Cochrane Giardia

Frmacos para el tratamiento de la giardiasis
Zaat JOM, Mank ThG, Assendelft WJJ

Reproduccin de una revisin Cochrane, traducida y publicada en La Biblioteca Cochrane Plus, 2006, Nmero 1
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NDICE DE MATERIAS RESUMEN...................................................................................................................................................................1 ANTECEDENTES........................................................................................................................................................1 OBJETIVOS.................................................................................................................................................................2 CRITERIOS PARA LA VALORACIN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIN......................................................2 ESTRATEGIA DE BSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIN DE LOS ESTUDIOS....................................................3 MTODOS DE LA REVISIN.....................................................................................................................................3 DESCRIPCIN DE LOS ESTUDIOS..........................................................................................................................3 CALIDAD METODOLGICA.......................................................................................................................................4 RESULTADOS.............................................................................................................................................................7 DISCUSIN.................................................................................................................................................................7 CONCLUSIONES DE LOS AUTORES........................................................................................................................8 AGRADECIMIENTOS..................................................................................................................................................8 POTENCIAL CONFLICTO DE INTERS.....................................................................................................................8 FUENTES DE FINANCIACIN....................................................................................................................................8 REFERENCIAS...........................................................................................................................................................9 TABLAS......................................................................................................................................................................12 Characteristics of included studies.....................................................................................................................12 Excluded studies.................................................................................................................................................23 CARTULA................................................................................................................................................................24 RESUMEN DEL METANLISIS.................................................................................................................................25 GRFICOS Y OTRAS TABLAS..................................................................................................................................27 01 ANY DRUG THERAPY VERSUS PLACEBO.................................................................................................27 01 parasitological cure.................................................................................................................................27 02 duration of diarrhoea in symptomatic patients (hours)............................................................................27 02 METRONIDAZOLE (3 day course or longer) versus other therapy (3 days or longer)..................................28 01 parasitological cure.................................................................................................................................28 02 clinical cure (relief of symptoms and negative stools)............................................................................28 03 duration of excretion of cysts..................................................................................................................29 04 side effects..............................................................................................................................................29 03 SINGLE DOSE VERSUS LONGER THERAPY.............................................................................................30 01 parasitological cure.................................................................................................................................30 02 clinical cure (relief of symptoms and negative stools)............................................................................30 03 side effects..............................................................................................................................................31 04 SINGLE DOSE STANDARD TINIDAZOLE (1.5-2g) VERSUS OTHER SINGLE/SHORT COURSES...........31 01 parasitological cure.................................................................................................................................31 02 clinical cure (relief of symptoms and negative stools)............................................................................32 03 absence of diarrhoea at end of follow-up in symptomatic patients.........................................................32 04 duration of symptoms in symptomatic patients.......................................................................................32 05 side effects..............................................................................................................................................33 i
Copyright John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.
NDICE DE MATERIAS
05 ALBENDAZOLE VERSUS OTHER................................................................................................................33 01 parasitological cure.................................................................................................................................33 06 FURAZOLIDINE 1O DAYS VERSUS 5 DAYS...............................................................................................33 01 clinical cure.............................................................................................................................................33 07 PROPOSOLINA VERSUS TINIDAZOLE.......................................................................................................34 01 clinical cure.............................................................................................................................................34
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Zaat JOM, Mank ThG, Assendelft WJJ
Esta revisin debera citarse como: Zaat JOM, Mank ThG, Assendelft WJJ. Frmacos para el tratamiento de la giardiasis (Revisin Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2006 Nmero 1. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2006 Issue 1. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.). Fecha de la modificacin significativa ms reciente: 10 de abril de 1998
RESUMEN Antecedentes Despus del tratamiento inicial de la giardiasis es comn la recurrencia. Los frmacos administrados tambin causan un amplio espectro de efectos adversos Objetivos El objetivo de esta revisin es evaluar los efectos de los frmacos en el tratamiento de la giardiasis. Estrategia de bsqueda Registro de ensayos del Grupo Cochrane de Enfermedades Infecciosas (Cochrane Infectious Diseases Group), Medline, Embase, Current Contents y referencias de los ensayos publicados. Criterios de seleccin Ensayos aleatorios o cuasi-aleatorios en los que se comparan frmacos para el tratamiento de la giardiasis con placebo u otro frmaco. Recopilacin y anlisis de datos Dos revisores independientes evaluaron la calidad de los ensayos y extrajeron los datos. Resultados principales Se incluyeron 34 ensayos, pero solo uno careca de fallos metodolgicos importantes. En comparacin con el placebo, el frmaco se asoci con mayor tasa de curacin (odds ratio 11.5, IC 95% 2.3 a 58). El tratamiento con metronidazol de ms de tres das produjo mayor tasa de curacin parasitolgica que otros tratamientos prolongados (odds ratio 2.4, IC 95% 1.3 a 4.4), pero no haba heterogeneidad significativa entre los ensayos. El tratamiento con dosis nica pareci ser igualmente efectivo que los ms prolongados (odds ratio 0.33 IC 95% 0.08 a 1.34). Entre los regmenes de dosis nica, el tinidazol se asoci con tasas de curacin parasitolgica comparables con las de otros tratamientos breves (odds ratio 3.4, IC 95% 0.95 a 12) pero con mayor tasa de curacin clnica (odds ratio 5.3 IC 95% 2.7- 10.7). Conclusiones de los autores Al parecer la mayor tasa de curacin clnica de la giardiasis la proporciona el tinidazol en dosis nica, con relativamente pocos efectos adversos.
ANTECEDENTES La giardiasis es una enfermedad parasitaria comn de distribucin mundial (Sullivan 1988, Guerrant 1990, Kaminsky 1991, Flannagan 1992, Mitchell 1993, Thompson 1994, Mank 1995). La capacidad del microorganismo Giardia lamblia de provocar diarreas y dolor abdominal es evidente (Rendtdorff 1954, Nash 1987). Mientras que algunas personas solo padecen una enfermedad leve autolimitante, otras desarrollan una enfermedad crnica que dura varios meses. Puede que haya gente que est infectada y no tenga sntomas, e incluso se ha dicho que algunos nios se pueden beneficiar de su estado de portadores (Isch-Horowicz
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1989). Debido a esta presentacin variable de la enfermedad y a la generalidad de los sntomas relacionados, muchas veces no se sospecha la naturaleza parasitaria de los sntomas y la enfermedad pasa desapercibida. Un diagnstico definitivo se puede llevar a cabo mediante un examen de las heces o de un aspirado duodenal. Sin embargo la deteccin del microorganismo en exmenes de heces a menudo carece de sensibilidad (Gilman 1985, Shepherd 1989). Establecer la curacin parasitolgica puede ser difcil, dado que el nmero de quistes expulsados vara entre los pacientes y en funcin del tiempo. Algunos pacientes excretan constantemente numerosos quistes, mientras que otros excretan gran nmero de quistes en periodos cortos alternados con periodos largos de pocos quistes (Dancinger 1975). Las tcnicas de laboratorio menos sensibles harn que se declare falso negativo a un paciente que an padece la enfermedad. Los procedimientos de laboratorio varan en los diferentes pases y centros. Por ejemplo, en el Reino Unido y en la mayora de laboratorios de Europa se utiliza la microscopia directa (con suero, tincin con eosina o yodo) y diferentes tcnicas de concentracin (con formol) de muestras frescas; mientras que en los EE.UU. lo ms comn es la tincin tricrmica de las heces conservadas. Algunas tcnicas de laboratorio ms sofisticadas, como Kinyoun-hematoxilina, tincin tricrmica de las heces conservadas (Palmer 1991) o ELISA (Isaac Renton 1991, Mank 1997) parecen ser ms sensibles y revelan ms casos de pacientes con diarrea crnica o intermitente (Mank 1995b, Stazzone 1996). Las revisiones actuales y los libros recomiendan que si se halla el parsito, corresponde tratar a los pacientes (Davidson 1984, Wolfe 1992, Thompson 1993, Boreham 1994, Freeman 1997) e incluso aconsejarlo a los pacientes asintomticos (Addis 1991). Sin embargo, la terapia en reas muy endmicas a menudo no es efectiva. Se han observado tasas de recurrencia del 90% (Gillman 1985 y 1988, Sullivan 1988). Las preferencias en el tratamiento -que varan en los diferentes pases y segn las preferencias del mdico- incluyen metronidazol y otros derivados nitroimidazoles, furazolidona, quinacrina, albendazol y paramomicina. Todos estos agentes producen efectos secundarios, como nuseas, sabor metlico, coloracin amarillenta de la piel (quinacrina), incremento de las enzimas hepticas (albendazol) y nuseas tras la toma junto con alcohol (efecto disulfiram del metronidazol). Algunos tratamientos se administran en dosis nica (tinidazol) mientras que otros, como el metronidazol, por lo general se prescriben cuatro veces al da durante dos semanas. Hay poca evidencia acerca de quin se debe tratar y cmo. Por ello hemos llevado a cabo esta revisin sistemtica con todos los ensayos clnicos aleatorios sobre tratamiento de la giardiasis.
OBJETIVOS Estimar el efecto de varios frmacos sobre la presencia y gravedad de los sntomas de giardiasis, y sobre la excrecin de los quistes o trofozotos de Giardia en las heces. Se intentaron probar las siguientes hiptesis: El tratamiento acorta la enfermedad sintomtica y el perodo de excrecin de los quistes o trofozotos. Todas las terapias antiparasitarias son igualmente efectivas en la reduccin de los sntomas, o en la eliminacin de la evidencia en las heces o en aspirados duodenales. CRITERIOS PARA LA VALORACIN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIN Tipos de estudios Cualquier ensayo sobre tratamiento de la giardiasis en que se hiciera una comparacin aleatorizada de frmacos o regmenes de tratamiento, con placebo u otros regmenes de frmacos. Tambin se incluyeron ensayos cuasi-aleatorios (cualquier tipo de alternacin). Excluimos todos los informes de estudios abiertos, estudios de casos, publicaciones duplicadas, resmenes de congresos y estudios de comparaciones de tratamiento que no dieran cuenta de tentativa alguna de aleatorizar las asignaciones a tratamiento. Tipos de participantes Adultos o nios con pruebas de laboratorio positivas para la giardiasis (quistes o trofozotos) en muestras de heces o de aspirado duodenal. Tipos de intervencin Tratamiento farmacolgico destinado a erradicar los quistes o trofozotos de Giardia, con derivados nitroimidazoles, furazolidona, mebendazol, albendazol, paramomicina y quinacrina. Tipos de medidas de resultado Las tomadas en los ensayos en los pacientes sintomticos fueron diarrea, dolor abdominal, flatulencias, prdidas de heces u otros sntomas al final del seguimiento. Cuando fue posible se inform la duracin de la diarrea. Las medidas parasitolgicas utilizadas en los ensayos fueron la presencia de quistes/trofozotos en heces o aspirado duodenal al final de la terapia. Se prefirieron los resultados de las muestras de heces tomadas 15 a 28 das despus de iniciado el tratamiento. Cuando fue posible, se extrajeron datos de la duracin de la excrecin de los quistes/trofozotos. La medida de resultado "curacin clnica" se defini como ausencia de sntomas y pruebas de heces negativas al final del seguimiento.
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ESTRATEGIA DE BSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIN DE LOS ESTUDIOS Ver: Estrategia de bsqueda del Grupo Colaborador de Revisin (Collaborative Review Group). Se busc en MEDLINE/Index Medicus desde 1966 hasta marzo de 1998; se identificaron todos los artculos que utilizaban los siguientes trminos de bsqueda: giardiasis (Mesh) y tratamiento (Mesh), giardiasis y albendazol, furazolidona, metronidazol, ornidazol, quinacrina, tinidazol, secnidazol, albendazol o paramomicina. Se busc en EMBASE desde 1980 hasta marzo de 1998, con el trmino de bsqueda "giardiasis". Los ensayos se identificaron mediante las revisiones existentes en la literatura (Gilman, et al 1985, Davidson 1984, Wolfe 1992, Thompson 1993, Boreham 1994) y en las listas de referencias de los ensayos incluidos y excluidos, series de pacientes e informes de casos. Los ensayos del registro de ensayos del Grupo de Enfermedades Infecciosas se utilizaron para comprobar la cobertura. Se hizo contacto con los investigadores habituales en este campo para asegurar que se haban identificado todos los ensayos posibles sobre este tema. A los autores de los informes publicados despus de 1985 se les pidi que aclararan los mtodos y los datos cuando fue necesario. MTODOS DE LA REVISIN Todos los ensayos identificados entraron en un registro de ensayos. Luego dos revisores independientes (ThM, WA) aplicaron los criterios de inclusin a todos ellos. En caso de discrepancia, se pidi opinin a un tercer revisor para intentar arribar a un acuerdo entre los tres. Todos los ensayos incluidos fueron examinados por dos investigadores y calificados segn una lista de aspectos metodolgicos predefinidos (ver Informacin editorial del Grupo Cochrane de Enfermedades Infecciosas). Evaluamos la calidad de los exmenes de laboratorio utilizando un sistema de puntuacin para resumir la descripcin de la tcnica, su adecuacin, si se repitieron algunos exmenes y si se consider la variacin entre observadores (detalles en Zaat 1997). Se extrajeron y tabularon las caractersticas preespecificadas de los ensayos incluidos. Mtodos: proceso de aleatorizacin, ocultacin de las asignaciones, ocultamiento de la terapia para el paciente, mtodo de diagnstico utilizado. Participantes y emplazamiento: si eran sintomticos, asintomticos o una mezcla; edad, pas, atencin primaria u hospital/consultorio externo. Grupos de comparacin: frmacos y dosis utilizada, duracin del tratamiento.
Medidas de resultado: curacin parasitolgica, efectos secundarios, duracin del tratamiento. Notas: prevalencia comunitaria de la giardiasis, otras parasitosis a informar con antecedentes de morbilidad, prdidas en el seguimiento. ANLISIS DE DATOS En la seccin Mtodos se especificaron los datos a extraer y se remarcaron las comparaciones. El anlisis inicial se bas en el contraste entre las terapias con frmaco y con placebo. Se llevaron a cabo otros anlisis de dosificacin estndar de metronidazol comparada con otras terapias ms prolongadas; dosis nica vs. terapia ms prolongada con imidazoles, y entre el rgimen de pauta corta (tinidazol) y otros tratamientos breves. Dada la creciente popularidad del albendazol, en un nuevo anlisis de esta versin actualizada de la revisin comparamos su eficacia con la del metronidazol. Los anlisis de subgrupo de los pacientes sintomticos y asintomticos se incluyeron cuando eran aplicables. Como es de prctica en La Colaboracin Cochrane, los odds ratio se utilizaron para variables dicotmicas (modelo de efecto aleatorio, mientras que la mayora de resultados eran heterogneos). Aunque en la mayora de las revisiones los sucesos suelen ser "morbilidad" o "mortalidad" como ejemplos de resultados no favorables, en esta revisin definimos los sucesos como medidas de resultado beneficiosas. Ello ocurre porque al tratar enfermedades como la diarrea infecciosa los clnicos piensan en trminos de curacin y no de fracaso del tratamiento. Por ello un odds ratio > 1 es una medida de resultado favorable del rgimen experimental. Se investig la heterogeneidad entre ensayos y se buscaron las posibles explicaciones (Thompson 1994 b). Como anlisis secundario investigamos la relacin dosis-efecto entre el metronidazol y la tasa de curacin parasitolgica. Para ello se calcul la dosis ponderal total durante el periodo de tratamiento y se supuso lo siguiente: Todos los pacientes cumplan el 100% del rgimen prescrito. La biodisponibilidad de los frmacos utilizados era la misma. En los ensayos que no informaban el peso de los pacientes, nosotros recalculamos la dosis en mg/kg. En los nios dedujimos el peso corporal a partir de la media de las curvas de distribucin normal de la relacin peso-edad. En los adultos dedujimos un peso estndar de 60 kg. Aplicamos un anlisis de regresin de la dosis total en mg/kg y de la tasa de curacin. DESCRIPCIN DE LOS ESTUDIOS Se incluyeron 49 ensayos; 17 se excluyeron porque no eran comparaciones aleatorias o bien los criterios para las medidas
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de resultado no eran claros (ver Ensayos excluidos) o se trataba simplemente de publicaciones duplicadas de ensayos incluidos. Sin embargo, dos de ellos eran dos ensayos independientes -dos regmenes de tratamiento probados en tiempos diferentes en la misma poblacin- (Hall 1993, despus informado como Hall 1993a y Hall 1993b) o en distintas poblaciones (Speelman 1995, ulteriormente informado como Speelman 1985a y Speelman 1985b) y as con otros 34 ensayos independientes. En los pases en vas de desarrollo se llevaron a cabo 29 ensayos (incluidos ensayos dobles) y 5 en pases industrializados (uno en Espaa, dos en Finlandia, otro en EE.UU. y otro en Israel). Se llevaron a cabo ocho ensayos entre 1970 y 1980, 13 entre 1981 y 1990 y 13 entre 1991 y 1994. En 16 ensayos slo se incluyeron pacientes sintomticos o bien los resultados de los pacientes sintomticos se consignaron por separado. En seis ensayos no estaba claro el tipo de poblacin en estudio, en siete se trataron poblaciones abiertas (slums, kibutz), cinco se llevaron a cabo en hospitales y el resto en clnicas de consultas externas o de enfermedades importadas (ver tabla de estudio incluidos). Se investigaron doce frmacos diferentes. En 32 ensayos en los grupos de tratamiento se utiliz un derivado nitroimidazol. Se utilizaron varias pautas de dosis diferentes. En 28 de los ensayos con metronidazol, en uno de los grupos se llegaron a identificar 27 regmenes de dosis. La dosis total vari entre 33 y 500 mg/kg (recalculada sobre el total del perodo de tratamiento). En 26 ensayos, los datos de 28 grupos estudiados estuvieron disponibles para un anlisis dosis- efecto. En la mayora de los estudios no se midieron los sntomas de un modo claramente unificado. La proporcin de participantes sintomticos era variable. Por ejemplo, se informaron diarreas al empezar el estudio en el 8% de los participantes del estudio de Romero-Cabello (1995) y en todos los del estudio de Murphy (1983). El dolor abdominal se inform en 30% de los pacientes de Gazder (1977) y en el 95% de los de Gupta (1989). El perodo de seguimiento vari entre siete das y cuatro semanas. En algunos ensayos las prdidas durante el seguimiento fueron considerables (ver tabla de Estudios incluidos). CALIDAD METODOLGICA VALIDEZ INTERNA Solo los dos ensayos de Hall (Hall 1993a, b) tenan una ocultacin adecuada de las asignaciones y de la aleatorizacin; en 5 ensayos el enmascaramiento fue inadecuado y se utiliz algn tipo de procedimiento de alternacin (Jokippii 1982, Kavousi 1979, Speelman 1985a, Speelman 1985b, Suntornpoch 1981); en 7 se describieron procedimientos de ocultacin sujetos
a sesgos, como listas abiertas de nmeros aleatorios (Gascon 1990, Miyares 1984, Murphy 1983, Nigam 1991, Oren 1991, Dutta 1994); en los otros ensayos no hay una descripcin clara de los procedimientos de aleatorizacin y ocultacin (ver tabla de Estudios incluidos). El perodo de seguimiento vari entre 7 das y cuatro semanas y durante su transcurso las prdidas fueron considerables en algunos ensayos (ver tambin tabla de Estudios incluidos). En cuatro ensayos se minimiz la posibilidad de sesgo por prdidas en el seguimiento hospitalizando a los pacientes (Bassily 1970, Gadzer 1977, Gupta 1989, Misra 1995). Solamente 12 ensayos tenan al menos una medida de resultado cegada (Al-Waili 1992, Bakshi 1978, Bulut 1995, Cimerman 1988, Gupta 1989, Hall 1993, Jokipii 1982, Kalayci 1995, Leary 1974, Ockhuysen 1989, Palomino 1970, Speelman 1985). Examen parasitolgico El valor medio del ndice de la calidad parasitolgica fue de 4.8 (rango 0 - 8) dentro de un mximo de 15, lo que indica una calidad relativamente baja (ver tabla 2). En 11 ensayos se alcanzaron 7 u 8 puntos (Andrews 1995, Bassily 1970, Chacon 1991, Hall 1993 a/b, Jopikii 1982, Kavousi 1979, Kyronseppa 1981, Palomino 1970, Romero-Cabello 1995, Speelman 1985 a/b, Vinaychandran 1979), principalmente debido a la gran proporcin de la medida "exmenes repetidos al final del seguimiento". Solo Ockhuysen 1989 utiliz tinciones permanentes de muestras de heces conservadas. En 5 ensayos no se mencion la tcnica utilizada (Al-Waili 1992, Gascon 1990, Gazder 1977, Leary 1974, Quiros Buelna 1989) y en otros dos no se la menciona con claridad (Bulut 1995, Kalayci 1995). La variacin entre observadores no se menciona en ningn ensayo. En 14 ensayos se repitieron los exmenes a lo largo del seguimiento; por ejemplo 3 muestras de heces en los das 19, 20 y 21, para aumentar la sensibilidad (Andrews 1995, Basilly 1970, Bulut 1995; Chacon 1991, Grag 1972, Hall 1993 a/b, Jokipii 1982, Kalyci 1995, Kavousi 1979, Kyronseppa 1981, Palomino 1970, Quiros Buelna 1989, Speelman 1985 a/b, Vinaychandran 1979). En algunos ensayos fue muy difcil extraer los datos. Los efectos secundarios a veces eran presentados como nmeros de pacientes, pero en realidad eran nmeros de sucesos. Cuando se describieron los sntomas, solo se dio informacin de un solo sntoma (diarrea, dolor) y a menudo el nmero de pacientes con ms de un sntoma se perdi. Se describi la duracin media de los sntomas. Los dos ensayos de Hall (Hall 1983 a, b) sacaron a relucir aspectos importantes: ellos describan el efecto de diferentes dosis de albendazol y metronidazol, pero los investigadores hicieron distinciones entre las primoinfecciones y las reinfecciones en los mismos pacientes. En nuestras comparaciones decidimos incluir solo los resultados de las primoinfecciones. TERAPIAS VS. PLACEBO Curacin parasitolgica
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En 4 ensayos se compar tratamiento con placebo (Bassily 1970, Leary 1974, Palomino 1970, Ockuysen 1989). En los tres primeros solo se utiliz la curacin parasitolgica como medida de resultado. En los tres, 297 pacientes fueron tratados en forma activa y 85 recibieron placebo. Al parecer hay un efecto considerable sobre la tasa de curacin a favor del tratamiento [OR 11.5, IC 95% 2.3 - 58 (efecto aleatorio)], pero entre los ensayos hubo una heterogeneidad significativa (p < 0.01). Todos los estudios tienen algunos fallos: Leary (1974) no mencion la tcnica parasitolgica utilizada, administr la dosis baja de metronidazol (dosis nica de 1 g en dos das consecutivos vs. placebo) y los perodos de seguimiento diferan entre los grupos de tratamiento. Palomino (1970) utiliz broxoquilina/brobenzoxaldina como uno de los regmenes teraputicos. La tasa de curacin en este subgrupo es comparable a la del grupo placebo, lo que reduce el efecto del grupo de tratamiento en conjunto. En el estudio de Bassily (1970) la descripcin del proceso de asignacin no est claro. Los pacientes fueron asignados al azar a tres diferentes regmenes y a un cuarto grupo no se le dio tratamiento y se lo consider control. Es por ello que no se excluye el posible sesgo de asignacin de pacientes al grupo control. Adems fue inesperada la ausencia de remisin espontnea en los 20 pacientes del grupo control, dada la naturaleza de los episodios de la giardiasis, por lo que los resultados de este estudio se deben interpretar con cuidado. Duracin de los sntomas Ockuysen (1989) es el nico estudio en el que la duracin de la diarrea era una de las medidas de resultado; no se dispuso de una medida de resultado dicotmica que indicara si el paciente estaba curado o no. En el estudio de Ockuysen la duracin media de la diarrea en el grupo de tratamiento fue de 39 horas y de 66 horas en el grupo placebo. Sin embargo, el tamao de la muestra era pequeo (solo seis nios con giardiasis en el grupo de la furazolidona y 17 en el grupo placebo). Segn los autores la diferencia entre los tratamientos no es estadsticamente significativa, pero no dieron las desviaciones estndar y ahora los datos ya no estn disponibles (Dupont, comunicacin personal). METRONIDAZOL (3 das o ms) vs. OTRAS TERAPIAS PROLONGADAS Curacin parasitolgica Los efectos de una pauta prolongada de metronidazol han sido estudiados en muchos ensayos. En 10, como medida de curacin de los pacientes sintomticos se usaron los exmenes de heces negativos (Al-Waili 1992, Bassily 1970, Chacon 1991, Grag 1972, Guerreiro 1991, Kalayci 1995, Kavousi 1979, Misra 1995, Quiros Buelna 1989, Vinaychandran 1979). Ocho ensayos utilizaron esta medida de resultado en un grupo de pacientes no seleccionados (sintomticos y asintomticos, todos juntos) (Bulut 1996, Dutta 1994, Gascon 1990, Hall 1993 a/b, Leite 1976, Palomino 1970, Romero Cabello 1995). No hay mucha diferencia entre los efectos del tratamiento del metronidazol y
otras pautas prolongadas en pacientes con sntomas. El metronidazol tiene una mayor tasa de curacin "en todos los pacientes" pero los resultados del ensayo son heterogneos. La odds ratio global (2.4 IC 95% 1.3 - 4.4) probablemente sobrestima el efecto real. Dado que la comparacin entre tratamientos en varios ensayos no contena una dosis ptima de metronidazol establecida, el efecto global -de una mayor tasa de curacin con el metronidazol- est muy influido por el estudio de Hall, quien llev a cabo el nico ensayo bien diseado metodolgicamente pero que compara metronidazol con albendazol (ver anlisis separados de albendazol). El problema del estudio de Palomino (Palomino 1970) se mencion (el efecto diluyente de la terapia con broxoquilina). Gascon (1990) utiliz un frmaco antihelmntico (mebendazol) en dosis relativamente bajas, lo que puede explicar por qu el metronidazol parece ser ms efectivo. Kalyci (1995) tambin utiliz mebendazol, pero en pautas ms largas que Gascon. En este estudio el mebendazol fue menos efectivo que el metronidazol y la furazolidona (tasa de curacin respectiva 11, 12, y 14 de 15). Cuando excluimos los ensayos de Palomino y Gascon, la odds ratio global para todos los ensayos fue 1.75 (IC 95% 1.02 - 2.99). Para este anlisis no fue significativa la heterogeneidad entre ensayos (ji al cuadrado 14.1, df = 14, p = 0.4). Curacin clnica En un ensayo (Grag 1972) la curacin clnica se utiliz como medida de resultado y se la defini como el cese de los sntomas y exmenes de heces negativos. No hubo diferencia entre el metronidazol y la furazolidona en este estudio (OR 0.97, IC 95% 0.13 - 7.19). En otro anlisis un poco confuso, Romero-Cabello (1995) present datos de desaparicin de los sntomas, pero no de resultados clnicos globales. El dolor abdominal desaparece en forma gradual en ambos grupos por igual (albendazol y metronidazol), desde alrededor de 22 y 20, respectivamente, hasta 3 y 4 en el sptimo da. Duracin Dutta (1994) inform la duracin de las quejas por sntomas. Al tercer da el 48% de 48 pacientes con diarrea tratados con albendazol se curaron, mientras que de 56 pacientes con diarrea tratados con metronidazol lo hizo el 36%. El sptimo da, un paciente del grupo de albendazol y dos del grupo de metronidazol an tenan diarrea. Tambin mencion otras quejas, como el dolor abdominal. ste desapareci en el 49% de los tratados con albendazol (n = 58) y en 55% de los que recibieron metronidazol (n = 57) al tercer da, y en el 95% y el 96%, respectivamente, al sptimo da. Misra (1995) mencion la duracin de la excrecin de quistes: 3.7 das (DE 1.4) en el albendazol, y 4.5 (1.1) das en el metronidazol. (Diferencia media ponderada 0.8, IC 0.15 - 1.4). Aunque es significativa, esta diferencia no es muy relevante (los autores mencionan que los resultados son insignificantes).
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Efectos secundarios Los efectos secundarios del metronidazol se informaron en siete ensayos (Al-Waili 1992, Bassily 1970, Chacon 1991, Dutta 1994, Hall 1993a, Kalayci 1995, Kavousi 1979). Hay una gran heterogeneidad entre los ensayos, la cual clnicamente tiene significacin estadstica. El metronidazol parece tener ms efectos secundarios que la quinacrina, la furazolidona, el mebendazol o el albendazol (OR 1.47, IC 95% 0.5-4.4). Sin embargo, principalmente fueron la excrecin de gusanos, que a nuestro parecer es un efecto favorable. Los efectos secundarios del metronidazol fueron leves: nuseas, anorexia y cefaleas. Dutta (1994) hall neutropenia pasajera en dos nios del grupo de albendazol, pero no mencion la gravedad ni la duracin. Romero-Cabello (1995) no hall diferencia alguna entre los resultados del laboratorio (hematologa y bioqumica clnica). TERAPIA DE DOSIS NICA VS. REGMENES MS PROLONGADOS CON IMIDAZOLES Curacin parasitolgica En pacientes sintomticos, tres ensayos examinaron los efectos de los tratamientos de dosis nica y los ms prolongados -de los mismos u otros frmacos- sobre la curacin parasitolgica [Cimerman 1988 (secnidazol vs. metronidazol). Gupta 1989 (tinidazol simple vs. tinidazol)]. Seis ensayos hicieron lo mismo con personas sintomticas y asintomticas [Bulut 1995 (ornidazol simple vs. metronidazol), Hall 1993a,b (albendazol simple versus metronidazol), Oren 1991 (ornidazol vs. metronidazol), Speelman 1985b (tinidazol vs. metronidazol), Suntorpoch 1981 (ornidazol y secnidazol vs. metronidazol). A primera vista parece que la terapia de dosis nica es menos efectiva en el grupo en general (OR 0.33, IC 95% 0.08- 1.34), pero entre estos ensayos hay una heterogeneidad clnica y estadsticamente significativa. La odds ratio global est influida principalmente por dos grandes ensayos de Hall. Sin embargo, utilizaban albendazol en dosis bajas como terapia nica, un tratamiento poco convencional. Los otros ensayos utilizaban tinidazol, secnidazol u ornidazol. Las dosis insuficientes no explican las diferencias entre ensayos. Aparte de Hall, la odds ratio total es 0.60 (IC 95% 0.17 - 2.15) y no se detecta heterogeneidad estadstica p = 0.21. En consecuencia no hay evidencia alguna de diferencias entre las tasas de curacin entre pautas largas y cortas de tratamiento, ni entre pacientes sintomticos y asintomticos. Curacin clnica Oren, Suntornpoch y Cimerman utilizaron la curacin clnica como parmetro de resultado en pacientes sintomticos. En el estudio de Oren todos los pacientes sintomticos de ambos grupos se curaron. Estos estudios no revelaron diferencia alguna entre las terapias de dosis nicas y las prolongadas en relacin con la curacin clnica (OR global 0.99, IC 95% 0.92 - 1.07). Duracin de los sntomas
Oren inform que la duracin de los sntomas despus de la terapia entre el grupo de tratamiento de dosis nica y el de terapia ms larga con metronidazol era similar (4.6 vs. 5.0 das). Sin embargo no se dio la desviacin estndar. No hay ms ensayos que informen la duracin de los sntomas despus de la terapia. Efectos secundarios Bulut 1995, Hall 1993, Cimerman 1988, Chacon 1991 y Oren 1991 dieron informacin acerca de los efectos secundarios. No hay diferencias clnicas entre la dosis nica y los regmenes ms prolongados (excepto en el estudio de Hall, ver antes). Bulut mencion 3 casos de 10 en el grupo del ornidazol que padecieron efectos secundarios. DOSIS NICA ESTNDAR (tinidazol) VS. OTRA TERAPIA DE DOSIS NICA Curacin parasitolgica En 7 ensayos el rgimen estndar con tinidazol (1.5 o 2 g como dosis nica) se compar con otras terapias de dosis nica en pacientes sintomticos (Bakshi 1978, Jokipii 1982, Gazder 1977, Kyronseppa 1981), y en sintomticos y asintomticos (Suntornpoch 1981, Speelman 1985a, Nigam 1991). Al considerar la curacin parasitolgica se vio que el tinidazol no es ms efectivo que las otras terapias de dosis nica (OR 3.4 IC 95% 0.95 - 12). Sin embargo, la heterogeneidad entre los ensayos es significativa (p = 0.01). En 5 ensayos que utilizaron la curacin clnica (desaparicin de los sntomas y exmenes de heces negativos) como parmetro de resultado (Bakshi 1978, Gazdes 1977, Kyronseppa 1981, Nigam 1991, Suntoornpoch 1981), el tinidazol fue ms efectivo (OR 5.3 IC 95% 2.7-10.7). No hubo heterogeneidad entre los resultados de los ensayos (p = 0.15). Como cabra esperar, la estandarizacin de las pautas de dosis en estos ensayos al parecer termina proporcionando resultados globales ms homogneos que en otras comparaciones. Duracin de los sntomas El ensayo de Gazder 1977 es el nico que proporciona informacin de la diarrea al final del seguimiento (da 16): 7 casos de 38 en el grupo del tinidazol an tenan diarrea, contra 21 de 37 pacientes del grupo del metronidazol (OR 5.8 IC 95% 2 - 16.6). Efectos secundarios Cuatro ensayos informaron efectos secundarios (Kyronseppa 1981, Nigam 1991, Bakshi 1978, Suntornpoch 1981). No hubo diferencia entre la aparicin de efectos secundarios con tinidazol y con otro tipo de rgimen de tratamiento breve (OR 1.1 IC 95% 0.3 - 3.8). ALBENDAZOL VERSUS METRONIDAZOL Curacin parasitolgica
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Aunque en teora parece ser prometedor, el albendazol no se utiliza en general en el tratamiento de la giardiasis. Desde la primera edicin de este metanlisis, se han efectuado varios anlisis con el albendazol. Sera importante dedicar una seccin especial a este frmaco. Cinco estudio describieron sus efectos. Dutta (1994) y Hall 1993a lo administraron en tratamientos de dosis nica. Comparamos cuatro estudios en los que el albendazol se utiliz durante al menos tres das: Hall 1993a (albendazol 400 mg durante tres das vs. metronidazol), Misra 1995 y Romero- Cabello (albendazol 400 mg durante cinco das vs. metronidazol). En el primer estudio de Hall se utiliz albendazol en dosis bajas, lo que favorece el efecto del metronidazol. En el segundo estudio, pasados cinco das con albendazol (400 mg al da) la tasa de curacin fue similar a la del tratamiento con metronidazol durante cinco das (combinando todo tipo de infecciones, las primoinfecciones y reinfecciones). Hall obtuvo una mayor tasa de curacin con el metronidazol en las primoinfecciones. En nuestras comparaciones solo incluimos las primoinfecciones y parece que el albendazol es menos efectivo que el metronidazol (OR 0.19 IC 95% 0.08 - 0.48). Todos los efectos apuntan en la misma direccin y la heterogeneidad entre los ensayos no es significativa. OTROS ESTUDIOS Tres ensayos no encajaron en nuestro tipo de comparaciones. Murphy investig la furazolidona en dos regmenes diferentes. De un total de 12 nios, 11 fueron tratados durante 10 das y se curaron (tenan exmenes de heces negativos y ausencia de sntomas), mientras que de un total de 10 tratados durante cinco das solo se curaron 2 (OR 16.9, IC 95% 3.2 - 89.8 a favor de los 10 das) (Murphy 1983). Miyares investig el efecto de la proposolina en diferentes concentraciones en comparacin con un rgimen de cinco das de tinidazol, en un total de 90 pacientes. La proposolina es un preparado de miel de abeja que tiene propiedades bactericidas y antifngicas. En nuestros clculos excluimos los 24 pacientes asintomticos. De los 39 pacientes sintomticos tratados con tinidazol en 13 se produjo la curacin parasitolgica una semana despus del tratamiento, como ocurri con 16 de 27 pacientes sintomticos tratados con proposolina (OR 2.82 IC 95% 1.06 - 7.72 a favor de la proposolina) (Miyares 1988). Andrews investig la eficacia de tres frmulas diferentes de bacitracina oral: bacitracina, bacitracina-cinc, bacitracina con neomicina y neomicina sola (Andrews 1995). No se utiliz ninguna terapia estndar. Al final del seguimiento (da 25), 18 de 21 pacientes tratados con bacitracina-cinc se curaron, al igual que 14 de 21 tratados con bacitracina, 14 de 21 con bacitracina ms neomicina, y 19 de 22 tratados con neomicina sola. A excepcin del grupo de la neomicina, hubo una prdida considerable durante el seguimiento (casi un 25%). ANLISIS DOSIS-EFECTO DEL METRONIDAZOL
Dadas las grandes diferencias entre las dosis del metronidazol utilizadas en diversos ensayos, estudiamos la respuesta dosis-efecto de ste frmaco sobre la tasa de curacin parasitolgica. La correlacin entre dosis y tasa de curacin fue de 0.40 (Pearson); en el anlisis de regresin hubo un valor beta significativo (p = 0.03) (ecuacin de regresin: tasa de curacin 80+ 0.056* dosis). Sin embargo las dosis muy altas no fueron ms efectivas que las dosis de tratamiento total de 80-110 mg/kg. RESULTADOS
DISCUSIN La giardiasis es una infeccin habitual, por lo que la falta de claridad acerca del tratamiento que se debe elegir y de cules son las pautas para el tratamiento ptimo es sorprendente. Nuestra revisin es la primera que incluye gran nmero de ensayos sobre el tratamiento de Giardia. La giardiasis es de distribucin mundial y se est investigando en todos los pases. Nuestra revisin incluye un gran nmero de idiomas, tratando de excluir el sesgo "Torre de Babel" (Gregoire 1995). La estrategia de bsqueda fue extensiva, con amplias categoras de bsqueda que incluyeron la bsqueda manual de revistas. Lamentablemente, aunque esta revisin rene un gran nmero de ensayos, la calidad de stos es bastante baja. En especial en lo que se refiere a los procesos de ocultacin y asignacin, que a menudo no se informan o incurren en sesgos importantes. Adems se ha demostrado que la calidad del enmascaramiento y la aleatorizacin influyen en los resultados. La calidad de la ocultacin en este campo es preocupante. Los autores debieran estar al corriente de la importancia que tienen los informes de estos procesos metodolgicos. Con tantos ensayos de poca calidad no se pudo investigar la influencia de los informes sobre los resultados de stos. Es dudoso que se puedan agrupar los resultados cuando hay pocos ensayos de calidad. A pesar de ello decidimos agruparlos, pero advertimos a los clnicos que tuvieran cautela al interpretar las odds ratio agrupadas. Las diferencias en pautas de dosificacin, duracin del seguimiento y tcnicas de laboratorio empleadas fueron un problema para analizar los resultados. La heterogeneidad de las comparaciones entre los ensayos es significativa, pero intentamos explicar con detalle las diferencias y su influencia en los resultados. No obstante, hay pocos argumentos en contra de una terapia con frmacos en pacientes con diarrea grave y prdida de peso en quienes se detecta Giardia en las heces. Esta revisin muestra que el metronidazol y el tinidazol son efectivos, e incluso pueden llegar a eliminar la evidencia de la infeccin en las heces. El metronidazol es igualmente efectivo que los regmenes prolongados con furazolidona sobre la curacin parasitolgica. Las pautas cortas de cualquier frmaco parecen ser menos efectivas que las prolongadas, pero en esto hay gran heterogeneidad clnica y estadstica. El tinidazol parece ser el
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ms efectivo en dosis nica para la curacin parasitolgica en comparacin con otras terapias cortas. Adems la eficacia del albendazol no se lleg a confirmar. Los efectos secundarios de todos los regmenes son comparables. La efectividad del tratamiento en personas con formas leves de la enfermedad no ha sido estudiada. Solo algunos ensayos tomaron medidas de resultado y el resto se bas en el examen parasitolgico de heces. Ello podra ser un problema, dado que es probable que los sntomas clnicos de la infeccin sean menos uniformes de lo que informan los libros de texto. Segn nuestro conocimiento, solo se ha llevado a cabo un estudio caso-control que compara personas con giardiasis (confirmada por las heces) con personas de un grupo control (Hopkins 1991). En nuestras investigaciones en curso (Mank et al, an no publicado) sobre epidemiologa y evolucin clnica de las infecciones por parsitos intestinales, no pudimos discriminar entre los pacientes con diarrea de ms de 7 das (n = 892) si la causa infecciosa era parasitolgica, bacteriolgica o viral, o quiz no infecciosa, rigindonos solo por los sntomas clsicos de prdidas de heces malolientes y clicos abdominales (como resultados preliminares). La utilizacin de pruebas ms sensibles revelar la presencia formas leves de giardiasis y los mdicos se preguntaran cul es el tratamiento ms efectivo. Los anlisis secundarios del efecto de la calidad de las pruebas diagnsticas sobre las medidas de resultado se incluirn en la prxima versin de esta revisin. CONCLUSIONES DE LOS AUTORES Implicaciones para la prctica Los mdicos debieran estar en condiciones de asegurar a los pacientes con Giardia en las heces que los frmacos reducirn la infeccin. La evidencia de que el tratamiento mejorar los sntomas es indirecta y depende de que Giardia lamblia produzca sntomas frecuentes. Por ello se asume que la terapia farmacolgica reduce los sntomas adems de disminuir la infeccin en las heces. Los ensayos no dan indicacin alguna de cmo tratar una infeccin leve o asintomtica. La terapia de dosis nica mejora el cumplimiento del paciente, y por ello es ms conveniente que otras de eficacia equivalente. Al parecer el tinidazol es el agente ms adecuado para la enfermedad sintomtica, cuando se requiere tratamiento, mientras un nuevo ensayo demuestre lo contrario. Hasta el presente los resultados del albendazol son desalentadores. Implicaciones para la investigacin Es necesario estudiar ms a fondo la correlacin entre los sntomas y las pruebas de deteccin de parsitos; la sensibilidad y especificidad de nuevas pruebas debe compararse con los mtodos de diagnstico existentes Dado que el criterio de inclusin y los mtodos de diagnstico varan entre los estudios de esta revisin, y teniendo en cuenta
que la enfermedad puede ser asintomtica, se necesitan ensayos adecuados para enfocar este problema desde varios puntos de vista, relacionados con la poblacin y el pas. Los estudios en reas de baja prevalencia, como Europa del este, podran determinar si la giardiasis es ms frecuente en casos de diarrea crnica de lo que se crea con anterioridad. En ese caso habra que establecer un protocolo para el tratamiento de la diarrea de siete das o ms, y probarlo. De este modo, con un protocolo estndar que incluyera un examen rutinario de heces para pacientes con siete das o ms de diarrea, un mdico generalista podra asignar al azar a los pacientes con giardiasis para recibir tratamiento con tinidazol o placebo. Este estudio debiera tener al menos dos tcnicas diferentes de examen parasitolgico para identificar la infeccin (examen microscpico y tcnicas de inmunofluorescencia) y as comprobar la curacin parasitolgica real. La huella del ADN (fingerprinting) se podra utilizar para clasificar las diferentes cepas de Giardia (Archibald 1991, Upcroft 1990, Van Keulen 1995). Los tiempos de seguimiento mnimos no debieran ser menores de 3 semanas. El anlisis de subgrupo sobre la base de la gravedad de los sntomas permitira establecer si hay que tratar a todos los pacientes o solo a los ms graves. En reas altamente endmicas habra que considerar el tratamiento presuntivo sistemtico de cualquier persona con diarrea, con una dosis nica (comparada con placebo). El albendazol, aunque es un antihelmntico, es uno de los frmacos ms prometedores. Se deben llevar a cabo estudios en gran escala para despejar dudas sobre su eficacia. Los resultados de los cuatro ensayos no son nada convincentes. Sean cuales fueren las circunstancias, est claro que estos estudios deben evaluar medidas de resultado como malestares, dolor abdominal y diarrea. En este momento se est llevando a cabo este ensayo en la prctica general. AGRADECIMIENTOS Nos gustara agradecer la participacin de AM Polderman, parasitlogo, por su ayuda en las ediciones previas a esta revisin. El equipo editorial del Grupo Cochrane de Enfermedades Infecciosas, especialmente Paul Garner, fueron de gran ayuda para llevar a cabo esta revisin sistemtica. POTENCIAL CONFLICTO DE INTERS Certificamos que no tenemos afiliacin alguna ni participacin en organizaciones o entidades con inters econmico en el tema principal de la revisin (p. ej. empleo, consultora, propiedad de stocks, honorarios, testimonios expertos). FUENTES DE FINANCIACIN Recursos externos Department for International Development UK
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European Commission (Directorate General XII) BELGIUM
Recursos internos Institute for Research in Extramural Medicine (EMGO) NETHERLANDS
REFERENCIAS
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TABLAS Characteristics of included studies Study Methods Al-Waili 1992 Allocated randomly; exact procedure not stated; blinded outcome measurement (stool specimen) parasitological technique not described; blinding patients not described. 44 symptomatic children (3-13 years) exact population not described (probable Iraqis). Mebendazole 200mg/ 3 times daily/ 5 days; metronidazole 200mg /3 times daily/5 days; dose not adjusted to age. Parasitological cure on day 7 and 14; side effects. No information on co-morbidity. B Andrews 1995 Randomisation in family groups, exact procedure not stated; blind examination of stool specimen; formol ether concentration. Patients of clinic in Bucharest (Romania), subjects of annual health examinations and cohabitants of Giardia positive members of these two populations. Total 82 subjects with 83 treatments. No information about symptoms. Bacitracin (240.000U) / two times daily/10 days; bacitracin zinc (240.000U)/two times daily/10 days; bacitracin zinc and neomycine (both 120.000U) /two times daily/10 days; neomycine (240.000U)/two times daily/10 days. Parasitological cure at day 11 and 25 (three negative stool specimens) . No intention to treat analysis, loss to follow up at day 25 in 2 groups, 25%; no information on co-morbidity. B Bakshi 1978 Randomised; no exact procedure stated; blind stool examination; blinding patients not clear but probable; formol ether concentration technique. Follow up every 4 days until day 16. 186 children with abdominal symptoms and Giardia cysts in their stools; multicentre trial in Western India. Tinidazole 50mg/kg/single dose; metronidazole 50mg/kg/single dose.
Participants Interventions
Outcomes Notes Quality Study Methods
Participants
Interventions
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Characteristics of included studies Outcomes Success (parasitological cure and relief of symptoms); clinical failure (parasitological cure but no relief of symptoms); parasitic failure (persistence of cysts in stool) Part of study on E. histolytica; no information on co-morbidity. B Bassily 1970 Allocated at random; exact procedure not stated; blinding stool examination and blinding patients not described; MIFC-concentration technique. 52 farmers in villages near Cairo and 28 hospital employees and relatives with recurrent diarrhoea (3-52 years of age). Mepacrine 100mg /3 times day /5 days (children got half dose); metronidazole 250mg/ twice daily /10 days (children got half dose); furazolidone 100mg/4 times daily 7 days (children and adults same) placebo capsules 3 times daily 7 days. Parasitological cure (all specimens negative during 5 weeks, specimens twice weekly); side effects. All patients hospitalised during five weeks; high incidence of other protozal infections. B Bulut 1996 Open randomised design; randomisation and allocation procedure not clearly stated; only fresh stool examination by blinded technician. 60 children after screening program in Turkey (mean age 8.7y), 40 patients with symptoms mebendazole 100mg trice daily (one day) mebendazole 100mg trice daily (7 days) metronidazole 15mg/kg once daily (7 days) ornidazole 40mg/kg single dose (one day) parasitological cure (3 negative stool specimens 2 weeks after completion of treatment) side effects No intention to treat; loss to follow up 20% no separate description of results of asymptomatic and symptomatic children B Chacon 1991 Randomised; exact procedure not stated; blinding stool examination and blinding patients not described; concentration technique (Faust). 57 symptomatic children (1-16 years) outpatient clinic Mexico City (Mexico).
Notes Quality Study Methods
Participants
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Characteristics of included studies Interventions Furazolidone 7mg/kg/day/ 7 days; metronidazole 20/mg/kg day/ 5 days; secnidazole 30 mg/kg/ single dose. Parasitological cure week after end treatment; side effects. No information on symptoms and co-morbidity. B Cimerman 1988 Randomised; exact procedure not stated; blinding stool examination and blinding patients not described; concentration technique (Faust). 112 symptomatic patients (16-79y); Brasilia; low mean symptom score on 4 point Likert scale at baseline (0.03-0.66). Secnidazole 2g/ single dose; metronidazole 250mg/ twice daily /5 days. Parasitological cure (negative stools on day 14 and 21 after end of treatment); symptom score (nausea, diarrhoea etc.) on a Likert scale; side effects. Treatment of other parasites after end of study. B Dutta 1994 Randomisation with open number lists; blind evaluation of outcome (stools); method of stool examination not clearly stated, only fresh stools. 150 children (2-10 years) hospitalised in 3 hospitals in India; probably all symptomatic. Albendazole 400mg /single dose / 5 days; metronidazole 7.5mg/kg/day/3 times daily/ 5 days. Parasitological cure day 14 and 21; symptoms (day 7,14,21); side effects. Children with other parasitoses and malnutrition were excluded. B Garg 1972 Randomly allocated, exact procedure not stated; blinding of stool examination and blinding patients not described; only fresh stools. 81 patients (age 8 months - 9 years); outpatient clinic in Meerut (India); symptoms not described; mixed infection excluded. Metronidazole 20mg/kg/day/ 3 doses daily/ 7 days; furazolidone 6mg /kg/day/ 3 doses daily /7 days. Parasitological cure; symptoms.
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Participants Interventions Outcomes
Characteristics of included studies Notes Success, parasitic failure and total failure exactly stated; exact numbers in study groups not mentioned (probably 41 in metronidazole and 40 in furazolidone group). B Gascon 1990 Random number list; exact procedure not stated; blinding of stool examination and blinding patients not described; parasitological technique not described. Population not defined, probably out-patient clinic for tropical diseases in Spain; 19 patients (age 28 +-12); symptoms not described. Mebendazole 200mg/ 3 times daily/ 5 days; metronidazole 250mg/ 3 times daily/ 7 days. Parasitological cure (days 3, 7, 30). Parasitological examination not described; no information on co-morbidity. B Gazder 1977 Random order; exact procedure not stated; blinding of stool examination not described; blinding patient not described exactly but probably acceptable; parasitological technique not described. Follow up day 4, 8, 12, 16. 100 children (mean age 5.5y) with symptoms and positive stools (outpatient clinic Calcutta, India). Metronidazole 50mg/kg (single dose); tinidazole 50mg/kg (single dose). Cure: negative stools and relief of symptoms probable failure: negative stools but persistent complaints failure: positive stools and persistent symptoms duration of diarrhoea; side effects. One of the few studies with information on time until end of excretion of Giardia and end of symptoms; relatively few other parasitoses. B Guerreiro 1991 Randomised, but allocation procedure not clear; blinding examinations and patient not stated; direct smears, Kato and duodenal aspirate. Follow up time not stated. 70 symptomatic children, outpatient clinic in Venezuela.
Quality Study Methods
Participants
Interventions Outcomes Notes Quality Study Methods
Notes
Participants
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Characteristics of included studies Interventions Metronidazole 15mg/kg, divided in 3 doses/ 10 days; metronidazole 30mg/kg, divided in 3 doses/ 10 days; metronidazole 50mg/kg, divided in 3 doses/ 10 days. Parasitological cure 21.5% of children were malnourished. B Gupta 1989 Randomised, exact procedure not stated; stool examination blinded; blinding patients not described; formol-ether concentration. 20 symptomatic adults (18-32y) with Giardia cysts in stools (Bombay, India). Tinidazole 2g /single dose/tablets; tinidazole 150mg/ twice daily/7 days/tablets. One month after treatment: d-xylose absorption; faecal fat excretion; gut transit time; parasitological cure. No information on co-morbidity. B Hall 1993a Random allocation (computer program, sealed envelopes opened in the field); blind stool examination, but patients not blinded; fresh stools and formol ether concentration method. Children (5-10 y); urban slum Bangladesh; screening of 768 children; 678 Giardia cases (some more than once). Phase 1 albendazole 600mg/ single dose; albendazole 400mg/single dose/ 3 days; metronidazole 125mg/ 3 times daily/ 5 days. Parasitological cure (3 samples over 10 days); side effects; reinfection rate; distinction was made between first infections and 'all' infections (probably not according to a predetermined plan). No information on symptoms (asymptomatic carriers also treated); high incidence of worms and Giardia. A Hall 1993b Random allocation (computer program, sealed envelopes opened in the field); blind stool examination, but patients not blinded; fresh stools and formol ether concentration method.
Outcomes
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Characteristics of included studies Participants Interventions Children (5-10 y); urban slum Bangladesh; screening of 768 children; 678 Giardia cases (some more than once). Phase 2 albendazole 800mg/ single dose; albendazole 400mg/ single dose/ 5 days; metronidazole 125mg/ 3 times daily/ 5 days. Parasitological cure (3 samples over 10 days); side effects; reinfection rate; distinction was made between first infections and 'all' infections (probably not according to a predetermined plan). No information on symptoms (asymptomatic carriers also treated); high incidence of worms and Giardia. A Jokipii 1982 Alternation; groups were compared afterwards; blind examination of stools; blinding patients not stated, but probable; fresh stools, formol ether concentration and duodenal aspirate. 105 symptomatic students in Helsinki (Finland); mostly travellers from Leningrad/St Petersburg; mean age 25. Ornidazole 1.5g/ single dose; tinidazole 1.5g/ single dose. Duration of symptoms; parasitological cure (negative stools during follow up); duration of excretion of cysts; side effects; follow up after 1, 2, 4 and 8 weeks (3 specimens in each period). One of the few studies with information on the duration of symptoms. C Kalayci 1995 randomised; exact procedure not stated; blinding of stool examination parasitological examination not clear, three samples at follow-up. Follow-up 7-10 days after treatment. 45 symptomatic children (34 months-16y), out-patient clinic university hospital Turkey; long lasting symptoms (45-120 days) Mebendazole 200mg/trice metronidazole 5mg/trice furazolidone 2mg/kg 4 times daily all 10 days. parasitological cure; side effects. no information on co-morbidity B
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Outcomes
Outcomes Notes Quality
Characteristics of included studies Study Methods Kavousi 1979 Consecutive numbers (odd, metronidazole; even, quinacrine); blinding stool examination not described (always same technician); blinding of patients not described; zinc flotation concentration technique. Follow up 5 days, 1 month, 6 months. 160 symptomatic children (pediatric outpatient clinic, Iran). Quinacrine/ 8mg/kg /3 doses/ 5 days; metronidazole/125-250mg/ 1-3 times daily (depending on age)/5 days. Parasitological cure (follow up 5 days, 1 month, 6 months); most patients 3 stool specimens each period; side effects. Large loss to follow up at 1 month and 6 months (>50%). B Kyronseppa 1981 Random order; exact procedure not stated; blinding of stool examination and blinding patients not described; formol ether concentration. 50 symptomatic patients with positive stools for Giardia (outpatient clinic (?) Helsinki, Finland). Metronidazole/ 2g /single dose/2 days; tinidazole/ 2g/ single dose. Follow up at week 2 and 4 (2 stools specimens each). Cure: disappearance of symptoms. Co-morbidity excluded. B Leary 1974 Randomisation not described (allotted at random); blinded stool examination; fresh stool specimen (single specimen including at follow up); exact techniques not described. 76 symptomatic children (diarrhoea) outpatient clinic in South Africa; mean age 3.4 year. Metronidazole/ 1g/single dose, 25 ml/suspension; metronidazole /1g/ single dose, 25ml/ 2 consecutive days/suspension; placebo / 25ml/days?/same suspension as other groups). Parasitologcal cure follow up was different: single dose and placebo day 5 and 17; two day course day, 14 and 29 . 25 percent of children were malnourished, comparable in the groups. B
Participants Interventions Outcomes Notes Quality Study Methods
Outcomes
Notes Quality
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Characteristics of included studies Study Methods Leite 1976 Randomisation procedure not stated; blinding not described; formol ether concentration. 30 patients; clinic in Rio de Janeiro attending because of other illnesses (e.g. bronchopneumonia, pyelonephritis) age 1-63y. Metronidazole 250mg /single dose /10 days; ornidazole 250mg/ single dose /10 days; (children adapted doses). Parasitological cure during 3 examinations (7, 14, 21 days); symptoms. High prevalence of helminths (40-60%); high percentage of co-medication (43%). B Misra 1995a Open randomised design; no description of allocation and randomization procedure; no blinding of outcome; fresh stool examinations and formol-ether concentration. 64 hospitalized children (2-12y) India. Symptoms unclear (chronic diarrhea, febrile conditions, severe malnutrion excluded), but most had abdominal symptoms or anorexia. metronidazole 7.5mg thrice daily (5 days) albendazole 400mg once daily (5 days). parasitological cure (daily till day 7, afterwards day 14 and 21) symptoms (daily till day 7, afterwards day 14 and 21) adverse effects 'as experienced by parents' loss follow up : 4 albendazole, 3 metronidazole before day 7, complete folow up in 18 (albendazole) and 16 metronidazole (day 21). All children had negative stools on day 7, but one out of 16 in metronidazole and 2 out of 18 in albendazole had positive stools at day 21 C Miyares 1988 Random number list, exact procedure not stated; blinding patients and stool examination not described; exact parasitological technique not described (duodenal aspirate). 48 children (10 months-15y) and 90 adults (20-60y), Cuba; in only 90 patients parasitological outcome was measured, of which 66 had symptoms. Propolisina (bee glue) / two different concentrations/ 5 days; tinidazole /1.5g/ single dose/ 5 days. Parasitological cure and symptoms, one week after end treatment. No information on co-morbidity. B
Notes
Participants Interventions Outcomes Notes Quality
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Characteristics of included studies Study Methods Murphy 1983 Table of random numbers; exact procedure not stated; blinding stool examination and patient not stated; fresh stools, formaldehyde solution acetate concentration, (iodine stained), selected patients duodenal aspirate (unknown selection). 22 symptomatic patients (mean age 14 months), outpatient clinic, Dallas, USA. Furazolidone 8mg/kg /3 doses daily/ 5 days;. furazolidone 8mg/kg/ 3 doses daily/ 10 days. Cure: negative stools (1, 2, 4 weeks). Dose effect study; follow up time in both groups not comparable. B Nigam 1991 Randomisation chart; exact procedure not stated; blinding stool examination and patients not described; formol ether concentration. 75 patients (mean age 20.2y) of hospital in Gorakphur, India; 38% were asymptomatic, 39% had intermittent diarrhoea, 91% had chronic and 8% acute diarrhoea. Metronidazole/ 50mg/kg/ single dose; tinidazole/ 50 mg/kg/ single dose. Parasitological cure at day 4, 8, 12 ; cure rate (negative stools and symptoms at day 12). 41% of patients had chronic protein malnutrition. B Ockhuysen 1989 Double blind randomisation, exact procedure not stated; fixed stools, trichrome staining. 191 children with acute diarrhoea in rural Mexico; only 23 had Giardiasis. Furazolidone 7.5mg/kg day plus ORS versus placebo and ORS. Duration of diarrhoea (hours). Giardiasis not equally divided in both groups (6 in furazolidine group, 17 in placebo); co-morbidity exactly described. B Oren 1991 Open randomised schedule; exact procedure not stated; blinding stool examination and patients not described; Faust concentration technique. 75 kibbutzim children in Israel (mean age 2.5y); 65 symptomatic and 10 asymptomatic. Ornidazole 40mg/kg/ single dose; metronidazole 20mg/kg in 3 doses/ 7 days.
Participants
Interventions Outcomes Notes Quality Study Methods Participants Interventions Outcomes Notes Quality Study Methods
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Characteristics of included studies Outcomes Mean duration clinical recovery; parasitological cure at day 21; symptoms at day 21. No information on co-morbidity; longer duration of symptoms and more weight loss in ornidazole group at baseline. C Palomino 1970 Double blind; exact procedure not stated; stool examination blinded; patient blinded (but different therapy schedules); Zinc flotation in PVA fixed stools. Follow up 11, 13, 15 days. 187 patients (mostly children); Santiago, Chile; more treatments than patients (226 treatments) 26% asymptomatic patients. Acranil <10 years:10mg/kg suspension; >10 years: 300mg tablets /5 days. Metronidazole <10 years: 20mg/kg tablets; >10 years 750mg tablets/ 5 days. Furazolidine <10 years: 10mg/kg suspension; >10 years: 400mg tablets/5 days. Paromomycine <10 years: <50mg/kg suspension; >10 years: 1500mg/capsules/ 5 days. Broxoquilonine and brobenzoxaldine (Intestopan) in standard doses /tablets/5days. Placebo <10 year: suspension ; >10 years:1 placebo tablet/5 days. Daily dose was in all groups divided in small doses and given 3-4 times daily. Parasitological cure (all specimens negative); side effects. Unclear whether second treatment different from treatment first occasion. B Quiros Buelna 1989 Randomly assigned (exact procedure not stated); single blind; parasitological technique not described. 100 symptomatic children (age 2-15 y) in Mexico; other infections excluded. Furazolidone 20- 80mg/kg/day /4 times daily /10 days; Metronidazole 7.5-30mg/kg/day/ 3 times daily /10 days. Parasitological cure (negative stools at 3 consecutive days after treatment). 18% loss to follow-up; no intention to treat analysis. B Romero-Cabello 1995 Open randomised design; no clear description of randomization and allocation procedure; fresh stool examination and zinc (?) flotation; no description of blinding. 100 children (4-11y) positive on screening in Mexico (42% had abdominal pain, 39% loss of appetite, only 8% diarrhea)
Participants
Interventions
Participants
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Characteristics of included studies Interventions Outcomes metronidazole 7.5mg trice daily/ 5 days albendazole 400mg once daily/5 days. parasitological cure daily from day 1 till 7 , afterwards day 14 and 21; symptoms daily from day 1 till 7 , afterwards day 14 and 21; side effects no separate results of symptomatic and asymptomatic patients B Speelman 1985a Randomisation by drawing therapy-chart from envelope; blinded examination of stool examination; blinding patients not described; formol ether concentration. Follow up twice weekly for 4 weeks. Part 1: expatriate residents in Bangladesh in a regular survey; inclusion positive for Giardia in stool specimens (symptomatic and asymptomatic). Part 1 Metronidazole 60mg/kg /single dose; tinidazole 50mg/kg /single dose. Parasitological cure (negative stools in whole follow up (twice weekly 4 weeks). No information on co-morbidity. C Speelman 1985b Randomisation by drawing therapy-chart from envelope; blinded examination of stool examination; blinding patients not described; formol ether concentration. Part 2 Travellers and residents bringing stools for examination; positive for Giardia (symptomatic and asymptomatic). Part 2 Tinidazole 50mg/kg single dose; metronidazole 50mg/kg /single dose/ 3 days. Parasitological cure (negative stools in whole follow up (twice weekly 4 weeks); side effects (part 2). No information on co-morbidity C Suntornpoch 1981 Allocation in treatment groups by week of inclusion; blinding of stool examination; and blinding patients not described; formol ether concentration.
Participants
Interventions
Participants
Interventions
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Characteristics of included studies Participants 121 children regardless of symptoms, mean age 5.7 (range 0-12 y); outpatient clinic Bangkok (Thailand); less diarrhoea in metronidazole group (15% vs 22% in tinidazole and 30% in secnidazole). Tinidazole 50 mg/kg single dose (max 2 gram); ornidazole 50 mg/kg single dose (max 2 gram); metronidazole 20 mg/kg / 5 days . Follow up at 7, 14 and 21 days; cure (negative stools at day 21 and relief of symptoms). No information on co-morbidity. C Vinaychandran 1979 Randomised; no exact procedure stated; blinding of stool examination and blinding patients not described; formol ether concentration and duodenal aspirate. 39 patients of gastroenterology clinic New Delhi (India). Metronidazole 200mg/3 times day/ 7 days; furazolidone 100mg/ 4 times day /7 days. Parasitological cure at day 15 (3 negative stools or negative duodenal aspirate). No information on co-morbidity; 25% of all patients continued to be symptomatic at day 14. B
Interventions
Participants Interventions Outcomes Notes Quality
Notas: ORS - oral rehydration solution U - units PVA -
Excluded studies Study Ayad el Masry 1978 Bassily 1987 Cacopardo 1995 Reason for exclusion Allocation procedure not described; 55 patients (symptoms not described) got tinidazole and 20 other infected male patients got a placebo. No attempt at randomisation. Only patients with treatment failures on metronidazole (3-5 treatment courses) were included in this study. Twenty patients randomised between albendazole (400 mg twice daily 7 days) and albendazole (same dose) in combination with metronidazole (250 mg trice daily 7 days). Despite title, no attempt at randomisation; 3 groups of 10 patients (tinidazole, metronidazole and placebo). Randomisation not on patients; data extraction not possible because of lack of clear description of data (more events than patients); trial is often cited when efficiacy of furazolidine is described. Exact copy of Gazder 1977.
Cho 1976 Craft 1981
Gazder 1978
Gorbea Robles 1989 Contact sought with Rhone Poulenc (pharmaceutical company of secnidazole) but no clear statement was given whether a randomisation procedure was used. Gupta 1978 No description of any attempt at randomisation.
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Excluded studies Jokipii 1978 Levi 1977 Levi, Avila 1977 Misra 1995 b No randomisation; both treatment arms were compared afterwards; trial is, however, often cited. Does not meet inclusion criteria. Double publication with Levi 1977 (American J Trop Med Hyg). Double publication with Misra 1995 b (in the same journal in the same year).
Ozeretskovskaia 1989 Not a randomised trial (follow-up of two patient groups both with tinidazole but from different manufacturers). Pampuch1985 Sabachareon 1980 Seshadri 1984 Welch 1978 No description of randomisation. 5 groups but no description of any attempt at randomisation ("each batch of patients received one of the five regimes"). Trial on anemia, giardia is only a confounder; trial found in trial register CRG Parasitic Diseases. 4 groups (placebo, metronidazole twice daily, tinidazole single dose, tinidazole 3 days), but no attempt at randomisation.
CARTULA Titulo Autor(es) Contribucin de los autores Nmero de protocolo publicado inicialmente Nmero de revisin publicada inicialmente Fecha de la modificacin ms reciente" "Fecha de la modificacin SIGNIFICATIVA ms reciente Cambios ms recientes Fecha de bsqueda de nuevos estudios no localizados Fecha de localizacin de nuevos estudios an no incluidos/excluidos Fecha de localizacin de nuevos estudios incluidos/excluidos Frmacos para el tratamiento de la giardiasis Zaat JOM, Mank ThG, Assendelft WJJ El autor no facilit la informacin La informacin no est disponible
La informacin no est disponible
La informacin no est disponible
10 abril 1998 El autor no facilit la informacin El autor no facilit la informacin
El autor no facilit la informacin
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Fecha de modificacin de la seccin conclusiones de los autores Direccin de contacto
Dr Joost Zaat Fluitekruid 13 1441 XP Purmerend Amsterdam Netherlands Tlefono: +31 299 64 40 11 E-mail: jzaat@knmg.nl Facsimile: +31 299 46 02 16 CD000217-ES Cochrane Infectious Diseases Group HM-INFECTN
Nmero de la Cochrane Library Grupo editorial Cdigo del grupo editorial
RESUMEN DEL METANLISIS 01 ANY DRUG THERAPY VERSUS PLACEBO Resultado 01 parasitological cure 02 duration of diarrhoea in symptomatic patients (hours) No. of studies 3 1 No. of participants 382 23 Statistical method Peto OR [95% CI] WMD [Fixed] [95% CI] Effect size 9.54 [5.66, 16.07] -27.500 [-54.989, -0.011]
02 METRONIDAZOLE (3 day course or longer) versus other therapy (3 days or longer) Resultado 01 parasitological cure 02 clinical cure (relief of symptoms and negative stools) 03 duration of excretion of cysts 04 side effects No. of studies 18 1 1 8 No. of participants 1378 81 57 1305 Statistical method Peto OR [95% CI] Peto OR [95% CI] WMD [Fixed] [95% CI] Peto OR [95% CI] Effect size 2.73 [1.87, 3.99] 0.97 [0.13, 7.19] 0.800 [0.148, 1.452] 1.12 [0.77, 1.63]
03 SINGLE DOSE VERSUS LONGER THERAPY Resultado 01 parasitological cure 02 clinical cure (relief of symptoms and negative stools) 03 side effects No. of studies 9 3 5 No. of participants 713 308 956 Statistical method Peto OR [95% CI] Peto OR [95% CI] Peto OR [95% CI] Effect size 0.27 [0.16, 0.44] 1.10 [0.47, 2.57] 2.28 [1.39, 3.74]
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04 SINGLE DOSE STANDARD TINIDAZOLE (1.5-2g) VERSUS OTHER SINGLE/SHORT COURSES Resultado 01 parasitological cure 02 clinical cure (relief of symptoms and negative stools) 03 absence of diarrhoea at end of follow-up in symptomatic patients 04 duration of symptoms in symptomatic patients 05 side effects No. of studies 7 5 1 1 4 No. of participants 627 499 75 100 399 Statistical method Peto OR [95% CI] Peto OR [95% CI] Peto OR [95% CI] WMD [Fixed] [95% CI] Peto OR [95% CI] Effect size 2.10 [1.42, 3.09] 5.43 [3.64, 8.10] 5.04 [1.99, 12.76] Totals indicator empty 0.99 [0.53, 1.83]
05 ALBENDAZOLE VERSUS OTHER Resultado 01 parasitological cure No. of studies 4 No. of participants 417 Statistical method Peto OR [95% CI] Effect size 0.19 [0.08, 0.48]
06 FURAZOLIDINE 1O DAYS VERSUS 5 DAYS Resultado 01 clinical cure No. of studies 1 No. of participants 22 Statistical method Peto OR [95% CI] Effect size 16.94 [3.20, 89.80]
07 PROPOSOLINA VERSUS TINIDAZOLE Resultado 01 clinical cure No. of studies 1 No. of participants 66 Statistical method Peto OR [95% CI] Effect size 2.82 [1.06, 7.52]
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GRFICOS Y OTRAS TABLAS Fig. 01 ANY DRUG THERAPY VERSUS PLACEBO

01.01 parasitological cure
01.02 duration of diarrhoea in symptomatic patients (hours)
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Fig. 02 METRONIDAZOLE (3 day course or longer) versus other therapy (3 days or longer)
02.02 clinical cure (relief of symptoms and negative stools)
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02.03 duration of excretion of cysts
02.04 side effects
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Fig. 03 SINGLE DOSE VERSUS LONGER THERAPY

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03.03 side effects
Fig. 04 SINGLE DOSE STANDARD TINIDAZOLE (1.5-2g) VERSUS OTHER SINGLE/SHORT COURSES
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04.03 absence of diarrhoea at end of follow-up in symptomatic patients
04.04 duration of symptoms in symptomatic patients
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04.05 side effects
Fig. 05 ALBENDAZOLE VERSUS OTHER

Fig. 06 FURAZOLIDINE 1O DAYS VERSUS 5 DAYS

06.01 clinical cure
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Fig. 07 PROPOSOLINA VERSUS TINIDAZOLE

07.01 clinical cure
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Frmacos para el tratamiento de la giardiasis

Zaat JOM, Mank ThG, Assendelft WJJ

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