FARMACOCINÉTICA I Y

II MC Ana Lucia Tácuna Calderón

Curso de Farmacología
2020 - I
Introducción
• Farmacocinética:
Lo que el cuerpo le hace al fármaco
• Farmacodinamia:
Lo que el fármaco le hace al cuerpo
 FARMACOCINETIC
A La farmacocinética es el estudio de las variaciones
Según Gibaldi & Perrier 1975,
en las concentraciones de las drogas y sus metabolitos en función del tiempo en
los diferentes fluidos, tejidos y excretas del organismo y de las relaciones
matemáticas necesarias para desarrollar modelos que permitan interpretar tales
datos.

Farmacodinamica Farmacocinetica
FARMACOCINETICA (PK)
 Mecanismo de Acción Conc vs tiempo  ABSORCIÓN
 DISTRIBUCIÓN
Concentración
 METABOLISMO
 EXCRECIÓN

Tiempo
Fases de la
Farmacocinética
Absorció Desplazamiento de
un fármaco desde el
n lugar de su
Distribución administración hasta
el compartimiento
central (Circulación
Metabolism sistémica)

o
Eliminación
Ingestión de Fármacos: Factores a tener en
cuenta
•Área de superficie de absorción (piel, estómago, intestino, TCSC)
• Sitio de absorción (pH)
• Estado físico del fármaco (solución, suspensión o producto sólido)
• Velocidad de disolución
• Concentración del fármaco en el sitio de absorción
• Vaciamiento gástrico
Características Físico-químicas de los
fármacos
Hidrosoluble
Solubilidad Liposoluble

Tamaño Grado de
molecular ionización

Peso Molecular Ácidos o bases débiles

Forma ionizada / no ionizada
Unión a
proteínas
 Ionización – pKa y
pH
el pKa de un fármaco representa el
valor pH al que la mitad del fármaco
esta presente en su forma ionizada y
la otra mitad en su forma no ionizada.

Forma protonada = forma No

Ionizada = eléctricamente neutra =
más liposoluble

[𝐻𝐴]
𝑎𝐾𝑝= 𝐻
𝑝+ log
[𝐴−]
 Ionización de un fármaco y su Ácidos: aniones (-)
Bases: cationes
pKa (+)

Los fármacos ácidos se ionizan, generando protones en forma

aniónica; mientras que los fármacos básicos se ionizan en forma de
cationes.
 Ionización de un fármaco, pK y
pH
Por lo tanto, generalmente:
• Los fármaco ácidos se absorben en
un
medio ácido, como el del estómago.
• Los fármacos básicos se absorben en
un medio básico, como el del duodeno.

Superficie de absorción:
Estómago – mucosa – pequeña
Intestino – Vellosidades – extensa (~200 m2)
 Paso a través de barreras
celulares

Filtración Difusión

Transporte Transporte
facilitado Activo

Endocitosis /
Pinocitosis
 Membrana
plasmática

• Membrana: bicapa lipídica con proteínas insertadas que penetran parte o en todo
el grosor de la membrana.
• No miscible ni con el LIC ni el LEC: BARRERA.
Permeabilidad de la
membrana
• Rapidez depende de la LIPOSOLUBILIDAD de la
sustancia

• Alta liposolubilidad tiene los gases como: OXÍGENO,

NITRÓGENO, CO2, Y ALCOHOLES

• Fármacos:
• Dependen de sus propiedades físico-químicas
• Vitaminas liposolubles (A, D, E, K)
 Proteínas
transportadoras

Solute Carrier (SLC) Transporters –

Transportadores humanos de Solutos
Difusión facilitada (transporte de glucosa con
GLUT)
OATP:
 Fluorquinolonas
 Estatinas
 AINEs

OCTP:
 Dopamina
 Antiarrítmicos
 Antihistamínicos

Proteínas exportadoras (bombas de eflujo): Glucoproteína P

 Transporte activo
primario
El transporte activo se caracteriza por la necesidad de energía, desplazamiento
contra un gradiente electroquímico, capacidad de saturación, selectividad e
inhibición competitiva por compuestos transportados en forma conjunta.
Transporte activo
secundarios

Sulfato de bario, levodopa, metildopa

Endocitosis
Vías de
administració
n
Vía
Parenteral
• Vía Intravenosa: Vena
• Vía Subcutánea: TCSC
• Vía intramuscular: Músculo
• Vía Intraarterial:
Arteria (cateterismo)
• Vía Intrarraquídea: espacio
subaracnoideo
 Otras
vías
• Sublingual: mucosa delgada - venas
• Rectal: mucosa - Irregular
• Transdérmica: piel
• Inhalatoria: local - sistémico
• Aplicaciones locales – tópicas
• Mucosa vaginal: óvulos
• Ojos: local – sistémica (conducto
nasolagrimal)
 Vía inhalatoria
Recorrido de los medicamentos inhalados tras su
administración
• Porción variable de dosis inhalada se deposita en
la orofaringe > Efectos secundarios locales.
• Deglutida = absorbida en tracto gastrointestinal y
sufrir metabolismo hepático, puede no ser
metabolizada completamente = pasar a circulación
sistémica.
• La porción depositada en pulmón ejerce su efecto
localmente
Diversas formulaciones de
los fármacos afectan el
sitio y tiempo de
absorción
Tableta con cubierta entérica

Preparados de liberación controlada

 Vaciado gástrico
Si el fármaco se absorbe a través del
epitelio gástrico, se ve favorecida el
por
tiempo de permanencia en el estómago, tal
como sucede con fármacos ácidos débiles
(sulfonamidas, AINEs, hipoglucemiantes
orales.)

En contraste, los fármacos que se absorben

mejor en el intestino les será desfavorable
por el retardo en el paso hacia éste.
Ejemplo: comprimidos con recubrimiento
entérico.
 Efecto de los
alimentos en la
absorción de los
fármacos
Metabolismo
enterohepático Efecto de primer paso
Metabolización de
fármaco por el hígado
que llega a través
de la vena porta antes de
llegar a la circulación
sistémica.
 Distribución
Trasporte de un fármaco desde el compartimiento vascular hasta
el sitio de acción

Fase Inicial
 Depende del gasto cardiaco, el flujo sanguíneo regional, permeabilidad
capilar y volumen hístico.
 Más rápido a: Corazón, hígado, riñones, y encéfalo
 Más lento a: Músculo, vísceras, piel y grasa
Segunda
 Fase
Depende del flujo sanguíneo local, la unión a proteínas plasmáticas y a
macromoléculas hísticas.
 Fracción mayor de masa corporal.
 Liposolubilidad es importante para la rapidez en la distribución.
 Proteínas
plasmáticas
 Concentración del fármaco
 Afinidad del fármaco por los sitios de
unión
 Número de sitios de unión

• Albúmina: fármacos ácidos • Enlaces covalentes con

• Glucoproteína ácida alfa-1: sustancias alquilantes,
fármacos básicos organofosforados
• Globulinas: hormonas

Enlace electrovalente o enlace iónico

Enlace de Van der Waals: de hidrógeno y dipolar
Unión a proteínas
plasmáticas
Depende de la cantidad de
proteínas disponibles

Constante de disociación

Concentración del Fármaco

Paso a través de
capilares

Las paredes capilares son

bastante porosas excepto las de
los capilares en el sistema
nervioso central donde la
barrera hematoencefálica
existe
 Fijación
hística
• Grasa como depósito
• Puede almacenar fármacos liposolubles como el Tiopental
• Especial cuidado en obesos

• Hueso:
• Tetraciclinas (forma de cristales óseos)
• Metales pesados (plomo)
• Destrucción de la médula ósea prolonga efecto de depósito
• Liberación lenta del agente tóxico
 Compartimentos
farmacocinéticos
 Compartimiento central:
 agua plasmática, intersticial e intracelular fácilmente accesible
(corazón, pulmón, hígado, riñón, glándulas endocrinas y
SNC)
 Compartimiento periférico superficial:
 agua intracelular poco accesible (piel, grasa, músculo o médula
ósea, así como los depósitos celulares)
 Compartimiento periférico profundo:
 Depósitos tisulares a los que el fármaco se une con mayor fuerza y
se libera con mayor lentitud.
Modelos
compartimentales
Monocompartimental
Se distribuye rápidamente
por todo el organismos como
si todo fuera el central

Tricompartimental Bicompartimental
Fármacos que se ligan
Se distribuye rápido al central y
fuertemente a zonas de depósito
y se liberan con lentitud más lento al periférico
Modelos
compartimentales
Barrera hematoencefálica
(BHE)Células gliales periendoteliales Células

endoteliales

de

capilares encefálicos:
 no

tienen
A: Barrera hematoencefálica (capilar a intersticio)
B: epitelio plexos coroideos
C: membrana ependimaria (ventrículos a intersticio)
poros
D: Piamadre (intersticio a espacio subaracnoideo)
E: membrana neuronal
F: membrana de células gliales
intercelulares
 Barrera hematoencefálica
(BHE) Transportadores de
membrana
Polipéptido transportador de
Glucoproteína P aniones orgánicos (OATP)

Restringen el acceso de sustancias al Sistema Nervioso Central

Ej: Loperamida (carece de efectos opioides centrales)

Inflamación meníngea: permeabilidad de la BHE está

alterada
 Barrera
• placentaria
El feto se encuentra prácticamente expuesto a todos los fármacos
que consume la madre, ya que:
• Placenta tiene transportadores de entrada para fármacos (y también de salida
PgP)
• pH fetal es de 7.0 a 7.2 (atrapamiento iónico)
 Metabolismo
Transformar a los xenobióticos en productos mas polares y mas
solubles en agua, de tal manera que estos puedan ser mas rápida
y fácilmente excretadas y eliminadas

Usualmente hay una disminución (parcial ó completa) de

la actividad (farmacológica y toxicológica) del
compuesto

Más activos Metabolitos Menos activos

 Metabolismo de un
Xenobiótico
XENOBIÓTICO

HIDROSOLUBLE Excreción
MUY POLAR (orina)

HIDROSOLUBLE Excreción
POCO POLAR Conjugación
(orina)

FASE I
Oxidación
FASE II
Reducción
Hidrólisis
POCO Retención
LIPOSOLUBLE
BIOTRANSFORMABLE
 Biotransformación: Proceso
bifásico
Fase I (retículo
Fase II (citosol)
endoplasmático)

 Principalmente en el hígado
 También en otros órganos:
 intestino, riñón, pulmón,
adrenales, cerebro y piel
Sistema de P450
(CYP)
 Monooxigenasa de función mixta.
 Gran heterogeneidad del sistema P450, con numerosas isoenzimas
(con diferencias en aminoácidos de las cadenas proteicas)
 Marcada especificidad por sus sustratos (P Ej. CYP19, CYP4)
 Sistema Inducible
 Las enzimas CYP son muy ubicuas: Se les ha encontrado en animales,
plantas, hongos, y bacterias.
 Se encuentran principalmente en el sistema digestivo, pero
pueden ubicarse en todo el organismo en pequeñas cantidades.
Metabolismo del
etanol
El metabolismo del etanol
en el estómago es
menor en mujeres que
en varones, lo cual
podría contribuir a su
mayor susceptibilidad al
etanol

Alcohol deshidrogenasa
Aldehído deshidrogenasa
 Sistema de P450
(CYP)
En células
eucariotas las
enzimas de CYP
están unidas a
membrana,
principalmente en el
REL, pero algunos
CYPs también están
presentes en
membranas internas
de mitocondrias.
 Citocromo P450:
descubrimiento
Martin Klingenberg (1957)

Klingenberg et al describieron una hemoproteína

enzimática microsomal que producía un pico de
absorbancia a 450 nm , a la que se denominó Citocromo
P450
Citocromo P450:
descubrimiento
Citocromo P450:
descubrimiento
Le dieron nombre de
Citocromo P450(1962)
 La familia del Citocromo
P450
 Familias: identidad del 40% (ej. CYP2A6 y CYP2B6)
 Definida por un número seguido al CYP
 Subfamilia: identidad > 55% (ej. CYP2A6
y CYP2A7)
 Definida por una letra que le sigue a la familia
 El siguiente número designa a la enzima
específica
 Variantes genéticas:
 Ej: CYP2D6*1a (asterisco junto a número y letra
para el alelo)

Las mutaciones que inactivan las CYPs

encargadas de funciones fisiológicas llevan a
menudo a las enfermedades serias
Reacciones catalizadas por el
P450
Principales enzimas de fase
I
En el ser humano se sabe
que 12 CYP
(CYP1A1, 1A2, 1B1, 2A6,
2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6,
2E1, 3A4,
y 3A5) son importantes
para el metabolismo de los
productos xenobióticos.
Subfamilia
•CYP3A
Se halla en mayor cantidad
en seres humanos
• Se localiza preferentemente
en el hígado, donde
representa el 30% del total
de los CYP, y en el epitelio
del intestino delgado.
• Participa en el metabolismo
oxidativo de aprox. el 40-
50% de los medicamentos
que se usan en el hombre
Principales enzimas de fase
II ácido glucurónico
glutation
grupos acetyl
grupos
metyl
grupos tio
(azufrados)
glicina
taurina
glucosamina
UGT: Glucoroniltransferasa
NAT: N-acetiltransferasa
SULT: Sulfotransferasa
GST: Glutatión-S-transferasa
Metabolismo de
Benzodiazepinas
 Factores que influencian el metabolismo de
drogas
 Inducción enzimática
 Inhibición enzimática
 Polimorfismo genético
 El estado fisiológico (sexo, edad)
 Factores ambientales
 Condiciones patológicas
 Inducción enzimática
• Incremento temporal de las actividades de las oxigenasas de
función mixta (Sistema P450) o de algunas transferasas
(glutathion y UDP glucuronil transferasas) bajo la influencia de
una exposición crónica a ciertas drogas (droga inductora)
• Dosis dependiente
• Tiempo dependiente

Desaparece poco tiempo después de retirar el

agente inductor.
Inducción enzimática: receptores
nucleares
Inducción Ligando = Atorvastatina
PXR = Receptor X de pregnano
enzimática RXR = Receptor X de retinoide
RNAPII = RNA Polimerasa II
 Consecuencias de la inducción
enzimática

1° Menos activo: reducción de efecto terapéutico esperado

2° Biológicamente activos: Incremento del tiempo o intensidad del
efecto esperado
3° Tóxico: Incremento de efectos tóxicos

Interacciones medicamentosas
Resistencia
Tolerancia.
Fármacos que producen inducción enzimática
del CYP 450

• Fenobarbital
• Etanol
• Rifampicina
• Fenitoína
• Carbamazepinas
• Anticonceptivos orales
Inhibición enzimática del CYP
450
Inhibición enzimática del CYP
450
Inhibición enzimática del CYP
450
Ejemplo de Inhibición /
inducción
 Polimorfismo
• Es genético
el principal factor de las diferencias
observadas
responsable entre individuos que reciben los
medicamentos con fines terapéuticos. mismos

N- acetilación :
defecto genético en la biotransformación de drogas, con transmisión
mediante genes simples autosómicos mendelianos con dos alelos
mayores en un único locus.
 Polimorfismo genético:  procainamida
 encainide
 anfetamina acetilación
 fencainide
 cafeína
 perhexiline
 sulfapiridina
 propafenone
 debrisoquina  captopril
 sparteina  propranolol
 mephenitoina  metoprolol
 Isoniazida  timolol
Metabolismo normal del
Paracetamol
 Ambas vías de Fase I y de Fase II
funcionan adecuadamente
 Se forman metabolitos no tóxicos
hidrosolubles

Metabolismo: hepático (N-hidroxilación)

glucoronización -> Intoxicación por
Paracetamol
Metabolismo anormal del
Paracetamol Con dosis incrementadas se induce el P450 e
incrementan los productos de Fase I, que no
pueden ser metabolizados a la misma
velocidad por el mecanismo de Fase II

 Dosis: >7.5g
 Efecto más tóxico: necrosis hepática (citotoxicidad)
 Formación de metabolito tóxico: NAPQI que
reacciona con GSH (Glutation sulfhidrilo)<- se agota
 NAPQI muy reactivo formando enlaces covalentes
con macromoléculas
 Tratamiento: N-acetil-cisteína
 Detoxificación de NAPQI y aumento de niveles
de GSH
 Excreció
n o sus metabolitos son eliminados del
Proceso por el cuál el fármaco
organismo. Los compuestos polares se eliminan con mayor facilidad y
eficiencia que las sustancias lipofílicas.

Excreción se realiza por:

Mayor %: Orina, Bilis Heces
También: Aire Espirado (Compuestos
volátiles)
Menor %: Saliva, Leche Materna,
sudor
 Excreció  Fármaco no absorbido
 Metabolitos excretados en la bilis
n  Metabolitos secretados hacia el tubo
Heces digestivo
Bilis  Excreción se realiza contra gradiente
de concentración.
 Se logra gran concentración en la bilis
 Importancia en la donde las sustancias se hallan 20-
eliminación fármacos 500 veces más concentradas que en
volátiles
de o gases (como el plasma.
los anestésicos inhalados,
los alcoholes) Riñón
Leche
Pulmón
materna  Importancia por los posibles
Menor importancia: efectos farmacológicos en el
Lacrimal lactante amamantado.
Sudoración  Alcohol, Nicotina
Salival
 Excreción Renal :
Generalidades • Filtración:
• Líquido filtrado por unidad de tiempo: carga
filtrada.
• Líquido en el espacio de Bowman o en el lumen
tubular: líquido tubular o líquido luminal.
• Reabsorción:
• agua y solutos se absorben del líquido tubular
hacia la sangre del capilar peritubular. Uso de
transportadores.
 Excreción (o tasa de excreción): • Mecanismo importante para no perder
 Cantidad de una sustancia excretada por unidad de los elementos del LEC por la orina.
tiempo. • Secreción:
 Resultado neto o la suma de los
• Sustancias de la sangre peritubular
procesos de
filtración, reabsorción y secreción que se
Excreción:
Renal
Filtración Secreción tubular
glomerular activa
fármaco libre, no mediante
fijado transportadores

Resorción tubular pasiva

formas no ionizadas
Importancia del pH orina
Excreción Renal : Filtración glomerular de
fármacos
•Depende de:
• Directamente de la fracción libre de la droga
• Unión a Proteínas Plasmáticas
• Tamaño de las moléculas (hasta 40 Å)
• Peso molecular (hasta 68 a 70 mil)
• Tasa de filtración glomerular normal: 15 a 130 mL/minuto
• Si la función renal se encuentra deteriorada, se producirá
acumulación del fármaco en sangre.
Fármacos eliminados por filtración
glomerular
• Aminoglucósidos.
• Vancomicina.
• Cefalosporinas.
• Metotrexate.
• Anfotericina B.
• Digoxina.
• Atenolol.
 Excreción: Secreción tubular
activa
•Requiere de sistemas transportadores saturables
• Ácidos orgánicos pueden competir por los transportadores
• Ejemplo: Penicilinas (Ampicilina)

• El Probenecid:
• Impide la excreción de la penicilina produciendo el aumento de la
concentración plasmática de ésta última.
• Es una droga prohibida en el deporte por enmascarar el uso de
otras drogas que se eliminan por secreción renal.
 Excreción renal: Reabsorción tubular
pasiva

• Para que una sustancia se reabsorba debe poder ser transportada:

• 1°: a través de la membrana del epitelio tubular hasta el líquido intersticial renal.
• 2°: membrana capilar peritubular hasta la sangre.
Excreción renal:
Reabsorción
• Se da a lo largo del túbulo contorneado y tubos colectores
• Puede ser pasiva o activa
• Difusión pasiva (más frecuente)
• Se influencia por el pH urinario: moléculas no ionizadas (gradiente de
ionización)

La aspirina es un ácido débil que es excretado

por el riñón. La sobredosis de aspirina se trata
mediante la administración de bicarbonato de
sodio para alcalinizar la orina (se atrampa la
aspirina en los túbulos)
Excreción renal:
Reabsorción
• El pH de la orina puede ser modificado por:
• La dieta
• Administración de agentes acidificantes (jugo de arándanos)
• Administración de agentes alcalinizante (bicarbonato de sodio)
Factores que modifican la eliminación de
fármacos
• EDAD:
• Prematuros y recién nacidos: ▼filtración glomerular y de la secreción
tubular
• Adulto mayor: ▼flujo sanguíneo renal y de la tasa de filtración
glomerular
• EMBARAZO:
• ▲de la filtración glomerular
• PATOLOGÍAS ( Enf. Renal o hepática):
• ▼de la función renal
• ▼de albúmina
 Cinétic
a
• De orden 0 • De primer orden
• La cantidad de fármaco eliminado • La cantidad de fármaco eliminado
es constante es proporcional a la concentración
independientemente de la plasmática
concentración en plasma • La mayoría de fármacos siguen
• Ej. Eliminación del alcohol etílico este tipo de cinética
 Cinética de
eliminación

De orden 0

De orden 1
 Parámetros
farmacocinéticos
Semivida / Tiempo de vida
media (t1/2) es el tiempo necesario para que se reduzca
 La semivida
la concentración plasmática en 50%

Volumen de distribución (Vd)

 Volumen de líquido necesario para contener todo el fármaco en el
cuerpo a las mismas concentraciones en que está presente en sangre o
plasma

Vd = X
C

X=
Cantida
d de
fármaco
en el
 Parámetros
farmacocinéticos
Área Bajo la Curva (ABC0-t) y Área Bajo la Curva (ABC0-∞)
 Parámetro farmacocinético que indica la cantidad total de fármaco que
alcanza la circulación sistémica.

Aclaramiento o Clearence
(Cl) de plasma que se depura completamente de un fármaco
 El volumen
por unidad de tiempo.

ó𝑛𝑖 𝑐𝑒𝑟𝑐+
𝑥𝑚
𝑜
𝐸𝑠 𝑖 𝑙𝑜𝑏𝑎𝑡𝑀
𝑒
Clearence =
[𝐹
𝑚
á]𝑎𝑜
𝑟𝑠𝑐𝑎𝑛𝑒𝑙𝑃

Clearence total = Clr renal + Clr hepático + Clr otro

 Biodisponibilidad
Grado fraccionario en que una dosis de
fármaco llega a su sitio de acción, o un
líquido biológico (circulación sistémica)
desde el cual tiene acceso a dicho
sitio.
 Parámetros
farmacocinéticos
Cmax. Concentración
Máxima: la concentración plasmática máxima alcanzada luego de
 Representa
la administración extravascular de un fármaco y está relacionada con
la cantidad de fármaco absorbido.

Tmax
:
 Tiempo en el que se alcanza la concentración máxima del fármaco en
el plasma.

Cmin
:
 Concentración mínima detectable de fármaco en plasma
Parámetros
farmacocinéticos

Cmin:
 Biodisponibilidad y
Bioequivalencia
BIODISPONIBILIDAD:
• Es la cantidad y velocidad con las que un principio activo
contenido en una forma farmacéutica alcanza la circulación
sistémica.

• La Biodisponibilidad evalúa la “performance” o

rendimiento de una forma farmacéutica

• Cantidad y Velocidad determinadas mediante la curva concentración/tiempo.

(OMS 1996).
BIODISPONIBILIDAD ABSOLUTA
Cuando se compara un fármaco oral con la
solución intravenosa del mismo
Fabs=(ABCvo/ABCiv)*(DIV/Dvo)
Todo medicamento cuya via de administración es diferente
de la intravenosa
es una fracción de la Biodisponibilidad a través de esta
vía. Fármacos IV: F=1
Fármacos por vía extravascular: F≤1
 BIODISPONIBILIDAD RELATIVA
Es la comparación de un fármaco con otro, deben tener el
mismo principio activo, pero pueden tener diferentes dosis y
diferentes formas farmacéuticas como en el grafico (capsula vs
tableta).

Concentración (ng/mL.)

Frel=(ABCcapsula/ABCtableta)* (DosisC/DosisT)
BIOEQUIVALENCIA/ BIODISPONIBILIDAD
RELATIVA

BIOEQUIVALENCIA:

Es una forma de Biodisponibilidad relativa donde se comparan

dos fármacos
Medicamento de REFERENCIA vs TEST.
Es un término utilizado en farmacocinética para evaluar
comparativamente la equivalencia terapéutica in vivo entre dos
medicamentos, para esto ambos deben poseer:

oEl mismo principio activo.

oLa misma dosis.
oLa misma presentación.
BIOEQUIVALENCIA/ BIODISPONIBILIDAD RELATIVA
• Es un estudio clínico que se realiza generalmente en sujetos
de investigación sanos.
• Es requerida en algunos países para autorizar la
intercambiabilidad de genéricos.
• Se realiza durante el desarrollo del producto en un lote
especial (biolote), para someterlo a aprobación por la autoridad
sanitaria.
Bibliografía:
• Sección I capítulo 2: Farmacocinética. Goodman y Gilman. Las bases
farmacológicas de la Terapéutica. 12va Edición.
• Sección I capítulo 6: Metabolismo de fármacos. Goodman y Gilman. Las
bases farmacológicas de la Terapéutica. 12va Edición.
GRACIAS.