UNIVERSIDAD NACIONAL AGRARIA LA MOLINA

ESCUELA DE POS GRADO

PROGRAMA DOCTORAL EN NUTRICION
CURSO: ENERGÉTICA NUTRICIONAL

Grelina: una hormona que regula la ingesta de

alimentos y la homeostasis energética

Review Article
Ghrelin: a hormone regulating food intake and energy homeostasis
Mercedes Gil-Campos1, Concepción María Aguilera2, Ramón Cañete1 and Angel Gil2*

British Journal of Nutrition (2006), 96, Medardo Antonio Díaz

201–226 Céspedes
© The Authors 2006
La Molina, noviembre del 2015
DOI: 10.1079/BJN20061787
 Ghrelina
La grelina fue descrita por Kojima, et al.
(1999)como:

“Una hormona peptídica compuesta

por 28 aminoácidos que se
aisló originalmente de estómago
humano y de rata”

La grelina puede tener dos formas

moleculares importantes:

 Desacil grelina1, no acilado, tiene solo

actividades periféricas

 Acil grelina que esta acilado en el

residuo serina 3, tiene actividades
periféricas y neuroendocrino
Ghrelina

Es uno de los ligandos endógenos (además del factor liberador de

la hormona de crecimiento (GHRH) y somatostatina para el
receptor de secretagogos de la hormona del crecimiento (GHS-R)

La grelina posee una característica única que la diferencia de

otros péptidos y parece ser crucial para su actividad biológica, la
cual es la presencia de un grupo octanoil unido a la serina en
posición 3.

Este resto altamente hidrofóbico le confiere a la grelina la

capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica y unirse al
subtipo 1a del GHS-R.

La variante no acilada de grelina, que posee mayores

concentraciones plasmáticas se une al subtipo 1b del GHS-R, el
significado fisiológico de esta interacción no está aun totalmente
clarificado
Ghrelina: Síntesis y secreción
La grelina es sintetizada principalmente por el
estómago por las células del fundus

El hígado, páncreas endocrino, gónadas, pulmones, riñones,

pulmón, linfocitoshipófisis (concretamente las células
somatotropas, lactotropas y tirotropas), varios núcleos del
hipotálamo, pituitaria, placenta, el tracto gastrointestinal y
corazón también expresan pequeñas cantidades de grelina.
Ghrelina y moléculas derivada : Función y Distribución en tejidos

Esta variada distribución

sugiere que la grelina posee
un amplio espectro de
actividades biológicas.

De manera muy importante,

la grelina aumenta el
apetito y la ingesta
alimentaria, aumenta los
depósitos grasos y
finalmente, el peso
corporal.
 Estructura del gen de la ghrelina y sus diferentes moléculas

El gen de la grelina humana (GHLR,

Gene ID: 51.738) que codifica la
grelina se encuentra en el brazo
corto del cromosoma 3 (3p25-26).
 La pre-proghrelina

El precursor de grelina, el pre-proghrelina, se forma en el proceso de post-transcripcional de GHLR, consta de 518 pb codificados
en una secuencia de 117 aminoácidos, distribuidos en 23 aminoácidos del péptido señal y 94 aminoácidos de pro-ghrelina que
incluyen 28 aminoácidos de la grelina madura y 23 de obestatina (una hormona con las características antagonistas de grelina,
que suprime el apetito y la actividad del estómago)
Estructura del gen de la ghrelina y sus diferentes moléculas

La variante de 27 Aa de la grelina carecen de la Arg en el

extremo C-terminal.
El residuo n -octanoyl en la posición serina 3 es esencial para
las actividades neuroendocrinos de 27- y 28-grelina.
Otros ácidos grasos de cadena media, decanoico (10: 0) y
decenoico (10: 1) también pueden acilar la grelina.
GHS-R 1a y 1b (Hormona de Crecimiento Receptores de Secretagogo): Estructura y
traducción (receptores de grelina)

El gen del receptor (GHS-R, Gene ID: 2693)

también se localizó en el cromosoma 3 (3q-26-31).

El gen se compone de dos exones separados por

un intrón (parte del gen no codificante).

El exón 1 codifica las regiones transmembrana IV

y el exón 2 codifica las regiones VI y VII.

El gen GHS-R codifica dos tipos de ARNm:

GHS-R1a y
GHS-R1b.

El GHS-R1a contiene todas las regiones

transmembrana 7 y poseen una alta afinidad con
la grelina, es la forma activa conocida, que se une
a la grelina en el hipotálamo y en otros tejidos
periféricos

Mientras que el papel fisiológico de GHS-R1b aún

no está del todo claro
 Mecanismos fisiológicos involucrados en los efectos de la grelina

La grelina aumenta el apetito mediante su

acción en varios núcleos hipotalámicos como:
• el núcleo arcuato,
• núcleo paraventricular e
• hipotálamo lateral.

El núcleo arcuato del hipotálamo contiene dos

poblaciones neuronales involucradas en el
control de la ingesta alimentaria.

El primer grupo contiene neuronas que

estimulan el apetito como:
• el neuropéptido Y (NPY) y
• la proteína asociada a agouti (AGRP).

El segundo grupo contiene neuronas que

inhiben el apetito tales como:
• pro-opiomelanocortina (POMC),
• el precursor de la hormona estimulante de
alfa melanocitos (α-MSH), y
• el transcrito regulado por cocaína-
anfetamina (CART).
 Mecanismos fisiológicos involucrados en los efectos de la grelina

El núcleo paraventricular del

hipotálamo y el hipotálamo
lateral contienen neuronas que
producen neuropéptidos
orexigénicos.

La expresión de grelina se ha
identificado también en un grupo
neuronal previamente no
caracterizado adyacente al
tercer ventrículo entre los La grelina parece estimular el
núcleos dorsal, ventral, apetito y la ingesta alimentaria
paraventricular. mediante acciones tanto en las
vías orexigénicas como
Estas neuronas envían eferentes anorexigénicas del hipotálamo.
a neuronas productoras de NPY,
AGRP, POMC y orexinas.
 Grelina y vías centrales implicados en la regulación de la homeostasis energética
VÍA OREXIGÉNICA CENTRAL
VIA ANOREXIGÉNICA La grelina
CENTRAL 1. ejerce un efecto excitatorio
la grelina: sobre neuronas productoras de
NPY/AGRP
inhibe las neuronas productoras 2. induce una súper expresión de los
de POMC ARNm de NPY and AGRP.
 ( ) liberación péptido 3. aumenta la ingesta alimentaria
anorexigenico (α-MSH,CART) 4. activa:
inhibe la ingesta  el núcleo paraventricular
 el hipotálamo lateral
 expresado a través de:  las neuronas productoras de
aferentes vagales y orexinas.
neuronas hipotalámicas.

VÍA VAGAL
La grelina estimular el apetito a
través del nervio vago.
 el nervio vago transmite la señal
desde el estómago al SNC
 SNC estimula al GHSR en
aferentes vagales,
 la señal alcanzar el núcleo del
tracto solitario,
 el cual se comunica con el
hipotálamo para incitar la
ingesta.
Efectos de la ghrelina en:
1. el sistema nervioso central, el que influye en
los mecanismos reguladores del apetito
(hipotálamo) y

2. participa en la regulación de los procesos

relacionados con la secreción de hormona
del crecimiento (hipófisis).

Estos efectos influyen en modificaciones

relacionadas con la motilidad gástrica y las
características del tejido adiposo.
 Al corto y largo plazo para la regulación de la ingesta
Roles de la Grelina: de alimentos

Hay dos sistemas que operan en la

regulación de la cantidad de la ingesta de
alimentos:

1. la regulación a corto plazo, que se

ocupa principalmente de la prevención
de comer en exceso en cada comida,

2. la regulación a largo plazo, lo que está

principalmente relacionada con el
mantenimiento de cantidades normales
de las reservas de energía en forma de
grasa en el cuerpo.

NPY, neuropéptido Y; AgRP, proteína relacionada con agouti; a-MSH, hormona

estimulante de los melanocitos; CCK, colecistoquinina; PYY, péptido YY; GLP1, el
péptido similar al glucagón
 Al corto y largo plazo para la regulación de la ingesta
Roles de la Grelina:
de alimentos

El control del peso y de la composición corporal dependen del balance entre la

energía ingerida, y la energía gastada por el organismo.

Este balance energético está regulado por mecanismos que actúan a corto
plazo, por ejemplo, el ciclo ingesta-saciedad que ocurre diariamente y
mecanismos a largo plazo que controlan el peso corporal.

Permitiendo un mantenimiento relativamente estable del peso corporal a

pesar de fluctuaciones diarias en la dieta y gasto energético

El comportamiento alimentario a corto plazo está controlado por una serie de

señales hormonales, psicológicas y neurales que se originan en el tracto
gastrointestinal.

El control del mantenimiento relativamente estable del peso corporal a largo

plazo se encuentra a cargo de factores hormonales como la insulina y la
leptina, que aunados a niveles plasmáticos de nutrientes circulantes indican al
sistema nervioso central (SNC) el estado de los depósitos de energía (en forma
de grasa).
 El mensaje orexigénico de grelina entra en el cerebro a
través del nervio vago y causa liberación local de grelina
de las neuronas que contienen grelina.

La grelina se une a su receptor en las neuronas

Npy/AgRP/GABA, dando lugar a un aumento de la
producción de Npy y AgRP, así como un aumento de la
tasa de disparo de estas neuronas.

Las consecuencias son dos: en primer lugar, la inhibición

de la activación de las neuronas POMC/CART (a través de
GABA) y en segundo lugar la estimulación de disparo de
las neuronas orexigénicos en la región LHA/PFA (a través
Npy y AgRP).

Una señal orexigénico predominante sobreviene.

 El núcleo del tracto solitario (NTS)
también recibe señales neuroendocrinas
de las vías aferentes vagales, que se
activan por un número de factores que
incluyen:
1. la distensión mecánica del tracto
gastrointestinal (GI),
2. enterohormones (CCK, PYY, GLP-1) y
3. nutrientes.

El NTS también media la activación de las

neuronas PVN.

Otras regiones del cerebro también

tienen un papel en el control de la
ingesta de alimentos:
4. el tronco cerebral caudal, y
5. la región mesolímbica, en particular
el área tegmental ventral (VTA), el
núcleo accumbens, el hipocampo,
sustancia negra, y dorsal y núcleos
del rafe medial.
Fig. 6.Regulation de la ingesta de alimentos en el hipotálamo y por la grelina efectos contrapuestos de la leptina y la insulina.
 Rol de la ghrelina en el apetito y la ingesta de
alimentos al corto plazo

Tabla 1. Características que apoyan el papel de la grelina en el apetito y la ingesta de alimentos al corto plazo

1 La mayoría de la grelina se sintetiza en el estómago, un órgano bien posicionada para detectar la ingesta reciente de los alimentos

2 Los principales efectos de intraventricular y el sistema de inyección de grelina en sangre en tiempos de la ingesta espontánea
mínima es desencadenar comer y para disminuir la latencia de la alimentación

3 secreciones de grelina Humanos se suprime inmediatamente después de una comida, la profundidad y la duración de la supresión
de ser proporcional a la ingesta de energía

4 La grelina estimula la motilidad gastrointestinal y gástricas y pancreáticas exocrinas secreciones

5 La grelina estimula la secreción de neuropéptido Y y, dos orexigens proteína relacionada con agouti bien conocidos, en el núcleo
arqueado del hipotálamo

6 Algunos polimorfismos del gen ghrelin se asocian con alteraciones en los patrones de alimentación
 Rol de la grelina en la regulación del peso corporal y el balance energético

El tejido adiposo juega un importante papel en la

regulación a largo plazo del peso corporal, esto
mediante la producción de varios mediadores
endocrinos y paracrinos como la leptina,
adiponectina, resistina y factor de necrosis tumoral
alfa.

Existen numerosas sustancias, producidas fuera del

SNC que intervienen en la regulación del apetito.
Los más estudiados son el péptido intestinal Y
(PYY), GLP-1, la insulina, la colecistoquinina, la
leptina y la grelina.

Todos estos factores, a excepción de la grelina,

inhiben el apetito.
Rol de la grelina en la regulación del peso corporal y el balance energético

Además del papel de regulación de la

ingesta a corto plazo, la grelina
también parece jugar un papel en la
regulación del peso corporal a largo
plazo.

Los niveles plasmáticos de grelina

están inversamente correlacionados
con el IMC.

Dichos niveles están aumentados en la

anorexia nerviosa y caquexia y están
disminuidos en individuos obesos.

El nivel plasmático de grelina bajan cuando el peso corporal aumenta como consecuencia de un aumento en la ingesta, embarazo, o dietas
con elevado contenido de grasas[39].
Por el contrario, la pérdida de peso induce un incremento en los niveles plasmáticos de grelina, como por ejemplo, en la pérdida de peso
por restricción alimentaria y ejercicio crónico a largo plazo (no durante el ejercicio agudo), caquexia inducida por anorexia, insuficiencia
cardiaca congestiva severa, cáncer de mama, colon y pulmón.
Rol de la grelina en la regulación del peso corporal y el balance energético

El nivel plasmático de grelina bajan cuando el peso

corporal aumenta como consecuencia de

1. un aumento en la ingesta,
2. embarazo,
3. dietas con elevado contenido de grasas.

Por el contrario, la pérdida de peso induce un

incremento en los niveles plasmáticos de grelina,
como por ejemplo,

4. en la pérdida de peso por restricción alimentaria

5. ejercicio crónico a largo plazo (no durante el
ejercicio agudo),
6. caquexia inducida por anorexia,
7. insuficiencia cardiaca congestiva severa,
8. cáncer de: mama, colon y pulmón.
Rol de la grelina en la regulación del peso corporal y el balance energético

Tabla 2. Características que apoyan el papel de la grelina en la regulación del balance energético

los niveles de grelina en suero se correlacionan inversamente con el IMC, la edad y las
1 concentraciones de insulina
niveles de grelina son influenciados por el estado nutricional, aumentando en respuesta a la pérdida
2 de peso como consecuencia de las dietas bajas en energía, modificaciones del estilo de vida y las
enfermedades que llevan a la desnutrición (cáncer, caquexia,, anorexia, anorexia y bulimia nerviosa,
insuficiencia crónica del corazón, pulmones, hígado, riñones, enfermedad de Huntington)

Los niños obesos y adultos tienen niveles plasmáticos de grelina menor que los sujetos delgados y
3 presentan un descenso posprandial más baja y una más rápida de volver a los niveles basales
cirugías bariátrica se asocia con los niveles plasmáticos de grelina reducida
4
la administración crónica periférico o central de la grelina aumenta el peso corporal y revierte los
5 efectos de la leptina
La grelina disminuye el gasto de energía que limita el catabolismo de la grasa, la lipólisis y la
6 apoptosis de los adipocitos
bloqueos de grelina aguda en animales usando anticuerpos anti-grelina, antagonistas del receptor de
7 grelina o oligonucleótidos antisentido disminuye la ingesta de alimentos y pérdida de peso
Fig. 7. circuitos reguladores Integrativa en la regulación del apetito y la ingesta de alimentos mediada por la grelina en el sistema nervioso central. El neuropéptido Y (NPY) / proteína relacionada agouti
(AgRP), las neuronas son activadas por la unión de la grelina a sus receptores. Estas neuronas co-expresan NPY, que activa efectores neuronas en el núcleo paraventricular (PVN) del hipotálamo, y AgRP,
que inhibe la unión de la hormona estimulante de los melanocitos (a-MSH) a receptor de melanocortina 4 (MC4R). Todas estas señales se integran en el PVN y modulan un mensaje eferente resultante,
que se cree que está mediada en parte por la hormona liberadora de thyrotropin- (TRH) y la hormona liberadora de corticotropina (CRH). Neuronas que expresan de grelina son adyacentes a la tercera
ventrículo entre el hipotálamo ventromedial, el hipotálamo dorsal, el PVN y el núcleo arqueado. Eferente de las neuronas de grelina que expresan proyecto para circuitos principales de la regulación del
balance energético central y puede contribuir a equilibrar la actividad de orexigénico NPY / AgRP con anorexígenos proopiomelanocortina (POMC), las neuronas. YR1, GHS-R1a, receptor de la grelina;
CART, cocaína transcripción relacionados con la anfetamina.
Fig. 8. Papel de la 50 Axdenosin Monofosfato proteína quinasa activada (AMPK) en el mantenimiento de la homeostasis de la energía mediado por la grelina (Ghrl) en el hipotálamo.
Es probable que el aumento de la actividad de AMPK, asociado con altos niveles Ghrl en ayuno, disminuiría los niveles de malonil-CoA reductasa hipotalámicos mediante la reducción de
la actividad de acetil CoA carboxilasa-(ACC). De acuerdo con esta idea, los niveles celulares disminuidos de malonil-CoA a su vez activar -1 actividad (CPT1) carnitina palmitoil transferasa,
aumentando el transporte de ácidos grasos de cadena larga (LC-acil-CoA) en las mitocondrias, así como su oxidación. La disminución de los niveles intracelulares de LC-acil-CoA se
traduciría en una mayor ingesta de alimentos mediado por una mayor expresión de neuropéptido Y.
 Mecanismos de acción de la ghrelina como un péptido orexigénico

La activación de la grelina
mediada por AMPK conduce a
la fosforilación e inactivación
de la acetil-CoA carboxilasa

La aplicación de la grelina en
el hipotálamo conduce a la ß-
oxidación de los ácidos grasos
(degradación en acetil Co-A)

La grelina, envía un mensaje que señala que el

estómago esta vacío, se invierte la situación mediante
la inhibición de la acetil-CoA carboxilasa.

Esto ocurre a través de la fosforilación de AMPK

mediada en dos residuos de serina (S1200 y S1215).

El acetil-CoA citoplasmática ya no se convierte en

malonil-CoA. aumentando así β-oxidación
Papel de la 50 AMP proteína quinasa activada (AMPK) en el mantenimiento de la
homeostasis de la energía mediado por la grelina (Ghrl) en el hipotálamo.

El aumento de la actividad de AMPK,

asociado con altos niveles Ghrelina en
ayuno, disminuyen los niveles de malonil-
CoA reductasa hipotalámicos mediante la
reducción de la actividad de acetil CoA
carboxilasa-(ACC).

Los niveles celulares disminuidos de malonil-

CoA a su vez activan carnitina palmitoil
transferasa 1 (CPT1), aumentando el
transporte de ácidos grasos de cadena larga
(LC-acil-CoA) en las mitocondrias, así como
su oxidación.

La disminución de los niveles intracelulares

de LC-acil-CoA se traduciría en una mayor
ingesta de alimentos mediado por una mayor
expresión de neuropéptido Y.
Las interacciones entre grelina, leptina e insulina
La insulina y la leptina son las principales señales
reguladoras del balance energético a largo plazo.

Ambas hormonas actúan a nivel central inhibiendo la

ingesta, y activando el gasto energético (líneas continuas).

La insulina es secretada respuesta a nutrientes circulantes

(glucosa y aminoácidos) y a hormonas incretinas, polipéptido
insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) y péptido 1
análogo al glucagón (GLP-1), que se liberan en respuesta a la
ingesta de alimento.

Por otra parte, la grelina, cuyos niveles circulantes

aumentan en condiciones de ayuno, también podría ejercer
un papel en la regulación a corto y a largo plazo del
comportamiento alimentario, en concreto desencadenando
el inicio de la ingesta (líneas discontinuas).

Los efectos orexigénicos de la grelina parecen ser opuestos y

competitivos con los efectos anorexígenos de la leptina
En conclusión

1. Existe algunas evidencias que sugieren que la grelina tiene un papel clave en el control del apetito y la
ingesta de alimentos y muy probablemente en el gasto de energía.

2. El mecanismo de acción de la grelina involucra varias vías, incluyendo las acciones hormonales sobre el
hipotálamo y las neuronas del cerebro posterior.

3. La interacción de la grelina con su receptor de GHS-1a parece ser el mecanismo más importante por el
cual la grelina media la síntesis de los orexigenicos NPY y AgRP en el hipotálamo.

4. Tanto LCFA acil-CoA y AMPK actuarían como 'sensores de combustible »en el hipotálamo y se informará
sobre el estado actual de energía del cuerpo.

5. La leptina inhibe tanto la secreción de grelina gástrica y la estimulación de la alimentación por la

grelina. A su vez, la grelina suprime la secreción de leptina en el estómago y se ha propuesto que esta
doble restricción leptina –grelina, es el brazo regulador importante de la comunicación de
retroalimentación entre la periferia y el hipo-tálamo para la homeostasis de peso.

6. Cómo ghrelina regula la insulina es un asunto de controversial.