FISIOLOGÍA Y

FARMACOLOGÍA
PERINATAL
Jimmi Larrahondo Velasco
Anestesiología & Reanimación
Universidad Nacional
 FISIOLOGÍA
UTEROPLACENTARIA
 EMBRIOLOGÍA
- FECUNDACIÓN  cigoto
- SEGMENTACIÓN 
- Blastómero (8 cells)  Mórula (16 cells)
- Embrioblasto (masa celular interna)
- Trofoblasto (masa celular externa)
- Citotrofoblasto
- Sincitiotrofoblasto
- BLÁSTULA  Blastocisto (mórula + blastocele)
- DISCO GERMINATIVO BILAMINAR
- Epiblasto
- Hipoblasto
- GASTRULACION (3ra sem)
- Disco germinativo trilaminar
(endodermo, mesodermo y ectodermo)

Madame Curie Bioscience Database [Internet]. Austin (TX): Landes Bioscience; 2000-2013.
CIRCULACIÓN ÚTERO-PLACENTA

Reprod Sci. 2017;24(5):753‐761.

FLUJO SANGUINEO UTERINO (FSU)
∼100 ml/min preconcepcional

INCREMENTO DURANTE EMBARAZO

- 1ra Fase  hormonas ováricas (E2 y PG)
- 2da Fase  remodelado vasculatura U-P
- 3ra Fase  vasodilatación progresiva a. uterina

FLUJO SANGUINEO UMBILICAL

En función de peso fetal  relativamente constante
durante gestación  110 – 120 ml/min/kg

∼700 ml/min (12% GC) gestación a término

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 DISTRIBUCIÓN DEL FSU

80% espacio
intervellositario 20% miometrio
(placenta)

FENÓMENO DE “ROBO” UTERINO

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 REGULACIÓN DEL FSU

“Circulación U-P es un sistema ampliamente dilatado, de

↓resistencia y perfusión presión-dependiente”

Relación entre FSU y transferencia O2 fetal

es no lineal  FSU puede ↓ hasta 50% por
tiempo limitado, antes de ↓ absorción de O2
fetal y producción de acidosis metabólica

Placenta humana es un intercambiador de oxigeno relativamente

ineficiente  tasa de transferencia de O2 poco afectada con
↓perfusión placentaria (“protección”)

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 REGULACIÓN DEL FSU

CAUSAS DE ↓FSU

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 REGULACIÓN DEL FSU

RESISTENCIA VASCULAR HORMONAS ESTEROIDEAS

Dado que PAM ↓ durante embarazo
 ↑FSU depende de ↓RVU + ↑GC + ↑Vol. - E2  ER-α y ER-β (efectos genómicos) +
ON eNOS (no genómico)  ↑NO 
↑vasodilatación uterina

- PG  modula negativamente expresión de

Rc de E2. ↑E2:PG  ↑FSU

- Cortisol  Contribuye al ↑FSU al ↑volumen

plasmático

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 REGULACIÓN DEL FSU

↓ RESPUESTA A VASOCONTRICTORES
En gestación  ↓respuesta a Ang II, endotelina, SEÑALIZACION VENOARTERIAL
Tx, epinefrina, norepinefrina, fenilefrina, Secretadas por placenta y/o miometrio  pasan
serotonina, ADH. de venas uterina a arterias uterinas adyacentes:
- Ang II  Rta uterina (AT2R 75 – 90%) < Rta - VEGF
sistémica (AT1R) - Factor de crecimiento placentario
- Epi, NE y Fenil  Rta uterina > Rta sistémica

TENSIÓN DE CIZALLAMIENTO (SHEAR STRESS)

Tensión hemodinámica generada por flujo sanguíneo
 ↑eNOS  ↑NO  vasodilatación y remodelación

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FARMACOLOGÍA
PERINATAL
PROCESO FARMACOCINÉTICO

Semin Perinatol. 2015 November ; 39(7): 512–519

 GESTACIÓN Y FARMACOCINÉTICA
CAMBIOS IMPACTO FARMACOCINÉTICO
FISIOLOGICOS
Nausea y vómitos ↓absorción (↓pico [] y biodisp. Oral)
Motilidad GI ↓ Retraso absorción (↑tiempo para pico [])
Secreción acida gástrica ↓ ↓biodisp. oral de drogas aniónicas
Ganancia de peso corporal ↑VD aparente
Ganancia de grasa corporal ↑VD para drogas lipofílicas
↑volumen plasmático ↑VD aparente
↓plasmática de albumina y αl-glicoproteína ácida ↑[] de fracción libre de drogas con alto aclaramiento,
NO para las de baja depuración
Alteración en enzimas hepáticas Depuración hepática alterada para drogas con ↓índice
de extracción administradas IV y ↑IE para VO.
↑flujo sanguíneo hepático ↑ depuración hepática para drogas con ↑IE
↑flujo sanguíneo renal y FG ↑depuración renal de drogas inalteradas

Semin Perinatol. 2014 December ; 38(8): 475–486.

 GESTACIÓN Y FARMACOCINÉTICA

CAMBIOS IMPACTO FARMACOCINÉTICO

OTROS FACTORES MATERNOS – FETALES
Polimedicación materna PK/PD interacciones
Placenta Metabolismo placentario y transportadores
Feto CYP3A7 no contribuye a la depuración en la madre, pero
puede influir en la [fármaco] y metabolitos en el feto y
↑VD aparente
Liquido amniótico Acumulación de droga ↑VD aparente

Semin Perinatol. 2014 December ; 38(8): 475–486.

 INTERCAMBIO PLACENTARIO
TRANSPORTE FACILITADO
TRANSPORTE PASIVO (< 600 da) - Requiere Pr- transportadoras  Cinética de saturación
- Concentración y gradiente electroquímico - Tasa de difusión dependiente de transportadores
a través de la membrana - Ej: GLUT 1 y GLUT3 placentarios
- Peso molecular - Inhibición competitiva o no competitiva
- Liposolubilidad - Estereoespecificidad
- Ionización - Influencia térmica: ↑T  ↑transferencia
- Superficie y grosor de membrana - Tasa de difusión limitada solo cuando gradiente
transmembrana ↓

TRANSPORTE ACTIVO
- ATP mediado PINOCITOSIS
- En contra de gradiente: [c], P o e- - Macromoléculas  Pr, CHO
- Requiere transportador  cinética saturación - Requiere energía
- Inhibición competitiva: fármacos vs endógenos - Invaginación parte membrana plasmática
- Na+/K+ ATPasa, Glicoproteína P, Pr de resistencia a - Mecanismo transferencia IgG al feto
múltiples fármacos, transportador Na/multivitaminas

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 TRANSPORTE PLACENTARIO

TRANSPORTADORES PLACENTARIOS
- Na+/K+ ATPasa

- Glicoproteína P

- Pr de resistencia a múltiples fármacos TIPOS DE TRANSPORTE

- Tipo 1  transporte completo,
- Transportador Na/multivitaminas - Equilibrio F = M rápido

- Proteína de resistencia al cáncer de - Tipo 2  Transporte excedido

mama - Concentración madre < feto

- Tipo 3  Transferencia incompleta

- No atraviesa completamente barrera

Kazma, J.M., van den Anker, J., Allegaert, K. et al. Anatomical and physiological alterations of pregnancy. J Pharmacokinet Pharmacodyn (2020).
 TRANSFERENCIA O2
Placenta debe proveer 8 ml/min/kg-peso corporal fetal

Depende de:
- Relación flujo sanguíneo placentario fetal y materno
- Gradiente de presión parcial de O2 entre los 2 s. circulatorios
- Capacidad de difusión de la placenta (↓ con EG)
- Baja difusión  con FiO2 = 1  PO2 madre 425 y PO2
vena umbilical 47 mmHg
- Concentraciones y afinidad por el O2 de la Hb fetal y materna
- HbF = 17 gr/dL y ↑afinidad por O2  P50 = 18 mmHg
- Situación de equilibrio AB entre sangre materna y fetal (efecto
Bohr  madre ↑CO2 acidótica, feto alcalótico)

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 TRANSFERENCIA FÁRMACOS
Relación F/M de concentración de medicamentos (F: [fármaco] en vena umbilical)

↑TRANSFERENCIA ↓TRANSFERENCIA
Peso molecular (Da) < 1000 > 1000
Carga de la molécula No ionizada Ionizada
Liposolubilidad Lipofílica Hidrofílica
PH vs pKa de fármaco (acido vs base) ↑[droga no ionizada] en plasma ↑[droga ionizada] en plasma
materno materno
Pr transportadoras de eflujo placentario Ausente Presente
(F  M) ej. Glicoproteína-P
Tipo de Pr de unión Albumina (↓unión)  α1-glicoproteína acida (↑unión)
[M] = 33,1 g/L y [Cordón] = 37,1 g/L [M] = 0,77 g/L y [Cordón] = 0,26 g/L
Fracción de fármaco libre Alta Baja

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TRANSFERENCIA FÁRMACOS
[MATERNA] Y [FETAL] DE FÁRMACO
- Metabolismo en madre, placenta y feto
- FSU alterado

ÍNDICE DE TRANSFERENCIA
clearance fármaco/clearance de compuesto de
referencia (antipirina)

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 OPIODES
“Todos los opioides son considerados categoría C cuando se usan por
largos periodos o cercanos al termino”

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CLASIFICACIÓN DE RIESGO FDA
 OPIODES
MORFINA
- Rápida transferencia índice F/M: 0,61
- ↓perfil biofísico (↓mov. resp y ↓aceler.
cardiacas) dentro de los 20 a 30 min
- Intratecal  índice F/M: 0,92
- [] fetales absolutas < [] asociadas a
efectos adversos fetales y en el RN
MEPERIDINA
- Depresión SNC y respiratoria neonatal
- Transferencia rápida M-F (90 seg) y F-M
FENTANILO
- Unión mínima a placenta (no metabolismo - ↑lipofília y unión a pr 74%
placentario) - Epidural  índice F/M 0,37 – 0,57
- Índice F/M: >1 después de 2 a 3h - ↑transferencia M-F y F-M
- Sedación neonatal ↓ después de 4h - Puede depositarse en placenta
- Niveles M ↓ más rápido que el F
(↓metabolismo)
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 OPIODES
De acuerdo a información obtenida de madres adictas a opioides:
- METADONA
- Gestación mas prolongada y mejor peso (vs no recibir fármaco)
- Menor peso y circunferencia craneal al compararse con controles sanos
- NO ↑ defectos congénitos
- Síndrome abstinencia neonatal: 30 – 90% (mas frecuente si dosis > 20mg/día)
- NO ANOMALIAS CONGENITAS CON EL USO DE:
- Hidrocodona, meperidina, morfina, oxicodona, metadona, Fentanil,
hidromorfona, oximorfona, butorfanol, nalbufina.
- EN TRABAJO DE PARTO PUEDEN INDUCIR
- Depresión respiratoria neonatal
- Perdida variabilidad de fetocardia  hipoxemia fetal?
- CODEINA
- Asociación con malformaciones respiratorias, genitourinarias, síndrome de
Down, tumores, hernias umbilicales e inguinales.

Tomado de semillero de actualización de áreas clínicas y quirúrgicas. UdeA. 2017.

OPIODES Y LACTANCIA
 Morfina

http://www.e-lactancia.org/breastfeeding/morphine/product/
Fentanilo
http://www.e-lactancia.org/breastfeeding/fentanyl/product/
 Remifentanilo

http://www.e-lactancia.org/breastfeeding/remifentanil/product/
 ANESTESICOS INHALADOS

- ↑liposolubilidad y ↓peso molecular  Atraviesa fácilmente placenta

- Inducción prolongada  APGAR↓
- Halotano es detectable en arterias y vena umbilical en el 1er minuto
- Isoflurano  índice F/M: 0,71
- Sevoflorane  índice F/M: 0,38
- Puede causar vasodilatación placentaria dosis dependiente, no NO mediada
- Desflurano: NO datos suficientes

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 ANESTÉSICOS IV

PROPOFOL
- Dosis de 2 – 2,5 mg/kg  Índice F/M 0,65 – 0,85
- Bolo de 2 mg/kg seguido de 6 – 9 mg/kg/h  índice F/M 0,5 – 0,54
- Puede tener efectos sedantes para el RN  Propofol 2,8 mg/kg vs Tiopental 5 mg/kg
- ↓APGAR a los 1 y 5 minutos
- Niveles plasmáticos RN dependen de dosis y tiempo exposición fetal
- 2 mg/kg durante 10 min  concentración vena umbilical 0,32 mcg/ml
- Factores que modifican transferencia placentaria (in vitro)
- ↑absorción y transferencia  FSM, ↓de unión a proteínas
- Causa vasodilatación mediada por canal de Ca en vasos placentarios (in vitro)

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 ANESTÉSICOS IV
KETAMINA
- Atraviesa fácilmente la placenta
- 2 mg/kg  Índice F/M: 1,26 en 97seg
ETOMIDATO
- Ampliamente usado en inducción en obstétricas
- 0,3 a 0,4 mg/kg  Índice F/M: 0,5
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TIOPENTAL
- Acción extremadamente corta
- Traspaso placentario rápido (libremente difusible)
- Índice F/M: 0,4 – 1,1  alta variabilidad entre ptes
- Transferencia ↑influenciada por [Pr maternas y
fetales]
DEXMEDETOMIDINA
- Índice F/M: 0,12
- ↑unión placentaria por lipofília
 BENZODIACEPINAS

DIAZEPAM
- ↑ No ionizado, lipofílico y unión a pr 95%
- Índice F/M: 1 en los primeros minutos  2 a los 60 min

MIDAZOLAM
- Más polar
- Índice F/M: 0,76 a los 20 min
- A diferencia de otras BZD
- Índice F/M ↓ rápidamente  0,3 a los 200 min.

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 ANESTÉSICOS LOCALES

< Requerimiento Congestión venosa

Atraviesan
de dosis Vs no epidural
rápidamente la
gestantes desde Aumento en
placenta
2T propagación del AL

pH↑ 
Mejora de LCR de gestantes:
↑proporción de
sensibilidad pH >, HCO3 y CO2
AL en forma
neuronal a AL más bajos
básica > difusión

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 ANESTÉSICOS LOCALES

BUPIVACAINA
LIDOCAINA - Epidural ABC []/t, t/2 eliminación (12 –
- > VD y vol. en compartimiento central 13h) similar a no gestantes.
- Depuración no cambia - IV  VD < que en no gestantes
- t/2 eliminación post-epidural 114 min - > unión a pr plasmáticas durante
- Excreción urinaria inalterada < 2% gestación
- Debido a ↓α1-glicoproteína acida  - Excreción urinaria inalterada igual
↑fracción libre - DE50 para Ø motor 3,96 mg vs 4,14 en
no gestantes.

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 RELAJANTES N-M

• Rocuronio  F/M 0,16

• Sales de amonio cuaternario totalmente ionizadas
• Vecuronio  F/M 0,06 – 0,11
• No atraviesan fácilmente placenta
• Cisatracurio  No estudios
• DU pueden resultar en [ ] fetales detectables • Laudanosina F/M 0,14
• Inducción AG cesárea  rara vez afecta tono neonatal • Atracurio  F/M 0,07

• Dosis estándar no detectable en sangre venosa umbilical al parto

• Detección: Dosis >300 mg o Homocigoto para pseudocolinesterasa
SCh atípica materna o fetal

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 VASOPRESORES

• Atraviesa placenta rápidamente F/M 0,7

Efedrina • In vitro: dosis suprafisiológicas para obtener efecto
• X10 liposolubilidad > fenilefrina

• ↑PA placentaria < Efedrina

Fenilefrina • F/M 0,17

Epinefrina • NO afectan PA placentaria

NA y metoxamina

Chestnut's Obstetric Anesthesia: Principles and Practice E-Book.(2014) Elsevier Health Sciences.
GRACIAS…