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19/5/2019 Tratamiento farmacológico inicial de la enfermedad de Parkinson - UpToDate

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Tratamiento farmacológico inicial de la enfermedad de


Parkinson.
Autores: Meredith A Spindler, MD, Daniel Tarsy, MD
Section Editor: Howard I Fast, MD
Deputy Editor: Abril F Eichler, MD, MPH

Todos los temas se actualizan a medida que se dispone de nueva evidencia y se completa nuestro proceso de
revisión por pares .

Revisión de literatura vigente hasta: abr 2019. | Este tema se actualizó por última vez el 25 de enero de 2019.

INTRODUCCIÓN

El conjunto de tratamientos farmacológicos y quirúrgicos disponibles para el tratamiento de la


enfermedad de Parkinson (EP) idiopática es más amplio que para cualquier otra enfermedad
degenerativa del sistema nervioso central. El manejo de pacientes individuales requiere una
cuidadosa consideración de varios factores, incluidos los síntomas y signos del paciente, la edad,
el estadio de la enfermedad, el grado de discapacidad funcional y el nivel de actividad física y
productividad. El tratamiento se puede dividir en terapia farmacológica, no farmacológica y
quirúrgica.

En la práctica, casi todos los tratamientos disponibles son de naturaleza sintomática y no parecen
retardar o revertir el curso natural de la enfermedad. Sin embargo, varios agentes
neuroprotectores potenciales para la EP han mostrado cierta promesa en animales y / o seres
humanos y están siendo investigados. La terapia neuroprotectora para la EP se discute en mayor
detalle por separado. (Consulte "Posibles terapias que modifican la enfermedad para la
enfermedad de Parkinson" .)

La gestión médica inicial de la EP se revisa aquí. El manejo no farmacológico de la EP, incluida la


educación, el apoyo, los beneficios neuroprotectores del ejercicio y la nutrición, se analiza por
separado. (Ver "Manejo no farmacológico de la enfermedad de Parkinson" .)

El tratamiento de la EP avanzada, en particular las complicaciones asociadas con la terapia de


levodopa a largo plazo, y el manejo de los problemas concomitantes, como somnolencia diurna,
alucinaciones y psicosis, se revisan en otra parte. (Consulte "Fluctuaciones motoras y disquinesia

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en la enfermedad de Parkinson" y "Tratamientos quirúrgicos y asistidos por dispositivos para la


enfermedad de Parkinson" y "Manejo de los síntomas no motores en la enfermedad de
Parkinson" .)

El diagnóstico correcto es fundamental para la terapia apropiada de la EP, aunque el mismo menú
de medicamentos antiparkinsonianos se usa para tratar todos los diversos síndromes
parkinsonianos. El diagnóstico de la EP se revisa en detalle por separado. (Ver "Diagnóstico y
diagnóstico diferencial de la enfermedad de Parkinson" .)

CUANDO COMENZAR LA TERAPIA DE DROGAS

Toma de decisiones compartida : la decisión de iniciar una terapia médica sintomática en


pacientes con EP está determinada por el grado en que los síntomas interfieren con el
funcionamiento o afectan la calidad de vida. El momento de esta decisión varía mucho entre los
pacientes, pero está influenciado por una serie de factores, entre los que se incluyen [ 1-3 ]:

● El efecto de la enfermedad en la mano dominante.


● El grado en que la enfermedad interfiere con el trabajo, las actividades de la vida diaria o la
función social y de ocio.
● La presencia de bradicinesia significativa o alteración de la marcha.
● Valores y preferencias de los pacientes con respecto al uso de medicamentos.

En algunos pacientes, una influencia adicional es el temor de iniciar levodopa debido a los
informes de su asociación con fluctuaciones motoras y disquinesias, y una creencia no probada
de que la duración a largo plazo de la respuesta de un paciente dado a la levodopa es finita y que
la droga, como El dinero en una cuenta de ahorros o jubilación, debe ser racionado. En tal
paciente, la comprensión actual de las fluctuaciones motoras se debe discutir al momento de
iniciar la terapia. (Consulte 'Discutir las preocupaciones sobre las complicaciones motoras' a
continuación).

Discutir las preocupaciones sobre las complicaciones motoras : un número considerable de


pacientes con EP desarrollan complicaciones relacionadas con la levodopa en los años
posteriores al inicio de la misma. Estos incluyen fluctuaciones motoras (el fenómeno de
desgaste), movimientos involuntarios conocidos como discinesia, calambres y posturas
anormales de las extremidades y tronco conocidos como distonía, y una variedad de
fluctuaciones complejas en la función motora [ 4,5 ]. Se estima que tales complicaciones motoras
ocurren en al menos el 50 por ciento de los pacientes después de 5 a 10 años de tratamiento [ 2
]. El riesgo de complicaciones motoras aumenta con una edad más temprana de inicio de la EP [
6-8 ]. (Ver "Fluctuaciones motoras y disquinesia en la enfermedad de Parkinson" .)

El desarrollo de las fluctuaciones motoras a lo largo del tiempo es más probable debido a la
degeneración progresiva de los terminales de dopamina nigrostriatal, que limita cada vez más la
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absorción fisiológica normal y la liberación de dopamina, lo que conduce a una reducción del
amortiguamiento de las fluctuaciones naturales en los niveles de levodopa en plasma que se
producen debido a -una vida media farmacológica [ 2 ].

Desde hace mucho tiempo, entre los médicos existe la preocupación de que la levodopa causa
fluctuaciones motoras y disquinesia por su potencial para promover el estrés oxidativo y la
neurodegeneración acelerada, más que por el cambio en la farmacodinámica de la levodopa que
ocurre con la progresión natural de la enfermedad subyacente [ 9,10 ]. Este punto de vista se vio
reforzado por los datos de varios ensayos que establecieron que una dosis mayor de levodopa es
un factor de riesgo para las complicaciones motoras [ 8,11-13 ]. Como resultado, se propone
comúnmente que el inicio de la levodopa se retrase hasta que los síntomas interfieran
significativamente con la función.

Sin embargo, hay cada vez más pruebas de que la elección del tratamiento inicial para la EP, ya
sea levodopa, agonista de la dopamina (DA) o inhibidor de la monoaminooxidasa tipo B (MAO B),
tiene poco impacto en el resultado a largo plazo de la EP en términos de motricidad Fluctuaciones
y disquinesia [ 14-16 ]. Retrasar el tratamiento priva innecesariamente a los pacientes del
beneficio terapéutico temprano en la enfermedad, cuando el potencial de mejora sostenida es
mayor [ 17 ]. En un ensayo de inicio tardío de levodopa en el que la mitad de los pacientes fueron
asignados aleatoriamente a la levodopa durante 80 semanas y la mitad asignada a placebo
durante las primeras 40 semanas seguidas de 40 semanas de levodopa, el 39 por ciento del
grupo de placebo requirió tratamiento sintomático con levodopa Antes de alcanzar la marca de las
40 semanas [ 18]. Además, los grupos tuvieron tasas similares de complicaciones motoras a las
80 semanas, lo que sugiere que el grupo de inicio temprano no se vio afectado negativamente por
una exposición más prolongada a la levodopa [ 19 ].

Con estos datos, los médicos siempre deben tratar de encontrar la dosis más baja de medicación
dopaminérgica, ya sea individualmente o en combinación, que maneje adecuadamente los
síntomas del paciente de acuerdo con sus necesidades individuales. Además, se debe asegurar a
los pacientes que la aparición de fluctuaciones motoras probablemente dependerá de la tasa de
progresión de la enfermedad subyacente, en lugar de la elección de la terapia inicial, y que
cualquier retraso en la aparición de fluctuaciones motoras utilizando DAs se produce a expensas
de una eficacia reducida cuando En comparación con la levodopa.

CÓMO ELEGIR LA TERAPIA INICIAL

Al igual que la decisión de cuándo comenzar la farmacoterapia en pacientes con EP, la elección
de qué farmacoterapia usar inicialmente se individualiza en función de las características del
paciente, la enfermedad y los medicamentos. No existe una única terapia preferida, y las
compensaciones son comunes. La atención óptima requiere un enfoque flexible de prueba y error.

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Los cuatro fármacos principales o clases de fármacos que tienen actividad antiparkinsoniana son
los inhibidores de la monoaminooxidasa tipo B (MAO B), la amantadina , los agonistas de la
dopamina (DA) y la levodopa. Se diferencian con respecto a la potencia, la frecuencia de
dosificación y los efectos secundarios. Todos se consideran terapias sintomáticas, y ninguno se
ha establecido firmemente como modificador de la enfermedad o neuroprotector [ 20 ].

Los factores más importantes relacionados con el paciente son la edad, que tiene importantes
implicaciones para la tolerabilidad de ciertas clases de medicamentos y la gravedad de los
síntomas, ya que la potencia antiparkinsoniana de diferentes clases de medicamentos varía. La
categorización de la gravedad de los síntomas debe basarse en una evaluación holística del
paciente, incluidos los hallazgos del examen neurológico y una evaluación detallada de cómo los
síntomas afectan la función diaria y la calidad de vida.

Los inhibidores de la MAO B y la amantadina tienen efectos antiparkinsonianos modestos en


general, pero son convenientes y generalmente son bien tolerados. Por lo tanto, su uso principal
es en pacientes con síntomas leves que aún no han comenzado a tener un impacto importante en
la función diaria y la calidad de vida. La levodopa es el agente más eficaz para controlar los
síntomas motores de la EP, pero también requiere la dosificación más frecuente y se asocia con
el mayor riesgo de complicaciones motoras dopaminérgicas. Los DA tienen una potencia
intermedia para mejorar los síntomas motores y tienen un menor riesgo de complicaciones
motoras que la levodopa; sin embargo, tienen un mayor riesgo de somnolencia, alucinaciones y
trastornos del control de los impulsos (DAI), y no son bien tolerados en adultos mayores y en
aquellos con disfunción cognitiva.

SÍNTOMAS SENCILLOS, IMPACTO MÍNIMO EN LA VIDA DIARIA

Los pacientes con signos y síntomas muy leves de la EP no necesariamente necesitan un


tratamiento antiparkinsoniano si los síntomas no interfieren con la calidad de vida y prefieren
evitar los efectos secundarios de los medicamentos. Para aquellos que desean medicamentos en
esta etapa, un inhibidor de la monoaminooxidasa tipo B (MAO B) es una opción razonable. La
monoterapia con amantadina es un fármaco antiparkinsoniano de baja potencia y bien tolerado
alternativo, preferido por algunos clínicos en este contexto.

Inhibidores de la monoaminooxidasa tipo B : los pacientes a cualquier edad con una EP muy
temprana y signos y síntomas mínimos que buscan una pequeña cantidad de beneficios son
buenos candidatos para un inhibidor de la MAO B como terapia inicial. Si bien los inhibidores de
la MAO B tienen una potencia relativamente baja en términos de sus efectos dopaminérgicos y
pueden no producir un beneficio funcionalmente significativo en algunos pacientes, se
administran una o dos veces al día y generalmente son bien tolerados.

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Hay tres inhibidores de la MAO B disponibles para pacientes con EP: selegilina , rasagilina y
safinamida . No se han comparado directamente entre sí, y la elección entre los tres se basa en la
preferencia del médico y del paciente. La safinamida, como la más reciente de las tres
aprobadas, puede ser más costosa que los inhibidores de la MAO B más antiguos y se usa con
más frecuencia como terapia adyuvante con levodopa en la EP avanzada. (Consulte
"Fluctuaciones motoras y disquinesia en la enfermedad de Parkinson", sección "Farmacoterapia
complementaria" .)

Los inhibidores de la MAO B han demostrado ser modestamente efectivos como tratamiento
sintomático temprano para la EP [ 21-27 ]. Un metanálisis de 12 ensayos aleatorios de 2514
pacientes que compararon los inhibidores de la MAO B versus el placebo en la EP temprana (11
de los 12 ensayos utilizaron selegilina ) encontró que el tratamiento con inhibidores de la MAO B
llevó a pequeñas pero estadísticamente significativas mejoras en la Escala de Clasificación de la
Enfermedad de Parkinson Unificada (UPDRS, por sus siglas en inglés) ) puntuaciones motoras en
un año (diferencia media de 3.8 puntos, IC 95% 2.3-5.3, seis ensayos), una reducción en la
necesidad de levodopa en un año (razón de probabilidades [OR] 0.48, IC 95% 0.37-0.62, cuatro
ensayos ), y una reducción en el desarrollo de las fluctuaciones motoras (OR 0,73; IC del 95%:
0,58 a 0,91, seis ensayos) [ 21]. Hubo un mayor riesgo de náuseas (OR 1.8) y una tendencia no
significativa hacia más retiros de tratamiento con inhibidores de la MAO B que con placebo (13
versus 9 por ciento, OR 1.7, IC del 95% 0.98-3.0).

Pruebas adicionales que respaldan el beneficio sintomático a largo plazo de la selegilina para la
EP provienen de la fase de continuación de un ensayo controlado aleatorio con 157 pacientes con
EP, en el que los pacientes que fueron asignados inicialmente a la selegilina en la fase anterior
del estudio fueron tratados con selegilina combinada y levodopa, mientras que los asignados
inicialmente a placebo se trataron con placebo y levodopa combinados [ 28 ]. A los siete años, el
tratamiento con la combinación de selegilina y levodopa se asoció con un control de los síntomas
significativamente mejor que el tratamiento con placebo y levodopa [ 21 ].

Dosificación

● Selegilina : la dosis más utilizada de selegilina en pacientes con EP es 5 mg dos veces al


día, que es la dosis utilizada en la mayoría de los ensayos clínicos de selegilina y la dosis
aprobada en el prospecto [ 29,30 ]. Se aconseja la administración por la mañana y al
mediodía para evitar el insomnio. Algunos médicos usan una dosis más baja (5 mg al día)
basada en el razonamiento de que la selegilina se une irreversiblemente a la MAO B, y una
dosis única es suficiente para lograr la inhibición enzimática durante más de 24 horas [ 31 ].

No se deben usar dosis de selegilina superiores a 10 mg diarios en pacientes con EP, ya que
pueden provocar una inhibición no selectiva de la MAO y poner al paciente en riesgo de crisis
hipertensiva debido a las interacciones dietéticas con alimentos que contienen tiramina.

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● Rasagilina : la rasagilina generalmente se inicia a 0,5 mg una vez al día y luego se


incrementa a 1 mg una vez al día, siempre y cuando sea bien tolerada.

● Safinamida : la safinamida se administra generalmente como terapia complementaria con


levodopa para ayudar con las fluctuaciones motoras; ya sea como monoterapia o como
terapia complementaria, la safinamida se inicia a 50 mg una vez al día y puede aumentarse a
100 mg al día después de 14 días según la tolerabilidad y el beneficio [ 32 ]. (Ver
"Fluctuaciones motoras y disquinesia en la enfermedad de Parkinson", sección sobre
'Inhibidores de la MAO B' ).

Efectos adversos : las náuseas y el dolor de cabeza son los efectos secundarios más
comunes asociados con el uso de inhibidores de la MAO B [ 24 ]. Otros posibles efectos adversos
de los inhibidores de la MAO B incluyen confusión y alucinaciones. También pueden producirse
caídas, insomnio y disquinesia, pero pueden ser manifestaciones de una EP avanzada en lugar
de efectos adversos de los inhibidores de la MAO B.

La selegilina puede causar confusión en los adultos mayores, más que los otros inhibidores de la
MAO B, lo que limita su uso en pacientes con enfermedad de inicio tardío. La selegilina aumenta
el efecto de la levodopa al disminuir su metabolismo oxidativo. En unos pocos informes de casos,
el uso de rasagilina se asoció con trastornos del control de impulsos (DAI) [ 33 ]. (Consulte
'Trastornos del control de impulsos' a continuación.)

Raramente se han producido reacciones adversas graves después del uso concomitante de
selegilina con antidepresivos tricíclicos o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
(ISRS). En la práctica, la gran mayoría de los pacientes en estas combinaciones son capaces de
tolerarlos durante años sin problemas. Sin embargo, el prospecto del paquete advierte de no
utilizar selegilina con tricíclicos o ISRS. La posible interacción de los ISRS y los inhibidores de la
MAO B en pacientes con EP se discute con mayor detalle por separado. (Consulte "Manejo de los
síntomas no motores en la enfermedad de Parkinson", sección "Consideraciones de seguridad
con el uso de ISRS ' ).

Aunque un estudio observacional del Reino Unido mostró un aumento de la mortalidad en


pacientes que usaban selegilina [ 34 ], los resultados del estudio del Reino Unido no han sido
confirmados por informes posteriores, incluidos tres metanálisis de ensayos aleatorizados [
21,22,35-37 ].

Los intervalos de tiempo recomendados para evitar las interacciones entre medicamentos al
cambiar o descontinuar los antidepresivos y los inhibidores de la MAO se revisan por separado.
(Consulte "Cambio de medicamentos antidepresivos en adultos", sección sobre "Cambio ao de
MAOI" ).

A diferencia de los inhibidores de la MAO no selectivos, la selegilina no precipita una crisis


hipertensiva en pacientes que ingieren concomitantemente alimentos que contienen tiramina a
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una dosis diaria de 10 mg o menos. (Ver "Presentación clínica y diagnóstico del feocromocitoma"
.)

La monoterapia con amantadina como alternativa : la monoterapia con amantadina es una


alternativa al inhibidor de la MAO B como terapia antiparkinsoniana de baja potencia para
pacientes con EP y síntomas leves, especialmente cuando el temblor es prominente. Los dos no
se han comparado directamente como monoterapia en este contexto. Algunos médicos perciben
que la amantadina es menos efectiva que un inhibidor de la MAO B, mientras que otros
consideran que los efectos dopaminérgicos son similares, y la amantadina es muy bien tolerada,
especialmente en pacientes más jóvenes. El beneficio inducido por la amantadina es transitorio
en algunos pacientes y, a menudo, se limita a un año o dos.

En los primeros ensayos clínicos no controlados, dos tercios de los pacientes que recibieron
monoterapia con amantadina para la EP temprana mostraron una mejoría en el temblor, la
bradicinesia y la rigidez [ 38 ]. Estudios controlados posteriores demostraron que era más eficaz
que los fármacos anticolinérgicos para la bradicinesia y la rigidez [ 39 ].

● Formulaciones : la amantadina está disponible en una formulación de liberación inmediata,


en tabletas o cápsulas de 100 mg, así como en una formulación de liberación prolongada una
vez al día.

● Dosificación : la dosis de amantadina de liberación inmediata utilizada en la EP temprana es


de 100 mg dos a tres veces al día; no hay evidencia de que las dosis más grandes sean de
beneficio adicional. La formulación de liberación prolongada se administra una vez al día a la
hora de acostarse, a una dosis de una a dos cápsulas de 137 mg, o de una a dos cápsulas
de 68.5 mg en insuficiencia renal moderada a leve. Se excreta sin cambios en la orina y debe
utilizarse con precaución en caso de insuficiencia renal.

● Efectos adversos : los efectos secundarios periféricos incluyen livedo reticularis y edema de
tobillo, que rara vez son lo suficientemente graves como para limitar el tratamiento. La
confusión, las alucinaciones y las pesadillas ocurren con poca frecuencia, pero son más
comunes en pacientes mayores, incluso después de largos períodos de uso sin efectos
secundarios. Estos efectos son más probables cuando se usa amantadina junto con otros
medicamentos antiparkinsonianos en pacientes de edad avanzada.

El mecanismo de acción de la amantadina en la EP es incierto; se sabe que aumenta la liberación


de dopamina, inhibe la recaptación de dopamina, estimula los receptores de dopamina y
posiblemente ejerce efectos anticolinérgicos centrales [ 40 ]. También tiene propiedades
antagonistas del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) que pueden explicar su efecto terapéutico
al interferir con el exceso de neurotransmisión de glutamato en los ganglios basales.

Aparte de su uso como monoterapia, la amantadina puede ser útil para controlar las discinesias
inducidas por levodopa y el tiempo de inactividad en pacientes con EP más avanzada. Esta
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indicación se revisa por separado. (Ver "Fluctuaciones motoras y disquinesia en la enfermedad de


Parkinson", sección sobre 'Amantadina' .)

Temblor-dominante de la enfermedad - Algunos pacientes con enfermedad de Parkinson


tienen un temblor relativamente aislada y sintomático sin bradicinesia significativo o deterioro de
la marcha. Aunque estos pacientes pueden considerarse de manera similar a otros para el inicio
de un agonista de dopamina (DA) o levodopa como se explica a continuación (ver "Síntomas
leves a moderados que afectan la vida diaria" a continuación), algunos pacientes más jóvenes
pueden beneficiarse de la terapia inicial con un anticolinérgico (por ejemplo, , trihexifenidilo ) solo.

La monoterapia con amantadina también se prefiere a veces en adultos mayores con síntomas
leves con temblor predominante. (Consulte 'Monoterapia con amantadina como alternativa' más
arriba).

Papel de los anticolinérgicos : los medicamentos anticolinérgicos a veces son útiles como
monoterapia para pacientes con EP que tienen ≤65 años de edad y temblor perturbador, pero no
tienen bradicinesia o trastorno de la marcha significativos. También pueden ser útiles en
pacientes con enfermedad más avanzada que tienen temblor persistente a pesar del tratamiento
con levodopa o DA.

Evitamos los anticolinérgicos en adultos mayores con EP y en aquellos con deterioro cognitivo
significativo debido al mayor riesgo de efectos adversos. Todos los pacientes deben recibir
asesoramiento exhaustivo y ser vigilados de cerca para detectar efectos secundarios, como
deterioro cognitivo, estreñimiento y retención urinaria.

La dopamina y la acetilcolina se encuentran normalmente en un estado de equilibrio


electroquímico en los ganglios basales. En la DP, el agotamiento de la dopamina produce un
estado de sensibilidad colinérgica, de modo que los fármacos colinérgicos se exacerban y los
anticolinérgicos mejoran los síntomas parkinsonianos [ 41,42 ].

Los fármacos anticolinérgicos de acción central trihexifenidilo y benztropina se han utilizado


durante muchos años en la EP y siguen teniendo un papel útil [ 43 ]. Otros agentes
anticolinérgicos como biperideno, orfenadrina y prociclidina producen efectos similares y se usan
más comúnmente en Europa que en Estados Unidos. La benztropina también puede aumentar el
efecto de la dopamina al inhibir su recaptación presináptica, pero no se sabe si esto contribuye a
su mecanismo de acción.

● Dosificación : el trihexifenidilo es el agente anticolinérgico más recetado, aunque existen


pocas pruebas que sugieran que un medicamento de esta clase sea superior a otro. La dosis
inicial de trihexifenidilo es de 0,5 a 1 mg dos veces al día, con un aumento gradual de 2 mg
tres veces al día. Los pacientes más jóvenes pueden tolerar dosis más altas si es necesario
para el temblor, pero deben estar atentos al desarrollo de efectos secundarios. La
benztropina tradicionalmente es utilizada más comúnmente por los psiquiatras para el
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manejo del parkinsonismo inducido por fármacos antipsicóticos; La dosis habitual es de 0,5 a
2 mg dos veces al día.

● Efectos adversos : los efectos adversos de los fármacos anticolinérgicos son comunes y
con frecuencia limitan su uso. Los adultos mayores y los pacientes con deterioro cognitivo
son particularmente susceptibles al deterioro de la memoria, la confusión y las alucinaciones
y no deben recibir estos medicamentos. Cuando se usa un medicamento anticolinérgico para
tratar la sialorrea o la frecuencia urinaria, deben usarse agentes de acción periférica como la
propantina , aunque la confusión y las alucinaciones no son efectos adversos infrecuentes
con estos medicamentos también. Los pacientes más jóvenes generalmente toleran estos
agentes mejor que los adultos mayores, aunque algunos experimentan síntomas disfóricos,
sedación o deterioro de la memoria.

Los efectos secundarios antimuscarínicos periféricos incluyen sequedad de boca, visión


borrosa, estreñimiento, náuseas, retención urinaria, sudoración deficiente y taquicardia. Se
recomienda precaución en pacientes con hipertrofia prostática conocida o glaucoma de
ángulo cerrado. La interrupción de los fármacos anticolinérgicos se debe realizar
gradualmente para evitar los síntomas de abstinencia que pueden manifestarse como una
exacerbación aguda del parkinsonismo, incluso en aquellos en los que la respuesta clínica no
parece ser significativa.

SÍNTOMAS QUE DEBEN MODERARSE QUE AFECTAN LA VIDA DIARIA

Cuando los síntomas motores de la EP comienzan a interferir con la función diaria y la calidad de
vida, está indicada la terapia sintomática con un agonista de dopamina (DA) o levodopa. Los
principales factores que influyen en la elección del tratamiento en tales pacientes son la edad y la
gravedad de los síntomas.

Edad ≤65 años: agonista de dopamina versus levodopa : los neurólogos han debatido
durante años si seleccionar levodopa o DA como tratamiento inicial en pacientes relativamente
jóvenes con EP. Como las opiniones varían ampliamente y no existen datos concluyentes, el
consenso es que las decisiones deben ser individualizadas. La definición de un paciente "más
joven" también ha sido debatida. Para fines prácticos utilizamos 65 años como corte de corta
edad; algunos considerarían 60 años o incluso menos como un corte para esta decisión.

Como se demuestra en los ensayos clínicos que se analizan a continuación, la levodopa es más
eficaz que los DA para la reducción de los síntomas motores, pero con mayor frecuencia produce
disquinesia que los DA, especialmente en pacientes más jóvenes. Cuando se administran solos,
los DA rara vez causan disquinesia, y tienen la ventaja de estar disponibles en formulaciones de
una vez al día. Sin embargo, los DA producen efectos secundarios no motores más frecuentes (p.
Ej., Somnolencia, edema periférico, náuseas y mareos) que la levodopa. Los efectos secundarios

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neurológicos (p. Ej., Alucinaciones y confusión) también son más frecuentes con los DA, aunque
son mucho menos comunes en pacientes más jóvenes en general.

Por lo tanto, un DA o levodopa pueden ser razonables como tratamiento inicial en pacientes ≤65
años de edad cuyos síntomas han comenzado a afectar la función diaria y la calidad de vida. Las
ventajas y desventajas de cada uno deben ser evaluadas cuidadosamente por el médico y el
paciente, con un tratamiento que se adapte en última instancia a las necesidades y prioridades
específicas del paciente. Si bien algunos pacientes pueden optar por comenzar con un DA por
conveniencia, especialmente si los síntomas son leves, otros pueden elegir razonablemente la
levodopa por su mayor potencia antiparkinsoniana y mejor tolerabilidad.

Una revisión sistemática identificó 29 ensayos en 5247 pacientes con EP temprana en los que se
comparó un DA con o sin levodopa con placebo, levodopa o ambos [ 44]]. El tratamiento con DA
redujo los síntomas motores de la EP, aunque el control sintomático de la EP fue mejor con
levodopa en la mayoría de los ensayos que los compararon directamente; el metanálisis no fue
posible debido a la variabilidad en los resultados utilizados. Los pacientes asignados a un DA
tenían menos probabilidades de desarrollar discinesia (odds ratio [OR] 0.51, IC 95% 0.43-0.59),
distonía (OR 0.64, IC 95% 0.51-0.81) y fluctuaciones motoras (OR 0.75, IC 95% 0,63-0,9), pero
es más probable que desarrolle efectos secundarios no motores, como edema (OR 3,7, IC 95%
2,6-5,2), somnolencia (OR 1,5, IC 95% 1,1-2,0), estreñimiento (OR 1,6, IC 95% 1,1- 2.3), mareos
(OR 1.5, IC 95% 1.1-1.9), alucinaciones (OR 1.7, IC 95% 1.1-2.5) y náuseas (OR 1.3, IC 95% 2.1-
3.0).

En uno de los ensayos individuales más grandes, la incidencia acumulada de discinesia durante
cinco años fue del 20% en pacientes asignados a ropinirol (con o sin suplementación con
levodopa) y del 45% en pacientes asignados a levodopa [ 45 ]. Otro ensayo encontró una
reducción absoluta del 22 por ciento en el desarrollo de la discinesia y una reducción del 16 por
ciento en el uso "off" en los pacientes asignados a pramipexol en comparación con los asignados
a la levodopa ( figura 1 ) [ 46]. Sin embargo, los pacientes asignados a levodopa tuvieron
menores incidencias de congelación, somnolencia y edema de la pierna (los dos últimos
atribuibles a los efectos secundarios del pramipexol) y tuvieron mejor control sintomático que los
asignados al pramipexol, y ambos tratamientos dieron como resultado una calidad de vida similar.

Los DA no son efectivos en pacientes que no han mostrado respuesta terapéutica a la levodopa,
pero sí tienen un papel en los pacientes con EP avanzada como tratamiento para las
complicaciones motoras de la levodopa. El uso de DA en PD avanzado se discute por separado.
(Consulte "Fluctuaciones motoras y disquinesia en la enfermedad de Parkinson", sección
"Farmacoterapia complementaria" .)

Edad> 65 años: levodopa : para pacientes mayores de 65 años con enfermedad leve a
moderada en quienes un agente de baja potencia como un inhibidor de la monoaminooxidasa tipo
B (MAO B) fue inadecuado o se cree que es probable que sea inadecuado para los síntomas ,

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sugerimos terapia con levodopa en lugar de un DA. Los DA no son bien tolerados en los adultos
mayores y en aquellos con disfunción cognitiva, y la levodopa es más efectiva para mejorar la
función motora y la calidad de vida. (Vea 'Levodopa' a continuación.)

Como se señaló anteriormente, 65 años como límite de edad es algo arbitrario, y la presencia de
disfunción cognitiva en la línea de base también influye en la sensibilidad a los efectos
secundarios neurológicos de los DA. Si se usa en pacientes de 65 a 70 años o en aquellos con
disfunción cognitiva, los DA deben abordarse con precaución, ya que los efectos secundarios de
la ortostasis, la confusión, las alucinaciones y la somnolencia son comunes. Deben evitarse los
DA en pacientes mayores de 70 años debido a la poca tolerabilidad.

Agonistas de la dopamina no ferrosos : tres DA no feróticos ( pramipexol , ropinirol y


rotigotina transdérmica ) se usan ampliamente para la DP y se ha demostrado que son eficaces
como monoterapia en pacientes con enfermedad temprana [ 44-52 ].

Formulaciones : los pocos estudios que compararon la eficacia de varios DA entre sí no


encontraron diferencias significativas [ 53,54 ] o solo una leve superioridad de un agente sobre
otro [ 55,56 ]. Por lo tanto, la elección entre ellos se basa principalmente en cuestiones de
formulación, frecuencia de dosificación y costo.

El pramipexol y el ropinirol son DA orales disponibles en formulaciones de liberación inmediata (al


menos tres veces al día) y de liberación prolongada una vez al día. La rotigotina es un parche
transdérmico una vez al día. Las formulaciones de liberación prolongada o transdérmicas
generalmente se prefieren por conveniencia cuando no están prohibidas por problemas como la
insuficiencia renal (para la liberación prolongada de pramipexol), la incapacidad de tragar pastillas
enteras (para las formulaciones de liberación prolongada oral) o el costo.

La apomorfina es un DA adicional que se puede administrar por vía parenteral para "terapia de
rescate" en pacientes que experimentan episodios acinéticos repentinos, ya sea por vía
subcutánea mediante inyección intermitente o por infusión continua para el manejo de las
fluctuaciones motoras. (Consulte "Fluctuaciones motoras y disquinesia en la enfermedad de
Parkinson", sección "Agonistas de la dopamina" y "Tratamientos quirúrgicos y asistidos por
dispositivos para la enfermedad de Parkinson", sección "Apomorfina subcutánea continua" .)

Dosificación

● Pramipexol : la liberación inmediata de pramipexol generalmente comienza a 0.125 mg tres


veces al día. La dosis debe aumentarse gradualmente en 0,125 mg por dosis cada cinco a
siete días. La liberación prolongada de pramipexol generalmente se inicia a 0,375 mg diarios
a la hora de acostarse y se titula en incrementos de 0,375 mg cada cinco a siete días. La
mayoría de los pacientes se pueden tratar con dosis diarias totales de 1.5 a 4.5 mg. Los
ajustes de dosis son necesarios para la insuficiencia renal y no se recomienda la formulación
de liberación prolongada en pacientes con un aclaramiento de creatinina <30 ml / minuto .
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● Ropinirol : la liberación inmediata de ropinirol generalmente comienza a 0.25 mg tres veces al


día. La dosis debe aumentarse gradualmente de 0.25 mg por dosis cada semana durante
cuatro semanas hasta una dosis total diaria de 3 mg. Después de la semana 4, la dosis de
ropinirol se puede aumentar semanalmente en 1.5 mg al día hasta una dosis máxima total
diaria de 24 mg. La liberación prolongada de ropinirol generalmente comienza con 2 mg al
día a la hora de acostarse y se titula en incrementos de 2 mg cada cinco a siete días, hasta
un máximo de 24 mg. El beneficio se produce con mayor frecuencia en el rango de dosis de
12 a 16 mg por día.

● rotigotina - rotigotina transdérmica es un parche una vez al día que normalmente se inicia a 2
mg / 24 horas y se tituló semanal mediante el aumento del tamaño del parche en 2 mg / 24
incrementos de una hora a una dosis de 6 mg / 24 horas.

Los DA no deben detenerse bruscamente, ya que el retiro repentino de DA se ha asociado muy


raramente con un síndrome que se parece al síndrome neuroléptico maligno o crisis acinética
(consulte "Síndrome de parkinsonismo-hiperpirexia" más adelante) y un síndrome de abstinencia
estereotipado.

Efectos adversos : los efectos adversos causados por los DA son similares a los de la
levodopa, como náuseas, vómitos, somnolencia, hipotensión ortostática, confusión y
alucinaciones. El edema periférico es común con el uso crónico de DA, pero no ocurre en
pacientes que usan levodopa sola. En los ensayos aleatorios que comparan DA con levodopa, los
pacientes asignados a DA tienen más probabilidades de presentar edema, somnolencia,
estreñimiento, mareos, alucinaciones y náuseas y más probabilidades de interrumpir el
tratamiento debido a eventos adversos (OR 2.49, IC 95% 2.08-2.98) [ 44 ].

La mayoría de los efectos adversos de los DA se pueden evitar iniciando el tratamiento con dosis
muy pequeñas y ajustando los niveles terapéuticos lentamente durante varias semanas. Los
pacientes intolerantes a un DA pueden tolerar a otro. Al igual que con todos los fármacos
antiparkinsonianos, los adultos mayores y los pacientes con demencia son mucho más
susceptibles a los efectos secundarios de las alucinaciones y la confusión mental.

Los DA como clase están asociados con el desarrollo de trastornos de control de impulsos (DAI)
como el juego patológico, el comportamiento sexual compulsivo o la compra compulsiva, en hasta
el 50 por ciento de los pacientes con uso a largo plazo. El uso compulsivo de medicamentos
dopaminérgicos es un efecto adverso menos común. (Consulte "Trastornos del control de los
impulsos" a continuación y "Síndrome de desregulación de la dopamina" a continuación).

El uso de rotigotina transdérmica se asocia con reacciones en el sitio de la piel, que suelen ser
transitorias y de intensidad leve a moderada, pero en ocasiones lo suficientemente graves como
para provocar la interrupción.

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Los efectos secundarios relacionados con la ergotomía como el fenómeno de Raynaud, la


eritromelalgia y la fibrosis retroperitoneal o pulmonar son infrecuentes con la bromocriptina , y no
se presentan en absoluto con los agonistas del nonergot ropinirol , pramipexol y rotigotina .

Los agonistas de los receptores de dopamina disminuyen la concentración de prolactina [ 57 ].


Por lo tanto, existe la posibilidad de que disminuya la producción de leche en las mujeres
después del parto que toman estos agentes, que están contraindicadas en las mujeres que están
amamantando.

El fabricante de pramipexol ha emitido una advertencia con respecto a la somnolencia que puede
ocurrir de manera abrupta y sin premonición, especialmente a una dosis superior a 1,5 mg / día .
Los pacientes con EP que conducen corren un riesgo particular de desarrollar estos "ataques de
sueño" [ 58 ]. Se debe advertir a los pacientes sobre este posible efecto secundario y preguntar
acerca de los factores que pueden aumentar el riesgo de somnolencia, como medicamentos
sedantes concomitantes, trastornos del sueño y medicamentos que aumentan los niveles de
pramipexol (por ejemplo, cimetidina ). (Consulte "Manejo de los síntomas no motores en la
enfermedad de Parkinson", sección sobre "Somnolencia diurna" .)

Síndrome de abstinencia - El síndrome de abstinencia DA se describe en algunos pacientes


con EP que de repente dejan de tomar una DA [ 59-61 ]. En estudios retrospectivos, la frecuencia
del síndrome entre los pacientes que se retiraron de los DA varió de 8 a 19 por ciento [ 59,60,62 ].
Los síntomas se asemejan a los de la abstinencia de la cocaína e incluyen ansiedad, ataques de
pánico, depresión, sudoración, náuseas, dolor, fatiga, mareos y ansia de drogas. Estos síntomas
fueron refractarios a otros medicamentos antiparkinsonianos, incluida la levodopa, y solo
respondieron a la reanudación de la DA.

Limitado papel de agonistas de la dopamina del cornezuelo de centeno - De nota, el DAS


ergóticos (por ejemplo, bromocriptina , pergolida y cabergolina ) también tiene actividad
antiparkinsoniana y se utilizó una vez en pacientes con PD. Sin embargo, han sido reemplazados
en gran medida por DA no alergicos en la EP debido a complicaciones raras pero potencialmente
graves asociadas con el uso a largo plazo de derivados ergot.

● Pergolida y cabergolina : la pergólida y la cabergolina se han asociado con riesgos de


cardiopatía, pulmonar y peritoneal, y cardiopatía valvular con uso crónico [ 63-72 ]. La
pergolida se retiró del mercado de los Estados Unidos en 2007, y ninguno de los dos
medicamentos debe usarse para tratar la EP.

● Bromocriptina : una revisión de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) no encontró


pruebas suficientes para determinar si existe un mayor riesgo de cardiopatía valvular en
pacientes que toman bromocriptina [ 72 ]. Sin embargo, la EMA concluyó que no se podía
excluir el riesgo de fibrosis para la bromocriptina y agregó advertencias para limitar las dosis
diarias a menos de 30 mg y evitar el uso en pacientes con problemas valvulares

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preexistentes. Desde la introducción de los nonergots pramipexol y ropinirol , rara vez se


utiliza bromocriptina.

Síntomas

moderados a severos

, CUALQUIER EDAD

Los pacientes con EP de cualquier edad con síntomas moderados o graves y los hallazgos de los
exámenes deben iniciarse con levodopa.

Levodopa : Levodopa es nuestra terapia preferida en pacientes de cualquier edad con síntomas
moderados o graves, así como en pacientes de edad avanzada con manifestaciones más leves
de la enfermedad y pacientes más jóvenes que son intolerantes a la monoterapia con agonista de
dopamina (DA) o ya no obtienen un beneficio suficiente.

La levodopa (L-dopa) es el principal precursor en la síntesis de dopamina y está bien establecida


como el fármaco más eficaz para el tratamiento sintomático de la EP idiopática. Tiene efectos
superiores en la función motora, las actividades de la vida diaria y la calidad de vida en
comparación con otros medicamentos y clases, incluidos los DA [ 1,44,73-75 ]. En un ensayo
aleatorizado de levodopa versus placebo en 361 pacientes con EP no tratada, el cambio medio
en las puntuaciones de la Escala de Clasificación de la Enfermedad de Parkinson Unificada
(UPDRS) desde el inicio hasta las 40 semanas fue mayor para el placebo (que refleja una mayor
disminución) que para todas las dosis de levodopa estudiadas (7,8 puntos para placebo versus
1.9, 1.9 y 1.4 para levodopa 150, 300 y 600 mg diarios, respectivamente) [ 13]. Un ensayo
aleatorizado abierto posterior en la DP temprana demostró un pequeño beneficio de la levodopa
sobre los DA y los inhibidores de la monoaminooxidasa tipo B (MAO B) en la calidad de vida
clasificada por el paciente durante los siete años de seguimiento, y el grupo de levodopa fue el
menos es probable que necesite una terapia complementaria a los dos años (20 por ciento) en
comparación con los grupos de inhibidores de DA y MAO B (40 y 64 por ciento, respectivamente)
[ 14 ].

Si bien la levodopa está asociada con un mayor riesgo de discinesia que las DA, existe una
creciente evidencia de que la elección del tratamiento inicial para la EP, ya sea levodopa, DA o
inhibidor de la MAO B, tiene poco impacto en el resultado a largo plazo de la EP en términos De
las fluctuaciones motoras y la discinesia. (Consulte 'Discutir las preocupaciones sobre las
complicaciones motoras' más arriba).

Formulaciones : la levodopa se combina con un inhibidor de la descarboxilasa periférica


para bloquear su conversión a dopamina en la circulación sistémica y el hígado (antes de que
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cruce la barrera hematoencefálica) para prevenir las náuseas, vómitos e hipotensión ortostática.
En los Estados Unidos, el inhibidor de la descarboxilasa es la carbidopa . El medicamento de
combinación carbidopa-levodopa (Sinemet de liberación inmediata) está disponible en tabletas de
10/100, 25/100 y 25/250 mg, con el numerador que se refiere a carbidopa y el denominador que
se refiere a la dosis de levodopa. Se encuentra disponible una formulación de liberación
inmediata de carbidopa-levodopa (Parcopa) que se disuelve en la lengua y se puede tomar sin
agua [ 76,77]; su momento de inicio de la acción no es diferente de Sinemet.

En algunos países, la benserazida es el inhibidor de la descarboxilasa periférica. El medicamento


de combinación benserazida-levodopa (Madopar o Prolopa) está disponible en tabletas de 25/100
y 50/200 mg. En muchos países, se comercializan tanto carbidopa-levodopa (por ejemplo,
Sinemet) como benserazida-levodopa (por ejemplo, Prolopa).

Las formulaciones de liberación controlada de carbidopa-levodopa y benserazida-levodopa están


disponibles como Sinemet CR y Madopar HBS, respectivamente. En comparación con la
levodopa regular, la absorción de las formulaciones de liberación controlada es aproximadamente
del 70 por ciento. Una formulación de cápsulas de liberación prolongada (Rytary en los Estados
Unidos; Numient en Europa) contiene microperlas de carbidopa y levodopa en una proporción de
1: 4 que, después de disolverse, se absorben en el tracto gastrointestinal a diferentes velocidades
[ 78 ].

Dosificación : el tratamiento debe comenzar con dosis pequeñas, como carbidopa-levodopa


(Sinemet) 25/100 mg, media tableta dos a tres veces al día con las comidas. La tolerancia para la
dosis inicial adecuada debe evaluarse individualmente. Una vez iniciada sin efectos secundarios,
la dosis diaria total de carbidopa-levodopa se puede ajustar cuidadosamente durante varias
semanas a una tableta completa de 25/100 mg tres veces al día, según lo tolerado. Los adultos
mayores o aquellos con demencia deben comenzar con dosis más pequeñas y una titulación más
lenta debido a su mayor susceptibilidad a los efectos secundarios psiquiátricos.

La práctica habitual es ajustar a la dosis más baja de levodopa que produce una respuesta clínica
útil. Esto varía de un paciente a otro, pero al comienzo suele estar cerca de 300 a 600 mg de
levodopa diariamente. La gran mayoría de los pacientes con EP idiopática disfrutarán de una
respuesta terapéutica significativa a dosis moderadas de levodopa (300 a 600 mg diarios). La
ausencia completa de respuesta a una dosis de levodopa de 1000 a 1500 mg / día sugiere que el
diagnóstico original de EP puede ser incorrecto y que uno de los otros síndromes parkinsonianos,
como la atrofia multisistémica, la parálisis supranuclear progresiva o el parkinsonismo vascular,
debe ser considerado. (Ver "Diagnóstico y diagnóstico diferencial de la enfermedad de Parkinson"
.)

La levodopa no debe interrumpirse bruscamente en pacientes con EP, ya que la abstinencia


repentina se ha asociado (rara vez) con un síndrome que se parece al síndrome neuroléptico
maligno o crisis acinética. (Consulte 'Síndrome de parkinsonismo-hiperpirexia' a continuación).

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Las preparaciones de levodopa de liberación controlada o sostenida se absorben menos


completamente y requieren una dosis de hasta 30 por ciento más alta para lograr un efecto clínico
equivalente. El efecto clínico máximo de cada tableta es generalmente menor que para las
preparaciones de liberación inmediata, ya que las formulaciones de liberación controlada llegan al
cerebro más lentamente con el tiempo. Esto presenta una desventaja en la evaluación de la
respuesta de los pacientes que recién inician la terapia. Como resultado, se recomienda que la
terapia comience con una preparación de liberación inmediata con un cambio subsiguiente a la
liberación controlada, si así se desea, por razones de conveniencia. Las formulaciones de
liberación inmediata y controlada parecen mantener un nivel similar de control de los síntomas
después de varios años de uso [ 79 ].

Los pacientes que toman levodopa por primera vez deben tomar cada dosis con una comida o un
refrigerio para evitar las náuseas, un efecto secundario temprano común. Los pacientes con
enfermedad más avanzada, especialmente aquellos con fluctuaciones motoras, a menudo notan
que una dosis de levodopa es más efectiva si se toma con el estómago vacío 30 minutos antes o
una hora después de las comidas debido a la reducción de la competencia con otros aminoácidos
para la absorción gastrointestinal.

Las dosis iniciales pequeñas de levodopa de menos de 25/100 mg tres veces al día combinadas
con un inhibidor de la descarboxilasa (por ejemplo, Sinemet, Madopar o Prolopa) tienen más
probabilidades de causar náuseas debido a cantidades inadecuadas de carbidopa ; esto se
puede administrar mediante la administración de dosis suplementarias de carbidopa o mediante
el uso de antieméticos como la trimetobenzamida o la domperidona (no disponible en los Estados
Unidos) tomadas antes de Sinemet. Los antieméticos de fenotiazina, como la proclorperazina y la
metoclopramida, deben evitarse porque son bloqueadores de los receptores de dopamina que
pueden agravar los síntomas parkinsonianos.

Efectos adversos : las náuseas, la somnolencia, el mareo y el dolor de cabeza son algunos
de los efectos secundarios tempranos más comunes que pueden acompañar el tratamiento con
levodopa, pero no es probable que sean graves en la mayoría de los pacientes. Las reacciones
adversas más graves a la levodopa (principalmente en pacientes mayores) pueden incluir
confusión, alucinaciones, delirios, agitación, psicosis e hipotensión ortostática.

La levodopa también puede inducir una elevación leve a moderada de los niveles séricos de
homocisteína [ 80-83 ], que a su vez puede estar asociada con un mayor riesgo de fracturas de
cadera en adultos mayores. (Ver "Evaluación de riesgo de fractura osteoporótica", sección
"Posibles factores de riesgo" .)

Además, hay evidencia acumulada que sugiere que la exposición a la levodopa en pacientes con
EP idiopática se asocia con niveles séricos bajos de vitamina B12, niveles elevados de ácido
metilmalónico y una incidencia más alta que la esperada de neuropatía periférica sensoriomotora
[ 84-87 ].

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Se ha informado el uso compulsivo de drogas dopaminérgicas en pacientes que toman DA,


generalmente junto con la terapia con levodopa. Sin embargo, no está claro que estos problemas
de comportamiento surjan con alguna frecuencia con la monoterapia con levodopa. (Consulte
'Síndrome de desregulación de la dopamina' a continuación).

No hay beneficios de los inhibidores tempranos de la COMT : no parece haber ninguna


ventaja para el uso de levodopa combinado con un inhibidor de la catecol-O-metil transferasa
(COMT) como tratamiento inicial para la EP, en comparación con la levodopa sola.

El ensayo STRIDE-PD asignó al azar a 747 pacientes con EP precoz a levodopa-carbidopa sola o
combinada con entacapona [ 88 ]. Los pacientes asignados a la terapia combinada con
entacapona tuvieron un tiempo más corto para el inicio de la discinesia y el aumento de la
frecuencia de la discinesia. En un ensayo de 750 pacientes tratados con levodopa sin
fluctuaciones motoras, la entacapona adjunta no mejoró las puntuaciones motoras [ 89 ].

El uso de los inhibidores de la COMT para el manejo de las fluctuaciones motoras asociadas con
la levodopa se revisa por separado. (Ver "Fluctuaciones motoras y disquinesia en la enfermedad
de Parkinson", sección "Evento de desgaste" ).

APROXIMACIÓN A LOS EFECTOS LATERALES DOPAMINÉRGICOS

Náuseas : las náuseas son un efecto adverso común de los agonistas de la dopamina (DA) y la
levodopa. En pacientes en dosis bajas, la carbidopa adicional puede ser adecuada para aliviar las
náuseas. Si la carbidopa adicional es ineficaz o inasequible, la domperidona , si está disponible,
puede ser muy útil. Los pacientes a menudo pueden desprenderse de la domperidona después
de varios meses sin la aparición de náuseas.

Ortostasis : la terapia dopaminérgica puede causar o empeorar la ortostasia y puede


desarrollarse más adelante en el curso de la enfermedad en lugar de al inicio de la terapia
dopaminérgica. Dada la eficacia relativa más baja de la amantadina , los inhibidores de la
monoaminooxidasa tipo B (MAO B) y los DA versus levodopa, estos generalmente se reducen y
se retiran si es necesario antes de bajar la levodopa para la ortostasis. Si la ortostasis persiste en
la monoterapia con levodopa, la levodopa debe reducirse a la dosis mínima necesaria antes de
agregar medicamentos hipertensivos.

Confusión y alucinaciones : la confusión y las alucinaciones pueden ser causadas o


empeoradas por la terapia dopaminérgica y pueden desarrollarse más adelante en el curso de la
enfermedad en lugar de al inicio de la terapia dopaminérgica. Dada la eficacia relativa más baja
de la amantadina , los inhibidores de la MAO B y los DA versus levodopa, estos suelen ser
reducidos y retirados si es necesario antes de bajar la levodopa. Si la confusión y las
alucinaciones persisten en la monoterapia con levodopa, la levodopa debe reducirse a la dosis

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mínima necesaria antes de la adición de antipsicóticos. (Consulte "Manejo de los síntomas no


motores en la enfermedad de Parkinson", sección "Psicosis" ).

Trastornos de control de impulsos : los pacientes con DA deben ser monitoreados de cerca
para detectar el desarrollo de trastornos de control de impulsos (DCI), especialmente mientras se
ajusta la dosis. Si hay un ICD molesto o destructivo, la terapia con DA debe reducirse hasta que
el ICD se resuelva.

Los ICD pueden ir desde no molestos (juego compulsivo de solitario, limpieza compulsiva)
hasta destructivos (juegos de azar que conducen a la pérdida de la casa y ahorros;
hipersexualidad que conduce a la infidelidad y el divorcio). Si bien los estudios tempranos, en
su mayoría a corto plazo o transversales, identificaron DAI en aproximadamente del 5 al 15
por ciento de los pacientes con EP tratados con DA [ 90-96 ], los estudios longitudinales
prospectivos posteriores estiman una incidencia acumulada de cinco años de casi el 50 por
ciento [ 97] , 98 ]. Se estima que la incidencia anual es de 10 a 12 por cada 100 pacientes-
año entre los usuarios de DA [ 97-99 ].

Los factores de riesgo incluyen la dosis de DA y la duración del tratamiento, la edad más joven y
el sexo masculino. El riesgo parece ser similar entre diferentes DA y diferentes formulaciones. La
DP no tratada en sí no se ha asociado con los CDI en comparación con los controles sanos [ 100
]. Los estudios longitudinales no han encontrado una fuerte asociación entre la levodopa y los
CDI, aunque hay algunas pruebas de que las dosis más altas pueden asociarse con un pequeño
aumento del riesgo [ 97,98 ].

Los datos limitados sugieren que los CDI mejoran con la interrupción de los DA en la mayoría,
pero no en todos los pacientes [ 95,98 ]. Un ensayo aleatorio cruzado de 17 pacientes encontró
que la amantadina (dosis objetivo de 100 mg dos veces al día), administrada como complemento
de los medicamentos antiparkinsonianos de referencia, fue eficaz para reducir o eliminar el juego
patológico en todos los pacientes tratados [ 101 ]. Sin embargo, cinco pacientes abandonaron el
ensayo debido a los efectos secundarios que incluyeron confusión, hipotensión ortostática,
insomnio y alucinaciones visuales. La alta tasa de abandono es consistente con la idea de que la
amantadina puede ser mal tolerada en pacientes con EP que toman otros medicamentos
antiparkinsonianos.

Síndrome de desregulación de la dopamina : el uso compulsivo de medicamentos


dopaminérgicos se desarrolla en un pequeño número de pacientes con EP y se ha denominado
"síndrome de desregulación dopaminérgica" (DDS) [ 102 ].

El DDS suele involucrar a pacientes masculinos con EP de inicio temprano que toman cantidades
crecientes de medicamentos dopaminérgicos a pesar de la discinesia cada vez más grave
relacionada con el fármaco [ 102-104 ]. El DDS se puede asociar con un trastorno del estado de
ánimo cíclico caracterizado por hipomanía o psicosis maníaca. Se desarrolla una tolerancia (o

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disforia franca) a los efectos que aumentan el estado de ánimo de la terapia dopaminérgica, y se
produce un estado de abstinencia con la reducción o el retiro de la dosis. Los DCI que incluyen
hipersexualidad y juegos de azar patológicos pueden acompañar a DDS [ 102 ]. (Consulte
'Trastornos del control de impulsos' más arriba).

Una forma de comportamiento complejo, prolongado, sin propósito y estereotipado, denominado


punding, también puede estar asociada con el DDS [ 105 ].

DDS parece ser poco común pero no raro. En una serie de 202 pacientes con EP, los criterios
para DDS se cumplieron en siete (3,4 por ciento) [ 106 ]. Los DDS pueden aparecer con más
frecuencia con los DA que con levodopa [ 106 ], pero los datos son escasos. Un pequeño estudio
de casos y controles encontró que los factores de susceptibilidad para DDS incluían una edad
más temprana al inicio de la enfermedad, rasgos de personalidad más altos en busca de
novedad, síntomas depresivos e ingesta de alcohol [ 107 ].

La gestión de DDS no está bien estudiada. Los profesionales deben limitar los aumentos de dosis
dopaminérgicos cuando sea posible, particularmente en pacientes que pueden tener una mayor
susceptibilidad a DDS. Las infusiones subcutáneas continuas de apomorfina pueden ser útiles
para suprimir la disforia fuera del período, y las dosis bajas de clozapina o quetiapina pueden ser
útiles para algunos pacientes [ 107 ]. El tratamiento de la psicosis en pacientes con EP se discute
en detalle en otra parte. (Consulte "Manejo de los síntomas no motores en la enfermedad de
Parkinson", sección "Psicosis" ).

OTRAS CUESTIONES DE GESTIÓN

Fluctuaciones motoras y discinesias : un número considerable de pacientes con EP


desarrollan complicaciones relacionadas con la levodopa a los pocos años de comenzar la
levodopa, incluidas las fluctuaciones motoras (desgaste), las dosis fallidas, los movimientos
involuntarios conocidos como discinesia, los calambres anormales y las posturas de las
extremidades Tronco conocido como distonía, y una variedad de fluctuaciones complejas en la
función motora [ 4,5 ]. La gestión se revisa en detalle por separado. (Ver "Fluctuaciones motoras y
disquinesia en la enfermedad de Parkinson" .)

Temblor persistente a pesar del tratamiento dopaminérgico : los pacientes ≤65 años con
temblor significativo a pesar de la levodopa pueden beneficiarse del tratamiento complementario
con amantadina o un anticolinérgico como el trihexifenidilo . Se debe aconsejar a los pacientes a
fondo y vigilar estrechamente el deterioro cognitivo de estos fármacos, así como otros efectos
secundarios anticolinérgicos del trihexifenidilo (estreñimiento, retención urinaria). (Ver "Papel de
los anticolinérgicos" más arriba).

Si el temblor persiste a pesar de la terapia médica máxima, los pacientes deben ser remitidos
para una estimulación cerebral profunda. (Consulte "Tratamientos quirúrgicos y asistidos por
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dispositivos para la enfermedad de Parkinson" .)

Consideraciones para pacientes hospitalizados : dada la alta prevalencia de las


fluctuaciones motoras en la EP, y la naturaleza incapacitante de los periodos fuera de servicio y
las discinesias graves, se debe tener cuidado en el entorno de pacientes hospitalizados para
administrar todos los medicamentos para la EP a la dosis adecuada y en el momento correcto. La
falta de conformidad con el régimen individualizado del paciente puede resultar en
complicaciones del parkinsonismo no tratado, como caídas, aspiración o rigidez, o efectos
adversos de los medicamentos, como ortostasis, confusión y alucinaciones.

Deben evitarse los agentes bloqueadores de la dopamina, incluidos los antipsicóticos y los
antieméticos.

Restricciones para tragar : la mayoría de los pacientes con EP pueden prescindir de los
medicamentos antiparkinsonianos durante un breve período (es decir, <24 horas) cuando la
ingesta oral está temporalmente restringida (por ejemplo, cuando es perioperatoria o
perioperatoria) o cuando está gravemente enferma. En pacientes críticamente enfermos y atados
a la cama, los síntomas parkinsonianos generalmente son eclipsados por la carga de otros
problemas médicos, y los medicamentos antiparkinsonianos pueden no proporcionar ningún
beneficio claro. Sin embargo, la abstinencia repentina o la reducción de la dosis de los
medicamentos antiparkinsonianos rara vez pueden precipitar el síndrome de parkinsonismo-
hiperpirexia. (Consulte 'Síndrome de parkinsonismo-hiperpirexia' a continuación).

Cuando aún se desea el tratamiento para los pacientes que no pueden tomar nada por la boca
(cero por os [NPO]), las opciones incluyen rotigotina transdérmica y apomorfina mediante
inyección o infusión continua. El uso de apomorfina requiere una dosis de prueba antes del
tratamiento en curso (ver "Edad ≤65 años: agonista de la dopamina versus levodopa" más arriba).
El inicio de la rotigotina o la apomorfina transdérmica en el contexto hospitalario requiere una
revisión exhaustiva de las reacciones históricas a los agonistas de la dopamina (DA) y un
cuidadoso peso de los beneficios frente a los riesgos, que incluyen ortoestasis, confusión y
alucinaciones. Para pacientes con sonda de sonda nasogástrica, las tabletas de levodopa pueden
triturarse y administrarse a través de la sonda [ 108]. Para los pacientes con disfagia, la
desintegración oral de carbidopa-levodopa es una opción de tratamiento potencial. (Ver
'Formulaciones' arriba.)

Parkinsonismo-síndrome de hiperpirexia : ha habido informes de pacientes con EP que


desarrollaron un síndrome neuroléptico maligno en el contexto de un retiro repentino o
reducciones de la dosis de levodopa o DA, y rara vez de amantadina , así como con el cambio de
un agente a otro. En este contexto, la condición se ha denominado el "síndrome de hiperpirexia
parkinsonismo". (Consulte "Síndrome neuroléptico maligno", sección "Retiro de la medicación
antiparkinsoniana" ).

https://www.uptodate.com/contents/initial-pharmacologic-treatment-of-parkinson-disease/print?search=parkinson&source=search_result&select… 20/33
19/5/2019 Tratamiento farmacológico inicial de la enfermedad de Parkinson - UpToDate

El reconocimiento y tratamiento oportunos son importantes, ya que se han informado casos


graves e incluso muertes [ 109,110 ].

El manejo del síndrome de parkinsonismo-hiperpirexia implica reemplazar los medicamentos


antiparkinsonianos a la dosis que se usó antes del inicio del síndrome [ 110 ]. La levodopa y los
DA pueden administrarse por vía oral o por sonda nasogástrica. Las opciones no orales para los
DA incluyen rotigotina transdérmica y apomorfina por inyección o infusión continua. El uso de
apomorfina requiere una dosis de prueba antes del tratamiento en curso. (Consulte la sección
"Tratamientos quirúrgicos y asistidos por dispositivos para la enfermedad de Parkinson", sección
"Apomorfina subcutánea continua" ).

Además de reemplazar los medicamentos antiparkinsonianos, los pacientes con hipertermia y


rigidez significativas deben ser ingresados en una unidad de cuidados intensivos y sometidos a
cuidados intensivos de apoyo, así como a monitorear la posible disautonomía y otras
complicaciones. (Consulte "Síndrome neuroléptico maligno", sección "Cuidado de apoyo" .)

Para los pacientes con síntomas graves que no responden a los medicamentos
antiparkinsonianos y reiniciar la atención de apoyo dentro del primer día o dos, a pesar de las
medidas adicionales no probadas a considerar incluyen el uso de dantroleno , bromocriptina ,
y / o amantadina . (Consulte "Síndrome neuroléptico maligno", sección "Tratamientos específicos"
.)

ENLACES DE LA GUÍA DE LA SOCIEDAD Los

enlaces a la sociedad y las pautas patrocinadas por el gobierno de países y regiones


seleccionadas de todo el mundo se proporcionan por separado. (Ver "Enlaces de la guía de la
sociedad: enfermedad de Parkinson" .)

INFORMACIÓN PARA PACIENTES

UpToDate ofrece dos tipos de materiales educativos para pacientes, "Lo básico" y "Más allá de lo
básico". Las piezas de la educación del paciente Basics están escritos en un lenguaje sencillo, en
el 5 ° a 6 ° grado de lectura, y que responden a las cuatro o cinco preguntas clave que un
paciente pueda tener sobre una condición dada. Estos artículos son los mejores para los
pacientes que desean una visión general y que prefieren materiales cortos y fáciles de leer. Más
allá de lo básico, las piezas de educación del paciente son más largas, más sofisticadas y más
detalladas. Estos artículos están escritos en el 10 º a 12 º grado de lectura y son los mejores para
los pacientes que quieren información en profundidad y se sienten cómodos con la jerga médica.

Aquí están los artículos de educación para pacientes que son relevantes para este tema. Le
recomendamos que imprima o envíe estos temas por correo electrónico a sus pacientes.
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(También puede ubicar artículos de educación para pacientes sobre una variedad de temas
buscando en "información del paciente" y en las palabras clave de interés).

● Temas básicos (consulte "Educación del paciente: enfermedad de Parkinson (los conceptos
básicos)" y "Educación del paciente: medicamentos para la enfermedad de Parkinson
(conceptos básicos)" )

● Temas de Beyond the Basics (consulte "Educación del paciente: opciones de tratamiento
para la enfermedad de Parkinson - medicamentos (Beyond the Basics)" )

RESUMEN Y RECOMENDACIONES

● La decisión de iniciar una terapia médica sintomática en pacientes con enfermedad de


Parkinson (EP) depende del grado en que los síntomas interfieren con la función o afectan la
calidad de vida y las preferencias de los pacientes con respecto al uso de medicamentos. El
miedo a comenzar a tomar levodopa es común y debe ser discutido desde el principio para
ayudar a evitar retrasos innecesarios en el tratamiento. (Consulte 'Cuándo comenzar la
terapia con medicamentos' más arriba).

● Los cuatro fármacos principales o clases de fármacos que tienen actividad antiparkinsoniana
sintomática como monoterapia son inhibidores de la monoaminooxidasa tipo B (MAO B) (
rasagilina , safinamida y selegilina ), amantadina , agonistas de la dopamina (DA,
bromocriptina , pramipexol , ropinirol y rotigotina ), y levodopa. Se diferencian con respecto a
la potencia, la frecuencia de dosificación y los efectos secundarios. (Vea 'Cómo elegir la
terapia inicial' más arriba).

● La elección de qué farmacoterapia usar inicialmente es individualizada. Los factores más


importantes relacionados con el paciente son la edad, que tiene importantes implicaciones
para la tolerabilidad de ciertas clases de medicamentos y la gravedad de los síntomas, que
influyen en la probabilidad de beneficio sintomático. La amantadina y los inhibidores de MAO
B tienen efectos antiparkinsonianos relativamente modestos, mientras que la levodopa es la
terapia antiparkinsoniana más potente.

● Los pacientes con signos y síntomas de EP muy leves no necesitan necesariamente ningún
tratamiento antiparkinsoniano si los síntomas no interfieren con la calidad de vida y prefieren
evitar los efectos secundarios de los medicamentos. Para la mayoría de los pacientes que
desean medicamentos en esta etapa, sugerimos un inhibidor de la MAO B sobre otras
terapias antiparkinsonianas ( Grado 2C ). Si bien los inhibidores de la MAO B pueden no
producir un beneficio funcional importante en algunos pacientes, generalmente son bien
tolerados y se administran una vez al día. La monoterapia con amantadina es una alternativa,
especialmente para aquellos con temblor predominante. (Consulte más arriba 'Inhibidores de
la monoaminooxidasa tipo B' y 'Monoterapia con amantadina como alternativa' ).
https://www.uptodate.com/contents/initial-pharmacologic-treatment-of-parkinson-disease/print?search=parkinson&source=search_result&select… 22/33
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● Cuando los síntomas motores de la EP comienzan a interferir con la función diaria y la


calidad de vida, está indicada la terapia sintomática con DA o levodopa.

• Para pacientes de 65 años o menos, sugerimos un DA o levodopa como terapia inicial (


Grado 2A ). Las ventajas y desventajas de cada uno deben ser evaluadas
cuidadosamente por el médico y el paciente, con un tratamiento que se adapte en última
instancia a las necesidades y prioridades específicas del paciente. Si bien algunos
pacientes pueden optar por comenzar con un DA por conveniencia, especialmente si los
síntomas son leves, otros pueden elegir razonablemente la levodopa por su mayor
potencia antiparkinsoniana y mejor tolerabilidad. (Consulte "Edad ≤65 años: agonista de
la dopamina versus levodopa" más arriba).

• Para pacientes mayores (> 65 años) con síntomas de EP que afectan la vida diaria,
sugerimos el inicio de levodopa ( grado 2A ). Los DA no son bien tolerados en los
adultos mayores y en aquellos con disfunción cognitiva, y la levodopa es más efectiva
para mejorar la función motora y la calidad de vida. (Consulte 'Edad> 65 años: levodopa'
arriba y 'Síntomas moderados a severos, cualquier edad' arriba).

● No hay un beneficio claro de iniciar el tratamiento con levodopa de liberación controlada en


comparación con la preparación de liberación inmediata, y la primera puede limitar la
capacidad de seguir la respuesta inicial al tratamiento. Como resultado, siempre iniciamos la
terapia con una preparación de liberación inmediata y luego cambiamos a la liberación
controlada si está indicado. (Vea 'Levodopa' arriba).

● Los medicamentos anticolinérgicos deben reservarse para pacientes más jóvenes en los que
el temblor es el problema predominante. Se desaconseja su uso en pacientes de edad
avanzada, aquellos con demencia y aquellos sin temblor. (Ver "Papel de los anticolinérgicos"
más arriba).

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19/5/2019 Tratamiento farmacológico inicial de la enfermedad de Parkinson - UpToDate

GRAPHICS

Pramipexole versus levodopa complications

Cumulative probability of reaching the first dopaminergic complication (A) and the individual
complications wearing off (B), dyskinesias (C), and freezing (D) by treatment assignment. First
dopaminergic complication is defined as the first occurrence of wearing off, dyskinesias, or on-
off fluctuations. Initial treatment with pramipexole is associated with a reduction in dyskinesias
and wearing off compared with levodopa, but the latter results in a reduction in freezing.

Data from: Holloway RG, Shoulson I, Fahn S, et al. Pramipexole vs levodopa as initial treatment for
Parkinson disease: a 4-year randomized controlled trial. Arch Neurol 2004; 61:1044.

Graphic 73247 Version 3.0

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19/5/2019 Tratamiento farmacológico inicial de la enfermedad de Parkinson - UpToDate

Contributor Disclosures
Meredith A Spindler, MD Nada que divulgar Daniel Tarsy, MD Consultores / Consejos Asesores:
Accorda [enfermedad de Parkinson (CVT-301)]; Teva CNS [Discinesia tardía (Deutetrabenazine)]. Howard I
Hurtig, MD Nada que divulgar Abril F. Eichler, MD, MPH Nada que revelar

Las revelaciones de los contribuyentes son revisadas para los conflictos de interés por el grupo editorial.
Cuando se encuentran, estos se abordan examinando un proceso de revisión multinivel y los requisitos para
que se proporcionen referencias que respalden el contenido. El contenido referenciado adecuadamente es
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