ANTIPARKINSONIANOS

Prof. Dr. Miguel

Zacarias
SISTEMA EXTRAPIRAMIDAL

 Conjunto de vías y centros que intervienen en el

control motor.
 Formado por una serie de conexiones que se
proyectan desde los ganglios basales a distintas
áreas del S.N.C.
 Ganglios basales:
 Estriado (Putamen y Caudado)
 Globo Pálido
 Sustancia Negra
 Nucleo subtálamico
FUNCIONES DEL SISTEMA EXTRAPIRAMIDAL

 Participa en la determinación del tono muscular.

 Responsable del curso automático de muchos
movimientos bien coordinados.
 Hace posible una secuencia armoniosa de
movimientos, en la que cada componente está
óptimamente adaptado a los demás.
 ENFERMEDAD DE PARKINSON (PARÁLISIS AGITANTE)
Tetráda sintomatológica:
Bradicinesia, rigidez, temblor e inestabilidad postural.

Etiología:
Enfermedad de Parkinson idiopática
Parkinsonismos secundarios.
Accidentes vasculares; contusiones y lesiones cerebrales;
Antipsicóticos (Bloqueantes R-DA)
Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central

Reducción de la concentración de dopamina en los ganglios basales

S. Nigra N. Estriado S. Nigra N. Estriado

DA DA

Dopa Dopa
Ach GABA Ach GABA

Normal Parkinson
 Patogenia: enfermedad de Parkinson

 Podría desempeñar un papel relevante la formación de peróxidos y

otros productos y radicales de oxidación que se generan a partir del
metabolismo de la dopamina por la MAO, fundamentalmente del tipo
B.

 Un exceso de dichos radicales en la sustancia negra, debido a una

deficiente función de los sistemas enzimáticos encargados de su
eliminación, provocaría la lesión tisular responsable de la
enfermedad.
 Farmacología de la enfermedad de Parkinson

 La lesión fundamental: degeneración de la vía

dopaminérgica nigroestriada.

 La hipofunción dopaminérgica: temblor, la rigidez, la

acinesia y las alteraciones posturales.

 Los receptores dopaminérgicos estriatales,

mayoritariamente postsinápticos, pueden estar
aumentados en número como mecanismo de
hipersensibilidad compensadora en los casos de enfermedad
de Parkinson no tratados farmacológicamente.
 SISTEMA EXTRAPIRAMIDAL
MANIFESTACIONES CLINICAS
Alteraciones del tono muscular:
Rigidez en rueda dentada.
Alteraciones en la motilidad:
Síndromes hipocinéticos.
Síndromes hipercinéticos.
Síntomas Psíquicos: Labilidad
emocional, demencia, estados
compulsivos, etc.
TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA
ENFERMEDAD DE PARKINSON

FÁRMACOS ANTIPARKINSONIANOS
¿En qué se basa la estrategia
terapéutica en la enfermedad de
Parkinson?
Fundamentalmente, en la potenciación de la
actividad dopaminérgica central, ya sea:
 Directa (Levodopa, agonistas y activadores

dopaminérgicos) o
 Indirecta (inhibidores de la MAO y de la

COMT).

COMT: catecol methil transferasa: enzima que degrada catecolaminas, dopamina)

 ESTRATEGIA TERAPÉUTICA: DA ACH
tirosina
tirosina ANTICOLINÉRGICOS

L-Dopa LEVODOPA

Neurona
lesionada
Dopamina (DA) Degradación

DA MAO-B SELEGELINA

DA (Inhibe MAO-B)
Liberación
AMANTIDINA

Estimula liberación
Inhibe recaptación Recaptación
Degradación
AGONISTAS
Unión INHIBIDORES COMT
COMT
PARKINSON: TRATAMIENTO
Arsenal terapéutico

 Levodopa
 Anticolinergicos.

 Agonistas dopaminérgicos.

 IMAO-B: Selegilina. Rasagilina.

 ICOMT: entacapone y tolcapone.

 Amantadina.
Antiparkinsonianos

Agentes con Agentes con

actividad actividad
prodopaminérgica anticolinérgica
 Agentes con actividad prodopaminérgica
Levodopa
Levodopa asociado a inhibidor de • Levodopa+ benseracida (Madopar)
la dopa-descarboxilasa • carbidopa + levodopa (Sinemet)
Agonistas dopaminérgicos •Bromocriptina
•Pergolide
•Lisurida
•Cabergolina

Nuevos agonistas dopaminérgicos •Pramixepol

•Ropinirol
•Talipexol
•Amantadina

Inhibidores de la enzima (IMAO-B) •Selegilina (deprenil)

Inhibidores de la enzima •Tolcapone
catecol-O-metil transferasa (COMT) •Entacapone
•Nitecaspone
 Agentes con actividad anticolinérgica
Agonistas muscarínicos •Biperideno
•Prociclidina
•Benztropina
•Etopropazina
•trihexilfenidil
Antihistamínicos con •Difenhidramina
propiedades •Orfenadrina
anticolinérgicas
antidepresivos •Imipramina
•Amitriptilina
•Prazodona
L-DOPA: BIOQUÍMICA Y MTB

 L-Hidroxifenilalanina
 Absorción: intestino delgado proximal.
 Paso de BHE: mecanismo de transporte común
con a.a. neutros.
 Dopa descarboxilasa la transforma en
dopamina..
 L-Dopa (I)
• La levodopa difunde a las neuronas y se convierte en
dopamina dentro de aquellas que poseen L-aminoácido
aromático-descarboxilasa (LAAD).

• Los receptores del tipo D2 al parecer tienen especial

relevancia en los efectos antiparkinsonianos.

• En la enfermedad de Parkinson, las neuronas

dopaminérgicas que aún sobreviven captan la levodopa y
tratan de compensar la actividad perdida; de hecho, los
niveles de dopamina llegan a normalizarse.
 Levodopa (L-3,4-dihidroxifenilalanina)

Es el precursor de la DA ya que esta no cruza la BHE.

L-DOPA DA (Neuronas (LAAD) inespecífica; Noradrenérgicas, serotoninérgicas).

L-DOPA DA (Hígado en un 95%).

No atraviesa BHE;
E. Adversos periféricos.

Inhibidores periféricos de LAAD (intestino, hígado) carbidopa y benserazida:

Disminuye la cantidad de DA periférica y los E. Adversos.
Se necesita menos L-DOPA y la t ½.

LEVODOPA SOLA L-Dopa + IP-LAAD Encéfalo

Encéfalo 10%
100% 30% 1 a 3% 100% 60%
Sangre Ints. Sangre
Intestino

70% 27 a 29% 40%

50%
Tejidos.
Met. en el Tejidos. Met. en el Periféricos
Periféricos tracto GI
tracto GI (toxicidad)
(toxicidad)
 L-DOPA: Acciones farmacológicas

75% DE PACIENTES EXPERIMENTAN MEJORÍA

Mejora la bradicinesia y mejora la rigidez; en menor medida el temblor.

La levodopa NO frena el curso de la enfermedad

A los 5 años, en el 50% de los pacientes pierde la eficacia terapéutica.
 Aumento de DA

Hipotensión postural y supina

Disminuye la actividad Simpática: bradicardia y vasodilatación.
Estimula receptores Beta cardiacos provoca Taquicardias y arritmias

Estimula ZQ Bulbo: Náuseas y Vómitos.

Hipófisis: Aumenta Hormona del crecimiento

SNC: Alteraciones psiquiátricas (alucinaciones, cuadros psicóticos), discinesias,

aalteraciones del sueño, (más frecuentes en ancianos).

Fluctuaciones en la respuesta a L-DOPA (2º o 3º año de tratamiento)

De un estado motor aceptable a cambios bruscos o bloqueo motor (off-on)
LEVODOPA: Arsenal terapéutico combinado

 FORMAS DE LIBERACION INMEDIATA:

 Sinemet 25/250 (carbidopa/levodopa)
 Sinemet plus (25/100: carbidopa/l-dopa)
 Madopar 250 (50/250: enseracida/l-dopa)
 FORMAS DE LIBERACIÓN RETARDADA:
 Sinemet retard (50/200: carbidopa/l-dopa)
 Sinemet plus retard (25/100: carbidopa/l-dopa
PARKINSON: tto
Rasagilina

 IMAO-B

 Retrasa las necesidades de L-Dopa.

 Eficacia terapéutica en monoterapia escasa

 Posible efecto neuroprotector.

 Inhibidores de la MAO-B: Selegilina o deprenilo

Inhibición de la MAO-B, aumenta los niveles de DA.

Retarda la progresión clínica y la sintomatología

incapacitante.
Efecto neuroprotector: Inhibe la oxidación, al disminuir la
formación de radicales libres u otros productos de
oxidación tóxicos.
A dosis elevadas se pierde la selectividad por la MAO-B,
náuseas; sudoración; midriasis; confusión; alucinaciones;
insomnio.
Permite reducción de la dosis de levodopa entre 10 y 20 %.
La eficacia clínica se reduce 1 – 2 años después.
Inhibidores de la COMT: Entacapona y tolcapona

 Inhiben la degradación de catecolaminas a

nivel periférico.

 Tolcapona también inhibe la degradación a

nivel cerebral.
PARKINSON: TTO.
Anticolinérgicos

 Buena actividad contra la rigidez y el temblor.

 Escasa mejoría de la acinesia.
 Es conveniente evitar en mayores de 65 años:
 trastornos vesicales
 trastornos intestinales
 acción adversa sobre la memoria
 confusión
 psicosis
PARKINSON: TRATAMIENTO
Amantadina

 Mecanismo de acción:
 aumenta síntesis y liberación de dopamina,
 inhibe su recaptación,
 algunas propiedades anticolinérgicas.
 Efecto beneficioso sobre la acinesia.
 Carece de efectos adversos graves.
 Eficacia moderada.
 Puede utilizarse en ancianos.
Amantadina

Fármaco antivírico útil para prevenir epidemias de

influenza, con moderada actividad antiparkinsoniana.

Esta se debe a su capacidad de liberar dopamina y de

inhibir su recaptación en las terminaciones sinápticas;
tiene también ligeros efectos anticolinérgicos.

Se absorbe por vía oral con un tmáx entre 1 a 4 horas

y una semivida de 2-10 horas.
 Amantadina
 Uso clínico:

 Menos potente que la levodopa.

 Efecto solo dura pocas semanas

 Efectos adversos:
 SNC: inquietud, depresión, irritabilidad,
insomnio

 Contraindicaciones:
Pctes. Con historia de ICC o convulsiones.
PARKINSON: TRATAMIENTO
Agonistas Dopaminérgicos

 Bromocriptina (Parlodel)
 Lisurida (Dopergín)
 Pergolida (Pharken)
 Ropinirol (Requip)
 Pramipexole (Mirapexin)
 Apomorfina
 Cabergolina (Sogilen)
 Rotigotina (Parches transdérmicos).
LEVODOPOTERAPIA CRONICA
Complicaciones motoras asociadas

 .-Fluctuaciones motoras:
 deterioro final de dosis "wearing off".
 falta de respuesta inicial..
 respuesta suboptima..
 respuesta retrasada o ausente
 Episodios “off” impredecibles.
 2.-Discinesias:
 discinesias del periodo "on” o “pico de dosis”.
 discinesias bifásicas.
 distonías "off".
PARKINSON: TRATAMIENTO
del deterioro fin de dosis

 Asociar un AD.
 Asociar un ICOMT.
 Incrementar la frecuencia de L-dopa.
 Redistribución proteica en la dieta.
E.PARKINSON: TRATAMIENTO DE LAS
DISCINESIAS

 Reducir L-Dopa.

 Cambiar a formulaciones retard.

 Reducir L-Dopa y añadir AD.

 Fraccionar L-Dopa.
 Agonistas dopaminérgicos
Derivados ergóticos: Bromocroptina, pergolida, lisurida,
cabergolina

Agonistas de los receptores dopaminérgicos D2:

N Estriado: mejoría acinesia (n. estriado).

Eje hipotalamo-hipofisiario: reducción de la liberación
de prolactina.
Corteza cerebral: fenómenos psicóticos.

Activación noradrenégica central: efecto hipotensor.

Bloqueo -adrenoceptores periféricos: hipotensión

postural.
La bromocriptina requiere la presencia de dopamina
en la terminación sináptica.

Intensa metabolización hepática:

baja biodisponibilidad (6% para la bromocriptina).

T ½ = 3 horas (bromocriptina). Dificultad para

atravesar la BHC.

Alteraciones psiquiátricas más frecuentes que con

levodopa, (+ Lisurida).

Uso clínico asociado a L-DOPA para disminuir dosis de

L-dopa, retrasar la aparición de fluctuaciones y paliar
fenómenos de fluctuacion y on - off:
 AGONISTAS DE LOS RDA NO ERGÓTICOS

Los dopaminérgicos más recientes no derivados

del cornezuelo.
1. Pramiprexol:
 Agonista D3
 Eficaz para pakinsonismo moderado
y avanzado, así la dosis de
levodopa.
 Posible efecto neuroprotector.
 Absorción, metabolismo y excreción.
 Ajustar dosis en isuficiencia renal.

2. Ropinirol:
 Agonista D2.
 Además es eficaz como monoterapia
en E.P. leve
 Dosis de inicio y a intérvalos
 Antimuscarínicos de Acción Central (Anticolinérgicos)
Trihexifenidilo, Biperideno, Benzotropina

El bloqueo de receptores muscarínicos mejora algunos de los

síntomas.
El temblor y la rigidez son los más beneficiados.
No son afectadas la acinesia y la pérdida de reflejos posturales.
Anticolinérgicos puros: trihexifenidilo, biperideno, cicrimina y
prociclidina.

Anticolinérgicos con actividad antihistaminica:

Benzotropina también inhibe la recaptación de DA, aumentando la
DA.
Utilidad restringida, pero bien delimitada en parkinsonismo
iatrogénico secundario al bloqueo de receptores dopaminérgicos
(Antipsicóticos)
 Efectos adversos: Contraindicaciones:
 SNC: somnolencia Hipertrofia
torpeza mental, falta de
atención, inquietud, etc.
prostática.
 Sequedad bucal, visión Enfs. Intestinales
borrosa, Retención obstructivas.
urinaria, taquicardia,
etc.
 Enfermedad de Parkinson
Como iniciar terapia
Como manejar síntomas motores

Si NO
Compromiso capacidad funcional
Ver tabla de consideraciones

Edad Selegilina Amantadina

>65 <65

DOC
Si NO

Levodopa + ID Levodopa + ID Agonistas Dopaminérgicos

Monoterapia Monoterapia o Asociada
Pérdida eficacia