los En general, los pacientes pacientes jóvenes sin
SCCA está aumentando en adultos jóvenes es más jóvenes también antecedentes de
los adultos jóvenes, en bastante heterogéneo y tienen más exposición al tabaco o al
particular en las mujeres algunos pacientes probabilidades de alcohol parece estar en la
sin antecedentes de experimentan una experimentar un fracaso TME con pacientes más
exposición al alcohol o al progresión de la del tratamiento jóvenes que demuestran
tabaco. enfermedad locorregional. niveles más altos de
particularmente agresiva expresión de PDL-1 y
y devastadora. mayor infiltración de
linfocitos CD8 citotóxicos
intratumorales.

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Discusion

Aún no se ha esclarecido el papel biológico


completo de la señalización de PD-1 / PD-L1 en Existe una necesidad urgente de identificar Con este fin, hemos visto resultados
la formación y progresión de SCCA , pero hay ambos marcadores de pronóstico para detectar moderadamente exitosos de los intentos de
pruebas de que el aumento de la expresión se mejor a los pacientes jóvenes con SCCA que es usar quimioterapia neoadyuvante antes de la
correlaciona con tasas más altas de mets en los probable que experimenten falla locorregional intervención quirúrgica.
ganglios cervicales y peor pronóstico.

El bloqueo del eje PD-1 / PD-L1 mejora la


Un estudio prospectivo encontró que el 39% de
respuesta inmune, y se han informado
los pacientes que recibieron quimioterapia
resultados positivos tempranos de ensayos
neoadyuvante tenían evidencia de una
clínicos importantes en el tratamiento de
respuesta histológica importante en el sitio
pacientes con enfermedad recurrente /
primario de la lengua y esto se asoció con un
metastásica, así como en el entorno
mejor pronóstico.
neoadyuvante.

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Conclusion:

Dada la comprensión de las


diferencias inmunológicas entre
pacientes mayores y más jóvenes,
existe una razón sustancial para creer
que el advenimiento de la
inmunoterapia en el tto del cáncer de
cabeza y cuello puede ofrecer un
medio para mejorar los resultados
funcionales al permitir una qx de
extirpación más conservadora y
ahorrar RT adyuvante sin sacrificar el
control de la enfermedad y el
pronóstico general.

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Introducción

La lengua es un órgano esencial para la interacción, la comunicación y la supervivencia humanas, por lo tanto
el funcionamiento adecuado de la lengua es vital para la producción del habla, la deglución y la respiración sin
esfuerzo.

El propósito de este estudio fue


examinar la deglución, el habla y
El deterioro del funcionamiento de este órgano puede condenar al individuo a alteraciones en la respiración,
alimentación enteral y producción del habla ininteligible, lo que afectaría significativamente la calidad de vida
los resultados informados por el
de la persona. paciente recopilados
prospectivamente en pacientes
sometidos a TGLP, reconstrucción
con colgajo libre y radioterapia
El mejor resultado de supervivencia para los pacientes con carcinoma de células escamosas de la cavidad oral
es la cirugía primaria seguida de tratamiento adyuvante según sea necesario.
posoperatoria (RT).

Esto coloca al oncólogo quirúrgico en la difícil posición de equilibrar el tratamiento agresivo esencial para la
supervivencia con el eventual resultado de la calidad de vida.

Por lo tanto, una decisión informada de los protocolos de tratamiento requiere el conocimiento de los
resultados de supervivencia, funcionales y de calidad de vida.

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Pacientes y métodos
Criterios de exclusion:
Criterios de inclusion:

1. Carcinoma de células 1. RT previa a cabeza y cuello.


escamosas de lengua.
2. Malignidad previa de cabeza y cuello.
3. Presencia de cualquier otra condición que
afecte la función.

3. Disponibilidad de 2. Tratamiento primario:


medidas de resultados TGLP y reconstrucción con
funcionales preoperatorios colgajo libre.
y posoperatorios.

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Tratamiento

PET TC y PAN TC antes de establecer un tto.


Cirugía primaria: extirpación del tumor y reconstrucción del efecto.

Resección: La cirugía incluyó disecciones bilaterales de cuello,


abordaje de mandibulotomia con división de labios y
glosectomía total. Se conservó la laringe y se realizó suspensión
laríngea para todas las resecciones.

Reconstrucción de la lengua: se construyó una


neo-lengua a partir de un colgajo libre antero
lateral del muslo (ALTF) o un colgajo libre radial
del antebrazo modificado (BTRFF). La
reconstrucción de ALTF se realizó con un colgajo
perforante, pero incluyó una porción del
músculo vasto lateral cuando se requirió
volumen adicional.

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Tratamiento adyuvante: la RT se inició de 4 a 6


semanas después de la qx y los pacientes recibieron
fracciones de 50 a 70 Gy de RT convencional 5 veces
por semana durante 6 semanas. Se ofreció QT según
la patología final y consistió en un régimen estándar
basado en platino.

Rehabilitación: recibieron diversos grados de


rehabilitación pop del habla y la deglución. La terapia
fue específica para el paciente y varió desde
programas en el hogar hasta sesiones individuales y
grupales.

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Resultados:

Resultados funcionales

• Hubo un aumento estadísticamente significativo en el uso pop de la sonda de


gastrostomía.
• Por el contrario, hubo una disminución estadísticamente significativa en la
inteligibilidad de las oraciones y las palabras después de la Qx.

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En medidas subjetivas, a pesar de la extensión del


procedimiento, no hubo diferencias en el habla
autoinformada preqx o en la puntuación MDADI (disfagia)

El tipo de colgajo utilizado y el sexo del paciente no


tuvieron un efecto estadísticamente significativo sobre la
dependencia de la sonda G, la inteligibilidad de las
palabras u oraciones postqx.

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Discusión:

Las reconstrucciones se Todos los colgajos eran


Todos los pacientes de realizaron utilizando de gran volumen con Utilizaron el colgajo de
este estudio tenían principios para un promedio de 25 cm perforante
carcinoma de células promover la por 12 cm para el ALTF anterolateral del muslo
escamosas avanzado de recuperación funcional, y 14 cm por 10 cm para como colgajo de
lengua (CCE) resecado como la suspensión de el BTRFF y cada colgajo elección y se agregó el
mediante glosectomía todas las laringes y la tenía la ventaja de músculo vasto lateral si
total con preservación conservación de los poder modificarse para se necesitaba más
laríngea. nervios laríngeos recrear la forma de la volumen.
superiores. lengua.

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Los colgajos se insertaron con


Todos los abordajes quirúrgicos
un montículo central que era
fueron transmandibulares con
aproximadamente un 50% más
preservación del cabestrillo
grande de lo deseado para
muscular suprahioideo siempre
permitir la atrofia tisular y la
que fue posible.
fibrosis después de la RT.

La deglución funcional se
El objetivo de la producción
puede lograr cuando la lengua
funcional del habla era crear
reconstruida ejerce presión
una nueva lengua que
contra la pared faríngea
proporcionara contacto con el
posterior y protege la laringe
paladar durante la fonación.
durante la deglución.

Se cree que este método de


reconstrucción permite la
propulsión del bolo mediante
el cierre de la mandíbula para
iniciar la fase faríngea de la
deglución.

Pyne JM, Dziegielewski PT, Constantinescu G, et al. The Functional & Quality of Life Outcomes of Total Glossectomy 29
with Laryngeal Preservation. Laryngoscope Investigative Otolaryngology. 2020;1–7. https:// doi.org/10.1002/lio2.435
Ateneo bibliografico de Cabeza y cuello.
Tratamiento quirurgico y avances en inmunoterapia para el carcinoma de lengua.

A, (izquierda) y B, (centro) A mitad de camino del recuadro de neolengua reconstruida con un colgajo libre
anterolateral de muslo; C, (derecha) Finalización del recuadro de neolengua

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Después del tratamiento, nuestra


cohorte de pacientes tuvo una La inteligibilidad preoperatoria de
disminución significativa en la una sola palabra y oraciones se vio
deglución funcional objetiva y los afectada y muy variada en 81,5% y
resultados del habla. 93,3%, respectivamente.

2 pacientes (14%) eran Todos los puntajes medios


dependientes de la sonda de posteriores al tratamiento
gastrostomía antes del tratamiento disminuyeron significativamente,
y 8 pacientes (53%) dependían de especialmente aquellos para la
la sonda de gastrostomía en el inteligibilidad de una sola palabra.
posoperatorio.

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Nuestra cohorte de pacientes,


Las puntuaciones totales de Por lo tanto en contraste con Esta mejora en la puntuación
a pesar de la extensión del
SHI y MDADI preoperatorias un estudio anterior, con una se relacionó con un mejor
procedimiento no arrojó
fueron 55,8 y 62,8, cohorte similar, mostramos control del dolor, la
diferencias en el habla
respectivamente, en una mejoría en las tranquilidad después de la
autoinformada preqx o en las
comparación con 59,9 y 60,3 puntuaciones de calidad de ablación del tumor y un fuerte
puntuaciones MDADI
en el periodo pop. vida postqx. apoyo social.
(disfagia).

En uno de los estudios más


Anteriormente hemos objetivos, se demostró que los
demostrado que los pacientes Todos nuestros pacientes pacientes con glosectomía
que asistían regularmente a tuvieron acceso y recibieron total podían alcanzar una
sesiones de terapia del habla y terapia del habla y la buena calidad de vida.
deglución tenían resultados deglución. Nuestros resultados
funcionales superiores. concuerdan con estos
hallazgos.

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Nuestros hallazgos ilustran que existen


Aunque este estudio es uno de los más déficits funcionales significativos
extensos reportados en la literatura, las basados ​en los resultados objetivos
debilidades inherentes incluyen el después del procedimiento qx, pero
pequeño tamaño de la muestra y el sorprendentemente los pacientes
sesgo de selección. informaron cambios mínimos en su
función y calidad de vida.

Estos resultados sugieren que este Por lo tanto, se debe asesorar a los
procedimiento es bien tolerado y pacientes sobre la disminución objetiva
potencialmente aceptable para los del habla y las funciones de deglución
pacientes a pesar de que da como en el período preoperatorio junto con
resultado déficits funcionales medidos los resultados subjetivos estables
significativos. destacados en este estudio.

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Tratamiento quirurgico y avances en inmunoterapia para el carcinoma de lengua.

Conclusión

La glosectomía total con preservación laríngea y reconstrucción con colgajo libre da como
resultado una reducción significativa en las mediciones funcionales objetivas, pero los
pacientes informan resultados funcionales y de calidad de vida aceptables y estables
después del tratamiento.

Esta es una información valiosa que ayudará a los médicos a aconsejar a sus pacientes
cuando analicen las opciones de tratamiento.

Pyne JM, Dziegielewski PT, Constantinescu G, et al. The Functional & Quality of Life Outcomes of Total
Glossectomy with Laryngeal Preservation. Laryngoscope Investigative Otolaryngology. 2020;1–7. https:// 34
doi.org/10.1002/lio2.435

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