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Tolerancia Inmune

en el Embarazo
Priscilia Aguilar Ramirez

Introduccin

adaptative

Introduccin
Por qu una mujer embarazada puede tolerar a su feto por nueve
meses?
Por que existe preeclampsia en algunas mujeres?
Si un individuo ya adulto dona un rgano (rin) a su madre, por
qu este rin sufre de rechazo inmunolgico a pesar del tratamiento
inmunosupresor?

Introduccin
La placenta permite a la madre mantener a su feto por prolongados
periodos.
La reorganizacin del tejido uterino por las clulas derivadas del
embrin, establecen una intima asociacin entre el feto y la madre.
La implantacin culmina con la formacin de la placenta, que permite
la alimentacin del feto, renovacin de metabolitos y intercambio
gaseoso entre la madre y el feto hasta el nacimiento.

Teoras de la
Tolerancia Inmunolgica al Embarazo
Porque la madre no rechaza el feto?
La anatmica separacin entre en feto y la madre
La inmaduridad antignica del feto
La inmunolgica inercia de la madre
(Medawar, 1953)

tero es un sitio inmunolgicamente priviligiado


(Billingham, 1964)

Sistema del Complemento


MBL MASP-1,2
C4a

Via das Lectinas

C3a

C4b C2a

C5a

C1q C1r C1s


C3
Via Clssica

C3d, C3dg

C3H2O

fD fB P
Via Alternativa

C3b

C5

C5b-C9

Sistema del Complemento

Sistema del Complemento


Se hace necesaria la inhibicin
del Sistema complemento para
la sobrevida del feto.
La placenta expresa DAF,
MCP, CD59.
Salmon, et al., (2011) encontr
que mujeres con mutaciones
en MCP tienen predisposicin
a sufrir preeclampsia.

Activacin de la fosfocolina
La fosfocolinacin es una modificacin pos traduccional sobre los
sacarideos de membrana en todos los procariotos y eucariotos.
Los polisacarideos fosfocolinados inhiben las clulas T y B del sistema
inmune.
Foulds, et al., (2008) encontr glycerofosfocolina en las gonadas de ratas,
mostrando que su presencia en cultivo inhibe la proliferacin y induce la
apoptoses de los linfocitos T.
Lovell, et al., (2007) encontr estos sacarideos fosfocolinados en tejidos de
la placenta.

PDL1
Programmed Death Ligand 1

B7----------------------------------------------------CTLA4
PDL1/PDL2----------------------------------------PD1

PDL1
Programmed Death Ligand 1
PD1 es un receptor transmembrana de 51 kDa de linfocitos T
inducidos para apoptosis.
Sus ligandos PDL1/PDL2 son expresos por las APC activadas o APC
expuestas a IFNgamma.
La ligacin de PD1 con su ligante inhibe la activacin de linfocitos T.

PDL1
Programmed Death Ligand 1

PDL1------PD1

MHC (Major
Histocompatibility
Complex)

MHC
Major Histocompatibility Complex
MHC esta envuelta en el reconocimiento inmune celular y la
presentacin de los peptideos inmunognicos a los linfocitos T.
El rechazo de los transplantes es debido al MHC.
En humanos es llamado como el HLA (Human leukocyte antigen).
Estn formados por tres clases:
- Clase I (expreso en las clulas nucleadas)
- Clase II (expreso por APC)
- Clase III (expreso a protena envueltas en respuestas inmunes)

MHC
Major Histocompatibility Complex
Las clulas del trofoblasto de la placenta en todos los mamferos son
las nicas que no expresan MHC clase II, ni siquiera con la previa
exposicin de IFNgamma.
En los humanos la falta de HLA determina la sobrevida al feto.
De las 2 subclases de HLA Ia (-A, -B, -C) y HLA Ib (-E, -F, -G),
solamente se ha encontrado en el sincitotrofoblasot HLA-G, q se
cree q tiene actividad protectora hacia el feto.
HLA-G presenta 8 variantes y ese numero escaso de polimorfismos,
disminuye el riesgo de rechazo inmunolgico.

Produccin del Triptfano por IDO


IDO (i-dioxigenasa) es una enzima que cataboliza el triptofano.
En una inflamacin la secrecin de triptfano se debe a la sobreexpresin de IFN.
Se a mostrado una asociacin entre el triptfano y las clulas
inmunolgicas.
La produccin de IDO inhibe la reprogramacin de las clulas no
responsivas.
IDO no es expresa en muchos tejidos, pero se expresa cuando hay
necesidad de disminuir la reaccin inflamatoria.
Hay expresin del IDO en la placenta inhibiendo as la activacin de
los linfocitos T.

Catabolismo del Triptfano

El triptofano inhibe la
proliferacin de los linfocitos T,
anulando as la respuesta
inflamatoria.

Progesterona
La produccin de hormonas son procesos importantes en el
transporte de esperma y oocyto y en la implantacin. Hormonas
placentarias son consideradas como mediadores de la inmune
supresin durante el embarazo.
La progesterona es la clave en el xito
del embarazo por reducir la respuesta
inmunolgica.
Altos niveles de progesterona
prolongan la sobrevida de trasplantes
xenogenicos y allogenicos.
Progesterona tambin inhibe otras
respuesta inmunes.

Progesterona
RP

Progesterona inhibe la produccin de Igs y la activacin de


linfocitos TCD4, TCD8 y clulas NK.

PIBF

Linfocitos T de mujeres embarazadas produce PIBF


(progesterone induced blocked factor), q se liga c los
receptores de la progesterona en los linfocitos.

PBIF esta en niveles elevados hasta la semana 37, inhibe el


balance de citosinas, inibiendo los otros tipos celulares.
Induce la secrecin de linfocito T reg.

Balance Th1/Th2
Estas clulas regulan a muchos tipos celulares por
causa de la secrecin de sus citocinas.
IL-13, IL-10 aumentan la sobrevida del feto
promoviendo el crecimiento uterino.
En el embarazo Th2 inhibe a Th1.
Chaouat, et al (1990), mostr en que mujeres que han
sufrido abortos espontneos hay una fuerte respuesta
Th1 con una fuerte expresin de IFNgamma y TNFalfa.

Balance Th1/Th2
Factores como la progesterona, PIBF, IDO alteran el balance
Th1/Th2 y sus citosinas secretadas lo que lleva a la activacin de
Th2.
A esta formula de tolerancia al feto se ha sumado Th1/Th2/T17/Treg.
IL-17 expreso en mujeres con muchos casos de abortos
espontneos.
TGF beta interviene en la diferenciacin tecidual, morfognesis,
proliferacin y migracin. Inhibe la respuesta Th1 y activacin NK.
Aumentando el suceso del embarazo.

Linfocito Treg
Importantes en la modulacin de la respuesta inmune.
Tres tipos (Tr1, Th3, TregCD4CD25).
Importante en la implantacin y en los primeros meses despus de la
fecundacin.

cito
trofoblasto

Miometro
decidua
placenta

sincito
trofoblasto

maternal
blood

Arteria
fetal

Fuentes de Informcin
Human pregnancy, a biological paradigm of tolerance and adaptation. Rev. Med. Chile,
2011, 139, 400-405.
Multiple pregnancy failure An inmunological paradigm. American Journal of
Reproductive Inmunology. Review article. 2012, 67, 334-314.
Inmunologic Regulation in Pregnancy From mechanism to therapeutic strategy for
inmunomodulation. Clinical and Developmental Inmunology. 2012. ID 258391, 10 pages.
Mechanism of Maternal Inmune Tolerance During Pregnancy. Recent Advances in
Research of the Human Placenta.
Mecanismos inmunolgicos involucrados en el embarazo. Ginecol Obstet Mx, 2012;
80(5):332-340.