Rev Esp Cir Osteoart 1992; 27: 329-340

ACTUALIZACIONES

Latirismo
C.I. FERNANDEZ FERNANDEZ y R. FERNANDEZ GABARDA

Unidad docente de Traumatologa y Ortopedia. Departamento de Ciruga. Facultad de Medicina y Odontologa. Universidad de Valencia.

Resumen.Se h a c e u n a r e v i s i n bibliogrfica d e e s t e c u a d r o n e u r o t x i c o e n l o q u e h a c e r e f e r e n c i a a d a t o s e p i d e m i o l g i c o s , e n f a t i z a n d o los e s p e c i a l e s c o n d i c i o n a m i e n t o s s o c i o e c o n m i c o s y c o m o c o n s e c u e n c i a , s u c o n d i c i o n a d a p r e s e n t a c i n "geogrfica". S e estudian los posibles mecanismos patognicos, no definitivamente aclarados, y se comentan sus relaciones con otros cuadros neurotxicos provocados por el consumo de l e g u m b r e s . Se d e d i c a un a p a r t a d o a la u t i l i z a c i n de los l a t i r g e n o s en la p r e p a r a c i n de modelos experimentales diversos en investigacin bsica. Se aborda el tratamiento c o n s i d e r a n d o las m e d i d a s p r o f i l c t i c a s a t o m a r a n c o n o c i e n d o l a s d i f i c u l t a d e s de su p u e s t a en prctica y se s e a l a n las caractersticas de las s e c u e l a s n e u r o l g i c a y ortopdica, as como las posibilidades operatorias de minimizarlas. Palabras clave: Latirismo.

LATHYRISM Summary.The authors carried out a bibliographic r e v i e w about this n e u r o t o x i c disease with reference to epidemiological data, emphasizing the special socioeconomic factors a n d therefore, its "geographic" p r e s e n t a t i o n . The a u t h o r s h a v e s t u d i e d t h e posible pathogenic mechanismes, no definitively explained, and the relationship with another neurotoxic syndromes brought about food legumes consumption. They have m a d e too a n a n a l y s i s w i t h regard t o u t i l i z a t i o n o f l a t h y r o g e n s o n different e x p e r i m e n tal m o d e l s in basic r e s e a r c h . They a p p r o a c h the m a n a g m e n t c o n s i d e r i n g p r e v e n t e r mea s u r e s a n d p o i n t out the caracteristic of n e u r o l o g i c a n d o r t h o p a e d i c s e q u e l a e , a n d surgical possibilities. Key Words: Lathyrism.

INTRODUCCIN
Recientemente y con ocasin de una sesin clnica buscando u n a posible relacin entre alimentacin y alteracin neuromotora en los miembros inferiores preguntaba, uno de nosotros, a una paciente por sus hbitos alimenticios. La p r e g u n t a suscit u n a reaccin entre los presentes que cuando menos considero sorprendente. P a r a los jvenes la p r e g u n t a careca de sentido posiblemente por no haber tenido posibilidad de co-

nocer la afeccin que me interesaba descartar dentro de unas posibilidades diagnsticas, aunque fueran remotas. Los menos jvenes posiblemente entendieron que la pregunta est fuera de tiempo, porque el latirismo ya no existe. A los primeros, los m s jvenes, quisiramos recordarles aqu que slo lo que se conoce se diagnostica. A los menos jvenes les haramos la siguiente reflexin: 1) Afirmar que el latirismo no existe en n u e s t r o pas puede ser u n a afirmacin excesiva. Cosa distinta ser que no significa u n a endemia hoy y aqu. Y en todo caso p u d i e r a no existir el latirismo, pero si existen los latricos de hace 30 40 aos a r r a s t r a n do su incapacidad.

Correspondencia: Dr.D. RAFAEL FERNANDEZ GABARDA Departamento de Ciruga. Facultad de Medicina. Avda. Blasco Ibaez, 17 46010 Valencia.
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2) El que yo no vea el h a m b r e en mi entorno no significa que no existe el h a m b r e . En o t r a s pocas podramos ignorar su existencia ms o menos lejana, pero no en esta, donde en cualquier informativo de p r e n s a , r a d i o o t e l e v i s i n c o n s t a n t e m e n t e se nos a b r u m a con el p r o b l e m a del h a m b r e en el m u n d o . Segn organismos internacionales cada dos segundos muere un nio por h a m b r e . En todos aquellos lugares donde el contexto socioeconmico lleva a situaciones de "hambruna", de hambre crnica, en suma, de h a m b r e "celular" se ven empujados al consumo de c i e r t a s l e g u m b r e s que t e n i e n d o u n alto contenido proteico tienen unas especiales caractersticas de cultivo en cuanto a resistencia a condiciones climticas extremas, entrando as en un peligroso juego de cambiar superviviencia por patologa. La distribucin geogrfica del l a t i r i s m o en el m u n d o r e s p a l d a e s t a s afirmaciones. 3) La posibilidad de interrelacin entre el consumo de ciertos cereales y su neurotoxicidad puede tener al menos un inters acadmico. Con todo ello justificamos r e a l i z a r u n a revisin bibliogrfica p a r a conocer cual es la realidad actual de este viejo problema. QU ES EL LATIRISMO? Las legumbres son un importante elemento constituyente de la dieta de u n a gran parte de la poblacin mundial y sobre todo de aquellas gentes de pases en desarrollo. En ellas se encuentran ocasionalm e n t e factores antinutricionales y txicos e n t r e los que se destacan inhibidores proteolticos, fitohemoag l u t i n i n a s , latirgenos, compuestos cianogenticos, compuestos capaces de originar favismo, factores que afectan a la digestibilidad y saponinas (1). Es obvio que nos i n t e r e s a n aqu los hechos que a t a e n a los factores latirgenos. El "Lathyrus sativus" es una leguminosa, cuya semilla es conocida popularmente entre nosotros como almortas, guijas, muelas o titos, y cuyo consumo se realiza en forma de semilla o transformndola en har i n a . En algunos pases se utiliza la h a r i n a de almortas p a r a la adulteracin de h a r i n a s de otra procedencia. Sabido es que un consumo mantenido en el tiempo por perodos de 1 3 m e s e s en c a n t i d a d e s mnimas de 200-400 gr. da puede desencadenar u n a afectacin neurolgica txica sobre individuos normales o sobre poblacin d e s n u t r i d a , c a r a c t e r i z n d o s e por una lesin generalmente irreversible del sistema piramidal, por afectacin de la motoneurona superior, y que suele acabar concretndose en el desarrollo de un paraparesia espstica con hiperreflexia e integridad en la va sensitiva. La p r i m e r a descripcin de la e n f e r m e d a d y su asociacin con el consumo de "Lathyrus" parece ser fue realizada por el General Sleeman en 1884 en su libro "Rambles and recollections of an I n d i a n Official" (2). Desde entonces se sabe que la incidencia

del latirismo va u n i d a a aquellas r e a s del m u n d o donde su consumo est establecido, lo que obliga un tanto a conocer la distribucin geogrfica de los cultivos y la prevalencia del cuadro neurotxico. Ludolph en 1987 (3) seala como esta afeccin ha acompaado a la guerra, pestes, y hambre afectando histricamente a poblaciones h u m a n a s y animales residentes en u n a amplia franja que se extiende desde los 10 a 55 de l a t i t u d y e n t r e los 15 Oeste y los 105 E s t e de longitud, a d e m s de o t r a s p a r t e s del Sur de Europa y Asia, y el Norte de frica, incluyendo Noroeste de China, India, Bangladesh, Siria, Iran, Israel, Etiopa, Rusia, Alemania, Grecia, Italia, F r a n c i a , E s p a a y Argelia. Muy r e c i e n t e m e n t e se h a n c o m u n i c a d o los p r i m e r o s c a s o s conocidos e n Afganistn (2). La afeccin p e r m a n e c e h a b i t u a l m e n t e en zonas endmicas en Bangladesh, Etiopia y en la India, alcanzando prevalencias entre 0.3% y 2.5% en algunas regiones de la India y en Bangladesh. En este ltimo pas, en el distrito de Rajshahi y en el de K u s h t i a , situados en el noroeste, en un rea aproximadamente de unas cuatro veces la extensin de la eran Londres esta prevalencia llega a ser de 1 caso por Km . En la India el latirismo humano es muy comn y como en la mayor parte de lugares donde esta enfermedad est presente, lo hace afligiendo a lo estratos ms pobres de la poblacin, provocando su consumo el fracaso del cultivo de cereales. Este es un cultivo e x t r a o r d i n a r i a m e n t e r e s i s t e n t e y poco exigente, no necesitando riego, fertilizantes ni pesticidas, lo que le convierte en un cultivo alternativo lo mismo ante las grandes inundaciones que ante la sequa m s pertinaz, al tiempo que posee un contenido proteico importante que alcanza el 28%. Su cultivo ocupa en el pas cerca de 5 millones de acres, lo cual representa el 4% del rea cultivada con legumbres, contituyendo el 3% del total de la produccin de leguminosas. La comarca de Madhya P r a d e s h produce el 50% del total del pas, y un estudio epidemiolgico realizado en 1958 en el distrito de Rewa, dentro de esta comarca, encontr m s de 25.000 casos de l a t i r i s m o en u n a poblacin total de 634.000. Otra encuesta realizada en 1974 en Raipur, muestra que la tasa de prevalencia fue de 40 por mil. El nmero de casos estaba alrededor de 100.000 en 1975. J a y a r a m a n (4) comenta con amargura como mient r a s las 40.000 vctimas del envenenamiento por gas en la tragedia de Bhopal, capital de Madhya Pradesh, pueden esperar ser rehabilitados siguiendo los convenios con Unin Carbide, un gran nmero de vctimas de los latirgenos estn en el mismo estado sin ningn tipo de ayuda, siendo miles los trabajador e s del c a m p o q u e h a n v i v i d o por d c a d a s con "Kesari dhal" hecho con "Lathyrus sativus" y dado a ellos como pago por sus "Seores". Despus de potenciar la investigacin por un perodo superior a los diez aos en el sentido de conseguir un cultivo de

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" L a t h y r u s " libre de toxinas, el Ministerio de Agricultura reconoce que el neurolatirismo en la regin slo disminuir a medida que el arroz y el trigo sean ms econmicos que las almortas. En Etiopia el " L a t h y r u s " es cultivado principalmente en las t i e r r a s altas del centro del pas, como u n a o como dos cosechas al ao. Los campesinos utilizan tambin sus propiedades fertilizantes en la preparacin de los cultivos. En este pais el latirismo se muestra con carcter endmico, habiendo sufrido una explosin epidmica en 1976-77. La prevalencia de la enfermedad es ciertamente desconocida. Solo las zonas altas parecen mejor censadas, particularmente el Noroeste de Etiopa. El s u b d i s t r i t o de Dembia con u n a poblacin total de 160.000 recoge 999 casos, expresando una prevalencia de 0.6%. Estas cifras se repiten en Fogera, con 130.000 habitantes y 793 casos, de nuevo u n a prevalencia de 0.6%. Pero en datos de otras comarcas conseguidos de las correspondientes Asociaciones de agricultores se obtienen p a r a Shina una prevalencia de 2.9% y para Shaga, de 2.2% (5). Despus de la epidemia de 1976-77 la incidencia se m a n t i e n e con u n a e s t i m a c i n m e d i a de 1.7 por 10.000. El desarrollo de los cultivos, a pesar de ser i m p o p u l a r e s , h a p a s a d o d e 313.000 q u i n t a l e s e n 1980-81 a 376.000 q u i n t a l e s en 1986-87, y a a d e H a i m a n o t (5) que no slo este a u m e n t o del 20% en un perodo de 6 aos es lo que importa, sino que el Ministerio Etiope de Agricultura anuncia en voz de sus expertos que es de preveer un acusado aumento de la produccin, particularmente en las regiones noroestes del pas. Teniendo en cuenta el consumo directo y que u n a g r a n p a r t e la d e s t i n a n a a d u l t e r a r h a r i n a s de o t r a s legumbres la enfermedad seguir transformando en invlidos a los miembros jvenes productivos de la sociedad. CUADRO CLNICO F u e r a de situaciones calamitosas como de postguerra, la mayor parte de los casos se suelen dar en las t e m p o r a d a s de grandes lluvias, posiblemente en relacin con la escasez de alimentos y la depleccin de los g r a n e r o s . Se citan factores adicionales como un trabajo manual fuerte o enfermedad febril, y sntomas prodrmicos como la presencia de calambres, sobre todo en los miembros inferiores (6). La afectacin es m s frecuente en hombres que en mujeres, siendo la proporcin variable segn las series estudiadas entre 3 y 10 hombres por cada mujer y se ha visto recientemente que en comunidades en que ambos sexos son afectados, la mujer muestra menor severidad en su expresin clnica. Se sugiere que este hecho guarde relacin con la actitud de la mujer que ingiere menos cantidad del alimento responsable del cuadro neurotxico t r a t a n d o de conservarlo para su marido y para los nios. La edad de los pacientes alcanza un alto rango en

casi todas las series estudiadas, entre 2 y 70 aos, si bien el mayor n m e r o de casos se ve e n t r e los 5 y los 40 aos en el varn y e n t r e los 6 y los 20 aos en la mujer. Dwivedi y Prasad (7) piensan debe existir alguna otra razn que la simple c a n t i d a d de i n g e s t a como un posible factor de susceptibilidad, tal vez hormonal, p a r a explicar estas diferencias e n t r e la afectacin de los sexos y el hecho de que los lactantes raramente se afectan. H a b i t u a l m e n t e el paciente comienza con calambres en las piernas aunque a veces tienen otra localizacin, debilidad progresiva en los msculos de las p i e r n a s y r a r a m e n t e en los brazos. Slo ocasionalm e n t e p u e d e v e r s e t e m b l o r o t e m b l o r fino que no afecta ni a la cabeza ni a la lengua, algn movimiento involuntario en extremidades superiores, sensaciones anormales como hormigueos en los miembros inferiores y en la espalda, miccin frecuente y urgente, espasmos vesicales y esfinterianos, ereccin nocturna y eyaculacin, con frecuentes e i n t e n s a s pesadillas (3). La mayor parte de estas manifestaciones clnicas son expresivas de u n a a p a r e n t e sobreactividad del sistema nervioso central, desapareciendo despus que se instauran las alteraciones de la marcha. En conjunto se pueden considerar por la forma de comienzo del cuadro tres formas distintas: - Comienzo rpido, en el que el paciente se queja de pesadez, debilidad de las piernas al abandonar la cama o despus de una caida. - Comienzo subagudo, destacando desde el principio las dificultades de la marcha, y - Progresin insidiosa, cuadro en el que la paraparesia espstica precisa varios meses p a r a su instauracin. A medida que el cuadro progresa aparece debilidad e hipertona en los miembros inferiores, reflejo patelar exaltado, clonus del tobillo y respuesta plantar extensora indicativa de afectacin corticoespinal. El grado de incapacidad es variable y puede prog r e s a r con el consumo continuado del neurotxico. Los pacientes desarrollan una nueva esttica y su actitud pronto empieza a ser caracterstica, caminando con una pelvis enderezada por la hipertona de los isquiotibiales, a m b a s rodillas en flexin y los pies en equino, con cierto componente de m a r c h a en tijera por el hipertono adductor. Su tronco hiperextendido ha de realizar a cada paso un especial movimiento de vaivn para lanzar el miembro que esta en la fase oscilante de la marcha. Como slo pueden realizar el apoyo en el taln a n t e r i o r del pie en funcin de su irreductible equino, la marcha se hace difcil y fatigosa, al t i e m p o que l a s condiciones de equilibracin tambin se van haciendo ms difciles. En ciertos casos es el hipertono del aparato extensor el que prima

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de forma tal que la marcha se hace difcil en funcin de la posicin de la pelvis, la rodilla extendida por el hipertono y el pie equinizado por la presencia tambin de la espasticidad flexora y su retraccin adapt a t i v a . Si en este actitud se tiene en cuenta lo que est sucediendo sobre los adductores, resulta imposible al paciente el recurrir a cada paso a un mecanismo semejante al de la "marcha de segador" p a r a seguir cambiando el paso. Muy pronto, despus de iniciarse el cuadro el paciente ya no puede correr, y poco a poco e s a s c o n d i c i o n e s q u e un d a l l a m a r a Steindler "esttica patolgica" le van a conducir a la precisin ineludible de las a y u d a s de m a r c h a p a r a evitar la caida. Es costumbre en los pases asiticos clasificar el estrago neurolgico en funcin de su capacidad de m a r c h a y de la necesidad de soportes fsicos, dividiendo a los pacientes en 4 estadios: - Estadio de NO bastn: el paciente camina con dificultad pero todava sin ayudas. - Estadio de 1 bastn: sin l, la marcha ya no es posible. - Estadio de 2 bastones: el soporte externo bilateral se hace necesario para mantener una marcha tan antieconmica en funcin de su nueva esttica patolgica. - Estadio de "gateo": son aquellos pacientes m u y seriamente afectados que desarrollan una paraplegia espstica y que, en ausencia de ayudas ortsica modernas, se ven obligados a arrastrarse sobre sus rodillas propulsndose con las manos. Quedara, para completar la clnica, recordar que algunos casos, de nmero no conocido, parecen estabilizarse subclnicamente con mnima disfuncin neurolgica en lo que sera un estadio asintomtico del latirismo (8). El estudio de agrupamientos de casos y comarcas, distintos pases y distintos condicionamientos raciales son expresivos en cuanto que no m u e s t r a n diferencias entre la ingesta del neurotxico y el desencadenamiento del cuadro. Pero posiblemente nunca se vio una relacin epidemiolgica tan fuerte entre la ingesta del "Lathyrus sativus" y el desarrollo del latirismo como se vio d u r a n t e la segunda G u e r r a Mundial en prisioneros europeos. Recogemos su relato del trabajo de Ludolph y cols. (3): "Un grupo desarroll latirismo despus de consumir diariamente 400 gramos de semillas de L.S. cocinadas en agua salada, ms 200 gramos de pan hecho con 80% de cebada y 20% de paja picada. Esta epidem i a comenz el 16-9-42 c u a n d o a p r o x i m a d a m e n t e 1200 judos rumanos, entre los 14 y los 25 aos, fueron internados en un campo de trabajos forzados en Ucrania, en la ciudad de Wapniarka, cerca de la actual frontera entre Rusia y Rumania. Un total de 680 casos, eran personas desnutridas

trasladadas desde u n a prisin o desde otro campo de trabajo, y 500 fueron sacados d i r e c t a m e n t e de sus casas. Hacia el 19-12-42, t r e s meses m s t a r d e , ya h a b a hecho explosin, en fase nica, el l a t i r i s m o , afectando aproximadamente a 800 internos, cantidad muy superior a los inicialmente malnutridos, afectando por tanto a los que por venir de sus hogares estaban en plena salud. Los primeros casos de latirismo aparecieron antes en aquellos que tomaban completa su racin diaria y a veces ms. Otros prisioneros que se haban mantenido con raciones d i a r i a s de 200 g r a m o s de L.S. y 200 g r a m o s d e p a n n o d e s a r r o l l a r o n l a t i r i s m o . Algunos prisioneros posiblemente sufrieron ergotismo o un cuadro mixto de ergotismo-latirismo, enfermedades que h a n coexistido pronto en la h i s t o r i a de la humanidad. Cuando se reconoci la causa de la epidemia y el consumo del latirgeno se discontinu, no aparecieron casos nuevos. Despus de la guerra muchos de estos casos se t r a s l a d a r o n a Israel y de ellos m s de 200 fueron seguidos por Cohn y Streifler (9). Los firmantes de este trabajo examinaron a 5 varones de esta serie 39 aos despus del comienzo de su paraparesia espstica, comprobando que el patrn neurolgico e r a superponible al de u n a serie de 38 pacientes que h a b a n e s t u d i a d o p r e v i a m e n t e en el subcontinente indio: "los enfermos israels estudiados caminaban sobre sus antepies con una rigidez en sus piernas y marcha en tijera, precisando un bastn de marcha. Todos mostraban resistencia espstica al estiramiento de los msculos del miembro inferior, hiperreflexia en las rodillas y tobillos, ausencia de reflejos abdominales y respuesta extensora plantar. No h a b a atrofia ni cambios en la piel o en el vello de las piernas y la t e m p e r a t u r a cutnea era normal. La sensibilidad era normal al tacto, pinchazo, frio-calor, posicin y vibracin profunda. Dos de los 5 pacientes se q u e j a b a n de d i s u r i a , pero o b s e r v a b a n que e s t e problema haba mejorado acusadamente y que fue sobre todo al comienzo cuando ellos experimentaron severa frecuencia y urgencia miccional. Otros pacientes experimentaron espasmos vesicales". Se puede apreciar en este relato que igual que no se puede excluir en general la m a l n u t r i c i n concur r e n t e como factor p r e c i p i t a n t e de u n a n e u r o p a t a perifrica tampoco se puede eliminar la posibilidad de que la malnutricin sea un factor de susceptibilidad para el latirismo. Y este mismo hecho se ha observado en o t r a s series, en otros pases y en otros momentos. PATOGENIA DEL CUADRO TOXICO. Se h a n realizado numerososo intentos para identificar el mecanismo causal del latirismo h u m a n o . La presencia de ciertos componentes fenlicos, alcaloides txicos, u n a amina txica soluble en el agua, exceso

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en la cantidad de manganeso, un lquido alcalino voltil, presencia de selenio capaz de interferir en el metabolismo de la metionina y presencia de hongos que pueden crecer sobre los cultivos de "Lathyrus" al abrigo de la h u m e d a d , e incluso infecciones vricas h a n sido los argumentos que en distintos momentos se esgrimieron como posibles factores causales de la enfermedad (10,11). Distintos grupos de trabajo en la India aislaron un compuesto neurotxico de la semilla de "Lathyrus sativus" caracterizado como "B(N)-Alfa-,B-diaminopropionic acid" (BOAA) como principio causal del neurolatirismo en el hombre. Se t r a t a de un aminocido presente en una concentracin del 1-2% en la semilla del " L a t h y r u s " y en el h a r i n a de e l l a o b t e n i d a . Consigue p r o d u c i r severos s n t o m a s n e u r o t x i c o s cuando es inyectada en el pollo, la rata o el mono. El tipo de respuesta conseguida en la experimentacin animal haca altamente sugestiva la idea de que fuera el a g e n t e causal del l a t i r i s m o h u m a n o . Pero su consumo oral, as como la administracin parenteral de un extracto de la semilla en el animal de experimentacin an por perodos prolongados no induce el cuadro paraltico (12,13). Spencer y cols. (14) realizan un estudio t r a t a n d o de inducir latirismo en macacos con adecuada dieta de semillas de "L. Stivus", con "Lathyrus + BOAA, y con BOAA slo. Sus conclusiones se pueden resumir as: - El BOAA reproduce el comportamiento clnico y neurofisiolgico de los p r i m a t e s latricos, haciendo fuerte la sugerencia de su posible papel causal en el latirismo humano. - Aquellos animales de experimentacin que recibieron semillas de "L.S" + BOAA o BOAA slo mostraron que las alteraciones neuropatolgicas eran pequeas o no se evidenciaban, tal vez porque la dosis o la duracin de la experiencia fuera inadecuada para provocar la degeneracin neuronal o por que faltab a a l g n otro factor c o n t e n i d o e n l a s e m i l l a del "Lathyrus sativus". - Los casos alimentados con la dieta de semillas de "L.S." desarrollaron el cuadro tpico del latirismo. El componente neurotxico BOAA sufre una transaminacin en los tejidos de la r a t a dando lugar a un producto ketocido, el cual inhibe el crecimiento de diversos microorganismos. El extracto alcohlico al 30% de harina de "Lathyrus" origina sntomas neurolgicos en el pollo recien nacido, y la administracin intraperitoneal de BOAA a la r a t a de 2 das origina convulsiones tpicas dentro de los 10 minutos y conduce a intoxicacin amoniacal crnica. Estudios bioqumicos realizados con preparados de cerebro de r a t a s a las que se haba inyectado BOAA revelaron un aumento de transglutaminasa, proteasa, glutaminasa, adenosina diaminasa y transaminasa, y u n a disminucin de la glucosa cerebral, glucgeno,

ATP, fosfocreatinina, y acetilcolina en todos los animales que haban sufrido convulsiones tpicas (15). Se ha discutido si existe o no en el animal de experimentacin u n a b a r r e r a hematoenceflica p a r a el txico. Pero lo que es claro es que este concepto de barrera hematoenceflica no ha sido establecido todava para el latirismo humano. Si se ha comprobado que animales adultos llevados qumicamente a u n a situacin de acidosis se hacen susceptibles a la toxina. Se ha interpretado esto como que la acidosis favorece el que llegue m a y o r cantidad de toxina al cerebro. De hecho el BOAA ha sido detectado en el cerebro de ratas jvenes y de ratas acidticas pero no en el de ratas adultas. Laxman y cols. (16) afirman que el BOAA podra ser un antagonista potencial del glutamato, haciendo responsable de los efectos neurotxicos a su grupo animado. Pero a d e m s del BOAA, otro cido glicsidoaminoaliftico soluble en el agua, con un grupo nitrilo fue a i s l a d o de la s e m i l l a del " L a t h i r u s s a t i v u s " y mostr ser txico en el pollo recien nacido a dosis de 50 mg por 100 gr. de peso. Este compuesto produca p a r l i s i s en ambos m i e m b r o s inferiores a los 5-10 minutos de la inyeccin intraperitoneal. Se le llam: "N-B-D-glupyranosil-N-Alfa-L-arbinosyl-Alfa,B-diaminopropionitrile". Se le atribuye una posible responsabilidad de accin sinrgica con el BOAA. Se conocen muy pocos protocolos de autopsia de pacientes latricos, y este vacio viene justificado por el hecho de que aquellos pacientes que fallecen con este cuadro suelen hacerlo en casa, pertenecen a estratos sociales de pobreza extrema y orfandad cultural, o h a b i t a n en l u g a r e s remotos. Los pocos casos conocidos indican que los signos neuropatolgicos del latirismo h u m a n o estn dominados por la degeneracin axonal simtrica del tracto piramidal cruzado y directo en la mdula torcica, l u m b a r y sacra (17). El otro hallazgo histopatolgico es la prdida de clulas piramidales en la regin del cortex motor. Todava en discusin, como vemos, el mecanismo de accin del neurotxico o neurotxicos causales un nuevo interrogante est por contestar: A qu se debe que se produzca h a b i t u a l m e n t e la afectacin de los m i e m b r o s inferiores a n t i c i p n d o s e a la de los miembros superiores o siendo nica? Ross y cols (18) hacen el siguiente ensayo interpretativo: La degeneracin neuronal primaria, con prdida secundaria de los axones corticales motores es consistente con la accin neurotxica del BOAA, al que responsabilizan como agente culpable en las a l m o r t a s . Los estudios de laboratorio muestran que el BOAA imita la accin despolarizante de los neurotransmisores glutamato y a s p a r t a t o , que en concentraciones micromoleculares rpidamente desencadena un edema dendrtico postsinptico seguido por degeneracin neuronal en culti-

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vo de tejidos de la cortical del ratn. Aunque el sitio de reconocimiento molecular primario para el BOAA (membrana sinptica para los roedores) parece ser el receptor "quisqualate", es posible que la arborizacin dendrtica de las clulas piramidales del cortex motor humano estn dotadas con u n a particularmente alta concentracin de estos receptores. Si las expansiones dendrticas de las clulas de Betz son proporcionales a la longitud de los axones, aquellos con proyeccin a la mdula lumbosacra pueden responder a la accin excitante y excitotxica (neurotxica) del BOAA antes que las neuronas motoras que inervan la mdula cervical. Esta hiptesis proporciona u n a explicacin molecular y celular de la anticipacin lesional en los miembros inferiores, de forma que los signos piramidales observados en el tiempo slo se ven en los estadios muy avanzados de latirismo. DIAGNOSTICO DIFERENCIAL Fisiopatolgicamente consideradas las posibilidades de alteracin neurolgica por interrupcin de las vias motoras principales nos lleva a una de estas situaciones: - Prdida de la neurona motora proximal (cortical) o distal (tallo o mdula). - Desacoplamiento de la conexin neuronal result a n t e de la degeneracin corticomotoneuronal o de las fibras motoras perifricas. - Interrupcin del revestimiento de mielina. - Interferencia con la transmisin sinptica de los nervios motores terminales. En el latirismo h u m a n o se producen u n a s lesiones crnicas del tracto piramidal comunmente acompaadas por aumento del tono muscular, con exager a d a respuesta de los msculos al estiramiento provocando un enrgico reflejo tendinoso profundo (hiperreflexia), y un a n o r m a l reflejo p l a n t a r (Signo de Babinski). Por el contrario, la degeneracin de las clulas del a s t a a n t e r i o r o sus axones motores perifricos conducen a la atrofia muscular neurognica. Si la lesin de la neurona motora central y perifrica ocurre simultneamente, el grado relativo de la atrofia muscular y la reactividad muscular anormal debida a la disfuncin de la neurona motora proximal vara como una funcin de la conexin neuromuscular perifrica. La desconexin de la n e u r o n a espinal m o t o r a y el msculo puede e n m a s c a r a r la presencia de u n a disfuncin de la neurona motora proximal tal como sucede en la enfermedad avanzada de la motoneurona (esclerosis lateral amiotrfica). Se pueden considerar tres tipos diferentes de esclerosis l a t e r a l amiotrfica a la luz de los estudios epidemiolgicos y genticos actuales: - La mayor parte de los casos, el 90-95%, son casos espordicos, tal como se p r e s e n t a n en los paises occidentales. Es u n a afeccin tpica de gente de me-

diana edad o de personas mayores, ms comn en el varn (1.6/1), con una incidencia media anual t a s a d a en USA de 1 2 casos por 100.000, y con u n a prevalencia de 5 7 casos por 100.000. Los pacientes presentan signos deficitarios de neurona motora inferior, con debilidad uni o bilateral, atrofia y fasciculacin de la m u s c u l a t u r a de los miembros o con afectacin b u l b a r con dificultad p a r a h a b l a r y p a r a d e g l u t i r . Los signos de afectacin de neurona motora proximal estn presentes precozmente en el curso de la enfermedad. La debilidad muscular progresa sin p a r a r y se hace cada vez ms extensa y simtrica. El fallecimiento se suele producir por fracaso respiratorio o causa relacionada con l. La lesin subyacente del sistema nervioso consiste en cambios degenerativos progresivos y p r d i d a de clulas de Betz en el cortex motor (neurona motora proximal), ncleos del tronco y en la neurona motora distal en el asta anterior de la mdula. El compromiso neuronal es acompaado por prdida de axones en los tractos corticoespinales y en los nervios motores, conduciendo m s t a r d e a la atrofia de los msculos denervados (14). - El resto, 5-10% pueden corresponder a formas familiares con un patrn autosmico dominante evidente. Estos casos familiares posiblemente son el resultado de un desorden metablico hereditario. - Una forma especial de esclerosis lateral amiotrfica combinada con parkinsonismo y demencia y que se ha visto existe en las Islas M a r i a n a s , en el Pacfico Oeste, y concretamente en la isla de Guam, e n l a p e n i n s u l a j a p o n e s a d e Kii, e n e l O e s t e d e Nueva Guinea y en Indonesia. En 1950, se vio que el 10% de las m u e r t e s de adultos en C h a m o r r o s (Isla de Guam) fueron por esclerosis l a t e r a l amiotrfica, frecuencia 100 veces superior a la de u n a poblacin semejante en la USA continental. La afectacin en varones era superior a la de las mujeres (2/1) y con parkinsonismo y demencia de 3 1. Durante los ltimos 30 aos la prevalencia ha disminuido sin p a r a r a la vez que la relacin con el sexo se hace ms uniforme (19). En estos enfermos se demostr no existe un c a r c t e r h e r e d i t a r i o pese a un comn a g r u p a m i e n t o familiar. F u e r o n n e g a t i v o s los i n t e n t o s de considerar una posible viriasis o de transmitir la enfermedad h u m a n a a los p r i m a t e s , en t a n t o que ha coincidido el declinar de la prevalencia en esos territorios con la progresiva culturizacin y "occidentalizacin" de estas comunidades. De los intentos realizados para interpretar el causalismo de este cuadro dos han destacado sobremanera: a) Se t r a t a r a de un dficit mineral que provocara u n a intoxicacin metlica: sugiere que el defecto en el metabolismo mineral e hiperparatoroidismo secundario, provoca u n a deficiencia nutricional crnica de calcio y magnesio, conducente a una absorcin in-

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testinal a u m e n t a d a de metales neurotxicos, tal vez el aluminio, y la deposicin de calcio y aluminio en tejidos del sistema nervioso central. Aunque el contenido de calcio y a l u m i n i o es bajo en el suelo del Pacfico Oeste se ha observado que los guammanianos histricamente han sido grandes consumidores de pescado, sal de m a r y "coral ground". Las alteraciones neurolgicas de la esclerosis lateral amiotrfica asociada a parkinson y demencia son desconocidas en otros individuos con bajas tasas de calcio, hiperparatiroidismo primario, o dficit de Vitamina D con osteomalacia y severo hiperparatiroidismo secundario. b) La otra interpretacin nos interesa recordarla por cuanto acerca el problema al cuadro neurotxico que estamos revisando. Se t r a t a de responsabilizar de este cuadro a la ingesta de txicos presentes en la "Cycas circinalis" o falsa palma de sag. Estas especies de "Cycad" e s t n distribuidas a m p l i a m e n t e en ciertas regiones del Pacfico Oeste representando posiblemente la mayor fuente de carbohidratos del pueblo guammaniano al menos antes de su "occidentalizacin" despus de la segunda guerra mundial. E r a conocido como el g a n a d o que pace en c a m p o s de "Cycad" de Australia con frecuencia desarrollan alteraciones de la marcha, debilidad motora y parlisis. Se pens primero en uno de sus componentes, B-glucsido de metilazoximetanol, potente hepatotxico y carcinogentico, as como txico cerebelar en los roedores en desarrollo. Pero el componente al que se responsabiliza del cuadro es el "B-N-methylamino-Lalanina" (BMAA) sinnimo del "Alfa-amino-B-methylamino-propionic acid". La administracin oral repetida de BMAA sinttica (125-315 mg/Kg/da) al macaco macho induce despus de s e m a n a s o meses, signos de disfuncin corticoespinal en ambas extremidades, d e b i l i d a d de los m i e m b r o s , c a i d a de la m u e c a y temblor, bradiquinesis, cara de mscara y cambios de c o m p o r t a m i e n t o , con dficit de conduccin m o t o r a central y perifrica. Llama la atencin de Spencer y cols. (20) el cont r a s t e e n t r e l a e s c l e r o s i s l a t e r a l a m i o t r f i c a del Pacfico Oeste por la larga latencia a n t e s de su comienzo desde la exposicin al txico, su progresividad y el ser u n a enfermedad fatal de expresin clnica variable probablemente originada por una toxina lenta, y el latirismo, el cual con frecuencia es brusco en su comienzo, progresivamente lento, a p a r e n t e m e n t e originado primariamente por la exposicin mantenida a unas dosis txicas de un aminocido BOAA prototipo de neuroexcitador. Agid y cols. (21) publican el caso de u n a mujer joven, 28 aos de edad, que desarroll u n a enfermedad de la motoneurona despus de haber consumido d u r a n t e mucho t i e m p o s e m i l l a s de "Lupin", semilla en creciente popularizacin en E u r o p a . La paciente comienza con u n a creciente dificultad para escribir y h a c e r p u n t o , i n s t a u r a u n a h e m i d i s t o n a derecha con postura anormal de su pie derecho, di-

sartria progresiva, hiperreflexia difusa, y r e s p u e s t a p l a n t a r extensora. Disfagia y fasciculaciones en los miembros y en la lengua. Los movimientos distnicos gradualmente desaparecieron y su EMG en este momento p r e s e n t a b a u n i d a d e s motoras polifsicas p r i n c i p a l m e n t e en sus miembros superiores. Otros examenes neurolgicos, y las investigaciones sobre cobre plasmtico, ceruloplasmina, y hexosaaminidasa A t e n a n n i v e l e s n o r m a l e s . A los 14 m e s e s de d e s e n c a d e n a r s e el c u a d r o la p a c i e n t e revel q u e c o n s u m a s e m i l l a s de "Lupin" por m s de 8 a o s . Al d e j a r la i n g e s t a de l a s s e m i l l a s el c u a d r o no p r o g r e s a , comenzando u n a franca r e c u p e r a c i n si bien incompleta, que 20 meses ms t a r d e se mantena. La paciente saba que e s t a s semillas e r a n imp o r t a d a s de P o r t u g a l , pero conoca que se cultivab a n t a m b i n e n F r a n c i a c o m e r c i a l i z n d o s e como "especialidad portuguesa". E s t u d i a d a s las semillas en cuestin en el Laboratorio de Qumica Analtica de la Sociedad de Agricultores de Francia, radicada en P a r i s , se comprob que contenan 50 veces m s alcaloides del "Lupin" que el "Lupinus l u t e u s " o el "Lupinus angustifolius", sugiriendo que la semilla en cuestin era el "Lupinus albus". E s t a semilla no es otra cosa que un altramuz. Un caso as de tpico que evoluciona g r a d u a l mente d u r a n t e la exposicin al txico y que mejora al s e p a r a r al p a c i e n t e de esos alcaloides obliga a pensar que en ellos puede estar el origen, sugiriendo que la ingestion de semillas de "Lupin" puede provocar enfermedad de la motoneurona. Los sntomas comienzan largo tiempo despus del inicio de su ingestin, pero probablemente llega a provocar a muy largo plazo la muerte quiescente de la neurona motora. El uso de esta semilla se ha extendido ampliamente en Europa por lo que aquellos pacientes que present a n un cuadro de afectacin de la motoneurona deben ser preguntados sistemticamente sobre un posible c o n s u m o d e u n a n o s e l e c c i o n a d a s e m i l l a d e "Lupin", y como quiera que estos hallazgos pueden tener implicaciones en la etiologa de otras formas de e n f e r m e d a d m o t o n e u r o n a l d e b e r a n ser p u n t o d e a r r a n q u e para estudios toxicolgicos y epidemiolgicos sobre la exposicin a semillas de "Lupin". LOS LATIROGENOS EN LA INVESTIGACIN BSICA El mejor conocimiento de los latirgenos posiblemente no ha sido el resultado de la investigacin en el terreno de esta afeccin, en funcin de su dispersin por zonas de la geografa tan concretas y a la vez tan lejanas. Pero su aplicacin a las ciencias bsicas si ha sufrido un importante impulso siendo sorprendente el nmero de trabajos publicados en relacin con su comportamiento en distintas esferas. Resumimos en este apartado algunos de ellos: Spencer y cols. (14) demuestran que los cultivos rganotpicos de tejido neural son tiles para la deteccin y anlisis de la neurotoxicidad qumica, ambos durante el desarrollo y la maduracin. Mientras el sistema de cultivo no tiene contrapartida de sangre-cerebro-mdula-interfase reguladora del nervio y esto podra considerarse normal en el adulto,

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esta barrera est ausente en ciertas regiones del neuroeje, los llamados rganos circunventriculares del cerebro, ganglios perifricos y uniones neuromusculares. Adems bajo "stress" fisiolgico (frio, malnutricin, tratamiento con drogas, acidosis), la interfase reguladora entre sangre y tejido nervioso puede fallar al exluir el paso de sustancias qumicas con potenciales propiedades neurotxicas. El sistema nervioso de los mamferos tambin est desprotegido a los txicos circulantes durante el desarrollo intrauterino y durante un corto perodo postnatal. Teniendo esto en cuenta, los cultivos organotpicos son sistemas a utilizar para investigar la accin de agentes extraos sobre el tejido nervioso durante el desarrollo, la madurez, y en estados de salud normales y anormales. Estudios previos han mostrado un acusado paralelismo entre las respuestas del tejido nervioso a las interferencias qumicas "in vitro" e "in situ". Las neuronas responden similarmente a los agentes que rompen la transferencia inica de un lado a otro en las membranas axonales, a los agentes qumicos que potencian o que bloquean la transmisin sinptica, y a las sustancias que inducen cambios patolgicos como resultado de su accin sobre el plasmalema, ncleos o protenas estructurales de las clulas nerviosas. Este estudio aade una nueva dimensin al demostrar la utilidad de los cultivos neuronales organotpicos para la deteccin y caracterizacin de agentes con propiedades excitotxicas y su capacidad para predecir la toxicidad aguda y crnica del sistema motor. Baden y Bouisson (22) provocan una intoxicacin crnica por b-aminopropionitrilo fumarato en la rata para estudiar las exstosis y los quistes de los maxilares as provocados. Las ratas se tratan 5 das por semana con un pienso que lleva 1 mg./Kg/da del latirgeno disuelto en jarabe gomoso. Se extirpan los maxilares a 1,3,6 y 9 semanas de tratamiento. A las tres semanas aparecen las exostosis. A las 6 semanas son manifiestas y se acompaan de quistes netamente perceptibles. Estos, de tamao diverso, estn repletos de sangre o de un contenido lquido. Estn rodeados de un tejido conjuntivo ms o menos laxo donde hay clulas que recuerdan a los osteoblastos. Este tejido intersticial muy vascularizado, hiperemia con numerosas hemorragias, focos de metaplasia osteoide y cartilaginosa. Presencia de numerosos mastocitos puestos en evidencia por el azul Alcian (pH 1 y 2.5) y el azul de toluidina en la mdula sea, alrededor de un rosario capilar muy espeso que rodea los quistes y las exstosis. Se atribuye la patogenia de las exstosis a la inhibicin de la lisiloxidasa por el b-aminopropionitrilo. Los quistes hemorrgicos pueden ser explicados por la liberacin de histamina desde los mastocitos (hipervascularidad, hiperemia, aumento de la permeabilidad, ruptura y confluencia progresiva de estos pequeos quistes hemorrgicos). La histopatologa de los quistes experimentales tiene algn punto comn con el quiste seo aneurismtico humano por lo que se preguntan los autores si podra existir un mecanismo patogentico similar para ambas lesiones. Lees y cols (23) teniendo en cuenta que se piensa que la causa del aumento del mdulo elstico en el hueso mineralizado, comparado con la desmineralizacin de la matriz sea reside en la alta densidad de entrecruzamiento de la colgena y admitiendo que los latirgenos inhiben el entrecruzamiento del colgeno, intentan comprobar si su administracin se sigue de una disminucin en el mdulo elstico del hueso. Para ello se administraron dosis controladas de BAPN (B-aminopropionitrilo) ingeridas diariamente por conejos jvenes, blancos de Nueva Zelanda, hasta que maduraron. Los fmures exhiban propiedades dependientes de la dosis, incluyendo la densidad del hueso en fresco y la plexio-velocidad snica en direccin radial. Se encontr que no existe una dosis crtica mnima. Con todo y sin que exis-

tan signos claros de osteolatirismo, ambas: las propiedades snicas y la densidad sea del hueso fresco pueden afectarse a cierto nivel de dosis. La plesiovelocidad snica y el mdulo elstico longitudinal disminuye con el nivel de dosis de BAPN, ms rpidamente con los niveles de dosis bajas y menos con las dosis altas. Concluyen pensando que ya que el BAPN acta inhibiendo la densidad de entrecruzamiento, parece que el mdulo elstico del hueso es dependiente de la densidad del entrecruzamiento. Durandeau y cols (24) realizan un trabajo experimental para comprobar el comportamiento de un colgeno bovino purificado cuando se inyecta directamente en la dermis de ratones normales y latricos, realizando el estudio mediante microscopa electrnica. A la vista de los resultados obtenidos se puede afirmar que los implantes de colgeno no se integran en el husped y no conducen a la formacin de una respuesta a la colgena ni en los animales normales ni en los latricos. Concluyen sealando que este colgeno actuara como una prtesis temporal bien tolerada que precisar de una intervencin repetida peridica. Terpin y Roach (25) disean un modelo experimental para determinar si existan diferencias locales en las propiedades elsticas de la estructura de la pared de la aorta que pueda contribuir al desarrollo de la ruptura artica en el pavo. Las propiedades elsticas estticas fueron medidas con curvas de presin-volumen sobre segmentos cilindricos de aorta torcica superior e inferior y de la arteria innominada en dos grupos de aves latricas y dos grupos de igual edad como control. Los cambios ms grandes se encontraron en el grupo de latricos jvenes que estaban recibiendo 0.04% de b-aminopropionitrilo desde las tres semanas de edad y continuaron por 2.3 o 4 semanas. Muchos cambios pequeos se vieron en los grupos de ms edad que comenzaron con 0.05% de B-aminopropionitrilo a las 6 semanas de vida durante 10 das y 0.02% durante las siguientes 9 a 12 semanas. Los cambios mayores se observaron en la aorta abdominal, con rupturas espontneas en el 50% del grupo latrico joven. Estos animales tenan una marcada disminucin en el nmero de lminas de elastina por unidad de grosor de pared. El anlisis del diagrama elstico mostr que la "elastancia" de ambos, elastina y colgena, estaban alterados en el grupo de latricos jvenes. La ruptura apareci siguiendo a una diseccin parcial de placas, pero una verdadera diseccin longitudinal no ocurri. Chowdhury y Davis (26) realizan un estudio tratando de precisar cual es la causa del aumento de peso de los huevos en gallinas latricas. Para ello someten a una serie de gallinas ponedoras a una dieta con B-aminopropionitrilos. Encontraron un aumento significativo (P-0.01) en la cantidad de albmina por la formacin aumentada de la clara. La permeabilidad al agua de sus membranas demuestra un aumento de la porosidad y una prdida de "strength tensil" el cual contribuye no slo a una alta captacin de agua, sino tambin a anormalidades en la forma del huevo durante ese proceso de hinchazn. Se concluy que un defecto en el sistema de protenas de membrana es capaz de alterar las propiedades generales de la membrana y que el aumento del peso de los huevos en el latirismo es el resultado de este defecto. Blank y cols. (27) evalan los efectos del B-aminopropionitrilo sobre el dioxido de nitrgeno (NO2) en un modelo de enfisema experimental en la rata. Las ratas mantenidas con un suplemento de BAPN o una dieta regular fueron expuestas a 30 ppm de NO 2 por intervalos entre 1 y 8 sema-

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nas. El desarrollo del enfisema fue valorado histolgicamente y se valoraron los cambios en el volumen pulmonar. Las evidencias de cambios patolgicos fueron tambin documentadas por los hallazgos clnicos y radiogrficos del osteolatirismo. La induccin del enfisema centroacinar se atribuy especficamente a la exposicin al NO 2 . Nunca la severidad del enfisema y el tiempo que tard en desarrollarse se modific por el suplemento diettico del BAPN. Estos hallazgos estn en marcado contraste con aquellos observados en el modelo de enfermedad con elastasa exgena, y ello sugiere que la sntesis y reparacin de la elastina puede no modular su destruccin en el modelo de enfisema con NO 2 . Lees y cols (28) vuelven a ocuparse en revisar la dependencia de la dosis de BAPN sobre la maduracin del "croslinking" del colgeno de la matriz sea del hueso compacto del conejo estudiando la correspondencia de las variaciones de velocidad snica y espaciamiento de la difraccin ecuatorial. Sus observaciones sugieren que el osteolatirismo no se hace manifiesto hasta que prcticamente todo el "crosslinking" maduro que puede afectarse ha sido inhibido. El proceso de mineralizacin aparentemente puede ser mantenido en un nuevo tendido colgeno an en presencia de severas condiciones osteolatricas. La unin intermolecular en el colgeno del hueso parece jugar un importante papel en el desarrollo de las propiedades seas ya se procese directa o indirectamente. Muchos de los efectos sobre las propiedades seas ocurren con altas dosis de BAPN donde el osteolatirismo es observado y en los que slo se han visto pequeos cambios de la densidad del entrecruzamiento. Feit y cols. (29) estudian el entrecruzamiento del colgeno en el aumento de la rigidez del msculo distrfico de las aves. La tensin en reposo y el grado de rigidez de la longitud del sarcmero de 2.4-3.6 milimicras fue estudiado en las bandas del msculo pectoral del embrin de pollo y en pollos distrficos, y los resultados fueron comprados con el contenido en colgena y la extensin del entrecruzamiento del colgeno. Todos los parmetros aumentaron sobre los normales: homozigticos, heterozigticos y homozigticos distrficos, quedando los datos de los heterozigticos a mitad de camino entre los dos homozigticos, exhibiendo entonces un patrn de herencia semidominante. En experiencias separadas se indujo el latirismo a una serie normal y a otra distrofica con alfa-acetoaminonitrilo, inhibidor de la "lysyloxiadasa", enzima responsable de la iniciacin de la formacin del entrecruzamiento colgeno. Estas experiencias mostraron que la tensin y la rigidez en la respuesta al estiramiento pasivo no cambia con latirismo en msculos normales, mientras que la tensin y rigidez disminuye significativamente con latirismo en msculos distrficos. El contenido en colgena no cambia con el latirismo en msculos normales, mientras que la tensin y rigidez disminuye significativamente con latirismo en msculos distrficos. Estos resultados indican que el aumento en el contenido de entrecruzamiento colgeno es la base para el aumento de la tensin en reposo y la rigidez en el msculo distrfico del pollo, y los efectos pueden ser revertidos por tratamiento con un inhibidor de la formacin del entrecruzamiento colgeno. Van Doorn y cols. (30) estudian los efectos de los latirgenos sobre las anastmosis intestinales en la rata. La colgena submucosa proporciona resistencia a la pared intestinal. Para valorar la importancia de las fibras de colgena en el desarrollo de resistencia de las anastomosis intestinales hemos tratado de impedir el entrecruzamiento colgeno postoperatorio por la administracin de latirgenos. Las ratas a las que se les practicaron anastmosis ileales y clicas, recibieron un tratamiento con Penicilamina o con B-

aminopropionitrilo desde un da antes de la intervencin. Los animales fueron sacrificados a los 7 das del postoperatorio y se determinaron las dehiscencias por presin, puntos de la dehiscencia, y contenido y solubilidad de la colgena anastomtica (Hidroxiprolina). La D-Penicilamina, en dosis de 500 mg/Kg/da y administrada oralmente no tena efectos en todos. El B-aminopropionitrilo, en dosis de 625 mg/Kg/da y administrado oral o intraoperitonealmente, aument significativamente la solubilidad cida de la hidroxiprolina anastomtica en ambos, ileal y clica, sin afectar al contenido total de hidroxiprolina o a la concentracin. Las dehiscencias de los segmentos anastomticos fueron ms bajas, ms significativamente en el colon que en el ileon. Tambin los puntos de estallido se encontraron con ms frecuencia en el rea anastomtica de estos animales. Por inhibicin de la formacin de "crosslinks" en heridas intestinales con B-aminopropionitrilo, la resistencia anastomtica fu reducida. Estos resultados demuestran la importancia de la colgena en el mantenimiento de la integridad anastomtica y al mismo tiempo enfatiza que no slo la cantidad sino tambin, y tal vez an ms, la calidad de la colgena podra tomarse como un ndice de curacin. Chowdhury y Davis (31) realizan un estudio comparativo de los efectos de dos latirgenos, B-aminopropionitrilo y semicarbazida sobre el sistema reproductor de la gallina ponedora midiendo los cambios en el ovario y oviducto asociado con la disminucin en la tasa de produccin de huevos. El examen macroscpico del sistema reproductor de la gallina revel que la actividad ovrica estaba acusadamente alterada. La reducida produccin de huevos despus de la alimentacin con B-aminopropionitrilo fue debida a la reduccin en la tasa de crecimiento del ovario, y en el caso de la simicarbazida, a la atresia de la gran yema folicular. Bankowski y cols. (32) estudiaron los efectos de los latirgenos sobre la colgena del sarcoma "methylcholantrene"inducido en la rata. Aunque es conocido el efecto fibrognico y sobre las propiedades fsicas de los polmeros de colgena de la administracin de BAPN, examinan sus efectos sobre los componentes del colgeno del fibrosarcoma de la rata previamente inducido. El tratamiento con el latirgeno reduce el contenido total de colgena de los tumores hasta aproximadamente 17 a 12 mg. de colgena por gramo de tejido. Asimismo, proporcionadamente aumenta la solubilidad de las fracciones colgenas especficas, de forma tal que la sumacin de toda la colgena solubilizada extraible refleja un 37 y 67% del contenido total de colgena para el control y los tumores en animales latricos respectivamente. Aunque los latirgenos no tienen un efecto significativo sobre el crecimiento y sobre el tamao del fibrosarcoma, los estudios histolgicos han confirmado que los cambios parecen corresponder y se distribuyen como componentes de colgena de la matriz extracelular. TRATAMIENTO No existe u n a medicacin efectiva p a r a la c u r a del latirismo. Slo la seguridad en el conocimiento del eslabn entre los aminocidos excitoneurotxicos y la enfermedad del sistema motor podra abrir las posibilidades de u n a i n t e r r u p c i n t e r a p u t i c a mediante la modulacin farmacolgica especfica con un adecuado antagonista receptor. En 1978, A t t a l y cols. (6), c o m u n i c a n m e j o r a s mediante la utilizacin de una droga indgena, hecho no confirmado.

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Raharjo y cols (33) c o m p r u e b a n en pollos como una dieta con cisteina y con BHA ("butylated hidroxyanisole"), que es un antioxidante sinttico, no protege al animal de experimentacin sometido al consumo de semillas de v a r i a s especies de "Lathyrus", y por el contrario parece aumentar la mortalidad debida al txico. En la actualidad ya existe u n a extensa coleccin de semillas de estos cereales con bajo contenido en BOAA y se cultivan u n a s p l a n t a s de a n m s bajo contenido, ambas en Etiopa, buscando desarrollar un "Lathyrus sativus" carente del elemento neurotxico, consiguiendo cultivos ms resistentes con alto contenido proteico a consumir por el hombre, pero que se pudiera utilizar tambin como pienso. A la vez se han puesto en marcha ciertos procedimientos p a r a identificar la adulteracin de los cultivos mediante test visuales, microscpicos, qumicos y cromatogrficos. Estos enfoques del problema son necesarios porque la prohibicin de la venta y consumo de "L.S." al menos en Etiopa es i m p r a c t i c a b l e sino imposible. Tal vez conseguir monitorizar los niveles en sangre y o r i n a de BOAA p e r m i t i r a un mejor control de la prevencin de la enfermedad en poblaciones consumidoras de las especies nativas de "L.S." neurotxicas. U n a racionalizacin comparable se puso en m a r c h a con xito en Mozambique monotorizando los niveles de "thiocyanate" en poblaciones a riesgo de neurotoxicidad por consumo de la "Bitter cassava". Gupta (1), refiere como puede ser eficaz un simple proceder domstico en el logro de la detoxificacin. Incluye pasar u n a fase en la que se pone a remojo la semilla d u r a n t e toda la noche, seguido de u n a coccin d u r a n t e 30 minutos y eliminando el caldo. El problema se p l a n t e a porque en este proceso muchos de los nutrientes solubles en agua son eliminados con el caldo, por lo que requeriran ser suplementados. Igualmente se ha propuesto el tueste de la semilla a 140 por 15-20 m i n u t o s , y R a m a c h a n d y cols. (34) sugieren que la fermentacin con "Bacillus" es un buen sistema, ya que observa que la neurotoxina se rompe sin que los "Bacillus" afecten a las calidades nutritivas de la semilla. Las dificultades prcticas que se encuentran para desarrollar a escala nacional estos procedimientos domsticos son los que han potenciado la alternativa de obtener cultivos de"lathyrus" con una cantidad de toxina ms baja o sin ella. Realmente cuando se estudian distintas semillas de "L.S." se encuentran contenidos de BOAA muy variables oscilando dentro de un rango de 0.1 y 2.5%. U n a nueva dificultad es la rep r e s e n t a d a por el hecho de que estas semillas puedan tener otros componentes que tambin sean latirgenos, como los identificados como "Alfa- Gamma-

diamino butyric acid" y B-cyanoalanina" ya que producen efectos neurotxicos cuando se inyectan al animal de experimentacin. No pueden entonces quedar en el olvido en cualquier programa que intente acabar con la afeccin. Respecto a la secuela musculoesqueltica, generalmente paraltica o partica son pacientes que en ocasiones p l a n t e a n indicaciones quirrgicas evidentes. De ellos dicen Bastos Mora y cols. (35) "que ofrecen indicaciones particularmente favorables para el tratamiento quirrgico ortopdico", b a s n d o s e en los siguientes aspectos: - Afeccin exclusivamente piramidal. - Disfunciones motoras "estereotipadas" - Proceso muy lentamente evolutivo. - En general son pacientes que no han perdido totalmente la funcin de la marcha, - Conservan ntegramente su inteligencia. E n t r e los p r o c e d i m i e n t o s defendidos por estos a u t o r e s p a r a salir al paso de los d i s t i n t o s compon e n t e s de la secuela se h a n de considerar los procedimientos de denervacin o tenotoma de los adductores, a c t u a r sobre la espasticidad de los extensores de la rodilla de u n a m a n e r a i n d i r e c t a al sup r i m i r el equinismo de los pies ("reaccin positiva de s o s t n de M a g n u s " ) m e d i a n t e el a l a r g a m i e n t o del tendn de Aquiles, correccin de las discinesias en extensin de la cadera por hiperactividad de los isquicrurales transformndolos en msculos monoarticulares, pero conservando su insercin distal. En suma, estas indicaciones al menos permitirn obtener el mximo partido de la rehabilitacin y de las a y u d a s de m a r c h a p a r a conseguir m i n i m i z a r el dficit motor de estos pacientes. Keenoy y cols. (36) s e a l a n que debe ser tenido en cuentra que como en la mayora de las enfermedades neuromusculares pueden existir problemas derivados del uso de los r e l a j a n t e s n e u r o m u s c u l a r e s , especialmente de los despolarizantes a la hora de someter a estos pacientes a u n a anestesia general. Por ello si se u t i l i z a r a la succinilcolina se podran pres e n t a r u n a serie amplia de complicaciones como hiperpotasemia, contractura muscular, mioglobulinuria, hipertermia maligna, o paro cardaco. La utilizacin de relajantes no despolarizantes tiene menores complicaciones aunque tambin en algn caso podra est a r aumentada la sensibilidad a los mismos. Piensan estos autores que aunque slo fuera por la aproximacin de este proceso a la esclerosis lateral amiotrfica, la actitud a tomar en un paciente en la fase aguda de la afeccin d e b e s e r la m i s m a a t o m a r en aquellos pacientes y as la succinilcolina estara contraindicada por poder provocar u n a contractura miotnica. Los msculos son ms sensibles a los relajantes no despolarizantes, por lo que deben emplearse a dosis ms pequeas considerando que es posible que la duracin de su efecto tambin sea menor, y siem-

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C. I. FERNANDEZ Y R. FERNANDEZ.- LATIRISMO pre teniendo en cuenta cuales son los grupos musculares afectos de una forma ms severa y la capacidad respiratoria del paciente. Se h a n observado en enfermos latricos espaoles la p r e s e n c i a de alopecia del vello de las axilas, pecho, etc. Lpez Aydillo y col. (37) despus d un estudio experimental concluyen que independientemente del efecto txico de la semilla que origina la paraparesia espstica, en el determinismo de esta alopecia juegan un papel los metabolitos especficos de dos estirpes de hongos "P Citrinum" y "P Cyclopium" ad-

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quiridos por las semillas de " L a t h y r u s " d u r a n t e su almacenamiento. Valdivieso y cols. (38) han tenido la oportunidad de estudiar un caso de asma bronquial, con ataques asmticos r e l a c i o n a d o s con la i n h a l a c i n de h a r i n a de "Lathyrus sativus"; tanto los test cutneos como la provocacin bronquial especfica fueron positivas. Al estudio por inmunoensayo demostraron que los anticuerpos especficos IgE a la harina de "L.S." eran enzimas indirectos, sugieriendo que los sntomas eran debidos al desarrollo de reactividad alrgica Tipo I al antgeno de "L. Sativus".

Bibliografa 1. Gupta Y P. Anti-nutritional and toxic factors in food legumes: a review. Plant Foods H u m Nutr 1987; 37 : 201-28. 2. Arya LS, Qureshi MA, J a b o r A, S i n g h M. Lathyrism in Afghanistan. Indian J Pediatr 1988; 55 : 440-2. 3. L u d o l p h AC, H u g o n J, D w i v e d i MP, S c h a u m b u g HH, S p e n c e r P S . Studies on the aetiology and pathogenesis of motor neuron diseases. 1.Lathyrism: Clinical findings in established cases. Brain 1987; 110:149-65. 4. J a y a r a m a n KS. Neurolathyrism remains a threat in India. Nature 1989; 339: 495. 5. H a i m a n o t RT, K i d a n e Y, W u h i b E, K a l i s s a A, A l e m u T, Z e i n ZA y c o l s . L a t h y r i s m in r u r a l n o r t h w e s t e r n Ethiopia: a highly prevalent neurotoxic disorder. Int J Epidemiol 1990; 19: 664-72. 6. Attal HC, Kulkarni SW, C h o u b e y BS, P a l k a r ND, D e o t a l e PG. A field study of lathyrism; some clinical aspects. Indian J Med Res 1978; 67:608-15. 7. D w i v e d i MP, P r a s a d BG. An epidemiological study of lathyrism in the district of Rewa (Madhya Pradesh). Indian J Med Res 1964; 52: 81-116. 8. S p e n c e r P S , S c h a u m b u r g HH. Lathyrism: a neurotoxic disease. Neurobehavioral Toxicology and Teratology 1983; 5: 625-9. 9. C o h n D F , S t r e i f l e r M. H u m a n n e u r o l a t h y r i s m : a follow-up s t u d y of 200 p a t i e n t s . P a r t . l:Clinical i n v e s t i g a t i o n . Archives Suisses de Neurologie, Neurochirurgie et de Psychiatrie 1981; 128: 151-6. 10. S u b r a h m a n y a n V, Narayanarao M, S w a m i n a t h a n M. Lathyrism. Fd Sci 1957; 6: 156-60. 11. Nagarajan V, M o h a n VS, Gopalan C. F u r t h e r studies on the toxic factor in Lathyrus sativus : Potentiation of a toxic fraction from the seeds by some amino acids. Indian J Biochem 1966; 3:130-1. 12. A d i g a PR, P a d m a n a b h a n G, R a o SLN, S a r m a P S . The isolation of a toxic principle from Lathyrus stivus seeds. J Sci Industr Res 1962; 21C:284-6. 13. Roy DN, Nagarajan V, Gopalan C. Production of neurolathyrism in chicks by the injection of Lathyrus sativus concentrates. Curr Sci 1963; 32: 116-8. 14. S p e n c e r P S , H u g o n J, L u d o l p h A, N u n n PB, R o s s SM, Roy DN y cols. Discovery and partial characterization of primate motor-system toxins. Ciba Found Symp 1987; 126: 221-38. 15. C h e m m a PS, P a d m a n a b h a n G, Sarma PS. Biochemical characteritation of beta-N-oxalyl-L-alfa-beta-diaminopropionic acid. Latirus sativus neurotoxin as an exiten amino acid. J Neurochemi 1970; 17: 1295-8. 16. L a x m a n J, P a d m a n a b h a n G. Effect of beta-N-oxalyl-L-alfa, beta-diaminopropionic acid on glutamate uptake by synaptosomes. Nature 1974; 249: 469-70. 17. Streifler M, Cohn DF, H i r a n o A, S c h u j m a n E. The central nervous system in a case of neurolathyrism Neurology 1977; 27: 1176-8. 18. R o s s SM, Roy DN, S p e n c e r P S . Beta-N-Oxalyl-amino-L-alanine action in g l u t a m a t e receptors. J Neurochem 1989; 53:710-15. 19. Garruto RM, Y a n a g i h a r a R, GajduseK DC. Disappearance of hig hincidence amyotrophic lateral sclerosis and parkinsonism demencia on Guam. Neurology 1985; 35: 193-8. 2 0 . S p e n c e r P S , A l l e n C h N , K i s b y G E , L u d o l p h A C . R o s s S M a n d R o y D N . L a t h y r i s m a n d W e s t e r n Pacific Amiotrophic Lateral Sclerosis: Etiology of Short an Long Latency Motor System Disorders. Advances in Neurology 1991; 56: 288-99. 21. Agid Y, Pertuiset B;Dubois B. Motoneuron diseases as manifestation of lupin seed toxicity. Lancet 1988; 1: 1347. 22. B a d e n E, B o u i s s o u H. Experimental lathyrism: exostoses and aneurysmal-like bone cyst of the mandible in the rat. Ann Pathol 1987; 7: 297-303. 23. L e e s S, B a r n a r d SM, Churchill D. The variation of sonic plesio-velocity in dose dependent lathyric rabbit femurs. Ultrasound Med Biol 1987; 13: 19-24. 24. D u r a n d e a u C, Gendre PM, A u m o n i e r P. Collagenes implants. Ann Pharm Fr 1987; 45: 39-47. 25. Terpin T, R o a c h MR. A biophysical and histological analysis of factor that lead to aortic rupture in normal and lathyric turkeys. Can J Physiol Pharmacol 1987; 65: 395-400. 26. C h o w d h u r y SD, Davis Rh. Lathyrism in laying hens and increases in egg weight. Vet Rec 1988; 123 :272-5. 27. Blank J, Glasgow JE, Pietra GG, Burdette L, Weinbaum G. Nitrogen dioxide induced emphisema in rats. Lack of worsening by beta- amino propionitrile treatment. Am Rev Respir Dis 1988; 137: 376-9. 28. L e e s S, Eyre D, B a r n a r d SM. BAPM dose dependence of mature crosslinking in bone matrix collagen of rabbit compact bone: corresponding variation of sonic velocity and equatorial diffraction spacing. Connect Tissue Res 1990; 24: 95105.

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29 F e i t H, K a w a i M, M o s t a f a p o u r AS. The role of collagen crosslinking in t h e increased stiffnes of avian dystrophic muscle. Muscle Nerve 1989; 12: 486-92. 30. V a n D o o m K, Man B, H e n d r i c s T. The effects of lathyrogens on intestinal anastomoses in the rat. Exp Mol Pathol 1990; 52: 37-45. 31. C h o w d h u r y SD, D a v i s RH. Comparation of the effects of two lathyrogens on the reproductive system of the laying hen. Vet Rec 1989; 124: 240-2. 32. B a n k o w s k i E, S o b o l e w s k i K, J o d c z y k KJ. Effect of lathyrogen on collagen of methylcholanthrene induced sarcoma of rat. Zentralbl Allg Pathol 1990; 136: 247-53. 33. R a h a r j o YC, C h e e k e P R , A r s c o t t GH. Effects of d i e t a r y b u t y l a t e d hidroxyanisole a n d cysteine on toxicity of Lathyrus odoratus to broiler an Japanese quail chicks. Poult Sci 1988; 67: 153-5. 34. R a m a c h a n d CN, P a r e k LJ, R a m a k r i s h n a n CV. Studies on neurotoxin from Lathyrus sativus. Indian J Biochem Biophys 1981; 18 (suppl.): 140. 35. B a s t o s F, Valle J, Mayol R, P a s c u a l J, Albiol M, G u m b a o J, y c o l s . Tratamiento quirrgico de las paraplejias latricas. Annals de Medicina 1982; 718-31. 36. Keenoy PM, Urzay C, Quevedo M, Urtusagasti G, Brouard JM. Latirismo y anestesia. A propsito de un caso. Rev Esp Anest Reanim 1989; 36: 124. 37. L o p e z A y d i l l o NR y R a m i r e z C. P r o b a b l e etiologia de la alopecia en los enfermos l a t r i c o s e s p a o l e s . Archiv Neurobiol 1978; 41: 461-86. 38. Valdivieso R, Quirce S, Sainz T. Bronchial asthma caused by Lathyrus sativus flour. Allergy 1988; 43: 536-539.

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