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INFECCIONES RESPIRATORIAS VIRALES
CAPÍTULO DEL LIBRO "TEMAS DE BACTERIOLOGÍA Y VIROLOGÍA" - CAPÍTULO 25, "VIRUS
RESPIRATORIOS" 3° EDICIÓN, FEFMUR 2008.
ACTUALIZACIÓN 2024: FLORENCIA CANCELA, SANTIAGO MIRAZO
INTRODUCCIÓN
Las infecciones respiratorias agudas (I.R.A.) representan un problema prioritario de salud a nivel
mundial. Son aspectos a destacar su alta morbimortalidad que aumenta en los meses de invierno,
donde constituyen el motivo de consulta más frecuente en atención primaria y en centros
hospitalarios. Es la causa más frecuente de ausentismo laboral y escolar, y primer causa de internación
en los meses invernales generando grandes exigencias a los centros de internación, tanto en niños
como en adultos. En Uruguay, las I.R.A. ocupan el tercer lugar como causa de muerte en niños menores
de cuatro años. Los virus respiratorios son los agentes responsables de la mayoría de las I.R.A.; los
mismos penetran por vía aerógena y se replican en el tracto respiratorio, la transmisión se produce
por vía aerógena (gotitas de Pflügge) o bien por manos u objetos contaminados con secreciones
respiratorias.
Los virus con genoma ARN son los agentes predominantes, dentro de los cuales encontramos los
patógenos como el virus respiratorio sincicial (VRS), virus influenza, parainfluenza, metapneumovirus,
rinovirus, enterovirus y coronavirus. También podemos encontrar adenovirus y bocavirus como virus
ADN causantes de infecciones respiratorias (1) (Figura 1).
Las infecciones del tracto respiratorio muestran comúnmente un comportamiento estacional, siendo
más frecuentes en otoño, invierno y primavera.
El VRS, virus influenza y coronavirus presentan picos de infección en invierno, mientras que
adenovirus, metapneumovirus, rinovirus, bocavirus se pueden detectar a lo largo de todo el año.
Existen diversos factores que afectan la transmisión de virus respiratorios, como los factores
climáticos estacionales (temperatura, humedad, exposición solar) que modulan las respuestas del
hospedero y la viabilidad de los virus; y los factores sociales de comportamiento que afectan la tasa
de contacto entre individuos infectados y susceptibles (2).
La enfermedad causada por estos virus puede variar desde infecciones autolimitadas del tracto
respiratorio superior como resfrío, dolor de garganta, laringo-traqueo-bronquitis a infecciones del
tracto respiratorio inferior graves como bronquiolitis, neumonía, síndrome de distrés respiratorio
agudo. La severidad de la infección y la posible diseminación desde las vías respiratorias altas a bajas
depende de la virulencia del agente causal, co-infecciones y factores intrínsecos del hospedero como
la edad, presencia de comorbilidades o enfermedades subyacentes y estado inmunitario (1).
A
Figura 1. Agentes más relevantes causantes de infecciones del tracto respiratorio superior (A) y
del tracto respiratorio inferior (B). Extraído de (3).
Influenza
La Influenza o gripe fue reconocida hace varios siglos como una enfermedad respiratoria aguda,
extraordinariamente contagiosa. A pesar de que a menudo aparenta ser una enfermedad benigna, la
gripe es una enfermedad grave que provoca la muerte a miles de personas cada año. Produce
pandemias, tales como la gripe “Española” (1918), la gripe “Asiática” (1957), la gripe de “Hong Kong”
(1968); y la primera originada en el siglo XXI en el año 2009 llamada “gripe porcina”. También es
responsable de epidemias anuales que pueden tener consecuencias dramáticas sobre los grupos de
alto riesgo (principalmente ancianos y personas que padecen enfermedades crónicas). El agente
causal fue aislado por primera vez en 1933, a partir de secreciones respiratorias de casos humanos y
fue denominado virus Influenza tipo A.
El virus influenza pertenece a la familia Orthomyxoviridae y se divide en cuatro géneros
Alphainfluenzavirus (Influenza A), Betainfluenzavirus (Influenza B), Gammainfluenzavirus (Influenza C)
y Deltainfluenzavirus (influenza D). Influenza A infecta un amplio rango de especies, mientras que
Influenza B y C infectan principalmente humanos, por otro lado, Influenza D es capaz de infectar
ganado, cabras y cerdos.
Biología viral
El virus influenza tiene un genoma de ARN simple hebra de polaridad negativa que se ensambla en
complejos ribonucleoproteicos virales (vRNP), en donde los extremos 5´ y 3´ se encuentran unidos
mediante una ARN polimerasa ARN-dependiente (RdRp) y el resto del ARN está unido por
nucleoproteínas oligoméricas (NP) en conformación helicoidal. El genoma viral consiste en 8
segmentos que codifican para las glicoproteínas de superficie hemaglutinina (HA) y neuraminidasa
(NA), nucleoproteína (NP), las subunidades de la enzima polimerasa (PA, PB1 y PB2), la proteína de
matriz M1, el canal iónico M2 y las proteínas no estructurales NS1 y NS2 (Figura 2).
A B
C D
Figura 2. A. Representación de la partícula viral de influenza. El virión contiene 8 segmentos de ARN simple hebra, el
cual cada uno codifica para una proteína, está ensamblado en complejos ribonucleoproteicos virales (vRNP) B.
Estructura del ARN viral de influenza, se muestran los 8 segmentos y las proteínas que codifican. C. Síntesis de las
proteínas no estructurales NS1 y NS2 a partir del gen NS mediante un fenómeno conocido como splicing alternativo. D.
Síntesis de las proteínas M1 y M2 a partir del gen M por medio de splicing alternativo. Extraído de (4,5).
A continuación se describen las principales características y funciones de las proteínas virales (6):
• NS1 presenta múltiples funciones, entre ellas, inhibe la respuesta inmune innata del
hospedero, limita la poliadenilación del ARNm y controla la síntesis y splicing del ARN.
• NS2 es una proteína altamente conservada, tiene un rol crítico en el ciclo viral y participa en
la exportación nuclear de los complejos de vRNP.
• PB1 y PB2 participan en la iniciación de la transcripción y elongación de la cadena de ARN.
• La proteína PA cuenta con actividad endonucleolítica y actúa inhibiendo la traducción de las
proteínas del hospedero suprimiendo la respuesta inmune innata como un mecanismo de
estrategia de evasión viral.
• M2 es una proteína integral de membrana que presenta actividad de canal iónico. Su principal
rol es conducir protones de los endosomas acidificados hacia el interior de los viriones para
disociar el complejo vRNP del resto de los componentes virales, facilitando el proceso de
desensamblado de la cápside.
• La proteína HA es un homotrímero anclado a membrana que consta de una cola fibrilar y una
cabeza globular. Esta proteína reconoce las estructuras de glicano presentes en las células del
tracto respiratorio superior que contienen ácido N-acetilmurámico (Neu5Ac) en su región
terminal, conocido como ácido siálico. El tipo de unión entre el ácido siálico y la galactosa,
dado por diferencias estructurales en el sitio de unión, se considera un determinante especie
específico. Los virus influenza aviares se caracterizan por unirse a residuos con conformación
α2,3, mientras que los virus en mamíferos se unen a residuos α2,6 (Figura 3).
Las moléculas de ácido siálico son una diversa familia de monosacáridos cargados
negativamente que presentan una estructura en común de 6 carbonos.
• La proteína NA es una proteína homotetramérica que actúa como una enzima sialidasa,
escindiendo el ácido siálico de las glicoproteínas celulares y de las glicoproteínas virales que
se están ensamblando en viriones. De esta forma, se evita la agregación de la progenie viral
en la superficie celular, permitiendo la liberación de los viriones.
Figura 3. Conformación del ácido siálico. A. Estructura del glicano con ácido siálico en conformación α2,3 o α2,6. B.
Presentación de los receptores del ácido siálico en el tracto respiratorio d diferentes especies. C. Diferencias del ácido siálico
a lo largo del tracto respiratorio humano. Los receptores α2,6 predominan en el tracto superior, mientras que en el tracto
inferior se encuentran ambos receptores. Extraído de (7).
Nomenclatura
Los antígenos correspondientes a la nucleocápside y a la proteína M son específicos de tipo y en base
a ellos se caracteriza al virión como perteneciente al tipo A, B o C. Las variaciones antigénicas se
producen en los antígenos de superficie Neuroaminidasa (NA) y Hemaglutinina (HA). Considerando el
papel fundamental de estas glicoproteínas en la determinación del carácter antigénico, la
Organización Mundial de la Salud (O.M.S.) ha propuesto un sistema de nomenclatura en el cual los
antígenos de superficie se designan numéricamente. En la designación actual se consideran: a) el tipo
de virus (A, B, C); b) el huésped de origen si no es humano (por ejemplo “eq” equino; “sw” porcino,
etc.); c) lugar geográfico del aislamiento; d) número de identificación de la cepa aislada en el
laboratorio; e) año del aislamiento. Para el virus A se agrega el subtipo de HA y NA. Por ejemplo,
A/Pekin/32/92(H3N2). En los virus A existen hasta el momento 16 subtipos de HA y 9 de NA (Figura
2).
Figura 2. Ecología de virus influenza. Se muestran los distintos subtipos 1-16 de hemaglutinina de influenza A circulando
en los distintos reservorios. Subtipos específicos que circulan predominantemente en algunas especies (flecha azul
oscuro). Subtipos capaces de saltar diversas especies, a través de hospederos intermedios (flechas celestes). También se
muestra la circulación de influenza B, C y D.
Extraído de (7).
Variabilidad genética
Uno de los aspectos más notables del virus Influenza es la frecuencia con la cual ocurren cambios en
la antigenicidad. Este hecho es más frecuente para influenza A. Las variaciones antigénicas involucran
fundamentalmente a la HA y NA. Este fenómeno ayuda a explicar por qué la gripe continúa siendo una
enfermedad epidémica ya que los anticuerpos neutralizantes están dirigidos contra estas
glicoproteínas.
Influenza puede experimentar dos mecanismos conocidos como deriva antigénica y salto antigénico
(Figura 4):
• La deriva antigénica implica cambios menores en los antígenos de superficie HA y NA que
surgen como evasión a la respuesta inmune del hospedero. Estas diferencias antigénicas
menores pueden resultar en la generación de virus con potencial epidémico a través de la
acumulación de mutaciones.
• El salto antigénico es un mecanismo único para virus influenza A. Esto ocurre cuando dos virus
de influenza A antigénicamente distintos co-infectan una misma célula, permitiendo el
reordenamiento de sus segmentos. Este reordenamiento genera virus nuevos de subtipos
significativamente diferentes por medio de la nueva combinación de antígenos de superficie
HA y NA. Por ejemplo, el salto de especie a través de la co-infección de un virus humano y uno
aviar mediante hospederos intermedios como el cerdo podría dar lugar a virus
antigénicamente nuevos para los que la población no cuenta con inmunidad, presentando un
potencial pandémico.
Estas son las cepas que causan las mayores pandemias, y son ejemplos de ello la aparición de
H1N1 en 1918 (pandemia “española”), los cambios de estructura a H2N2 en 1957 y de H2N2
a H3N2 en 1968. En 1968 aparece el virus H3N2 y en 1977 reaparece el H1N1, a partir de ese
momento coexisten circulando los subtipos H1N1 y H3N2 desde entonces hasta la fecha
cocirculan cepas de Influenza A H1N1 y A H3N2. En 2009 se produjo un nuevo salto antigénico,
producto de un triple reordenamiento, generando la primer pandemia de Influenza del siglo
XXI, con la cepa H1N1 pandémico (H1N1pdm).
Figura 4. Deriva antigénica (A) y salto antigénico en influenza A (B). Extraído de (8).
Replicación
El primer paso del ciclo de replicación viral comienza con la unión del virus a los residuos de ácido
siálico en el epitelio del tracto respiratorio a través de la proteína HA. Luego, el virus se internaliza
mediante endocitosis mediada por receptor y el pH del endosoma comienza a disminuir por la
importación de protones. El pH bajo provoca un cambio conformacional en la HA exponiendo el
péptido fusión, lo que produce la fusión de las membranas endosomal y viral, generando un poro de
fusión. Los protones ingresan en la cápside mediante el canal M2 desasociando el complejo vRNP de
la proteína de matriz M1. Los 8 segmentos liberados al citosol son transportados hacia el núcleo
celular.
Una vez en el núcleo, el ARN viral se transcribe a ARNm y es replicado a hebras de polaridad positiva
para ser utilizadas como molde para la síntesis de nuevas hebras de polaridad negativa mediante las
ARN polimerasas virales. El ARNm es luego trasportado al citosol y traducido a proteínas en el retículo
endoplasmático rugoso. Las proteínas HA y NA son transportadas a través del retículo endoplasmático
y el aparato de Golgi hacia la superficie celular. Las proteínas virales recientemente sintetizadas y los
segmentos de ARN se acumulan en la superficie celular y egresan por gemación. Posteriormente, la
NA escinde el ácido siálico de la célula del hospedero y los viriones son liberados (Figura 5).
Figura 5. Ciclo de replicación de influenza. Extraído de (4).
Epidemiología
El virus Influenza A infecta no sólo al hombre sino también animales (porcinos, aves domésticas y
silvestres, focas). En mamíferos, la enfermedad está limitada al aparato respiratorio, mientras que en
aves se puede manifestar como infección asintomática o enfermedad sistémica letal. El virus C es el
menos importante y causa infecciones leves esporádicas no epidémicas, el virus B en ocasiones
produce epidemias, sin embargo, el virus A puede causar pandemias.
La epidemiología de la gripe, como ocurre con las infecciones virales en general, se da a partir de una
compleja interacción de factores que afectan la transmisión del virus de persona a persona. Estos
factores son: la virulencia y antigenicidad viral; la inmunidad del huésped y el ambiente. La virulencia
de los virus Influenza coincide con el orden alfabético. El virus A está asociado con neumonía e
infecciones graves en adultos mayores y niños pequeños, e infecciones menos graves se asocian con
los virus B y C. Los brotes son claramente influenciados por factores estacionales, la gripe aparece con
mayor frecuencia en los meses de invierno, las temperaturas bajas y la humedad aumentan la
susceptibilidad del epitelio respiratorio a la infección, y al mismo tiempo favorece la supervivencia del
virus en las secreciones respiratorias eliminadas. Los niños en edad escolar son los vectores
fundamentales de transmisión, y el hacinamiento en las escuelas favorece la propagación del virus. Si
bien los brotes epidémicos ocurren en invierno, hay que recordar que los virus Influenza co-circulan
durante todos los meses del año. Una vez instalado el brote de Influenza A y B, se extiende durante 4
a 8 semanas respectivamente, mientras que el virus C puede extenderse hasta 17 semanas, sugiriendo
una mayor endemicidad en la población. Los cuadros gripales causados por algunos subtipos de
Influenza A (H1N1, H2N2, H3N2) pueden presentarse en forma pandémica (difusión mundial),
epidémica (difusión restringida a nivel regional) o en forma de brotes esporádicos moderados.
En los últimos años se han reportado numerosos casos de gripe aviar en aves. La gripe aviar es un
subtipo del virus A (H5N1) primariamente aislada en África del sur en 1961, que circula entre aves en
todo el mundo, siendo principalmente las aves acuáticas sus principales reservorios. Según su
virulencia se dividen en virus de influenza aviar de alta patogenicidad (HPAIVs) y baja patogenicidad
(LPAIVs). Todos los HPAIVs son de subtipos H5 y H7. Este virus no infecta típicamente a humanos, sin
embargo, en 1997 se demostró por primera vez un caso de transmisión ave-humano (H5N1) en Hong
Kong; esta cepa se aisló en 18 personas con una infección respiratoria aguda y severa de las cuales 6
fallecieron. Hasta el momento no se ha demostrado la transmisión interhumana de esta cepa aviar.
Desde 1997, se han reportado un total de 909 casos esporádicos de HPAIV H5N1 correspondientes a
23 países, con una proporción de muerte del 50% (9).
La vigilancia de los brotes de Influenza es más extensa que cualquier otra infección, ya que ocasiona
grandes pérdidas económicas, y la misma tiene por finalidad identificar la aparición temprana de
nuevas cepas para preparar vacunas contra estas cepas, antes de que ocurra una epidemia. En nuestro
país el Centro Nacional de Referencia de Influenza opera bajo la órbita del Ministerio de Salud Pública
(MSP).
Las pandemias de Influenza se han originado frecuentemente en el sudeste asiático, donde las
comunidades rurales densamente pobladas, viven en estrecha proximidad con aves. Este ecosistema
permite que ocurran recambios genéticos entre virus de diferentes especies y virus humanos.
La primera pandemia del siglo se registró en 1918-1919, “gripe Española” (H1N1) donde se estima que
fallecieron más de 20 millones de personas y casi la mitad de las muertes ocurrieron en adultos
jóvenes y sanos. De todas las pandemias producidas en el siglo XX sólo las de 1957, 1968 y 1977 fueron
estudiadas clínica, virológica y epidemiológicamente. Las tres se iniciaron en China, y dos de ellas
tuvieron como agente causal a dos nuevas variantes, las estructuras H2N2 y H3N2. La tercera,
producida en 1977, fue causada por la reaparición de un virus histórico que desapareció del mundo
por 20 años (H1N1). En 2009 se produjo un nuevo salto antigénico, producto de un triple
reordenamiento, generando la primer pandemia de Influenza del siglo XXI, con la cepa H1N1
pandémico (H1N1pdm).
Patogenia
La puerta de entrada es la vía respiratoria. Altamente infeccioso, se transmite de persona a persona
por gotitas llevadas por el aire, por contacto directo con otra persona infectada o por contacto con
superficies contaminadas con secreciones respiratorias.
Destacamos muy especialmente las manos como vehículo de transmisión de los virus respiratorios por
su importancia capital en la prevención de infecciones nosocomiales en especial entre niños.
Luego de que ingresa a las vías respiratorias, alcanza la mucosa o directamente llega a los alvéolos
pulmonares. Si las partículas virales no son expulsadas por el reflejo de la tos y escapan a la
neutralización por anticuerpos IgA específicos, o es inactivado por sustancias inespecíficas de las
secreciones mucosas, pronto se formará una progenie de viriones nuevos que se diseminan a las
células adyacentes. La NA disminuye la viscosidad de la película mucosa y favorece la dispersión del
virus hacia sectores inferiores del tracto respiratorio. En los estudios histológicos se observa
reordenamiento de las células columnares, picnosis, fragmentación nuclear y vacuolización
citoplasmática. Al desintegrarse los núcleos se observan cuerpos de inclusión en el citoplasma y las
cilias desaparecen. En definitiva, la infección termina destruyendo las células que infecta.
La infección por influenza A induce la muerte celular resultando en una extravasación de fluido
proteico hacia el lumen alveolar, estimulando la producción de citoquinas por parte de las células
epiteliales y endoteliales y la sobreexpresión de la proteína selectina. Este aumento en la expresión
de selectina permite la extravasación de neutrófilos y macrófagos, los cuales dañan la barrera epitelio-
endotelial mediante la liberación de gránulos tóxicos. Este daño progresivo resulta en una deposición
de fibrina y hemorragia hacia el lumen alveolar impidiendo el correcto intercambio gaseoso dando
lugar a la complicación conocida como síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) como
consecuencia de la evolución a neumonía por influenza (Figura 6) (10).
Figura 6. Modelo de patogénesis del síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) producido por
Influenza. En el cuadrante superior izquierdo se muestra un lumen alveolar sano y en los cuadrantes
sucesivos (en sentido horario) se muestra la evolución del SDRA en el alveolo. Extraído de (10).
Manifestaciones clínicas
El período de incubación es de pocas horas a tres días. El comienzo es agudo y predominan los
síntomas sistémicos como fiebre, chuchos de frío, artromialgias, malestar general, anorexia, cefalea
(síndrome de impregnación viral), siendo característica la inyección conjuntival y el lagrimeo. Los
síntomas respiratorios incluyen estornudos, tos seca al inicio que luego de algunos días se vuelve
mucosa y mucopurulenta, secreción nasal y odinofagia. Se pueden ver trastornos digestivos como
vómitos, dolor abdominal, diarrea. El período de estado varía entre 1 a 3 semanas y el período de
excreción viral varía entre 3 a 7 días. Las complicaciones de la gripe pueden ser respiratorias (más
frecuentes) laringitis, laringotraqueobronquitis, bronquitis, bronquiolitis, neumonía. Es clásica la
neumonía a Staphylococcus aureus como complicación de una gripe. Complicaciones neurológicas
(menos frecuentes) incluyen encefalitis, radiculitis, polineuritis, síndrome de Guillain-Barré, síndrome
de Reyé, convulsiones. Otras complicaciones incluyen: miocarditis, pericarditis, miositis.
Profilaxis
El Center for Disease Control (C.D.C.) de USA recomienda dos mecanismos para disminuir el impacto
de la gripe: inmunoprofilaxis y quimioprofilaxis.
La vacunación es sin duda la medida más efectiva. La misma está elaborada a partir de virus vivos
inactivados por sucesivos pasajes en huevo de gallina embrionados e inactivados por formalina. Las
vacunas para el hemisferio Sur se reformulan en cada primavera para que contengan los antígenos
virales que circularon ese año. Lo mismo sucede para el hemisferio Norte en el mes de marzo. Está
constituida por tres cepas de virus; dos tipos de Influenza A (H3N2-H1N1) y una de Influenza B. Las
personas sanas desarrollan títulos elevados de anticuerpos contra la cepa vacunal, aunque los
lactantes y personas con enfermedades de base desarrollan títulos menores. A pesar de que la vacuna
no previene las infecciones respiratorias agudas, sí previenen las complicaciones de las mismas,
fundamentalmente la neumonía. La eficacia varía entre 30-70%.
La utilización de vacunas no ha demostrado disminuir la incidencia de epidemias, pero si reduce la
morbimortalidad especialmente entre individuos de alto riesgo, a los cuales se recomienda
especialmente la vacunación. Estos son: personas mayores de 65 años, pacientes portadores de
insuficiencia cardíaca, Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC), bronquíticos crónicos,
diabéticos, alcoholistas, asmáticos, personal de salud, embarazadas en período epidémico en el
segundo o tercer trimestre. Hay poca información en cuanto al Virus de la Inmunodeficiencia Humana
(VIH) y la vacuna; algunos reportes no sugieren la vacunación con virus vivos independientemente del
recuento de CD4. Está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad al huevo y los que estén
cursando un cuadro febril.
En cuanto a la quimioprofilaxis, para el caso de cuadros de gripe moderada o grave que requieren
hospitalización, se recomienda la administración de la droga oseltamivir. El oseltamivir es un antiviral
por vía oral que se presenta como prodroga y es metabolizado a su forma activa en las células, el
mismo es capaz de unirse e inhibir el sitio activo de la enzima neuraminidasa presente en Influenza y
que es esencial para la liberación de la progenie viral de la célula. El tratamiento con este antiviral
debe ser temprano para que sea efectivo (< 48hrs) (11).
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