Fisiopatología de la obesidad

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 OBESIDAD:
Estado de exceso de masa de tejido adiposo
IMC > 30
Índice cintura-cadera: >0.9 en mujer, >1.0 en varón

RELACIONADO
Resistencia a la insulina
Diabetes
Hipertensión
Hiperlipidemia
Hiperandrogenismo
 Para que la masa corporal
permanezca igual se requiere un
balance entre aporte y consumo de
energía

• Exceso de energía se deposita más como grasa

• Deficiente aporte causa pérdida de masa corporal
total

Hambre deseo imperioso alimento

Apetito: deseo alimento específico
Saciedad: llenura Consumo energético
Deportistas: 6.000 y 7.000 cal
Sedentarios: 2.000 cal
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 El hipotálamo aloja los
centros del hambre y de la
saciedad

Núcleos Núcleos
Núcleos laterales
ventromediales arqueados

• Centro del • Centro de • Integra

hambre saciedad hormonas
• Estimulación: • Estimulación: digestivas y
hiperfagia saciedad hormonas del
• Destrucción: • Destrucción: tejido adiposo
Causa saciedad hiperfagia • Regula ingesta
• Emite impulsos alimentaria y
motores para consumo
buscar alimento energia

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 Mecanismos de retroalimentación para
el control de la ingesta

Receptores de Péptido YY,

estiramiento colecistocinina e
gástrico inhiben insulina inhibe
alimentación alimentación

Grelina estimula Leptina inhibe

el apetito alimentación

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 El hipotálamo recibe diversas señales que los integra en la
regulación del hambre y saciedad

Nerviosas de tubo digestivo e información sensitiva del llenado gástrico (estiramiento)

Químicas de nutrientes glucosa, aminoácidos y ácidos grasos que indican la saciedad

Hormonas gastrointestinales grelina, péptido YY , colecistocinina e insulina

Hormona de tejido adiposo (leptina)

De corteza cerebral (visión, olfato y gusto) que modifican la conducta alimentaria

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 Neurotransmisores y hormonas que regulan el hambre y saciedad en
los centros hipotalámicos

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 Neuronas secretoras de
POMC y CART liberan α-
MSH reducen ingesta y
aumentan consumo
energético

• Insulina, leptina y colecistocinina

estimulan neuronas POMC-CART
• α-MSH estimula a receptores MCR-3 y
MCR-4 del núcleo paraventricular
(PVN)
• Estimulan actividad simpática en
núcleo del tracto solitario
• Inhiben alimentación
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Proopiomelanocortina (POMC)
Transcrito regulado por la cocaína y la anfetamina (CART)
Proteína relacionada con agutí (AGRP)
Neuropéptido Y (NPY)
Hormona estimulante α de los melanocitos (α-MSH)
Receptores melanocortínicos (MCR-3 y MCR-4)
 Neuronas secretoras de
AGRP y NPY aumentan
ingesta y reducen el gasto
energético

• Grelina activa neuronas AGRP-NPY

• Proteína relacionada con agutí (AGRP)
antagoniza receptor MCR-4 aumenta
ingesta
• Insulina, leptina y colecistocinina inhiben
neuronas AGRP-NPY y reducen ingesta
Proopiomelanocortina (POMC)
Transcrito regulado por la cocaína y la anfetamina (CART)
Proteína relacionada con agutí (AGRP)
Neuropéptido Y (NPY)
Hormona estimulante α de los melanocitos (α-MSH)
Receptores melanocortínicos (MCR-3 y MCR-4)

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 El hipotálamo vigila el depósito energético a través de las acciones de
la leptina
 Hiperactividad simpática (mayor tasa metabólica)
 Reducción secreción de insulina

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 Cascada de factores de transcripción

ADIPOCITO
Homeostasia de lípidos
Control coagulación
Sensibilidad a la insulina
Control de la presión arterial
Relación con patologías relacionadas a obesidad

PPARγ receptor γ activado por el proliferador de peroxisoma. PAI inhibidor del activador del plasminógeno. RBP4, proteína de unión retiniana 4
 Sistema fisiológico regulado por
leptina

 Vía central de leptina para regular apetito y peso corporal


LA LEPTINA EN LA OBESIDAD
(Hay resistencia funcional, mayor leptina)
EN POCOS CASOS EXISTE
Mutación gen de la leptina
Mutación gen del receptor de la leptina
Resistencia funcional a la leptina
Deficiencia relativa de leptina
inhibidores de señales de leptina, (SOCS3 y PTP1b)
Mutaciones genéticas causantes de obesidad
 En síndrome de Cushing: exceso glucocorticoides, obesidad central, hipertensión e intolerancia a glucosa
En obesidad hay mayor producción cortisol con valores séricos y urinarios basales normales
Mayor acción de deshidrogenasa 1 de 11β-hidroxiesteroide en grasa que transforma la cortisona en cortisol

Obesidad y síndrome de
Cushing
En hipotiroidismo hay aumento de peso por acumulación dérmica de ácido hialurónico y condroitinsulfato y agua
TSH-R desencadena una reacción inflamatoria y estimula los fibroblastos de la órbita y la piel, los cuales producen una cantidad
excesiva de glicosaminoglicanos
Producida en áreas pretibiales y cara por estasis, que comprime la circulación linfática

Obesidad y
hipotiroidismo
 Insulinoma y
obesidad

Aumento de insulina induce hipoglicemia, hambre, sobrealimentación y obesidad

Aumento de alimentos e insulina inducen el almacenamiento de energía en forma de grasa: obesidad
Induce lipogénesis
 Alteraciones del
hipotálamo y obesidad

Tumores, traumatismos, inflamaciones

Zonas que controlan la saciedad, hambre y gasto energético pueden ocasionar distintos grados de obesidad
 La obesidad causa alteraciones de la reproducción
MASCULINO - HIPOGONADISMO
Disminución nivel de testosterona plasmática
Disminución de globulina ligadora de hormonas sexuales
Aumenta conversión de androstenediona en estrógenos en adipocitos
Ginecomastia
Conservación de masculinización, libido, la potencia y la espermatogénesis
En obesidad mórbida puede disminuir la testosterona libre
FEMENINO
Aumenta producción de andrógenos. Irregularidades menstruales
Disminución de globulina ligadora de hormonas sexuales
Los adipocitos aumentan la conversión de andrógenos en estrógenos (CANCER)
Mayor prevalencia de síndrome de ovario poliquístico, anovulación e hiperandrogenismo y resistencia a la
insulina
 La obesidad incrementa el riesgo cardiovascular

Perfil lipídico más aterogénico

Mayor nivel del colesterol LDL, VLDL, triglicéridos
Menor nivel de colesterol HDL
Menor nivel de adiponectina
Mayor prevalencia de hipertensión arterial
• Aumento de la resistencia periférica
• Aumento de gasto cardiaco
• Aumento tono del sistema nervioso central
• Mayor sensibilidad a la sal
• Mayor retención de sodio mediada por insulina
 Neumopatía y obesidad
Disminución de distensibilidad de pared torácica
Mayor trabajo de respiración
Incremento de la ventilación por minuto
Aumento del metabolismo basal
Disminución de la capacidad residual funcional
Disminución de volumen de reserva espiratorio
(“hipoventilacion por obesidad”)
Tolerancia a hipoxemia e hipercapnia
Acidosis respiratoria
La apnea hípnica obstructiva, central o mixta
 Enfermedades hepatobiliares y obesidad

Mayor prevalencia de hepatopatía grasa no alcohólica

Infiltración hepática de grasa progresa a
esteatohepatitis, cirrosis y cáncer
Aumento de secreción biliar de colesterol,
supersaturación de la bilis y cálculos biliares
En ayuno aumenta la supersaturación de bilis por
reducir el componente fosfolipídico
 Cáncer y obesidad

HOMBRES: Mayor incidencia cáncer de esófago, colon, recto, páncreas, hígado y próstata
MUJERES: Mayor incidencia cáncer de vesícula biliar, conductos biliares, mamas, endometrio, cervix y ovarios
MAYOR CONVERSIÓN EN TEJIDO ADIPOSO DE ANDROSTENEDIONA EN ESTRONA
Estrés oxidativo, daño DNA, disfunción telómero, resistencia insulina, leptina, adiponectina e IGF-I
OBESIDAD Y ACANTOSIS
NIGRICANS

Activación directa o indirecta del receptor de factor de crecimiento tipo insulina 1 (IGF-
1), dadas las altas concentraciones de insulina circulante, esto promueve la proliferación
de queratinocitos y fibroblastos dérmicos
Fisiopatología de diabetes mellitus
 Espectro de la
homeostasis de la
glucosa y la diabetes
mellitus 
 I DM tipo 1 (destrucción de las células beta, con déficit absoluto de insulina)
A. Inmunitaria
B. Idiopática
II. DM tipo 2 (varía entre resistencia a la insulina y déficit relativo de insulina)
III. Otros tipos específicos de diabetes
A. Mutaciones genéticas de función de las células beta :
1. Factor transcripción nuclear del hepatocito 4α (MODY 1)
2. Glucocinasa (MODY 2)
3. Factor transcripción nuclear del hepatocito 1α (MODY 3)
Tipos de 4. Factor promotor de insulina (IPF-1; MODY 4)
5. Factor transcripción nuclear del hepatocito 1β (MODY 5)
6. Neuro D1 (MODY 6)
diabetes 7. DNA mitocondrial
8. Subunidades del conducto de potasio sensible a ATP
9. Proinsulina o insulina
mellitus B. Defectos genéticos en la acción de la insulina
1. Resistencia a la insulina de tipo A
2. Leprechaunismo
3. Síndrome de Rabson-Mendenhall
4. Síndromes de lipodistrofia
C. Enfermedades páncreas: pancreatitis, pancreatectomía, neoplasia
D. Endocrinopatías: acromegalia, Cushing, glucagonoma, feocromocitoma
E. Inducida por fármacos o químicos: glucocorticoides agonistas
adrenérgicos β, tiazidas,
F. Infecciones: rubéola congénita, citomegalovirus, virus coxsackie
IV Diabetes gestacional
 Regulación homeostasis glucosa

Producción hepática de glucosa

Captación y utilización periférica de glucosa
Insulina: regulador más importante
Otros: impulso neural, metabólico, hormonal
Ayuno hay menos insulina y mas glucagón:
gluconeogénesis, glucogenólisis, lipólisis
Post prandial: más insulina, menos glucagón,
mayor utilización glucosa muscular
Cerebro usa glucosa sin insulina
 Glucagon-like peptide 1
Inhibición conducto K+ induce Liberado en intestino por
despolarización membrana alimentos

Secreción de
insulina
Glicemia >70 mg/mL GLUT 1-2
Aminoácidos
Cetonas
Neurotrasmisores
 AYUNO: menos glucosa, baja insulina, más glucagón estimulan
GLUCOGENÓLISIS Y GLUCONEOGÉNESIS hepática y estimula LIPÓLISIS

Acción de la insulina en músculo POSTPRANDIAL: más glucosa, más insulina, menos glucagón, estimula
almacenamiento glucógeno y aminoácidos hígado y músculo
CEREBRO: uso glucosa independiente de insulina GLUT 1-3

Actividad intrínseca de tirosincinasa

Señalización intracelular
Efectos metabólicos y mitógenos
Regulación hormonal de la glucosa
FISIOPATOLOGÍA DE LA DIABETES TIPO 1
Interacción genética, ambiente e inmune
Destrucción células beta páncreas
Deficiencia de insulina

Factores ambientales
Infección viral y/o
Daño directo a células beta
No inmunológico

 Fase de “luna de miel” 

 Infecciones virales coxsackie y rubéola
Proteínas de la leche de vaca
Cromosoma 6: HLA: DR3, DR4 , DQA1*0301, QB1*0302 y DQB1*0201 Nitrosoureas.
Polimorfismos en la región del promotor del gen de insulina, gen CTLA- Pubertad, gestación
4, el receptor de interleucina 2, CTLA4 y PTPN22
Gemelos idénticos 40-70%, padre 3-5%, hermano 15%
Gen protector: DQA1*0102, DQB1*0602

FISIOPATOLOGÍA DE LA
DIABETES TIPO 1

80%
70%
“luna de
miel”
 Moléculas objetivos inmunológicos
(ICA, islet cell autoantibodies)
1. Insulina
2. Ácido glutámico descarboxilasa (GAD)
3. Enzima biosintética del GABA
4. ICA-512/IA-2 (homóloga a tirosina fosfatasas)
5. Transportador de cinc específico (ZnT-8)

Fisiopatología de la
diabetes tipo 1
Anomalías inmunológicas
1. Autoanticuerpos contra células de los islotes
2. Activación de LT en islotes, ganglios linfáticos peripancreáticos
y circulación general
3. Proliferación de LT activados por proteínas de islotes
4. Liberación de citocinas cuando hay insulitis (TNF-α, interferón
gamma e IL1)
MUERTE CELULAR por óxido nítrico, apoptosis y LT CD8+
 Fisiopatología de la diabetes tipo 2
Características
Menor secreción de insulina
Resistencia a la insulina
Producción excesiva de glucosa por el hígado
Metabolismo anormal de grasa
80% SON OBESOS
 Gemelos idénticos: 70-90%
Ambos padres: 40%
ASOCIACIÓN POLIGÉNICA
Variante del gen 2 similar al factor 7 de
transcripción
Gen del receptor gamma activado por
proliferadores de peroxisoma
Gen del conducto de potasio de rectificación
Gen del transportador de cinc

Poligénica y multifactorial: altera función o

desarrollo islotes.
No predice susceptibilidad
Los factores ambientales (como obesidad,
nutrición y actividad física) modulan fenotipo

Consideraciones genéticas en diabetes tipo 2

Fisiopatología de la diabetes 2
A menor sensibilidad mayor
secreción insulina
1. Resistencia a insulina
2. Menor secreción insulina
3. Producción hepática excesiva glucosa
4. Metabolismo anormal de la grasa
Frecuencia obesidad ≥80% en DM 2
Inicio glucosa normal a pesar de resistencia por
aumento producción
Avance hay incapacidad de más insulina
Aparece intolerancia glucosa (post prandial)
Si hay menos insulina y mayor producción
hepática glucosa aparece hiperglucemia en ayuno
Al final llega falla celular β
Es variable entre personas la contribución de cada
factor

NGT: tolerancia normal a la glucosa

IGT: intolerancia a la glucosa
 Resistencia a la insulina
Diabetes mellitus tipo 2 y
obesidad

1. La hiperinsulinemia induciría la regulación a la baja de su receptor

2. La mayor cantidad de ácidos grasos libres alteran la acción de la insulina
3. La acumulación de lípidos en el interior de la célula
4. Expresión alterada de péptidos circulantes derivados de adipocitos modifican acción de insulina
1. NF-α, IL 6, RBP4, adiponectina y resistina
5. Estado inflamatorio crónico (infiltración de macrófagos e inducción de resistencia a insulina en retículo endoplásmico
 Se desconoce el mecanismo
VÍAS DE SEÑALIZACIÓN DE LA molecular de resistencia a
LA INSULINA insulina

Fosfatidilinositol 3- Proteína quinasas

kinasa activadas por
mitógenos

Acumulación de lípidos en miocitos esqueléticos

MAS LEPTINA, MENOS ADIPONECTINA
Menor fosforilación oxidativa mitocondrial
Menor producción ATP estimulada por insulina
Generación EROs como peróxidos de lípidos
No se afectan vías de proteína cinasa activada por mitógenoslas:
crecimiento y diferenciación celular
Por estas vías pueden aumentar ateroesclerosis
Condiciones asociadas a resistencia a la insulina
Necesidad de contar con mas glucosa: adolescencia, embarazo
Activación hormonas contra reguladoras
 Secreción bifásica de insulina

En diabetes no hay primera fase y la curva baja en la segunda fase

Procesamiento alterado de proinsulina

Ambiente metabólico:
GLUCOTOXICIDAD
LIPOTOXICIDAD
Complicaciones agudas
de la diabetes mellitus

Cetoacidosis diabética
Estado hiperosmolar
Hipoglicemia
Cetoacidosis diabética
Estado hiperosmolar
hiperglucémico
El factor desencadenante de la cetoacidosis diabética es el aumento de las
necesidades de insulina

• Déficit de insulina, aumento glucagón y aumento catecolaminas promueven la glucogenólisis

• Menos insulina disminuye GLUT4 y reduce captación de glucosa en músculos y tejido graso
• Menos insulina, aumento catecolaminas, aumento hormona del crecimiento causa mayor
producción ácidos libres de adipocitos (lipólisis) y aumenta la síntesis hepática de cuerpos
cetónicos (cetosis)
• Glucagón activa carnitina palmitoiltransferasa que trasforma ácidos grasos en cetonas
• En pH fisiológico, los cetoácidos son neutralizados por bicarbonato
• Al disminuir bicarbonato sobreviene la acidosis metabólica adicionada a mayor ácido láctico
• Con más acido grasos libres aumenta producción TRIGLICÉRIDOS que puede producir
 El factor desencadenante de estado hiperosmolar hiperglucémico es el
déficit relativo de insulina y aporte insuficiente de líquidos

El déficit relativo insulina aumenta producción hepática glucosa (glucogenólisis y gluconeogénesis)

Déficit insulina altera uso de glucosa en músculo esquelético
Hiperglucemia induce una diuresis osmótica y disminución del volumen intravascular
¿Por qué no hay cetosis? SERÍA POR DEFICIT RELATIVO DE INSULINA
Menor cantidad de hormonas contrarreguladoras y ácidos grasos libres
El cociente insulina/glucagon no favorezca la cetogénesis
Hígado sea menos capaz de sintetizar cuerpos cetónicos
 HIPOGLICEMIA: respuestas contrareguladoras

Menor afectación cerebral por:

Aumento expresión GLUT1 por endotelio vascular cerebral y GLUT3 en propias neuronas cerebrales
Hipoglicemia

Respuesta adrenérgica: palpitaciones, nerviosismo y temblor

Respuesta parasimpática: sudoración, sensación hambre y hormigueo
Complicaciones crónicas vasculares diabetes mellitus
Complicaciones crónicas vasculares diabetes mellitus
hiperglicemia
Mecanismo unificador
estrés oxidativo
 La hipertensión arterial es común en pacientes diabéticos
Cambios hemodinámicos hiperglicemia
Expresión asodilatadores: ON, IGF-
1, VEGF, TxA2,

Activación SGLP2 aporta menor

sodio TCD

Se activación SRAA

Dilatación a. aferente y contracción

a. eferente

Hipertensión glomerular
Hipertension arterial

Yi-Chih Lin, Yu-Hsing Chang, Shao-Yu Yang,cKwan-Dun Wu, Tzong-Shinn Chu. Update of pathophysiology and management of diabetic kidney disease. Journal of the
Formosan Medical Association (2018) xx, 1e14.