Frmacos moduladores de

Histamina
La histamina se biosintetiza a partir del
aminocido histidina
En 1966 Ash y Shild definieron que los
receptores H1 de la histamina como aquellos
que resultan bloqueados por la mepiramina.
La ausencia de efectos antagnicos de dicho
frmaco sobre otras acciones fisiolgicas dela
histamina, como la secrecin gstrica o la
contraccin uterina en la rata, se asocio a otro
tipo de receptores denominados H2
Bsqueda de antagonistas selectivos para el
diseo de nuevos frmacos antiulcerosos.
Se hicieron modificaciones moleculares de la
propia histamina, se modifico la naturaleza del
grupo amino terminal, se obtuvo la
guanilhistamina, un agonista parcial H2
La guanil histamina, un agonista
parcial H2
N H N
NH
2
N H N
NH
NH
2
NH
hi stami na guani lhi stami na
agoni s ta H 1 y H 2 puro agoni s ta parcial H 2
La farmacomodulacin de la guanilhistamina
Condujo a anlogos resultantes de la sustitucin
de la funcin guanidina terminal por isotiourea
o por sustitucin de los grupos amino de la
guanidina por grupos metilo o metiltio.
Anlogo A
N H N
NH
NH
2
NH
S
Anlogo B
CH3
Anlogo C
S-CH3
Aunque el anlogo de la isotiourea mostro
mayor actividad como antagonista en
comparacin con la guanilhistamina, aun su
carcter agonista es notable.
Los anlogos B y C resultaron ser agonistas
parciales con escasa actividad antagonista.
Se propuso por lo tanto la siguiente hiptesis
acerca del mecanismo de interaccin de estos
compuestos con el receptor H2.
Se propuso que el grupo guanidino
(guanilhistamina) como la isotiourea serian
capaces de interaccionar con el grupo
carboxilato en una zona accesoria del receptor
mediante la formacin de un enlace inico
reforzado.
Esta interaccin , es la responsable del cambio
conformacional del receptor H2 ha un estado
inactivo (antagonismo) es menos eficaz en
los otro anlogos, en los que uno de los
grupos amino forma parte de la cadena
N H N
X
N
N
H
H
H
H
O
C
O
+
-
X=NH,guanil hi stami na
X=S,anlogo A
N H N
NH
X
N
H
H
O
C
O
-
X=CH
3
,anlogo B
X=SCH
3
,anlogo C
+
El cambio en la longitud de las cadena lateral
sirvieron para reforzar la anterior hiptesis.
El alargamiento en las cadenas de los anlogos
B y C condujo a compuestos mas activos como
antagonistas, debido a que los dos tomos de
nitrgeno de la funcin terminal puede
alcanzar la zona accesoria del receptor y
participar en el refuerzo del enlace inico con
el grupo carboxilato.
Pero de todas manera resultaron agonistas
parciales, lo que obliga a replantear la
estrategia de diseo
La obtencin de antagonistas H2 puros implica
el diseo de compuestos capaces de unirse
selectivamente sobre las zonas accesorias
determinantes del bloqueo del receptor H2.
Se busco un grupo funcional de caractersticas
fisicoqumicas diferentes, pero capaces de
bloquear el receptor H2.
Se sustituyo el grupo guanidino, fuertemente
bsico , por otro de naturaleza neutra, pero
capaz de formar enlaces por puentes de
hidrogeno con la diana biolgica y mantuviera
una cierta semejanza con el grupo guanidino
en cuanto tamao forma e hidrofobocidad.
El derivado de tiourea resulto el primer
compuesto desprovisto de actividad agonista
aunque con una actividad antagonista H2 muy
dbil.
Lo que indica que la activacin del receptor H2
esta ligado a la formacin de un enlace inico
con el sustituyente dela cadena lateral,
mientras que el bloqueo seria debido al
establecimiento de enlaces de hidrogeno.
La farmacomodulacin de este derivado de la
tiourea consistente en el alargamiento de la
cadena lateral y metilacin del tomo de
nitrgeno terminal de la tiourea, condujo a la
burimamida, el primer antagonista H2 sin
agonismo y 100 veces mas potente que la
guanilhistamina.
Antagonistas H2 selectivos
N NH
NH
NH
2
S
N NH
N
H
N
S
H
CH
3
SKF 91581
buri mamida
Modificaciones de la burimamida: desarrollo de
la metiamida
A pesar de su selectividad, tenia moderada
actividad, L a farmacomodulacin se centro en
la protonacin del grupo imidazol
Como puede observarse en la anterior figura ,
de la tres estructuras posibles dos son neutras
(tautmeros N-H(tau) y N-H(pi) y una es
catinica. En funcin del pKa del derivado
imidazlico, el equilibrio tautomrico a pH
fisiolgico (7,4) ser distinto en cada caso .
La histamina (pKa=5.7) el anillo de imidazol se
encuentra en su forma neutra, mientras la
burimamida (pKa=7.25) la proporcin de
tautmero ionizado ser mayor.
Esto se debe a la influencia de los efectos
electrnicos de la cadena lateral sobre la
basicidad del anillo imidazol.
En vista de esto, las modificaciones
moleculares sobre la burimamida se
orientaron en la introduccin de grupos
capaces de aumentar la electronegatividad de
la cadena lateral, de modo que el pKa del
ncleo heterocclico como el equilibrio
tautomrico en el anillo imidazol se acercase
lo mximo posible al de la histamina.
La metiamida (pKa=6.8) sintetizada ,fue 10
veces mas potente que la burimamida y un
antiulceroso eficaz. Este valor de pKa indica
que a pH fisiolgico, el porcentaje en forma
ionizada en el ncleo de imidazol en la
metiamida es de 20 %, sensiblemente inferior
al de burimamida, que es prximo al 40 %.
metiamida
las modificaciones en la metiamida que
efecto tiene con respecto a la burimamida?
Tiende a incrementar la poblacin del
tautmero N-H. As , el tomo de azufre
refuerza el efecto atrayente de electrones de
la cadena lateral, disminuyendo la basicidad
del N. Por otra parte, el grupo metilo de la
posicin 5, dado su carcter dador de
electrones, aumenta la basicidad del tomo
del nitrgeno vecino (N ) favoreciendo su
protonacin.
La toxicidad mostrada por la metiamida
(agranulocitopenia y dao renal agudo)
impidi su ulterior desarrollo pero sent las
bases para el diseo del primer antagonista H2
eficaz.
De la metiamida a la cimetidina. Primera
generacin de antihistamnicos H2
La toxicidad de la metiamida se atribuyo a la
tiourea. Los estudios de farmacomodulacin
se dirigieron a los correspondientes anlogos
derivados de la urea y de la guanidina
Anlogo de la urea
Anlogo de la guanidina
La disminucin de la basicidad de la guanidina
por sustitucin con grupos fuertemente
atrayente de electrones tales como el nitro o
el ciano, condujo al cimetidina. El primer
antihistamnico con actividad teraputica.
Cimetidina
Antagonistas H2 de segunda
generacin: derivados no imidazlicos
Estudios posteriores a partir de la cimetidina,
demostr que el anillo imidazol no es
imprescindible para el bloqueo del receptor
H2.Asi la ranitidina , la famotidina y la
nizatidina son algunos ejemplos
ranitidina
famotidina
Nizatidina
Cuales son los principales cambios
que observan con respecto a la
cimetidina?
El anillo de imidazol ha sido cambiado por el
furano o el tiazol sustituidos por grupos
bsicos como el dimetilaminometil o el
guanidino.
La famotidina , son mas potentes que la
cimetidina y presentan menor incidencias de
efectos secundarios. Las relaciones estructura
actividad en estos antihistamnicos indica que
la interaccin con el receptor H2 es diferente
al de la cimetidina, Pero comparten la zona de
unin correspondiente a la porcin bsica
terminal de la cadena lateral.
La ultima tendencia es de hacer derivados con
mayor duracin de accin para reducir la
dosificacin. Por ejemplo la lamitidina, la
loxtidina y la roxatidina.
Lamitidina y loxtidina

roxatidina
Comparacin entre los antagonistas H1
y H2
A nivel estructural las diferencias son no
tables
En general, los antagonistas H1 son
compuestos con elevada lipofilia como
consecuencia de los grupos arilo terminales.
Los antagonistas H2 son molculas polares e
hidrfilas, debido al elevado momento dipolar
de los sustituyentes de la porcin terminal de
la cadena terminal.

Dichos sustituyentes presentan sistemas
deslocalizados y escasamente ionizado a pH
fisiolgico. Por ultimo, el mayor carcter
hidrfilo de los antagonistas H2 explica su
menor penetracin en el sistema nervioso
central y la practica ausencia de efectos a nivel
central.