Interconversión de grupos funcionales por

reacciones de sustitución

 De halogenuros de alquilo
 De alcoholes
 De éteres
 De ácidos carboxílicos

Orgánica Avanzada I
Profa. Gricela Lobo
Revisión sobre reacciones de
sustitución SN1 y SN2

Orgánica Avanzada I
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 Sustitución Nucleofílica

SN2: Sustitución nucleofílica bimolecular.

Sustrato yy reactivo
Sustrato reactivo nucleofílico,
nucleofílico, intervienen
intervienen en
en elel ET
ET de
de lala
reacción que
reacción que da
da lugar
lugar aa los
los productos.
productos. Etapa
Etapa limitante
limitante dede lala
velocidadde
velocidad dereacción
reacción(lenta)
(lenta)

Transformación de un haluro en alcohol

Reacción de (R)-2-bromooctano con hidróxido sódico

H H
CH3(CH2)5 NaOH, DMF
C Br HO C (CH2)5CH3
reflujo
CH3 CH3
(S)-2-bromooctano
(S)-2-octanol

80%

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 Mecanismo SN2

Estado de
Sustrato Producto
Transición

Etapa lenta Etapa rápida

Etapadeterminante
Etapa determinantede
delala
velocidadde
velocidad dereacción
reacción

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 Mecanismo SN2

El nucleófilo debe La configuración

aproximarse por el del carbono que ha
lado contrario del sufrido la reacción
grupo saliente. se ha invertido.

Orgánica Avanzada I
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 Mecanismo SN2

El nucleófilo debe La configuración del

aproximarse por el carbono que ha
lado contrario del sufrido la reacción
grupo saliente. se ha invertido.
El nucleófilo debe El carbono atacado Se libera el grupo
aproximarse por el lado está pentacoordinado. Los saliente.
saliente La configuración
contrario del grupo grupos R están en un del carbono que ha sufrido
saliente. plano. la reacción se ha invertido.
invertido

H H
CH3(CH2)5
C Br HO C (CH2)5CH3
CH3 CH3
HO
(R) (S)

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 Facilidad de una SN2
Dependede:
Depende de:
•• Lanaturaleza
La naturalezadel
delgrupo
gruposaliente.
saliente.
••
El nucleófilo La reactividaddel
debe
La reactividad delnucleófilo.
nucleófilo.
La configuración del
••
aproximarse Los factoresestéricos
por factores
Los el estéricos delos
losgrupos
carbono
de grupos
que R.
ha R.
lado contrario del sufrido la reacción
 Elgrupo saliente.
mecanismo SN2 es un proceso se concertado,
ha invertido.una única etapa
reacción en donde el sustrato y el nucleófilo están
implicados en el estado de transición.

Reactivad de SN2: metilo > primario > secundario > terciario

H H
CH3(CH2)5
C Br HO C (CH2)5CH3 + Br
CH3 CH3
HO (S)
(R)

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 Sustitución Nucleofílica

SN1: Sustitución nucleofílica unimolecular.

En
El
En lala etapa
etapa
nucleófilo debe limitante de
limitante de La
lala configuración
velocidad de
velocidad dedel
reacción solo
reacción solo
interviene
interviene elelsustrato
sustrato
aproximarse poryyelno
noelelnucleófilo.
nucleófilo.
carbono que ha
lado contrario del sufrido la reacción
grupo saliente.
Solvólisis de clorurose deha invertido.
terc-butilo
CH3 CH3
H2O
H3C C Cl o MeOH H3C C OH + HCl
CH3 CH3

El nucleófilo es el propio solvente

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 Mecanismo SN1

El nucleófilo debe La configuración del

aproximarse por el carbono que ha
lado contrario del sufrido la reacción
Nu-
grupo saliente. se ha invertido.

La presencia del El orbital p vacío, El ataque del

disolvente polar provoca perpendicular al plano del nucleófilo por un lado u
la ruptura del enlace C―X. carbocatión, puede ser otro da lugar a los dos
Los iones resultantes atacado con igual probabilidad enantiómeros posibles.
quedarán más menos por sus dos lóbulos por un Se obtienen una mezcla
separados por el solvente.
nucleófilo.
nucleófilo racémica.

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 Mecanismo SN1

No se forma un Etapa determinante

estado de transición sólo el sustrato
sino un
intermediario
carbocation estable

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Mecanismo SN1 de la solvólisis del (CH3)3CCl

CH3 CH3
-Cl-
H3C C Cl H3C C + H2O

CH3 CH3
Halurode
Haluro de
alquilo
alquilo

CH3 CH3
Cl-
H O C CH3 H O C CH3
HCl H
CH3 CH3
Alcohol
Alcohol

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 Sustitución Nucleofílica
Reactividad de los haluros frente a la sustitución

Reactividad SN1: Metilo < Primario < Secundario < Terciario

Reactividad SN2: Terciario < Secundario < Primario < metilo


 Los haluros
Los haluros de
de alquenilo
alquenilo (haluros
(haluros de
de vinilo)
vinilo) no
no son
son reactivos
reactivos
bajocondiciones
bajo condicionesdedeSSN22niniSSN1.
1.
N N

C C
X
Haluro de vinilo

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 Interconversión de grupos funcionales por
reacciones de sustitución
1. Interconversión de halogenuros
Los nucleófilos
Los nucleófilos mas
mas frecuentes
frecuentes en en las
las transformaciones
transformaciones dede los
los grupos
grupos
funcionalesson
funcionales sonaniones,
aniones, quese
aniones que
aniones seutilizan
utilizancomo
comosussussales
salesde
deLi,
Li,Na
NayyK.K.

-
RONa: :
RONa alcóxidometálico,
alcóxido metálico,fuente
fuentedel
delanión
aniónnucleófilo RO-
nucleófiloRO

Conversión de haluro de alquilo en éter

(CH3)2CHCH2ONa
CH3CH2Br CH3CH2OCH2CH(CH3)2
i-BuOH

+
Br ONa

Mecanismo SN2

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 Interconversión de grupos funcionales por reacciones de sustitución

RCO2KK carboxilato metálico, fuente del anión nucleófilo RCOO--

RCO 2 carboxilato metálico, fuente del anión nucleófilo RCOO
Conversión de haluro de alquilo en éster
O
O
CH3(CH2)16COK
CH3CH2I CH3(CH2)16COCH2CH3
acetona/agua

RCH2 I + R'CH2COOK RCH2OCCH2R'

Mecanismo SN2

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 Interconversión de grupos funcionales por reacciones de sustitución

CNNa: : cianuro metálico, fuente del anión nucleófilo N≡C--

CNNa cianuro metálico, fuente del anión nucleófilo N≡C

Conversión de haluro de alquilo en nitrilo

Reacciónde
Reacción deKolbe
Kolbe(Síntesis
(Síntesisde
denitrilos)
nitrilos)

NaCN
CH3Br CH3CN
S N2

Cl NaCN
CN
MDSO

SN2

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 Interconversión de grupos funcionales por reacciones de sustitución

+ -
N═N═N
NN3Na
3Na
:: azidametálica,
azida metálica,fuente
fuentedel
delanión
aniónnucleófilo
nucleófiloN═N═N

Conversión de haluro de alquilo en alquilazida

CH4(CH2)4CH2I NaN3
CH4(CH2)4CH2N3
Propanol/agua
SN2

HSK tiolato metálico, fuente del anión nucleófilo HS--

HSK tiolato metálico, fuente del anión nucleófilo HS

conversión de un haluro de alquilo en tioles

KSH
CH3CH(CH2)6CH3 CH3CH(CH2)6CH3
EtOH/H2O
Br SH
S N2

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Interconversión de grupos funcionales por reacciones de sustitución

P(Ph)3 Trifenil
P(Ph) Trifenilfosfina,
fosfina, fósforo
fósforo como
comonucleófilo
nucleófilo
3

Conversión de haluro de alquilo en alquiltrifenilfosfonio

Ph3P
CH3CH2CH2CH2Br CH3CH2CH2CH2PPh3
DMSO

Mecanismo:

Iluro de fósforo

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 Interconversión de grupos funcionales por
reacciones de sustitución
2. Interconversión de alcoholes en agentes alquilantes

 En ésteres sulfonato:
Alcohol++fuente
Alcohol fuentedel
delhaluro
haluro→
→ester
estersulfonato
sulfonato
O
O
+ C6H 6 RO S CH3 + HCl
ROH Cl S CH3
O
O
Cloruro de tosilo tosilato
cloruro de p-toluensulfonilo
O TsCl Buenosgrupos
Buenos grupos
Cl S CH3 cloruro de mesilo salientes
salientes
O
O
cloruro de trifluormetano
Cl S CF3 sulfonilo

O
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 Interconversión de grupos funcionales por
reacciones de sustitución
2. Interconversión de alcoholes en agentes alquilantes

 En ésteres sulfonato:

Mecanismo general para la formación de esteres sulfonato a

partir de alcoholes:

O H O O
R OH Cl S R RO S R
+ HCl
RO S R
Cl
O O O

éster sulfonato

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 Interconversión de grupos funcionales por
reacciones de sustitución
2. Interconversión de alcoholes en agentes alquilantes
 En halogenuros:
Alcoholes 3arios con HX

HBr
OH Br

Con tribromuro de fósforo

PBr3
OH Br

Trifenilfosfina + bromo o cualquier otra fuente de bromo

C8H 17 C8H17

Br2,Ph3P

Orgánica Avanzada I
OH Br
 Interconversión de grupos funcionales por
reacciones de sustitución
2. Interconversión de alcoholes en agentes alquilantes
 En halogenuros:

Con trifenilfosfina + CCl4

CCl4
OH Cl
Ph3P
CH3 CH 3

Con cloruro de tionilo

N SO2Cl N
OH Cl

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 Interconversión de grupos funcionales por reacciones de sustitución

Mecanismos

Alcoholes 3arios con HX: Carbocatión

Carbocatión
3ario
3ario

H Br H
C O + H2O
C OH C
rápido H lenta

Br
SSNN11
Los
Los alcoholes
alcoholes 3arios
3arios se
se convierten
convierten con
con
facilidad
facilidad enen halogenuros
halogenuros de de alquilo
alquilo por
por C Br
tratamiento
tratamientocon
conHCl
HClooHBr
HBraa0ºC.
0ºC.

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 Interconversión de grupos funcionales por reacciones de sustitución

Alcoholes con PBr3:

RCH2OH +
Br P Br RCH2 OPBr2
Br H
Buen grupo
-
Br saliente

RCH2Br + HOPBr2

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 Interconversión de grupos funcionales por reacciones de sustitución

Alcoholes con SOCl2:

O O
RCH2OH +
Cl S Cl RCH2 O S Cl
H

Cl

O
RCH2Cl + SO2 + HCl H + Cl + RCH2 O S Cl

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 Interconversión de grupos funcionales por reacciones de sustitución

Resumen de las condiciones para generar haluros a partir de

alcohol con :

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Interconversión de grupos funcionales por
reacciones de sustitución
3. Interconversión de alcoholes en Nitrilo
OH CN

1) CH3SO2Cl, Py

2) NaCN, DMF,

CH2OH CH2CN
1) ArSO 2Cl, Py

CH2OH 2) NaCN, DMF,

CH2CN

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Interconversión de grupos funcionales por
reacciones de sustitución
4. Interconversión de alcoholes en azida

OH N3
1) CH3SO2Cl, Et3N

2) NaN3, HMPA

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Interconversión de grupos funcionales por
reacciones de sustitución
5. Intercambio de un halógeno por otro
Reacciónconocida
Reacción conocidacomo
comointercambio
intercambiohaluro-haluro
haluro-haluro
Usadapara
Usada parapreparar
prepararfluoruros
fluorurosdedealquilo
alquiloyyyoduros
yodurosde
dealquilo
alquilo

Fluoruros de alquilo:
KF
CH3CH2CH2CH2Br CH3CH2CH2CH2F
etilenglicol
120ºC

Yoduros de alquilo:
NaI
CH2 CHCH2Cl CH2 CHCH2I
Acetona

CH3CHCH3 NaI
CH3CHCH3
Acetona
Br I

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 Interconversión de grupos funcionales por reacciones de sustitución

Ruptura de enlaces C─O en éteres a través de

una reacción de sustitución
Ruptura nucleofílica de un enlace C-O de un éter

R O CH3 + Nu RO + CH3 Nu

Ruptura nucleofílica de un enlace C-O de un éster

O

RC O CH 3 + Nu RCO2 + CH3 Nu

Las condiciones clásicas utiliza ácido hidrácidos, pero son muy drásticas
para la mayoría de las moléculas polifuncionales.

Así que se han desarrollado reactivos más suaves:

BBr3,,(CH
BBr (CH3))2BBr,
BBr,BF
BF3……en
……en
3 3 2 3
presenciade
presencia detioles
tioles

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 Interconversión de grupos funcionales por reacciones de sustitución

Ruptura de enlaces C─O en éteres a través de

una reacción de sustitución
Mecanismo general:
Br

R O R + B Br R O R + Br

Br BBr2

+ Br R O BBr2 + RBr
R O R

BBr2

R O BBr2 + 3 H 2O R OH + B(OH)3

Orgánica Avanzada I
 Interconversión de grupos funcionales por reacciones de sustitución

Ruptura de enlaces C─O en éteres a través de

una reacción de sustitución
Ejemplos

H3CO OCH3 HO OH

1) BBr3
2) H2O

BF3
H3C O CH2 H3C OH
C 2H 5SH

Br Br

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 Interconversión de grupos funcionales por reacciones de sustitución

Transformación de ácidos carboxílicos

Los cloruros
cloruros dede ácido
ácido son
son más
más El HCl de producto se neutraliza con
Los El HCl de producto se neutraliza con
reactivos que
que los
los derivados
derivados ácidos
ácidos bases como Py o Et3N
reactivos bases como Py o Et3N
carboxílicos, por
por lolo queque pueden
pueden O
carboxílicos,
convertirse rápidamente
rápidamente en en otros
otros R OH
convertirse R C O R éster
derivadosde
derivados deácido.
ácido. Py

O
O O
O O
R C OH
SOCl 2
R C Cl Py
R C O C R anhídrido
R C OH
ácido cloruro de ácido O
carboxílico
H2O
R C OH ácido

O
R 2NH
base
R C NR 2 amida

Tipo de reacción: Sustitución nucleofílica acílica

Orgánica Avanzada I
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 Interconversión de grupos funcionales por reacciones de sustitución

Mecanismo de formación de cloruro de ácido

O O
O
O R C R C
+ S O H O
R C Cl Cl
O H S S
O O H
Cl Cl
Cl Cl

O
R C
O + HCl
S Ni O
SO2 + R C
S
O
Cl Cl
cloruro de ácido

Orgánica Avanzada I
 GRUPOS PROTECTORES

Cuando se requiere efectuar la reacción de un grupo funcional en

presencia de otro u otros grupos más reactivos, se utiliza la estrategia
sintética denominada protección de grupos.
grupos Se protege el grupo más
reactivo.
Ilustremos con un ejemplo. Se requiere realizar la siguiente transformación:

O O O

OEt OH

Es decir, se requiere reducir el grupo éster hasta el alcohol. Si se hace

directamente con NaBH4 o LiAlH4 por ejemplo, también se reducirá el grupo
carbonilo de la cetona por ser más reactiva. Entonces, antes de reducir se
procede a proteger el grupo cetónico.

Orgánica Avanzada I
 GRUPOS PROTECTORES

1. Protección del grupo - ceto

O O O
Protec ción del grupo
carbonilo cetónico
O O
OR OR

2. Reducción del grupo éster hasta el alcohol

O
O O Reduc ción del grupo O O
éster
OR OH
3. Reducción del grupo éster hasta el alcohol

O
O O Desprotección

OH OH

Orgánica Avanzada I
Profa. Gricela Lobo
 GRUPOS PROTECTORES

En resumen:

Para conseguir este tipo de transformación se procede:

1. Proteger el grupo o los grupos más reactivos.

2. Efectuar la reacción sobre el grupo funcional libre.
3. Liberar o desproteger los grupos funcionales.

 Una reacción de protección, es una reacción quimioselectiva

Un grupo funcional se transforma en otro

Intercambio de grupo funcional (IGF o FGI)

Orgánica Avanzada I
Profa. Gricela Lobo
 GRUPOS PROTECTORES

En resumen:

Para conseguir este tipo de transformación se procede:

1. Proteger el grupo o los grupos más reactivos.

2. Efectuar la reacción sobre el grupo funcional libre.
3. Liberar o desproteger los grupos funcionales.

O O O
1) HOCH2CH2OH
OR 2) NaBH4 OH
+
3) H2O, H

Orgánica Avanzada I
Profa. Gricela Lobo
 GRUPOS PROTECTORES

Condiciones que debe poseer un grupo protector:

1. Se debe introducir en el sistema polifuncional de manera
quimioselectiva.
quimioselectiva

2. Debe ser estable a las condiciones de reacción a la que se

debe someter el grupo funcional libre.

3. Se debe poder eliminar en condiciones quimioselectivas

suaves.

Orgánica Avanzada I
Profa. Gricela Lobo
 GRUPOS PROTECTORES

Grupos protectores de grupos OH

Los grupos OH de los alcoholes se pueden proteger como:

Esteres de bencilo
Acetales
Siliéteres

Orgánica Avanzada I
 GRUPOS PROTECTORES

Grupos protectores de grupos OH

Como éteres de bencilo

R O CH2 ≡ ROBn

abreviatura
abreviatura
Bn

Protección de alcoholes con BnBr

BnBr
Bromuro de bencilo

Orgánica Avanzada I
 GRUPOS PROTECTORES

Grupos protectores de grupos OH

Desprotección de éteres de bencilo

Orgánica Avanzada I
 GRUPOS PROTECTORES

Grupos protectores de grupos OH

Otros éteres de bencilo

CH3O CH2OR p-Metoxibencil PMB

CH3O OR p-Metoxifenil PMP

Orgánica Avanzada I
 GRUPOS PROTECTORES

Grupos protectores de grupos OH

Como acetales
El dihidropirano
El dihidropirano (DHP)
(DHP) es
es elel reactivo
reactivo que
que se
se utiliza
utiliza para
para convertir
convertir
alcoholes en
alcoholes en acetales.
acetales. Como
Como elel alcohol
alcohol sese convierte
convierte en en acetal,
acetal, lala
desprotecciónse
desprotección seefectúa
efectúapor
porhidrólisis
hidrólisisácida.
ácida.

Orgánica Avanzada I
 GRUPOS PROTECTORES

Grupos protectores de grupos OH

Desprotección de acetales

H2O/H+ ROH +

RO O alcohol HO O

RO─THP THP

Otros acetales
CH
CH3OCH 2OR Metoximetil MOM
3OCH2OR Metoximetil MOM
(CH
(CH3)2)COR
COR 2-metoxi-2propil
2-metoxi-2propil MOP
MOP
32

OCH
OCH3 3
CH
CH3OCH 2CH 2OCH 2OR MEM
3OCH2CH 2OCH 2OR MEM

Orgánica Avanzada I
 GRUPOS PROTECTORES

Grupos protectores de grupos OH

Los dioles representan un caso especial de protección de grupos.:

1,2-dioles y 1,3-dioles forman fácilmente acetales cíclicos con

aldehídos y cetonas. Los dioles representan un caso especial de
protección de grupos:

CH3CCH3
R CH CH R' R CH CH R'
H+
OH OH O O

H3C CH3

Orgánica Avanzada I
 GRUPOS PROTECTORES

Grupos protectores de grupos OH

Como sililéteres

Orgánica Avanzada I
 GRUPOS PROTECTORES

Grupos protectores de grupos OH

Como sililéteres

Orgánica Avanzada I
 GRUPOS PROTECTORES

Grupos protectores de grupos OH

Ladesprotección
La desprotecciónde delos
lossiliéteres,
siliéteres,seserealiza
realizamediante
mediantesales
salesque quecontienen
contienenelel
anión FF-.-. Debido
anión Debido aa que
que elel enlace
enlace Si─F
Si─F eses elel más
más fuerte,
fuerte, lala reacción
reacción está
está
favorecidadhacia
favorecidad hacialalaformación
formacióndel delfluorsilano
fluorsilanocorrespondiente.
correspondiente.El Elotro
otroproducto
productoes es
unasal
una saldel
delion
ionalcóxido
alcóxido(RO
(RO-MM+).).El
- +
Elalcohol
alcoholseseobtiene
obtienemediante
mediantelalahidrólisis
hidrólisisque
que
protonaalalion
protona ionalcóxido.
alcóxido.

Orgánica Avanzada I
 GRUPOS PROTECTORES

Grupos protectores de grupos OH

Como ésteres
Unode
Uno delos
losésteres
ésteresmás
máscomunes
comuneses eslalaestrategia
estrategiade
deprotección-
protección-
desprotecciónde
desprotección dealcoholes
alcoholeses
eseleléster
ésterdel
delácido
ácidoacético
acético(acetato)
(acetato)

Orgánica Avanzada I
 GRUPOS PROTECTORES

Grupos protectores de aminas

El grupo
El grupo amino
amino se
se protege
protege convirtiendo
convirtiendo aa lala amina
amina aa lala amida
amida
correspondiente.
correspondiente.

Orgánica Avanzada I
 GRUPOS PROTECTORES

Grupos protectores de aminas

Uno de
Uno de los
los reactivo
reactivo usados
usados para
para lala protección
protección de
de aminas
aminas eses elel
cloruro de
cloruro de terbutiloxicarbonilo.
terbutiloxicarbonilo. LosLos uretanos
uretanos con con este
este reactivo
reactivo se
se
abreviancomo
abrevian comoRNHBoc
RNHBoc

Orgánica Avanzada I
 GRUPOS PROTECTORES

Grupos protectores de aminas

Orgánica Avanzada I
 GRUPOS PROTECTORES

Grupos protectores de aminas

Otrotipo
Otro tipode
deuretanos
uretanosempleados
empleadosen enlalaprotección
protecciónde
deaminas
aminasson
son
los que
los que se
se obtiene
obtiene mediante
mediante lala reacción
reacción de
de aminas
aminas con
con cloruro
cloruro de
de
benciloxicarbonilo.
benciloxicarbonilo La
benciloxicarbonilo.
benciloxicarbonilo Laaminas
aminasprotegidas
protegidasasí
asíse
seabrevian
abrevianRNHCBz
RNHCBz

Estosuretanos
Estos uretanosse
sedesprotegen
desprotegenen
encondiciones
condicionesneutras
neutrasmediante
mediante
unareacción
una reacciónde
deHidrogenólisis:
Hidrogenólisis:

Orgánica Avanzada I
 GRUPOS PROTECTORES

Grupos protectores de aminas

Estosuretanos
Estos uretanosse
sedesprotegen
desprotegenen
encondiciones
condicionesneutras
neutrasmediante
mediante
unareacción
una reacciónde
deHidrogenólisis:
Hidrogenólisis:

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 Fin

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