Probióticos para la prevención de la diarrea asociada con antibióticos en niños

Johnston BC, Supina AL, Ospina M, Vohra S
Reproducción de una revisión Cochrane, traducida y publicada en La Biblioteca Cochrane Plus, 2008, Número 2

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ÍNDICE DE MATERIAS RESUMEN...................................................................................................................................................................1 RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS....................................................................................................................2 ANTECEDENTES........................................................................................................................................................2 OBJETIVOS.................................................................................................................................................................3 CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN......................................................4 ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS....................................................4 MÉTODOS DE LA REVISIÓN.....................................................................................................................................5 DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS..........................................................................................................................6 CALIDAD METODOLÓGICA.......................................................................................................................................7 RESULTADOS.............................................................................................................................................................7 DISCUSIÓN...............................................................................................................................................................10 CONCLUSIONES DE LOS AUTORES......................................................................................................................13 AGRADECIMIENTOS................................................................................................................................................13 POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS...................................................................................................................14 FUENTES DE FINANCIACIÓN..................................................................................................................................14 REFERENCIAS.........................................................................................................................................................14 TABLAS......................................................................................................................................................................18 Characteristics of included studies.....................................................................................................................18 Characteristics of excluded studies....................................................................................................................22 CARÁTULA................................................................................................................................................................23 RESUMEN DEL METANÁLISIS.................................................................................................................................24 GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS..................................................................................................................................25 01 cualquier probiótico específico versus control (placebo, activo o sin tratamiento)........................................25 01 Incidencia de diarrea..............................................................................................................................25 02 Eventos adversos...................................................................................................................................26 03 Frecuencia media de las deposiciones...................................................................................................26 04 Duración media de la diarrea..................................................................................................................27 05 Incidencia de diarrea: Puntuación de Jadad...........................................................................................28 06 Incidencia de diarrea: Análisis por ITT...................................................................................................29 07 Incidencia de diarrea: Cepa de probiótico..............................................................................................30 08 Incidencia de diarrea: Criterios de diarrea de la OMS............................................................................31 09 Incidencia de diarrea: Dosis de probiótico..............................................................................................32 10 Incidencia de diarrea: Clase de antibiótico (> o = 5 mil millones de UFC/día).......................................32

Probióticos para la prevención de la diarrea asociada con antibióticos en niños

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Probióticos para la prevención de la diarrea asociada con antibióticos en niños
Johnston BC, Supina AL, Ospina M, Vohra S
Esta revisión debería citarse como: Johnston BC, Supina AL, Ospina M, Vohra S. Probióticos para la prevención de la diarrea asociada con antibióticos en niños (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.). Fecha de la modificación más reciente: 05 de octubre de 2006 Fecha de la modificación significativa más reciente: 24 de enero de 2007

RESUMEN Antecedentes Los antibióticos alteran el equilibrio microbiano dentro del tracto gastrointestinal. Los probióticos pueden prevenir la diarrea asociada con antibióticos (DAA) mediante la restauración de la microflora intestinal. Los antibióticos se recetan a menudo en niños y la DAA es frecuente en esta población. Objetivos Evaluar la eficacia y los efectos adversos de los probióticos (cualquier cepa o dosis especificada) para la prevención de la diarrea asociada con antibióticos en niños. Evaluar los eventos adversos asociados con el uso de probióticos coadministrados con antibióticos en niños. Estrategia de búsqueda Se realizaron búsquedas en MEDLINE, EMBASE, CENTRAL, CINAHL, AMED y Web of Science (inicio a agosto de 2006) junto con Registros Especializados de Ensayos Controlados, incluidos el Grupo de revisión Cochrane de enfermedad inflamatoria intestinal y trastornos funcionales del intestino (Cochrane Inflammatory Bowel Disease and Functional Bowel Disorders Review Group), CISCOM, Chalmers PedCAM Research Register y los registros de ensayos desde el inicio a 2005. Se enviaron cartas a los autores de los ensayos incluidos, las compañías nutra/farmacéuticas y los expertos en el campo en busca de información adicional sobre ensayos no publicados o en curso. Se realizaron búsquedas manuales en resúmenes de congresos, resúmenes de disertaciones y listas de referencias de los artículos incluidos y pertinentes. Criterios de selección Ensayos aleatorios, paralelos, controlados (placebo, activo o ningún tratamiento) que comparaban probióticos co-administrados con antibióticos para la prevención de la diarrea secundaria al uso de antibióticos en niños (de 0 a 18 años). Recopilación y análisis de datos La evaluación de la calidad metodológica y la extracción de los datos fueron realizadas de forma independiente por dos autores (BCJ, AS). Se combinaron los datos dicotómicos (incidencia de diarrea, eventos adversos) mediante los riesgos relativos agrupados, y los datos continuos (duración media de diarrea, frecuencia media de las deposiciones diarias) como diferencias de medias ponderadas, junto con sus intervalos de confianza del 95% correspondientes. Se resumieron los eventos adversos mediante la diferencia de riesgo. Para los resultados agrupados globales sobre la incidencia de diarrea, los análisis de sensibilidad a priori incluidos por protocolo versus análisis del tipo intención tratar (intention-to-treat analysis), efectos fijos versus aleatorios, y criterios de calidad metodológica. Los análisis de subgrupos se realizaron sobre la cepa y la dosis de probiótico, la definición de diarrea asociada con antibióticos y el agente antibiótico. Resultados principales Diez estudios cumplieron los criterios de inclusión. Los ensayos incluían tratamiento con Lactobacilli spp., Bifidobacterium spp., Streptococcus spp., o Saccharomyces boulardii solos o en combinación. Seis estudios utilizaron un agente probiótico de una cepa y cuatro combinaron dos cepas de probiótico.
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cinco días versus diez días).ej. ¿Qué es la DAA? ¿Los probióticos son capaces de prevenirla? La DAA ocurre cuando los antibióticos perturban el equilibrio natural de bacterias "buenas" y "malas" en el tracto intestinal y que causan una multiplicación anormal de las bacterias perjudiciales. . ¿Son los probióticos seguros? Por lo general. otros tratamientos que se piensa pueden prevenir la DAA (es decir. Sin embargo. ¿Qué conclusión puede establecerse? Aunque los datos actuales son alentadores.ej. Se examinaron diez estudios y se proporcionaron las mejores pruebas disponibles. Los estudios realizaron pruebas en 1 986 niños (entre 0 y 18 años) que recibían probióticos junto con antibióticos para prevenir la DAA. solos o en combinación). que sea sensible al cambio y refleje el efecto del tratamiento que los médicos.ej. Lactobacillus sporogenes.Probióticos para la prevención de la diarrea asociada con antibióticos en niños El análisis por protocolo para 9/10 ensayos que informaron sobre la incidencia de diarrea reveló resultados estadísticamente significativos a favor de los probióticos sobre los controles activos/no activos (RR 0.32 a 0. La investigación realizada hasta la fecha no permite la determinación del efecto de la edad (p. o Saccharomyces boulardii.. Se cree que los probióticos restauran el equilibrio natural de las bacterias en el tracto intestinal. Los datos actuales son alentadores.. Mientras el análisis por protocolo da prioridad a las estimaciones del efecto del tratamiento que son estadística y clínicamente significativas. IC del 95%: 0. Los estudios futuros deben incluir las cepas y las dosis de probiótico con las pruebas más alentadoras (p.50 a 1. ✦ ANTECEDENTES DIARREA ASOCIADA CON ANTIBIÓTICOS Más de 400 especies de bacterias habitan en el intestino humano. Los síntomas de DAA pueden incluir evacuaciones intestinales acuosas frecuentes y dolor abdominal en forma de calambre. Ltd. Bifidobacterium spp. y un equilibrio de estos microorganismos es importante para una función normal del aparato digestivo (Madsen 2001). Saccharomyces boulardii entre 5 y 40 mil millones de unidades formadoras de colonias por día). Lactobacillus GG. Cinco de diez ensayos se monitorizaron para los eventos adversos (n = 647). Streptococcus spp.49. pero resulta prematuro recomendar el uso rutinario de probióticos para la prevención de la DAA pediátrica. Los sujetos recibieron probióticos (Lactobacilli spp. un análisis más conservador que consideró los abandonos del estudio como fracasos de tratamiento no mostró diferencias entre los grupos de probióticos y de comparación. la estimación del análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis) no fue estadísticamente significativo. los probióticos fueron bien tolerados y los efectos secundarios ocurrieron con poca frecuencia. Sin embargo.63). Los probióticos son suplementos dietéticos que contienen bacterias o levaduras potencialmente beneficiosas. Los ensayos futuros se beneficiarían de una medida de resultado primaria validada para la diarrea asociada con antibióticos.. la calidad del estudio fue mayormente buena. el análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis) reveló resultados generales no significativos (RR 0. En general. IC del 95%: 0. Usado con permiso de John Wiley & Sons. como lo hace el análisis de los estudios de alta calidad. diosmectita o fórmula para lactantes) o ningún tratamiento. placebo (pastillas falsas). los padres y los niños consideran importante.90. ✦ RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS Sería prematuro recomendar el uso rutinario de probióticos para la prevención de la diarrea asociada con antibióticos (DAA) pediátrica Estudios de probióticos para la prevención de la DAA pediátrica. Los estudios se realizaron a corto plazo y la duración varió de 15 días a tres meses.. ninguno informó sobre un evento adverso grave..74). no existen pruebas suficientes para recomendar el uso rutinario de los probióticos para la prevención de la DAA pediátrica. El Página 2 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. ¿Qué revelaron los estudios? Un análisis que incluía sólo a pacientes que finalizaron los estudios demostró que los probióticos pueden ser eficaces para prevenir la DAA. lactante versus niños mayores) o la duración del antibiótico (p. Conclusiones de los autores Los probióticos dan esperanza para la prevención de la DAA pediátrica.

Goldin 1998). deshidratación. megacolon tóxico y. la definición en ensayos de adultos y niños varía de una a tres deposiciones anormalmente blandas por 24 a 48 horas (Kotowska 2005. diarrea. abscesos abdominales profundos. La diarrea asociada con antibióticos (DAA) se asocia con microflora intestinal alterada. Los resultados favorecieron la co-administración de probióticos con antibióticos (RR 0. hospitalizados. aunque también ocurre en niños (Gogate 2005)).40. 3) Evaluar sistemáticamente si los probióticos (cualquier cepa o dosis especificada) co-administrados con antibióticos (cualquier agente) reducen la frecuencia media de las deposiciones diarias. Aunque la Organización mundial de la salud (OMS) define a la DAA como tres o más evacuaciones intestinales anormalmente blandas por 24 horas. El sobrecrecimiento de Clostridium difficile es el agente bacteriano más asociado con la DAA (Bartlett 1978. IC del 95%: 0. colitis pseudomembranosa.26 a 0. Tankanow 1990)). IC del 95%: 0. OR 0. Rautio 1999. difficile se asocia con los eventos adversos más graves asociados con DAA y ocurre con mayor frecuencia en los adultos mayores. la DAA puede derivar en alteraciones electrolíticas. Lactobacillus rhamnosus. particularmente. Si es grave. PROBIÓTICOS y PREBIÓTICOS Los probióticos se refieren a la microbiota no patógena bacteriana o de levaduras denominada "amistosa" dirigida para beneficiar al huésped a través de la alteración de la microflora mediante implantación o colonización (Schrezenmeir 2001. Saxelin 1996. OPCIONES DE TRATAMIENTO Antibiótico alternativo con un riesgo reducido de provocar diarrea.57. Probióticos concomitantes (versus probióticos administrados una vez ocurrida la diarrea). Además. Se informa que los probióticos mejoran el equilibrio microbiano en el tracto intestinal y generan efectos antibacterianos y reguladores de la respuesta inmune en los seres humanos (Gibson 1998. Sazawal 2006.ej.Piarroux 1999. El fundamento detrás de la administración de probióticos se basa en la reinoculación y normalización de la microflora indígena desequilibrada mediante cepas de probiótico específicas. IC del 95%: 0. La definición de DAA varía entre los ensayos. Se completaron cuatro metanálisis sobre el uso de probióticos para la prevención de la DAA en la población en general.28 a 0.. D'Souza 2002. Lactobacillus casei. Havenaar 1992). . y Interrupción del tratamiento antibiótico. muerte (Arvola 1999). La seguridad no parece ser una inquietud en los individuos sanos. Fármacos antidiarreicos (p. interrupción prematura del tratamiento antibiótico. Además. SECUNDARIAS 1) Evaluar sistemáticamente qué cepa/s y dosis/s de probiótico producen los resultados más beneficiosos para reducir la incidencia de diarrea. Bifidobacteria bifidum. Saccharomyces boulardii y Clostridium butyicum. los antibióticos que actúan sobre los anaerobios. Página 3 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. acortar su duración o disminuir su gravedad).Probióticos para la prevención de la diarrea asociada con antibióticos en niños tratamiento con antibióticos puede perturbar la resistencia a la colonización de la flora gastrointestinal. Los informes en la población en general indican que la incidencia de DAA varía de un 5% a 62% y ocurre en cualquier punto desde el inicio del tratamiento hasta dos meses después del final del tratamiento (Wistrom 2001. Bifidobacteria longum.35 a 0. Los probióticos han sido administrados tanto profiláctica como terapéuticamente en un intento por modificar la actividad inmune mucosa. gravemente debilitados y en los individuos inmunocomprometidos (Land 2005.31 a 0. vitamina.. están sumamente asociados con la diarrea (Wistrom 2001. OBJETIVOS PRIMARIAS 1) Evaluar sistemáticamente si los probióticos (cualquier cepa o dosis especificada) co-administrados con antibióticos (cualquier agente) reducen la incidencia de diarrea asociada con antibióticos en niños. El sobrecrecimiento de muchos enteropatógenos se ha asociado con diarrea inducida por antibióticos. loperamida). La incidencia de diarrea en niños que reciben antibióticos de amplio espectro ha sido notificada en el rango entre 11% y 40% (Turck 2003.37. Lactobacillus bulgaris. inmunocomprometidos. metabolismo mineral y dolor abdominal en forma de calambre (Saavedra 1999). meningitis) en los recién nacidos. McFarland 2006). Los probióticos administrados con frecuencia en los ensayos controlados aleatorios de DAA son: Lactobacillus acidophilus. cefalosporinas y clindamicinas. McFarland 1998. endocarditis. Hata 1988. La diarrea por C. IC del 95%: 0. Ltd. Salminen 2004. 2) Evaluar sistemáticamente los eventos adversos de los probióticos cuando se co-administran con antibióticos en niños. epitelial. dando lugar a un rango de síntomas clínicos. Salminen 1998. McFarland 1998).58) (Cremonini 2002.43. Johnston 2006 publicó recientemente un metanálisis de ensayos controlados con placebo para evaluar la eficacia de los probióticos para prevenir la diarrea inducida por antibióticos en niños. LaRosa 2003). Elstner 1983). Sussman 1986)). RR 0. Mackay 1999.65 y RR 0. la frecuencia de las deposiciones es más difícil de cuantificar en los niños con diarrea que todavía usan pañal y puede variar significativamente entre los neonatos y los niños mayores. 2) Evaluar sistemáticamente si los probióticos (cualquier cepa o dosis especificada) co-administrados con antibióticos (cualquier agente) reducen la duración media de la diarrea. Streptococcus thermophilus. neumonía. integridad de la mucosa. Usado con permiso de John Wiley & Sons. bacteriemia. En particular. como las aminopenicilinas.53. McFarland 1998).48. OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO Prevenir o mejorar la diarrea (es decir.ej. aunque se informaron serias infecciones (p. diosmectita. intestinal y sistémica y así beneficiar la salud humana. posiblemente.

bacteremia. tan atrás como lleguen las bases de datos individuales. Número y tipo de eventos adversos (por ejemplo. CINAHL (1982 a 2006). 3. No se consideraron los ensayos que investigan agentes probiótico no específicos (p. los Registros Especializado de Ensayos Controlados del Grupo Cochrane de Enfermedad Inflamatoria Intestinal y Trastornos Funcionales del Intestino. la base de datos PedCAM del Chalmers Research Group. el National Research Register y el International Standard Randomized Controlled Trial Number Register. Tipos de intervención Grupo de intervención: específico. or clostridium difficile.tw. control activo o sin tratamiento. frecuencia.tw.tw.tw. EMBASE (1980 a 2006).tw. en curso.tw. AMED (1985 a 2006).tw. or clostridium butyricum. para buscar en CISCOM (Centralised Information Service for Complementary Medicine). las compañías nutracéuticas que fabricaban agentes probiótico y los individuos que trabajan en el campo para identificar ensayos adicionales no publicados.mp. consistencia de las evacuaciones intestinales) 2. Reino Unido. child/ or infant/ or adolescence/ or exp infant.tw.ej.mp. 7.Probióticos para la prevención de la diarrea asociada con antibióticos en niños CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN Tipos de estudios Todos los ensayos controlados aleatorios independientemente del idioma o el estado de publicación. exp antibiosis/ or biotherapeutic agent$. 9. A continuación se reproduce la estrategia de búsqueda de MEDLINE: 1.tw. or/1-3 5. 1992 a 2005) de Ovid. el Registro de Ensayos Controlados del campo Cochrane Complementario de Medicina. 6. or "b infantis". Los ensayos que combinaban probióticos con prebióticos fueron incluidos si la dosis prebiótica era menor que 275 mg. BÚSQUEDAS ADICIONALES Se estableció contacto con los autores primarios de los ensayos identificados de DAA pediátrica. qué aloja el NHS Controlled Trials Register. diosmectita. planificados o relevantes. dado que esta proporción era considerada de repercusión limitada para alterar el medio intestinal (Roberfroid 1998)). or "b bifidum". productos que no rotulan la cepa y dosis de probiótico). or bifidobacter$. Duración media de la diarrea 2. or gastroenteriti$.tw. Se consideraron para la revisión todos los estudios que comparaban probióticos con atención convencional (es decir.tw. or "s boulardii". Frecuencia media de las deposiciones ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS BÚSQUEDAS ELECTRÓNICAS Se realizó una búsqueda exhaustiva de las siguientes bases de datos pertinentes independientemente del estado de publicación o el idioma: El Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials. or "l casei".tw..tw. meningitis) MEDIDAS DE RESULTADO SECUNDARIAS 1. or gastro enteritis$. or antibiotic$.tw. loperamida) o probióticos más atención convencional versus atención convencional más placebo o ningún tratamiento. CENTRAL) en la Cochrane Library (2006 Número 3). or diarrhoe$. ((antimicrobial or anti microbial or antimycrobial or antimycobacteri$ or antibacteri$ or bacteriocid$) adj3 agent$). or "b longum". Se solicitó a las organizaciones y los individuos que trabajaban en el campo que examinaran el carácter integral de la búsqueda y que identificaran ensayos adicionales no publicados. en curso o planificados. exp PROBIOTICS/tu or probiotic$. MEDLINE (1966 a 2006). or dysenter$. exp DIARRHEA/ or diarrhea. control activo o sin tratamiento. Tipos de medidas de resultado MEDIDAS DE RESULTADO PRIMARIAS 1. and/4. el Conference Papers Index (1982 a 2005) y Dissertation Abstracts (1980 a 2005) para identificar estudios adicionales.7-8 10. or diarhe$.tw. Ltd. exp Anti-Bacterial Agents/ or antimicrobial$. Se realizaron búsquedas de resúmenes de congresos y resúmenes de disertaciones el OCLC (Online Computer Library Center Inc. .mp. or enterococcus faecium.tw. Usado con permiso de John Wiley & Sons. 4. BÚSQUEDAS MANUALES Las bibliografías de ensayos controlados aleatorios y artículos de revisión se verificaron en busca de estudios adicionales no identificados por las búsquedas electrónicas. varones o mujeres de cualquier grupo étnico sometidos a tratamiento antibiótico por cualquier motivo.tw. new born/ or exp child.tw. Tipos de participantes Niños (de 0 a 18 años). 2. probiótico identificado. preschool/ Página 4 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. y una solicitud al personal del Consejo de Investigación para Medicina Complementaria (Research Council for Complementary Medicine).tw. el National Institute of Health Register. or "l acidophilus".tw. donde un agente probiótico especificado se comparó con placebo.mp. or diahoe$. Grupo control: placebo. Se realizaron búsquedas manuales de resúmenes de reuniones de la American Gastroenterological Association para identificar los ensayos que posiblemente no se hayan publicado en su versión completa. 5 or 6 8. yogur u otros alimentos fermentados. Incidencia de diarrea mediante la definición de los investigadores primarios (es decir.tw. Web of Science (1945 a 2006). or saccharomyce$. exp LACTOBACILLUS/ or lactobacill$. or "streptococcus thermophilus". Se realizaron búsquedas de ensayos en curso mediante el Current Controlled Trial Register.

se utilizaron en los análisis de subgrupos según el número de ensayos incluidos. Se midió la fiabilidad entre revisores mediante las estadísticas kappa y los desacuerdos se resolvieron mediante discusión. 18. teen$. la definición de la OMS: menos de tres evacuaciones intestinales anormalmente blandas por 24 horas versus tres o más evacuaciones intestinales anormalmente blandas por 24 horas). diseño metodológico.ej. ITT). < 5 mil millones de unidades formadoras de colonias de bacterias vivas). Para apreciar plenamente la potencial influencia de las respuestas que faltaban (p.tw.. La metarregresión.tw. 20. presencia/ausencia de análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat. dosificación de probiótico (= 5 mil millones de unidades formadoras de colonias de bacterias vivas. or/10-28 30. duración. (child$ or newborn$ or adolescen$ or infan$). Se utilizaron modelos de efectos aleatorios y los modelos de efectos fijos se consideraron en los análisis de sensibilidad. 16. (kid or kids or boy$ or girl$). AS) verificaron de forma independiente los resultados de la búsqueda mediante los títulos de los documentos y los resúmenes.tw. (schoolchild$ or "school child$"). fuente de financiamiento. nursery school$. dos autores (BCJ. Se consideró el número necesario a tratar (NNT) o el número necesario para dañar (NND) para los resultados dicotómicos estadísticamente significativos. 26. inadecuada o poco clara mediante la metodología de diseño de ensayos descrita por Schulz (Schulz 1995)). Cochrane RCT filter (Dickersin 1994)). nivel socioeconómico). medidas de resultado (incidencia de diarrea. 22.ej. número de pacientes asignados a cada grupo. AS) evaluaron de forma independiente cada artículo para su inclusión de acuerdo con los criterios de selección predefinidos.tw. 32. 25. 9 and 29 31. 28. Además de los gráfico en embudo (funnel plots). mp=multipurpose word. Los análisis de sensibilidad se realizaron sobre el criterio de calidad (p. de detección.tw. (baby$ or babies$ or preemie$ or premature$). 17. Los análisis de subgrupos fueron subdivididos por: cepa/s de probiótico (cuando dos o más ensayos administraron las mismas cepas). sexo. diagnóstico. tw=textword. el doble cegamiento. 15. criterios de diagnóstico para la diarrea (p. youth$. 21. Ltd. Se recuperó el texto completo de los artículos seleccionados y dos autores (BCJ.tw. 27.tw. (pre-pubescen$ or prepubescen$ or post-pubescen$ or postpubescen$). highschool$. pubert$. 12. número de eventos adversos. lugar del estudio.tw. duración media de diarrea. medidas de cumplimiento. La heterogeneidad se investigó mediante la estadística I2 (Higgins 2003)). año de publicación. los análisis de sensibilidad basados en los principios del tipo intención de tratar (intention-to-treat analyses) se aplicaron a la medida de resultado primaria. elementary school$. dosificación y plan de probióticos. Usado con permiso de John Wiley & Sons.Probióticos para la prevención de la diarrea asociada con antibióticos en niños 11. Los componentes de calidad se evaluaron para los sesgos de selección.. 19. antibiótico especificado.tw.tw. duración. los retiros y los abandonos (Jadad 1996).tw. escala de Jadad). secondary school$. criterios de inclusión y exclusión para los participantes. (preschool$ or pre-school$). EVALUACIONES DE LA CALIDAD DE VIDA La calidad metodológica fue evaluada de forma independiente por dos autores..tw. ambos con intervalos de confianza del 95%. 23. Los datos dicotómicos se presentan como riesgos relativos y los datos continuos como diferencias de medias ponderadas. cuando estuvieron disponibles. AS) extrajeron de forma independiente los siguientes datos: autor. niños perdidos durante el seguimiento). se consideraron la prueba de correlación de rangos (Begg 1994) y la regresión ponderada (Egger 1997) para probar el sesgo de Página 5 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. de realización y de pérdidas durante el seguimiento. 14. EXTRACCIÓN DE DATOS Mediante un formulario de extracción de datos estandarizado. Se evaluó la fiabilidad entre revisores para ambas escalas de calidad con las estadísticas kappa y los desacuerdos se resolvieron mediante consenso.tw. (schoolage$ or school age$). 29. características del paciente (edad. (BCJ. 30 and 31 [/=MeSH term. o la prueba de ji cuadrado para la heterogeneidad. motivos del retiro. 13.tw. $=truncation] MÉTODOS DE LA REVISIÓN SELECCIÓN DE ESTUDIOS Dos autores (BCJ. antibióticos que son específicos de los anaerobios (más asociados con efectos secundarios de diarrea). probiótico especificado. La ocultación de la asignación se evaluó como adecuada. ANÁLISIS ESTADÍSTICO Los resultados se combinaron a menos que la diversidad (heterogeneidad clínica y metodológica) o la heterogeneidad estadística (intervalos de confianza no superpuestos) indicaran que la combinación fue poco razonable. AS). .tw. definición y criterios de diagnóstico para diarrea. juvenile. idioma. dosificación y plan de antibióticos. (kindergarten$ or kindergarden$). Los eventos adversos se resumieron mediante la diferencia de riesgo ya que estos eventos fueron raros. toddler$. Cada uno de los estudios incluidos se evaluó mediante la escala validada de Jadad de cinco puntos para evaluar la asignación al azar.ej. high school$. exp=explode. consistencia media de las deposiciones y frecuencia media de las deposiciones). la incidencia de diarrea.tw. mediante el mejor y peor de los casos (caso extremo).tw.tw. 24.

ALS) evaluaron estos estudios de forma independiente e identificaron 10 que cumplieron los criterios de inclusión (siete ingleses. Diseño Todos los estudios incluidos fueron ensayos controlados aleatorios prospectivos (brazo de placebo. CINAHL 20. Para obtener un resumen detallado de los estudios incluidos. Los niños incluidos fueron de familias de niveles socioeconómicos diversos. Thomas 2001. 20 a 40 mil millones de unidades formadoras de colonias (UFC) de bacterias por día (Arvola 1999).8 años (Kotowska 2005). Niños de entre un mes de vida y 15 años de edad. Dos estudios proporcionaron sólo el rango de edad de los participantes incluidos: 8 meses . Saccharomyces boulardii. De éstos. tres no se asociaron con el uso de antibióticos (Lei 2006. Erdeve 2004. Web of Science 48. y cuatro estudios no especificaron suficiente información con respecto al sexo (Arvola 1999. CENTRAL 25. Czerwionka 2006.4 años (Benhamou 1999). Bifidobacterium spp.. Intervenciones Todos los ensayos administración antibióticos orales entre cinco y 15 días. provenientes de países desarrollados y en vías de desarrollo. Zoppi 2001). Jirapinyo 2002). o Saccharomyces boulardii. Srinivasan 2006. o de infecciones dermatológicas (Arvola 1999. Usado con permiso de John Wiley & Sons. eritromicina) y betalactámicos/penicilinas bactericidas. Tres estudios administraron un gran número de cefalosporinas (n = 229) y betalactámicos/penicilinas (n = 756) (Benhamou 1999.. claritromicina. Lactobacillus acidophilus y Página 6 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. 132 fueron identificados como duplicados. Contardi 1991. 2. La/s cepa/s y la dosificación diaria de las intervenciones con probióticos incluían: Lactobacillus GG. Población de pacientes Después de los retiros. boulardii para la DAA pediátrica (ensayos controlados no aleatorios) (Erdeve 2005. Siete estudios proporcionaron información relacionada con la edad media de los participantes: 4. Witsell 1995). 1. 5 mil millones de UFC de levaduras/día (Erdeve 2004).. En particular. cuatro incluyeron una población no pediátrica (Duman 2005. Vanderhoof 1999) y un hospital escuela de pacientes ambulatorios (Arvola 1999. Sykora 2005.. . compañías nutracéuticas (n = 11). cefuroxima) a 60/246 pacientes (12%) que requerían hospitalización (Kotowska 2005).8 años (Correa 2005). Weizman 2005).3 años (Jirapinyo 2002). Michielutti 1996. cuatro no informaron los resultados particulares de DAA (Schrezenmeir 2004. y una no incluía probióticos como una intervención (Brunser 2006)). lo que dio un total de 526 títulos o resúmenes identificados como publicaciones originales. macrólidos bacteriostáticos (p. 2.ej. La proporción entre revisores del acuerdo general sobre inclusión y exclusión fue un 93% con un coeficiente kappa de 0. Benhamou 1999. La revisión independiente (BCJ. Tankanow 1990. mientras que los ensayos restantes proporcionaron una mezcla de agentes antibióticos orales que incluyen: cefalosporinas bactericidas (p. Ltd. Un ensayo administró antibióticos intravenosos (p.83. Seis estudios incluían tanto hombres como mujeres (371 hombres y 439 mujeres). McFarland 2005). Los motivos de la exclusión fueron los siguientes: tres estudios no realizaron una asignación aleatoria (Chapoy 1985. Estas citas adicionales proporcionaron dos artículos pertinentes adicionales (Chapoy 1985. betalactámicos/penicilinas en forma de amoxicilina-clavulanato (n = 36) y macrólidos en forma de eritromicina (n = 34) (LaRosa 2003). Los ensayos incluían tratamiento con Lactobacilli spp. y un estudio proporcionó betalactámicos/penicilinas en forma de ampicilina-sulbactam (n = 234) y macrólidos en forma de azitromicina (n = 232) (Erdeve 2004)). y meningitis o septicemia (Jirapinyo 2002).6 años (LaRosa 2003). expertos en el campo (n = 2).5 años (Arvola 1999). uno francés). ALS) de los títulos y resúmenes identificó 25 estudios potencialmente pertinentes para la revisión de las versiones completas (24 versiones completas y un resumen). como Brasil (Correa 2005). Correa 2005. LaRosa 2003. Las citas adicionales identificadas a través de la literatura gris incluían: contacto con los autores (n = 4). Tailandia (Jirapinyo 2002) y Turquía (Erdeve 2004). 4. un estudio proporcionó cefalosporinas (n = 49). Streptococcus spp. dos cartas al director sobre S. el ajuste de las estimaciones agrupadas se consideró mediante el método "trim and fill" (Duval 2001)).Probióticos para la prevención de la diarrea asociada con antibióticos en niños publicación. Tankanow 1990) mediante un rango estándar de dosificación pediátrica (20 mg a 50 mg/kg/día). Saccharomyces boulardii... Dos autores (BCJ. El ámbito de la asistencia sanitaria se proporcionó en ocho estudios y constaba de: pacientes hospitalizados (Correa 2005. Benhamou 1999. Si el sesgo de publicación fue evidente. dos italianos.5 años (Tankanow 1990) y 4 años (Vanderhoof 1999). 971 controles). control activo o sin tratamiento).ej. Seki 2003). Erdeve 2005) lo que resultó en 27 artículos para revisión completa. DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS Un total de 652 estudios fue identificado en las bases de datos electrónicas primarias (EMBASE 351. 4. MEDLINE 211. cefotaxima.3 años (Contardi 1991) y 1 mes .ej. los registros de ensayos del Grupo de revisión Cochrane de enfermedad inflamatoria intestinal y trastornos funcionales del intestino (n = 10) y la base de datos PedCAM del Chalmers Research Group (n = 2) y listas de referencias (n = 1). Kotowska 2005. Tankanow 1990. prácticas privadas de atención primaria (Benhamou 1999.5 mil millones levaduras/día (Benhamou 1999). Kotowska 2005). Jirapinyo 2002)). Contardi 1991. Siitonen 1990. Se consideró más de un método para evaluar el sesgo de publicación ya que los méritos relativos de los métodos no están bien establecidos. 6. cefprozil). Kotowska 2005). Vanderhoof 1999). los diez estudios incluían un total de 1 986 pacientes (1 015 tratamiento. AMED 3). Los pacientes recibieron diagnósticos de infecciones de las vías respiratorias superiores e inferiores. cinco estudios describieron las clases de antibióticos administradas. Dos estudios proporcionaron amoxicilina oral sola (Contardi 1991. ver la tabla "Características de los estudios incluidos".

El último ensayo fue el único estudio que utilizó un enfoque basado en el peso. Benhamou 1999. lo que indicó una buena calidad general. Lactobacillus acidophilus y Lactobacillus bulgaricus. Correa 2005) y un ensayo comparó los probióticos con ningún tratamiento (Erdeve 2004). . Los últimos dos ensayos se incluyeron porque cumplían con los criterios de inclusión a priori : "ensayo controlado aleatorio prospectivo". Cinco estudios tuvieron una ocultación de la asignación adecuada (Correa 2005. Tankanow 1990. minerales y proteínas (Correa 2005)). La ocultación de la asignación fue variada. En los ensayos controlados con placebo. actividad ß-glucosidasa y ß-glucuronidasa (Arvola 1999). y tres estudios (n = 347) informaron la frecuencia media de las deposiciones. dos estudios obtuvieron una puntuación de 3 (Benhamou 1999. Erdeve 2004. LaRosa 2003. 5. Vanderhoof 1999). Dos estudios informaron sobre el análisis viral y bacteriano de las muestras fecales (Arvola 1999. Kotowska 2005. mientras que dos ensayos no estaban cegados (n = 506) (Contardi 1991. Usado con permiso de John Wiley & Sons. La puntuación de Jadad media fue de 3. tres o más deposiciones líquidas/acuosas por día (Benhamou 1999. Erdeve 2004). Las estadísticas de kappa no se calcularon dado que hubo un acuerdo total entre los revisores. Correa 2005. Ocho estudios adoptaron un procedimiento "doble ciego" (n = 1 480). Tres estudios fueron poco claros sobre si la ocultación de la asignación se realizó adecuadamente (Arvola 1999. Medidas de resultado Nueve estudios (n = 1 946) proporcionaron datos sobre la incidencia de la diarrea. Contardi 1991. Erdeve 2004). 2 mil millones de UFC bacterias/día (Tankanow 1990). Nueve estudios (n = 1 946) informaron la incidencia de diarrea. Erdeve 2004. El segundo ensayo informó sobre las frecuencias de diarrea retroviral. cuatro estudios (n = 574) informaron la duración media de la diarrea. los datos (como un resultado binario) se incluyeron en base a la definición de los autores primarios de la presencia/ausencia de diarrea. 825 mil millones de UFC de bacterias/día (Correa 2005). Jirapinyo 2002). Saccharum lactis. y un estudio obtuvo una puntuación de 5 (Kotowska 2005). tres estudios controlados con placebo revelaron una reducción estadísticamente significativa en la incidencia de DAA (p < 0. Tankanow 1990). Vanderhoof 1999). 10 a 20 mil millones de UFC bacterias/día que equivalen a 100 mg y 225 mg de inulina prebiótica/día (Vanderhoof 1999)). difficile. Bifidobacterium lactis y Streptococcus thermophilus. diarrea por shigella y diarrea C. Ltd. guardería o escuela entre el grupo de tratamiento y el grupo control. Para los dos ensayos que incluían controles activos con atención convencional. y "lactosa" respectivamente (Jirapinyo 2002. para las escalas de calidad de Jadad y de Shultz. CALIDAD METODOLÓGICA Sólo dos estudios revelaron información relacionada con los cálculos del tamaño de la muestra a priori (Kotowska 2005. Comparación En siete estudios. RESULTADOS Incidencia de diarrea Para permitir una definición heterogénea de diarrea. Tankanow 1990). un prebiótico utilizado como excipiente de la cápsula (Vanderhoof 1999). >20%) en 4/9 ensayos (Arvola 1999. diarrea por salmonella. Los criterios para definir la incidencia de diarrea variaron entre los estudios y oscilaron de "una o más evacuaciones intestinales anormalmente blandas por día" (Tankanow 1990). el contacto con los autores reveló que el placebo contenía una cantidad inerte de inulina (325 mg). tres estudios obtuvieron una puntuación de 4 (Correa 2005.2.05) (Kotowska Página 7 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Erdeve 2004)). un ensayo administró diosmectita (un fármaco antiespasmolítico) (Benhamou 1999) y el segundo administró una fórmula que contenía vitaminas.5 mil millones de UFC de bacterias/día y 250 mg de prebiótico/día (LaRosa 2003). LaRosa 2003. Mediante un enfoque por protocolo. Las pérdidas durante el seguimiento fueron significativas (es decir. Benhamou 1999. a tres o más deposiciones acuosas/blandas/líquidas por día durante dos días consecutivos (Arvola 1999. Lactobacillus acidophilus y Bifidobacterium infantis. 3 mil millones de UFC de bacterias/día (Contardi 1991). dos ensayos compararon los probióticos con atención convencional (Benhamou 1999. Jirapinyo 2002) y dos estudios fueron inadecuados (no cegados) (Contardi 1991. En particular. Kotowska 2005)). las pérdidas durante el seguimiento fueron del 37% en Tankanow 1990 y del 29% en Arvola 1999. Kotowska 2005. cinco estudios (n = 647) informaron los eventos adversos. Todos los estudios eran diseños de grupos paralelos aleatorios. Otras medidas de resultado de interés potencial incluían incubación de diarrea media y porcentaje que sufría de deshidratación notificados en un estudio (Correa 2005)). Las puntuaciones de calidad de Jadad fueron las siguientes: cuatro estudios obtuvieron una puntuación de 2 (Arvola 1999. no se informaron (Jirapinyo 2002). Junto con el análisis fecal viral y bacteriano. Vanderhoof 1999). Tres ensayos proporcionaron información sobre la elección de comparación y declararon que los placebos contenían "azúcar". dos o más deposiciones líquidas por día en al menos dos ocasiones durante el curso del estudio (Vanderhoof 1999). Ningún estudio informó sobre la relación entre coste-efectividad del absentismo laboral. la intervención de probióticos se comparó con un grupo control de placebo. como medidas de resultado "secundarias" (Kotowska 2005).Probióticos para la prevención de la diarrea asociada con antibióticos en niños Bifidobacterium bifidus. y Lactobacillus GG e inulina (un prebiótico). Tankanow 1990). 10 mil millones de UFC de levaduras/día (Kotowska 2005). Lactobacillus sporogenes y fructo-oligosacárido (un prebiótico). Sólo un ensayo proporcionó un diagrama de flujo tipo "CONSORT" que aportaba detalles con respecto a los abandonos (Kotowska 2005). Kotowska 2005). un ensayo informó sobre la actividad metabólica de la microflora intestinal: ureasa fecal. Saccharomyces boulardii.

tanto para el tratamiento como para el control. Después de imputar los datos de la DE. El metanálisis no demostró diferencias estadísticamente significativas en la incidencia de eventos adversos (DR 0.47. Cinco estudios (Arvola 1999. ITT) (ver explicación de ITT más abajo) no fue estadísticamente significativo (RR 0. dado que la estadística de I-cuadrado demostró heterogeneidad moderada dentro de los estudios y entre ellos. Eventos adversos Ninguno de los estudios (10/10) definió eventos adversos a priori.15 a 0.9%). IC del 95%: 0. Ltd. la DMP fue -0. Duración media de la diarrea Cuatro estudios registraron la duración media de la diarrea (Arvola 1999. lo que indicó un efecto protector para Lactobacillus GG (RR 0.45. Vanderhoof 1999 definió la diarrea como dos o más deposiciones blandas en dos o más Página 8 Copyright © John Wiley & Sons Ltd.30.61) para la incidencia de diarrea. que se utilizó para imputar una DE para cada brazo del estudio. Se realizó un análisis de sensibilidad mediante modelos de efectos aleatorios (RR 0. mientras que tres ensayos estudiaron la levadura de Saccharomyces boulardii (Benhamou 1999. Se realizó un análisis de sensibilidad post hoc para probar la solidez de los resultados de duración media. Benhamou 1999. mayor flema y dolor torácico. Erdeve 2004. Definición de diarrea Los criterios para la diarrea variaron entre los estudios y sólo ocho estudios proporcionaron una definición de diarrea.76 a 0.02 a 0.74) versus fijos (RR 0.58. IC del 95%: 0.18). IC del 95%: 0. Se supuso para el metanálisis que los eventos adversos se presentaron en el grupo de tratamiento. esta información se solicitó a los autores pero no se obtuvieron respuestas (Vanderhoof 1999). Sin embargo. I-cuadrado se interpretó con cautela y se prestó especial atención a la heterogeneidad clínica a través de las pruebas de subgrupos (abajo) debido al escaso número de ensayos. . Jirapinyo 2002.37 a -0.78. efectos aleatorios).61a 1.29 (IC del 95%: -0. Estos eventos adversos estaban relacionados con la tolerancia de la fórmula suministrada con los probióticos. Subgrupos a priori Cepa de probiótico Dos de los nueve ensayos administraron Lactobacillus GG (Lactobacillus casei spp rhamnosus) (Arvola 1999. IC del 95%: -1. Vanderhoof 1999). Lactobacillus sporogenes también aportó pruebas de la eficacia (RR 0.20).77) para la prevención de la DAA infantil (LaRosa 2003)). Vanderhoof 1999). tanto antes como después de imputar los datos. Tres estudios controlados con placebo (Arvola 1999.14 a 1. Este estudio informó un rango para la frecuencia media de las deposiciones.32 a 0.02. Kotowska 2005. Correa 2005.29 a 0. Un análisis de sensibilidad del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis. IC del 95%: -1.23 a 0.49. Tankanow 1990 definió la diarrea como una o más evacuaciones intestinales anormalmente blandas por 24 horas (RR 0. Los resultados agrupados generales que utilizaron un análisis por protocolo revelaron que el uso de probióticos produjo una reducción estadísticamente significativa en la incidencia de DAA (RR 0.47.48.Probióticos para la prevención de la diarrea asociada con antibióticos en niños 2005.29 a 0. IC del 95%: 0.3%) (Higgins 2003). tanto antes como después de imputar los datos. IC del 95%: 0.1%). Se realizó un análisis de sensibilidad post hoc para probar la solidez de los resultados de la frecuencia media de las deposiciones. La DMP fue estadísticamente significativa antes de incluir a Vanderhoof 1999 (DMP -0.63. IC del 95%: -0. Frecuencia media de las deposiciones Tres ECAs registraron la frecuencia media de las deposiciones (Arvola 1999. IC del 95%: 0.99 a 0. LaRosa 2003.49.39 a 0.32 a 0. LaRosa 2003 definió la diarrea como al menos dos evacuaciones intestinales líquidas por período de 24 horas (RR 0. IC del 95%: 0. I2 = 88. Vanderhoof 1999). IC del 95%: 0. I2 = 92. Los datos de la DE se imputaron para un estudio (Arvola 1999). Ambos resultados fueron estadísticamente no significativos. I2 = 0%).68. Correa 2005. Usado con permiso de John Wiley & Sons. un estudio de control activo (fórmula) fue estadísticamente significativo (Correa 2005).90. La DE se imputó para Vanderhoof 1999 de un estudio que notificaba una duración media similar de diarrea para el tratamiento y el control (Arvola 1999). Erdeve 2004.19).08) y después de imputar los datos de la DE (DMP -0. la heterogeneidad estadística fue moderada en lo que se refiere a la variabilidad porcentual debida a la variabilidad entre (o inter) estudios ( I2 = 71. IC del 95%: 0. IC del 95%: 0. Tres ensayos no informaron eventos adversos (Jirapinyo 2002. Kotowska 2005). Los resultados combinados de dos estudios (n = 307) fueron estadísticamente significativos. se utilizó un modelo de efectos aleatorios para todos los análisis estadísticos restantes.50). Vanderhoof 1999). La estadística de resumen de los ensayos Saccharomyces boulardii (n = 1 328) no fue estadísticamente significativa (RR 0. Sin embargo. Kotowska 2005) definieron la diarrea como sinónimo de los criterios de la Organización mundial de la salud: tres o más evacuaciones intestinales anormalmente blandas por 24 a 48 horas (RR 0. No obstante. Vanderhoof 1999). Tankanow 1990). para cada uno de los 14 eventos no estaba claro en qué grupo (tratamiento o control) ocurrieron los eventos adversos. Correa 2005 informó 5 sujetos con eventos adversos en el grupo de tratamiento.91). Tankanow 1990) y un estudio de control activo (diosmectita) (Benhamou 1999) no revelaron significación estadística. y un estudio control sin tratamiento demostró significación estadística (Erdeve 2004).50 a 1. Tankanow 1990 informó 14 eventos adversos que incluían erupción. Un ensayo reveló una tendencia no significativa hacia un efecto positivo para la intervención de control (diosmectita) (Benhamou 1999).49. por lo tanto. el cual indicó diferencias limitadas entre el riesgo relativo y los intervalos de confianza del 95% correspondientes.39 (IC del 95%: -0.31 a -0.77).74. gases. Tres ensayos informaron eventos adversos (Correa 2005. LaRosa 2003. Al excluir Arvola 1999 la DMP fue -0. Parece que los 14 eventos adversos ocurrieron en 3 sujetos (Tankanow 1990). vómitos.45.96. No se notificó la desviación estándar (DE) correspondiente a uno de los ensayos y. Contardi 1991.06).

006). Vanderhoof 1999. betalactámicos/penicilinas.13 a 0. Las pérdidas durante el seguimiento fueron 21%.18) (Kotowska 2005. Correa 2005. Usado con permiso de John Wiley & Sons.ej. Erdeve 2004. y Tankanow 1990 respectivamente. I2 = 77. Benhamou 1999. ITT) de "caso extremo" sumamente conservador.11 a 0. No obstante.6% versus RR 0.48. Análisis de sensibilidad a priori Efectos aleatorios versus fijos Un análisis de sensibilidad que utilizó modelos de efectos aleatorios (RR 0. I2 = 61. Vanderhoof 1999). macrólidos) y se realizó un análisis de subgrupos post hoc en 2/4 ensayos que administrado = 5 mil millones de UFC/día (Erdeve 2004. Correa 2005). Ocho de nueve ensayos informaron las pérdidas durante el seguimiento de los cuales cuatro informaron dudas de deserción significativas. Erdeve 2004. IC del 95%: 0.61) para la incidencia de diarrea.32 a 1. . Kotowska 2005). IC del 95%: 0.63).27. En un subgrupo de pacientes que recibieron solamente betalactámicos/penicilinas. IC del 95%: 0.4%). Jadad = 4 (Correa 2005. IC del 95%: 0. La prueba de ji cuadrado para la heterogeneidad (cinco estudios con una puntuación de Jadad = 3 versus cuatro estudios con una puntuación de Jadad > 3) fue significativa (p = 0. En otras palabras. El subgrupo de cinco ensayos (n = 1 257) con una puntuación de Jadad > 3 demostró ser más eficaz que los cuatro ensayos (n = 689) con una puntuación de Jadad = 3 (RR 0. IC del 95%: 0. IC del 95%: 0.ej. IC del 95%: 0.58.39 a 0.17. 29%. LaRosa 2003. todos los pacientes perdidos en el grupo que salió mejor fueron asignados un resultado deficiente (diarrea) y todos los pacientes perdidos en el grupo que salió peor fueron asignados un resultado bueno (sin diarrea). Si no había información disponible sobre el número de pacientes asignados al azar a cada grupo o sobre el número de abandonos en cada grupo (p. Jadad = 5 (Kotowska 2005) no revelaron una tendencia entre la calidad y las estimaciones puntuales de la subcategoría. I2 = 23. Un análisis de subgrupos de los ensayos con una puntuación de Jadad = 3 versus > 3 demostró una relación entre la calidad y la eficacia. RR 0. Jadad = 3 (Benhamou 1999. 2 mil millones de UFC/día (Tankanow 1990).0004). LaRosa 2003. Se calculó un análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis. también proporcionaron información sobre la dosificación (Arvola 1999. y que todos los pacientes perdidos en el grupo que Página 9 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Una prueba de ji cuadrado reveló heterogeneidad relacionada con la dosis estadísticamente significativa (p = 0.49.ej.26.06 a 1. La calidad general de los ensayos que informaban sobre la medida de resultado primaria (incidencia de diarrea) fue buena con una puntuación de Jadad media de 3. cegamiento).5 mil millones de UFC/día (Benhamou 1999) demostraron resultados no significativos cuando se combinaron (RR 0. Kotowska 2005. indicó diferencias limitadas entre el riesgo relativo y los intervalos de confianza del 95% correspondientes.27 a 0.29.40. Ocho de nueve estudios que informaron datos sobre la incidencia de la diarrea.2 de 5. Calidad Se realizó un análisis de sensibilidad sobre la calidad metodológica en los estudios que informaban la incidencia de diarrea mediante la escala de Jadad de 0 a 5 (una puntuación menor que tres indica un estudio de calidad deficiente y una puntuación de cinco indica calidad máxima) (Jadad 1996). Jirapinyo 2002).53 a 1. Erdeve 2004. LaRosa 2003.48. Tankanow 1990). no disminuía el efecto terapéutico de los probióticos.35. Benhamou 1999. Ltd. 29% y 37% en los estudios Arvola 1999. Los análisis de subgrupos a priori sobre la dosis compararon < 5 mil millones de UFC/día versus = 5 mil millones de UFC/día. dado que la estadística de I-cuadrado demostró heterogeneidad moderada dentro de los estudios y entre ellos.44).74) versus fijos (RR 0.Probióticos para la prevención de la diarrea asociada con antibióticos en niños ocasiones en todo el período del estudio (RR 0. IC del 95%: 0.20 a 1. Erdeve 2004.49. Si todos los datos sobre el número de pacientes asignados al azar a cada grupo y sobre el número de abandonos en cada grupo estaban disponibles. se supuso que los denominadores fueron tan parejos como fue posible (asignación al azar por bloques). se utilizó un modelo de efectos aleatorios para todos los análisis estadísticos restantes.25 a 0. Cinco estudios que administraban entre 5 y 40 mil millones de células de levadura/bacterias por día a niños revelaron pruebas para los efectos preventivos de los probióticos (RR 0. se observó una diferencia estadísticamente significativa entre el grupo de tratamiento probiótico y el grupo control (RR 0. Erdeve 2004) respectivamente.. Kotowska 2005). asignación al azar. Los agentes antibióticos se categorizaron en clases de antibióticos (p.47) (Arvola 1999. mientras que tres estudios que administraban < 5 mil millones de UFC de bacterias/levadura por día: 825 millones de UFC/día (Correa 2005). y 4. Análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis) Hubo 2 437 sujetos pediátricos asignados al azar originalmente en los nueve ensayos que informaban sobre la medida de resultado primaria (incidencia de diarrea).5%) respectivamente. Sólo un ensayo informó las tasas de incidencia de DAA en los pacientes que recibieron cefalosporinas y macrólidos. y ambos demostraron una diferencia no significativa (RR 0. las estadísticas de resumen de las subcategorías para Jadad = 2 (Arvola 1999.. IC del 95%: 0. IC del 95%: 0. Sin embargo.61. a medida que aumentaba la calidad (p.32 a 0. Erdeve 2004. cefalosporinas. Tankanow 1990. Vanderhoof 1999). ninguna información en el ensayo publicado o falta de contacto con los autores).89. Kotowska 2005. Dosis La dosificación diaria de probiótico/s varió enormemente (2 a 40 mil millones de UFC/día).. Los ensayos que proporcionaban más de cinco mil millones de UFC de probióticos por día revelaron resultados significativos y ninguna heterogeneidad entre (o dentro de) los estudios (I2 = 0%).22. Antibióticos Cuatro de nueve ensayos proporcionaron detalles adecuados con respecto al agente antibiótico (co-administrado con probióticos) (Benhamou 1999.

este estudio utilizó un análisis por protocolo para el análisis primario y el análisis de subgrupos. p. Arvola 1999.63. en qué grupo etario. McFarland 2006.65.37 a -0. n = 574) y la frecuencia media de las deposiciones. difficile es el evento adverso más grave asociado con DAA y que el 26% y 50% de las DAA puede atribuirse a C. Tankanow 1990). En un estudio. El análisis de sensibilidad por ITT no reveló diferencias estadísticamente significativas (RR 0.37. Erdeve 2004) no incluidos en los metanálisis anteriores de probióticos para la DAA (Johnston 2006. co-administrados con qué antibióticos y en qué duración demuestran eficacia. en particular. (nueve ECAs incluidos) utilizaron un análisis por protocolo (OR 0. .. IC del 95%: 0.58. y.27 a 0. IC del 95%: 0.3%). p < 0. Sin embargo.57) (Cremonini 2002). Se debe tener en cuenta que ningún ensayo definió a priori qué es lo que se consideraba un evento adverso. de igual manera.48. Sin embargo.26 a 0. Sazawal 2006). I2 = 92. en contraposición con los estudios anteriores.32 a 0.31a 0. Sin embargo.49.74. los ensayos adicionales necesitan definir mejor qué probióticos. este estudio también incluía un análisis de sensibilidad del tipo intención de tratar (ITT).43. ningún ensayo informó un evento adverso grave aunque sólo 5/10 ensayos incluidos informaron sobre los eventos adversos.Probióticos para la prevención de la diarrea asociada con antibióticos en niños salió mejor fueron asignados un resultado deficiente (diarrea) y todos los pacientes perdidos en el grupo que salió peor (es decir.40.90. Sin embargo. mediante un análisis por protocolo.18) entre el grupo de tratamiento y el grupo control.19). El número necesario a tratar Página 10 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Los resultados agrupados por protocolo de nueve estudios que informaban sobre la incidencia de diarrea sugieren que los probióticos son eficaces para prevenir la DAA (RR 0. IC del 95%: -0. difficile (Arvola 1999. Esta revisión incluyó dos ensayos (Benhamou 1999.63. Si se considera que la diarrea por C. Usado con permiso de John Wiley & Sons. mientras que Cremonini y cols. Fig 01 Funnel Plot para prevenir un caso de diarrea es diez (NNT 10. Ltd.53) (D'Souza 2002).001) respectivamente. Los resultados de esta revisión son compatibles con los resultados de cuatro metanálisis anteriores en la población en general: D'Souza y cols.9%). las diferencias en la frecuencia media de las deposiciones no fueron estadísticamente significativas (DMP -0. la duración media de la diarrea disminuyeron en aproximadamente tres cuartos de un día (DMP -0. Los estudios pequeños con resultados negativos o no concluyentes parecen difíciles de encontrar a pesar de la extensa búsqueda en la "literatura gris". Al considerar la seguridad. una diferencia estadísticamente significativa. la diarrea asociada con C.50 a 1. I2 = 53% y RR 0.76 a 0. lo que sugiere el sesgo de publicación. IC del 95%: 0. Erdeve 2005. Al igual que en los metanálisis anteriores. los ensayos futuros deberían abordar mejor la eficacia de los probióticos en la prevención de DAA en niños provocada por enteropatógenos.. ensayos a la izquierda de la línea de ningún efecto que indican que los probióticos reducen la incidencia de diarrea) que los ensayos con resultados no concluyentes. (siete ECAs) informaron que serían excluidos los ensayos con un 15% o más de pérdidas durante el seguimiento (RR 0. estas pérdidas durante el seguimiento pueden haber estado relacionadas con cuestiones de viabilidad.35 a 0. en qué dosis.90. El análisis del tipo ITT no fue estadísticamente significativo (RR 0. difficile. Los ECAs a favor de los probióticos parecen tener mayor probabilidad de ser publicados (p. un análisis de gráfico en embudo (funnel plot) muestra la asimetría del embudo para la relación entre el cociente de riesgos y el error estándar (Fig 01 Funnel Plot). difficile (McFarland 1998). Erdeve 2004) fueron asignados un resultado bueno (sin diarrea). I2 = 92. Si se consideran las medidas de resultado secundarias de la duración media de diarrea (cuatro ensayos. El metanálisis no demostró diferencias significativas en la incidencia de eventos adversos entre el tratamiento y el control. Kotowska 2005). IC del 95%: 0. IC del 95%: 0. De los diez ensayos pediátricos incluidos aquí. el seguimiento DISCUSIÓN El objetivo de esta revisión fue determinar si la co-administración de probióticos con antibióticos previene o mejora la DAA en niños. IC del 95%: 0. Los resultados por protocolo reflejan. Cuatro estudios con pérdidas muy grandes durante el seguimiento (rango entre 21% y 37%) pueden explicar el motivo por el cual los resultados del análisis del tipo ITT no fueron estadísticamente significativos (Benhamou 1999. I2 = 71.78. sólo dos realizaron ensayos de deposiciones con C.50 a 1. IC del 95%: 7 a 18).9%). Sesgo de publicación Hubo demasiados pocos ensayos que informaran sobre la incidencia de diarrea (n = 9) para analizar adecuadamente el sesgo de publicación.29. IC del 95%: -1. IC del 95%: 0.ej.ej. Seis estudios residen a la izquierda del embudo y tres a la derecha. metanálisis realizados en la población en general y que validan aún más la idea de que los probióticos dan esperanza no sólo a la población adulta sino también a los niños. Sazawal 2006 (19 ECAs) y McFarland 2006 (25 ECA) también informaron resultados similares (RR 0.

mejora la validez externa de los resultados mediante el control de la extracción del análisis de las personas que no cumplieron y evita las afirmaciones demasiado optimistas con respecto a la eficacia de una intervención (Heritier 2003). debe considerarse la posibilidad de efectos dependientes de la cepa o dependientes de la dosis. el análisis del tipo ITT preserva la integridad de la asignación al azar. boulardii y su mecanismo de acción para prevenir la DAA puede incluir el antagonismo microbiano patógeno o su capacidad para regular los cambios de agua y de electrólitos en los intestinos (Girard 2003). incluidas la cepa y la dosis de los probióticos. Algunos probióticos se han estudiado adecuadamente. El organismo originalmente denominado L. IC del 95%: 0. La intención de tratar está concebida para minimizar el sesgo de selección y proporcionar una estimación no sesgada del efecto del tratamiento. Saccharomyces boulardii]) reveló pruebas sólidas de los efectos preventivos de los probióticos (0. Por este motivo.9%). se eligió un análisis de subgrupos de > 5 mil millones de UFC/día versus < 5 mil millones de UFC/día. se consideró que la validez del análisis del tipo ITT estaba en cuestión. La prueba de ji cuadrado para la posible heterogeneidad relacionada con la dosis fue estadísticamente significativa (p = 0.3%). se realizó un análisis por protocolo tal como lo hicieron otros autores en este campo (Cremonini 2002. Ltd. Con la finalidad de separar los ensayos de dosis subterapéuticas de otros.3%) y grande en el análisis del tipo ITT (92. Usado con permiso de John Wiley & Sons. Los análisis de subgrupos por protocolo exploraron los posibles motivos de heterogeneidad estadística. Dado que esta revisión incluía el metanálisis de nueve ensayos. generalmente. los betalactámicos inhiben la síntesis de la pared celular mientras que los macrólidos inhiben la síntesis de proteínas bacterianas) y. . Los análisis de subgrupos proporcionaron pruebas preliminares de que la dosis de probiótico puede ser responsable de la heterogeneidad clínica y estadística observada (I2 = 71. Por consiguiente. quizás la más importante sea la diversidad en los aspectos clínicos. la ITT tiene varias ventajas sobre los análisis por protocolo. Sazawal 2006)). estas acciones pueden o no ser dependientes de la dosis. Arvola 2005). Con respecto a los probióticos. I2 = 0%). la heterogeneidad estadística fue evidente. existen pruebas científicas muy limitadas sobre B. Un análisis de subgrupos por protocolo sobre cinco estudios que proporcionaban = 5 mil millones de UFC/día (de 5 a 40 mil millones de probióticos de cepa única por día [Lactobacillus GG. que se exploró mediante un análisis de subgrupos (Figuras 2 y 3) (Higgins 2003).0004) y puede explicar la heterogeneidad estadística moderada (I2 = 71. coagulans (De Vecchi 2006). el uso de la nomenclatura equivocada de L. La heterogeneidad estadística fue moderada en el análisis por protocolo (71. No se han informado estudios de rango de dosis para determinar la dosis eficaz mínima de un probiótico para prevenir la DAA pediátrica. Este metanálisis es el primero en realizar análisis de subgrupos a priori de cepas y dosis para explorar la heterogeneidad estadística.35. sporogenes por Horowitz-Wlassowa en 1933 ha sido reclasificado como Bacillus sporogenes y movido al grupo de B. Sin embargo. Sin embargo. D'Souza 2002. las presuposiciones acerca de la seguridad y los beneficios derivados de la extensa bibliografía sobre el género Lactobacillus pueden no aplicarse a esta especie (De Vecchi 2006). A falta de datos fiables en relación con los mecanismos de acción que participan en la prevención de la DAA. Aunque los datos se agruparon para los análisis. coagulans.3%) observada con respecto a la medida de resultado primaria: la incidencia de diarrea. Con la aceptación de que es probable que el incumplimiento y las desviaciones del protocolo ocurran en situaciones clínicas reales. LaRosa 2003 demostró la eficacia de los probióticos para prevenir la DAA pediátrica mediante 5. las dosis en el rango inferior no pueden colonizar el intestino (Raza 1995).47. donde cuatro de nueve ensayos tenían tasas altas de pérdidas durante el seguimiento. La cuantificación de la heterogeneidad sólo es un componente de una investigación más amplia de la variabilidad entre los estudios. aunque a través de diferentes mecanismos de acción. Al considerar estos análisis.5 mil millones de UFC/día de Lactobacillus sporgenes. Aunque las recomendaciones de dosificaciones en las etiquetas de los productos probióticos disponibles en las tiendas de alimentos saludables varían de 1 a 40 mil millones de UFC/día. las desviaciones del protocolo y las pérdidas durante el seguimiento (Hollis 1999). las intervenciones de cepa única Lactobacillus GG. Por ejemplo. Por ejemplo. un análisis del tipo ITT puede no ser consistente si las tasas de pérdidas durante el seguimiento son altas. son dependientes de la dosis.25 a 0. los probióticos se pueden comparar con los antibióticos en que ambos tienen muchos agentes o clases diferentes que realizan acciones biológicas similares. Aunque algunos estudios pequeños relacionados con L.Probióticos para la prevención de la diarrea asociada con antibióticos en niños de tres meses con familias fue difícil realizar (comunicación personal. Lactobacillus sporogenes o Saccharomyces boulardii (de 5 a 40 mil millones de UFC/día) co-administradas con antibióticos merecen investigación adicional para la prevención de la DAA pediátrica. ya que el S. sporogenes/B coagulans han demostrado eficacia y seguridad preliminar. no se han estudiado tan bien los posibles mecanismos de acción de otros probióticos incluidos en esta revisión. sporogenes se torna dudoso. La intención de tratar (intention-to-treat) también reduce al mínimo el sesgo debido al incumplimiento. Lactobacillus sporogenes. ya que parece tratar de beneficiarse de la asociación con la extensa bibliografía sobre la seguridad y los beneficios de salud del género Lactobacillus (De Vecchi 2006)). las diferentes clases de antibióticos tienen diferentes mecanismos de acción (es decir. Aunque no existe consenso acerca de cómo dar cuenta de los datos que falten en un análisis del tipo ITT (Hollis 1999). Página 11 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. se desconocen tanto su mecanismo de acción como la dosis más apropiada para la posible prevención de DAA. Por lo tanto. McFarland 2006. Además. Se requieren ensayos controlados aleatorios sobre la/s cepa/s y las dosis antes de que puedan realizarse argumentos de eficacia.

Correa 2005) y se demostró que el tratamiento probiótico tenía mayor eficacia versus el control sin tratamiento (RR 0.54) que cuando se comparó con placebo (RR 0. que todavía usan pañal. Por ejemplo. Aunque se hallaron algunas pruebas de sesgo de publicación. Sólo dos ensayos cumplieron con estos criterios para betalactámicos/penicilinas (Erdeve 2004. cefalosporinas y clindamicina) como los antibióticos con mayor riesgo de efectos secundarios de diarrea (McFarland 1998). IC del 95%: 0. sería ideal el desarrollo de una medida de resultado para la frecuencia y la consistencia de las deposiciones que sea válida y sensible al cambio en los niños antes y después de la administración de antibióticos. resúmenes). Aunque los probióticos redujeron significativamente la incidencia de DAA cuando se administraron junto con betalactámicos/penicilinas (versus resultados no significativos cuando los probióticos se co-administrados con cefalosporinas o macrólidos). esta revisión se restringió a la población pediátrica (de dos semanas a 15 años). Además. con la mayoría de los ensayos incluidos compuestos de adultos (Cremonini 2002. De los ocho ensayos que definieron la diarrea. Aunque los ensayos aleatorios pueden distribuir uniformemente a los neonatos entre los grupos de tratamiento y control con el objetivo de eliminar este factor de confusión potencial. Los ensayos no informaron datos adecuados para analizar el efecto de la edad sobre la capacidad de los probióticos para prevenir la DAA. puede resultar difícil detectar con exactitud la frecuencia y consistencia de las deposiciones en los neonatos que utilizan pañal.6% versus RR 0. McFarland 2006. Una encuesta para médicos y padres puede ser útil para definir lo que se considera una reducción clínicamente significativa de DAA y hasta qué punto los padres y/o médicos están dispuestos a considerar la co-administración de un probiótico.30. se incluyeron ensayos que evaluaban probióticos versus ningún tratamiento. Se realizaron análisis de sensibilidad y de subgrupos a priori (es decir. Página 12 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Aunque casi todos los antibióticos causan efectos secundarios gastrointestinales. Usado con permiso de John Wiley & Sons. diosmectita. IC del 95%: 0. Esta revisión sistemática tiene varias fortalezas.40. uno o más deposiciones blandas por día). lo cual haría que las deposiciones de los lactantes tengan mayor probabilidad de cumplir la definición de diarrea de los investigadores.25 a 0. Hay dos temas adicionales que merecen ser considerados en más detalle cuando se examinen los ensayos pediátricos de DAA: el efecto de la edad y la definición de DAA.25 a 0. La definición de DAA en los estudios incluidos fue heterogénea.17 a 0. p. IC del 95%: 0..75).ej. se ha citado a los antibióticos dirigidos contra los anaerobios (p. Finalmente.43. incluidas las búsquedas explícitas en bases de datos múltiples y la inclusión de todos los ensayos pertinentes independientemente del idioma o el formato de publicación (p. o juntos versus otros antibióticos.75). Las definiciones de DAA incluían: "una o más evacuaciones intestinales anormalmente blandas por día".2 de 5). Mientras que cuatro metanálisis anteriores incluyeron tanto a niños como a adultos.43. las considerables diferencias en los hábitos intestinales de los niños de diversas edades pueden oscurecer el efecto de los probióticos para esta población y deben tenerse en cuenta al planificar los ensayos pediátricos.17. IC del 95%: 0.. Además. Los datos adecuados no estaban disponibles para realizar un análisis de subgrupos sobre cada uno de estos agentes anaeróbicos por separado. Kotowska 2005)). sólo un ensayo proporcionó datos sobre cada clase de antibiótico. I2 = 23. Aunque no se halló una tendencia entre la definición de diarrea utilizada en los ensayos incluidos y la eficacia (mayor eficacia de los probióticos en los ensayos con definiciones de DAA más conservadoras. Ltd. pero no fue eficaz cuando se lo comparó con los controles activos (diosmectita.32 a 1. la cual demostró que la calidad no influyó en la magnitud del efecto. La dificultad para medir con exactitud la frecuencia o la consistencia de la diarrea en lactantes.27 a 0. Un dato de interés es que se observó una relación entre la calidad y la eficacia: el subgrupo de cinco ensayos (n = 1 257) con una puntuación de Jadad > 3 demostró ser más eficaz que los cuatro ensayos (n = 689) con una puntuación de Jadad = 3 (RR 0. no resultaría apropiado establecer conclusiones basadas en esos datos limitados. . placebo o atención convencional estándar para la DAA (es decir.58. Para las cefalosporinas y los macrólidos. dosis y cepa de probiótico) (por protocolo versus ITT) para explorar más detalladamente los datos.ej. fórmula para lactantes) (Benhamou 1999.. se implementaron varias estrategias para controlar el efecto de este sesgo dentro de la revisión. los neonatos no sólo tienen evacuaciones intestinales con mayor frecuencia (Fontana 1989). Un ensayo no proporcionó una definición (Jirapinyo 2002)). (Tankanow 1990) en contraposición con "al menos tres deposiciones acuosas o blandas por día para un mínimo de dos días consecutivos" (Arvola 1999). D'Souza 2002.61. se demostró que el tratamiento probiótico es beneficioso versus el control con placebo (RR 0. A fin de evitar las pruebas múltiples y la posibilidad de falsos positivos. Sazawal 2006).ej. I2 = 77. cefalosporinas y clindamicina. para este análisis sólo se utilizaron los ensayos que proporcionaron = 5 mil millones de UFC/día y que informaron datos sobre la incidencia de diarrea por clase de antibiótico.Probióticos para la prevención de la diarrea asociada con antibióticos en niños Resulta de interés la relación entre el efecto de los probióticos y la clase de antibióticos utilizada. sino que sus deposiciones pueden ser más blandas en consistencia que las deposiciones de los niños mayores. La estrategia de búsqueda de esta revisión fue más integral que la utilizada en revisiones anteriores de probióticos para la DAA en la población en general.5%) respectivamente. IC del 95%: 0. No hubo disponibilidad de datos suficientes para analizar los efectos de estos antibióticos juntos versus otros antibióticos. versus la dificultad en niños y adolescentes puede imposibilitar la detección de las diferencias entre el grupo de tratamiento y el grupo control. aminopenicilinas. Se realizó un análisis de sensibilidad sobre la calidad metodológica en los estudios que informaban la incidencia de diarrea (puntuación promedio de Jadad: 3. Los ensayos futuros deben considerar el análisis post hoc de los efectos de aminopenicilinas. la incidencia de DAA en los grupos control varió de 6% a 80%.

De acuerdo con la justificación de la combinación de las cepas de probiótico utilizadas en dos ensayos incluidos en esta revisión (Tankanow 1990) administró L. los ensayos se beneficiarían de una medida de resultado primaria validada para la DAA. 5. . Deben determinarse los efectos de la edad (es decir. 2. Los estudios futuros deben incluir estas cepas y dosis de probiótico. 2.. limitar las pérdidas durante el seguimiento y analizar los resultados mediante un análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis). Es posible que este resultado se deba a las pérdidas significativas durante el seguimiento en los estudios incluidos. Las pruebas sobre la seguridad y la eficacia de Lactobacillus sporogenes provienen de un único ensayo. Ltd.21). lactante. No se realizaron búsquedas en los resúmenes de congresos sobre hepatología y nutrición de la United European Gastroenterology Week y la North American Society for Pediatric Gastroenterology. Los resultados correspondientes al grupo control validan aún más los resultados de esta revisión. El análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis) no reveló un beneficio estadísticamente significativo de los probióticos para la prevención de la DAA pediátrica. la producción de sustancias antimicrobianas y variedad opciones en alimentos o fórmula en polvo (Goldin 1998)). Sin embargo. No se informaron eventos adversos graves en los estudios incluidos. determinar el efecto de la edad (es decir. infantis). la seguridad se evalúa mejor en muestras basadas en la población. no existen pruebas suficientes para recomendar su uso. utilizar una medida de resultado primaria validada para la diarrea asociada con antibióticos. a Nathalie Lacaze por la traducción de un artículo francés y a Ben Vandermeer por las discusiones fructíferas con respecto a los métodos estadísticos y a las interpretaciones. Este resultado está de acuerdo con la literatura: cuando los tratamientos se compararon con los controles inactivos tuvieron una probabilidad mayor de demostrar beneficio que cuando un tratamiento se comparó con los controles activos (Djulbegovic 2000). pero no concluyentes. definir los posibles eventos adversos a priori y monitorizar estas reacciones adversas en consecuencia. la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH). Además.ej. Además. Lactobacillus GG o Saccharomyces boulardii entre 5 y 40 mil millones de UFC/día). BCJ tiene una beca Duncan L. IC del 95%: 0. cinco días versus diez días) sobre la eficacia del probiótico. los padres y los niños consideran importante con respecto a la frecuencia y la consistencia de las deposiciones. utilizar dosis y cepas de probiótico con las pruebas más alentadoras (p. que sea sensible al cambio y refleje lo que los médicos. Implicaciones para la investigación Los ensayos pediátricos futuros deben: 1. las pruebas limitadas a los ensayos de alta calidad (en particular. la capacidad de sobrevivir el tránsito a través del tracto gastrointestinal. pero no concluyentes. los padres y los niños consideran importante con respecto a la frecuencia y la consistencia de las deposiciones. y 6.33 a 2. Los datos actuales son alentadores. niño. las pérdidas durante el seguimiento deben ser limitadas y se deben informar los eventos adversos. Por contraste. Jirapinyo 2002 administró L.. acidophilus con B. La financiación para el Grupo de revisión Cochrane de enfermedad inflamatoria intestinal y trastornos funcionales del intestino (1 de octubre de 2005 al 30 de septiembre de 2010) provino de la Knowledge Translation Branch de los Canadian Institutes of Health Research (CIHR). AGRADECIMIENTOS Se agradece a Ellen Crumley y a Leah Vanderhagt por su asistencia con la búsqueda electrónica. Los datos actuales son alentadores.85. sporogenes). la colonización en el tracto intestinal. El uso de Lactobacillus GG o Saccharomyces boulardii a una dosis de 5 a 40 mil millones de UFC/día parece ser alentador como una opción para la coadministración con antibióticos pero. Usado con permiso de John Wiley & Sons. bulgaricus. incluir la repercusión sobre el cumplimiento del antibiótico y la relación entre coste-efectividad como medidas de resultado adicionales. acidophilus con L. adolescente) y la duración del antibiótico (p. los datos se agruparon porque los probióticos utilizados en cada ensayo comparten las características recomendadas de un probiótico viable: las propiedades no patógenas (se requieren estudios adicionales sobre L.. para Lactobacillus GG y Saccharomyces boulardii entre 5 y 40 mil millones de UFC/día) sugieren que los probióticos pueden ser eficaces. 3. la adherencia al epitelio intestinal.ej. Sería prematuro establecer conclusiones acerca de la eficacia y la seguridad de los probióticos para la DAA pediátrica hasta que se hayan completado tales ensayos.Probióticos para la prevención de la diarrea asociada con antibióticos en niños fórmula para lactantes) (RR 0. lactantes versus niños mayores) y la duración del antibiótico (p. 4. cinco días versus diez días).ej. Algunos lectores pueden cuestionar la agrupación de diferentes cepas de probiótico. CONCLUSIONES DE LOS AUTORES Implicaciones para la práctica 1. y los CIHR Página 13 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. en este momento. que sea sensible al cambio y refleje lo que los médicos. SV es un investigador de Alberta Heritage Foundation for Medical Research Population Health y recibió el premio New Investigator Award de los Canadian Institutes of Health Research (CIHR). Esta revisión también cuenta con varias limitaciones. la inclusión de los "ensayos pragmáticos" proporcionaron datos de efectividad que aumentaron la validez externa de los resultados de esta revisión (McMahon 2002)). Gordon de la fundación Sick Kids Foundation.

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LR (4 billion CFU/day orally over two weeks) Antibiotics: Not specified ID (treatment 5% vs placebo 16%) MSF (treatment & placebo 4 (2-8) MDD (treatment & placebo 5 (3-6) Definition of diarrhea: at least 3 watery or loose stools/day for a minimum of 2 consecutive days Jadad = 2 Funding = Not reported B .Unclear Benhamou 1999 Randomized.5 years Probiotic: SB (4. double-blinded.City of Tampere and Tampere University Hospital Age: 2 weeks . Usado con permiso de John Wiley & Sons.12. Age: 1 . double-blinded.controlled.5 yrs) Probiotics: LC.6%.5 billion CFU/day) Control: Diosmectite 6 g/day (1-2 years). active-controlled.5%) Definition of diarrhea: > 3 liquid stools/day Jadad = 3 Funding = Not reported B . placebo-controlled. Ltd. Withdrawals/loss to follow-up: 0 participants ITT: not applicable Period of follow-up: NS Participants Interventions Outcomes Notes Allocation concealment Study Methods Participants Interventions Outcomes Notes Allocation concealment Study Methods Página 18 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Antibiotic: not specified ID (treatment 7. placebo. diosmectite 5. Withdrawals/loss to follow-up: 163 participants ITT: no Period of follow-up: length of antibiotic intervention N=779 enrolled Diagnosis: NS Country: France Setting: Community care practices. .Unclear Contardi 1991 Randomized. 9 g/day (>2 years).Probióticos para la prevención de la diarrea asociada con antibióticos en niños TABLAS Characteristics of included studies Study Methods Arvola 1999 Randomized.8 yrs (mean 4. Withdrawals/loss to follow-up: 48 participants ITT: no Period of follow-up: 3 months N=167 enrolled Diagnosis: (acute RTIs) Country: Finland Setting: Health Care Centers .

others n=20 ID (treatment 16.Unclear Correa 2005 Randomized.3 g protein. 11. amoxicillin n=101.2%) MDD (treatment 3.2. double-blinded.47 vs control 5.5 placebo (p=0.7 placebo (p< 0.80) Definition of diarrhea: 3 or more liquid stools/day for at least 2 consecutive days Jadad = 4 Funding = Industry (Nestle) and government A .92 +/.8 years Probiotic: BL. penicillin n=10. cephalosporin n=31. no treatment controlled.008)) Definition of diarrhea: Not reported Jadad = 2 Funding = Not reported B . Withdrawals/loss to follow-up: 187 participants ITT: no Period of follow-up: NS N=653 enrolled Diagnosis: NS Country: Turkey Setting: Unclear Age: 1-15 years Interventions Outcomes Notes Allocation concealment Study Methods Participants Interventions Outcomes Notes Allocation concealment Study Methods Participants Página 19 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. LRTIs.Probióticos para la prevención de la diarrea asociada con antibióticos en niños Characteristics of included studies Participants N=40 enrolled Diagnosis: (URTIs.0001)) MSC (2 treatment vs 2. Withdrawals/loss to follow-up: 12 ITT: No Period of follow-up: 15 days N=169 enrolled Diagnosis: NS Country: Brasil Setting: Hospital ambulatory care Age: mean 1.4 g fat. 4. BB (3 billion CFU/day for 10 days) Antibiotic: amoxacillin Mean number of stools (2 treatment vs 2.00 +/.Adequate Erdeve 2004 Randomized. amoxicillin+clavulanic acid n=16. oxacillin n=9. Usado con permiso de John Wiley & Sons. .8 g carbohydrates per 100 kcal plus vitamins and minerals) Antibiotics: ampicillin n=119.2.3 years Probiotics: LA.3% vs control 31. ST (approx 825 million CFU/day) Control: Formula (3. Dermatological infections) Country: Italy Setting: Private primary care practice Age: 1 month . formula-controlled. Ltd.

Usado con permiso de John Wiley & Sons. Antibiotic: cefprozil n=16. clarithromycin = 20.15 years) Probiotic: SB (10 billion CFU/day for duration of antibiotic treatment [range 7-9 days] Antibiotics: cefuroxime axetil = 72. azithromycin n=232 ID (treatment 5. . placebo-controlled. other = 13 ID (treatment 7.Unclear Kotowska 2005 Randomized. penicillin = 33.9%) Definition of diarrhea: Watery stools on 3 or more times on any day of antibiotic treatment Jadad = 2 Funding = Not reported C .Probióticos para la prevención de la diarrea asociada con antibióticos en niños Characteristics of included studies Interventions Outcomes Notes Allocation concealment Study Methods Probiotic: SB (5 billion CFU/day) Antibiotics: salbactam-ampicillin n= 234.Inadequate Jirapinyo 2002 Randomized. Withdrawals/loss to follow-up: 0 participants ITT: Not applicable Period of follow-up: Not provided N=18 enrolled Diagnosis (Meningitis and/or Sepsis) Country: Thailand Setting: Single-site hospital inpatients Age: 1-36 months Probiotics: LA.5% vs placebo 80%) Definition of diarrhea: Not reported Jadad = 2 Funding = Not reported B . roxithromycin = 13. placebo-controlled. cloxacillin n=1 ID (treatment 37. Withdrawals/loss to follow-up: 23 participants ITT: Yes Period of follow-up: 2 weeks after the end of antibiotic treatment N=269 enrolled Diagnosis: (Bronchitis n=64. BI (1 capsule orally TID for 7 days. Tonsillitis n=58.2-182 months (5 months . occurring during and/or up to 2 weeks after the end of antibiotic treatment Participants Interventions Outcomes Notes Allocation concealment Study Methods Participants Interventions Outcomes Página 20 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Ltd. ampicillin n=4. Pneumonia n=62.7% vs control 18. number of CFUs not provided). Otitis media n=79. double-blinded. cefuroxime (IV) = 39. double-blinded.5% vs placebo 23%) Definition of diarrhea: Greater than or equal to 3 loose or watery stools/day for a minimum of 48 hours. amoxicillin = 33. gentamycin n=2. amoxicillin clavulanate = 46. other RTIs n=6) Country: Poland Setting: Three teaching hospitals (n=72) and two out-patient clinics (n=197) Age: 6.

.5%) Definition of diarrhea: one or more abnormally loose bowel movements/day throughout the study period of 1-10 days Jadad = 3 Funding = Not reported A .Adequate Participants Interventions Outcomes Notes Allocation concealment Study Methods Participants Interventions Outcomes Notes Allocation concealment Página 21 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. placebo-controlled.Probióticos para la prevención de la diarrea asociada con antibióticos en niños Characteristics of included studies Notes Allocation concealment Study Methods Jadad = 5 Funding = Not reported A .002)) Definition of diarrhea: Greater than or equal to 2 liquid stools over 24 hours Jadad = 4 Funding = Not reported A . LB ((1 gram packets (500 million per packet) 4x day equalling approximately 2 billion CFUs/day) for 5 to 12 days Antibiotics: amoxicillin only .7 vs. Withdrawals/loss to follow-up: 22 participants ITT: Yes Period of follow-up: Not provided N=120 enrolled Diagnosis: (Pharangitis n=48.6 years Probiotic: LS (5.dose based on clinician experience and manufactures dosing guidelines ID (treatment 66% vs placebo 69. Usado con permiso de John Wiley & Sons.Adequate LaRosa 2003 Randomized. NS ID (treatment 29% vs placebo 62%) MDD (0. Tonsillitis n=46.Adequate Tankanow 1990 Randomized. Ltd. placebo-controlled. Withdrawals/loss to follow-up: 22 participants ITT: no Period of follow-up: Not provided N=60 enrolled Diagnosis: children with infections in which amoxicillin was reasonable therapy Country: United States Setting: Local pediatric practice during a 13 m period Age: 5 months-6 years (mean age 29+/-17 m) Probiotics: LA.5 billion CFU/day) with Prebiotic: FOS (250 mg/d) for 10 days) Antibiotics: mixture. Bronchitis n=18. double-blinded. 1. double-blinded. Other n=10 [note some children had more than one infection]) Country: Italy Setting: multi-centered Age: mean 6.6 days (p=0. Otitis n=22.

Not Available (NA) OUTCOMES: Incidence of Diarrhea (ID).7 vs.Adequate Participants Interventions Outcomes Notes Allocation concealment Notas: METHODS: Intention to Treat (ITT). Usado con permiso de John Wiley & Sons. Dermatological n=11.04) MSF (1.59) Definition of diarrhea: Greater than or equal to 2 liquid stools/day on >= 2 occasions throughout the study period Jadad score = 4 Funding = Industry (ConAgra Inc) A . upper respiratory tract infection (URTI). .9).29 vs. 5. amoxicillin clavulanate n=33. Lactobacillus acidophilus (LA). lower respiratory tract infection (LRTI). Bronchitis n=19. Fructo-Oligosaccaride (FOS). Saccharomyces boulardii (SB). Bifidobacterium lactis (BL). cefprozil n=13. MSC (5. 20 billion for greater than or equal to 12 kg for duration of antibiotic treatment (7-14 days) Antibiotics: amoxicillin n=65. Lactobacillus sporogens (LS).51 vs. Other n=2) Country: United States Setting: private pediatric practice Age 4-12 yrs (mean age 4 years) Probiotics: LGG (10 billion for children less than 12 kg. Lactobacillus GG (LGG). clarithromycin n=18. Mean Stool Frequency (MSF) Characteristics of excluded studies Study Brunser 2006 Chapoy 1985 Czerwionka 2006 Erdeve 2005 Lei 2006 McFarland 2005 Michielutti 1996 Schrezenmeir 2004 Seki 2003 Siitonen 1990 Reason for exclusion Did not include probiotics as intervention Not randomized Not randomized Letter to the editor regarding pediatric AAD Not associated with antibiotic use Letter to the editor regarding pediatric AAD A study of acute diarrhea not associated with antibiotic use Did not report outcomes particular to AAD Not randomized Not a pediatric population Página 22 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Not Specified (NS) INTERVENTIONS: Bifidobacterium infantis (BI). Not Specified (NS) PARTICIPANTS: respiratory tract infection (RTI). double-blinded. placebo-controlled. Lactobacillus bularicus (LB). other n=59 ID (treatment 8% vs. Ltd. 5. Pharangitis n=37. Mean Stool Consistency (MSC). Withdrawals/loss to follow-up: 14 participants ITT: no Period of follow-up: until antibiotic treatment was completed or diarrhea ceased N=202 enrolled Diagnosis: for children with complete follow-up (Otitis n=109.Probióticos para la prevención de la diarrea asociada con antibióticos en niños Characteristics of included studies Study Methods Vanderhoof 1999 Randomized. Streptococcus thermophilus (ST). Sinusitis n=10. Mean Duration of Diarhea (MDD). control 26%) MDD (4. 1.

Vohra S Brad Johnston: Concepto. estrategia de búsqueda. Usado con permiso de John Wiley & Sons. Ospina M. revisión y aprobación del manuscrito final Maria Ospina: Extracción de datos y evaluación de calidad de los artículos italianos. . cribado. A study of how antibiotics effect the gut flora CARÁTULA Titulo Probióticos para la prevención de la diarrea asociada con antibióticos en niños Johnston BC. preparación del manuscrito Número de protocolo publicado inicialmente Número de revisión publicada inicialmente Fecha de la modificación más reciente" "Fecha de la modificación SIGNIFICATIVA más reciente Cambios más recientes Fecha de búsqueda de nuevos estudios no localizados Fecha de localización de nuevos estudios aún no incluidos/excluidos 2004/3 Autor(es) Contribución de los autores 2007/2 05 octubre 2006 24 enero 2007 El autor no facilitó la información El autor no facilitó la información El autor no facilitó la información Página 23 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. preparación del manuscrito Alison Supina: Cribado. Ltd. extracción de datos. extracción de datos. evaluación de calidad. análisis de datos. evaluación de calidad. inclusión/exclusión. análisis de datos. inclusión/exclusión. preparación del manuscrito Sunita Vohra: Asesoramiento editorial (protocolo y revisión). Supina AL.Probióticos para la prevención de la diarrea asociada con antibióticos en niños Characteristics of excluded studies Srinivasan 2006 Sykora 2005 Thomas 2001 Weizman 2005 Witsell 1995 Zoppi 2001 Did not report outcomes particular to AAD Did not report outcomes particular to AAD Not a pediatric population Not associated with antibiotic use Not a pediatric population Primary outcome not diarrhea. desarrollo del protocolo de revisión.

49 [0.74] 0.76. 0. 0.06] 03 Frecuencia media de las deposiciones 04 Duración media de la diarrea 3 347 -0.63] 0. 0.02.ca Facsimile: 780 407 7136 CD004827 Cochrane Inflammatory Bowel Disease and Functional Bowel Disorders Group HM-IBD Número de la Cochrane Library Grupo editorial Código del grupo editorial RESUMEN DEL METANÁLISIS 01 cualquier probiótico específico versus control (placebo.75] Página 24 Copyright © John Wiley & Sons Ltd.Probióticos para la prevención de la diarrea asociada con antibióticos en niños Fecha de localización de nuevos estudios incluidos/excluidos Fecha de modificación de la sección conclusiones de los autores Dirección de contacto El autor no facilitó la información El autor no facilitó la información Dr Sunita Vohra Associate Professor Department of Pediatrics University of Alberta Aberhart Centre #1. Ltd.02 [-0. Usado con permiso de John Wiley & Sons. -0.50. Room 8213 11402 University Avenue NW Edmonton T6G 2J3 Alberta CANADA Télefono: 780 407 3798 E-mail: svohra@ualberta.19] 05 Incidencia de diarrea: Puntuación de Jadad 06 Incidencia de diarrea: Análisis por ITT 07 Incidencia de diarrea: Cepa de probiótico Subtotales únicamente 0.32.32. activo o sin tratamiento) Resultado 01 Incidencia de diarrea 02 Eventos adversos Nº de estudios 9 5 Nº de participantes 1946 647 Método estadístico Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95% Diferencia de riesgos (efectos aleatorios) IC del 95% Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95% Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95% 9 9 2437 1946 Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95% Tamaño del efecto 0.78 [-1.49 [0. 1.37.90 [0.29 [-0. . 0.18] 4 574 -0.

0.77] 0.49 [0.31. Ltd. .31. activo o sin tratamiento) 01. 01 cualquier probiótico específico versus control (placebo. Usado con permiso de John Wiley & Sons. 0. activo o sin tratamiento) 08 Incidencia de diarrea: Criterios de diarrea de la OMS 09 Incidencia de diarrea: Dosis de probiótico 10 Incidencia de diarrea: Clase de antibiótico (> o = 5 mil millones de UFC/día) 8 8 1928 1928 Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95% 0.Probióticos para la prevención de la diarrea asociada con antibióticos en niños 01 cualquier probiótico específico versus control (placebo.01 Incidencia de diarrea Página 25 Copyright © John Wiley & Sons Ltd.77] Subtotales únicamente GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS Fig.49 [0.

Usado con permiso de John Wiley & Sons. Ltd.Probióticos para la prevención de la diarrea asociada con antibióticos en niños 01.02 Eventos adversos 01.03 Frecuencia media de las deposiciones Página 26 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. .

Probióticos para la prevención de la diarrea asociada con antibióticos en niños 01.04 Duración media de la diarrea Página 27 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons. Ltd. .

05 Incidencia de diarrea: Puntuación de Jadad Página 28 Copyright © John Wiley & Sons Ltd.Probióticos para la prevención de la diarrea asociada con antibióticos en niños 01. Ltd. . Usado con permiso de John Wiley & Sons.

. Ltd.06 Incidencia de diarrea: Análisis por ITT Página 29 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons.Probióticos para la prevención de la diarrea asociada con antibióticos en niños 01.

07 Incidencia de diarrea: Cepa de probiótico Página 30 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons.Probióticos para la prevención de la diarrea asociada con antibióticos en niños 01. Ltd. .

.Probióticos para la prevención de la diarrea asociada con antibióticos en niños 01. Ltd.08 Incidencia de diarrea: Criterios de diarrea de la OMS Página 31 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons.

09 Incidencia de diarrea: Dosis de probiótico 01. Usado con permiso de John Wiley & Sons. . Ltd.10 Incidencia de diarrea: Clase de antibiótico (> o = 5 mil millones de UFC/día) Página 32 Copyright © John Wiley & Sons Ltd.Probióticos para la prevención de la diarrea asociada con antibióticos en niños 01.

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