TOXICOLOGÍA

WALDO RAMÍREZ CASTILLO

INGENIERO EN PREVENCIÓN DE RIESGOS

MÁSTER EN PREVENCIÓN DE RIESGOS EN HIGIENE

INDUSTRIAL
 Introducción
En 1787 nace el fundador de la toxicología científica:

Mateu Josep Bonaventura Orfila i Rotger

- Reestructuró los conocimientos sobre tóxicos e

intoxicaciones
- Administraba sustancias químicas a los animales.
 En 1491 nace un personaje muy importante para la Toxicología:

TEOFRASTO VON HOHENHEIM

“ Solo la dosis es lo que hace que una sustancia sea medicamento o

veneno.”

 En el siglo XVIII con la aparición de la revolución industrial aparecen ciencias

tales como:

- Química
- Farmacología.
- Bioquímica.
- Industria.
- Física.
 Definición
TOXICOLOGIA : Es el estudio de la naturaleza y mecanismo de los EFECTOS que
producen los AGENTES TOXICOS en los seres vivos.
Estudia los EFECTOS que los agentes QUÍMICOS Y FÍSICOS producen en los seres
vivos, alterando sus equilibrios vitales, los mecanismos de producción de tales
alteraciones y los medios para contrarrestarlos, los procedimientos para detectar,
identificar y cuantificar tales agentes y valorar su grado de toxicidad.

TÓXICO: Toda SUSTANCIA QUIMICA capaz de producir alguna alteración en el

organismo vivo.

XENOBIOTICO: sustancia química extraña al organismo.

OBJETIVOS DE LA TOXICOLOGÍA

◦ Definir la toxicidad de las sustancias químicas

◦ Estudiar los mecanismos de acción de los tóxicos
◦ Identificar al tóxico mediante análisis químicos
◦ Diagnosticar las intoxicaciones
 BIOQUIMICA
BIOLOGIA FISIOLOGIA

QUIMICA PATOLOGIA

FARMACODINAMIA MEDICINA LEGAL

TOXICOLOGIA

ANALITICA FARMACOLOGICA

CLINICA INMUNOLOGICA

FORENSE AMBIENTAL

OCUPACIONAL GENETICA
Legislación con aspectos toxicológicos

AGENCIA LEGISLACION
RESPONSABLE
FDA Acta federal de alimentos, drogas y cosméticos
EPA Control de sustancias tóxicas
Aire limpio
OSHA Seguridad y Salud Ocupacional
 INTOXICACIONES MASIVAS

Lugar Tóxico Efectos Adversos Nº Afectados

Japón – 1950 Metilmercurio Daño neurológico 200

Turquía - 1956 Hexaclorobenceno Porfiria 4000

Daño neurológico
Europa 1960 Talidomida Focomelia 10.000

Irak 1972 Metilmercurio Muertes 500

Casos no fatales 50.000
España 1981 Aceite tóxico Muertes 340
Casos no fatales 20.000
India 1984 Metilisocianato Muertes 2000
Casos no fatales 200.000
 Definiciones
TOXICIDAD : Es la capacidad inherente de una sustancia química para provocar
un efecto nocivo en un organismo vivo
DOSIS: Cantidad del agente químico que ingresa al organismo. Puede estar
fraccionada y se expresa en cantidad absorbida por kg de peso.
DOSIS LETAL: es aquella cuya administración causa muerte
DOSIS LETAL 50 (DL 50): Es aquella cuya administración causa la muerte del 50%
de los individuos que la reciben DL 50 oral o cutánea
LETHAL DOSIS 50 (LD50): Similar a la anterior.
Definiciones
CONCENTRACIÓN LETAL 50 (CL 50): Concentración del tóxico en el aire
cuya exposición por 24 h. o menos produce la muerte del 50% de la
población de una especie.
LIMITE PERMISIBLE PONDERADO: Valor máximo permitido para el
promedio ponderado de las concentraciones ambientales de contaminantes
químicos existente en los lugares de trabajo durante la jornada normal de 8
horas diarias, con un total de 48 horas semanales.
LIMITE DE TOLERANCIA BIOLÓGICA: Cantidad máxima permisible en el
trabajador de un compuesto químico o de sus metabolitos, así como la
desviación máxima permisible de la norma de un parámetro biológico
inducido por estas sustancias en los seres humanos.
 Definiciones
ORGANO DIANA o BLANCO: Es aquel órgano en donde el agente químico ejerce su
acción.

TIEMPO DE LATENCIA: Tiempo que transcurre desde que se absorbe el tóxico hasta
que se observan los efectos.

TIEMPO MEDIO: Tiempo que transcurre en eliminarse el 50% del agente químico
TOXICIDAD:
Es la capacidad inherente de un agente químico de causar un efecto nocivo al organismo.
PELIGRO:
Es la posibilidad de que un agente químico cause un efecto adverso, es una fuente de daño.
RIESGO:
Probabilidad de que un agente químico produzca un daño en condiciones específicas de uso.

Dosis
Exposición
Tiempo
Toxicidad
Exposición

Riesgo
TOXICOCINETICA: Es el estudio del movimiento del agente tóxico a través del
organismo y la relación encontrada entre la dosis que se absorbe y el nivel
encontrado en la sangre o cualquier tejido biológico.
◦ Exposición
◦ Absorción
◦ Distribución
◦ Metabolismo
◦ Eliminación

TOXICODINAMIA: Es el estudio de la relación de la dosis que ingresa al organismo

y la respuesta observada.
 RANGOS DE TOXICIDAD

Rango Denominación DL50 oral rata DL50 cutánea

conejo

1 Extremadamente tóxico <1mg/Kg <5 mg/Kg

2 Altamente tóxico 1-50mg/Kg 5-50 mg/Kg

3 Moderadamente tóxico 50-500mg/Kg 50-350mg/Kg

4 Ligeramente tóxico 0.5-5 g/Kg 0.35-3 g/Kg

5 Practicamente no tóxico 5-15g/Kg 3-25 g/Kg

6 Relativamente inocuo >15g/Kg >25 g/Kg

EFECTO:
Cambio biológico producido por la exposición a un factor externo, químico o físico.
RESPUESTA :
Proporción de la población expuesta al factor externo donde se manifiesta el efecto.

FACTORES
Locales Sistémicos
Reversibles Irreversibles
Inmediatos No inmediatos
Agudos Crónicos
Morfológicos Funcionales Bioquímicos
Idiosincrasia alergias
 Dosis v/s Toxicidad
Cantidad de sustancia Administrada o absorbida.

Capacidad potencial de una sustancia de producir un efecto nocivo

DOSIS LETAL 50 (DL 50)

 Concepto de curva
Dosis Efecto y Dosis Respuesta
Curva Dosis Efecto

Intensidad del Efecto

Dosis
 Concepto de curva
Dosis Efecto y Dosis Respuesta
Curva Dosis Respuesta
Nº de individuos que responden

Mayoría de los individuos

Individuos Individuos
Resistentes Sensibles

Leve X Severa Efectos

Respuesta a la misma dosis

% de individuos que responden Dosis Tóxica
Tóxico A Tóxico B
100

50

10
0 DL10B DL10A DL50A DL50B

Dosis
Clasificación de los tóxicos
Estado Gas - Sólido - líquido
Composición química Fosforados – Clorados – Aromáticos – Alcoholes
Respuesta fisiológica Irritantes – Asfixiantes - Narcóticos - Hepatotóxicos –
Nefrotóxicos – Neurotóxicos – Sensibilizantes

Lugar de acción Local – Sistémica

Efecto Cancerígeno - Teratogénico – Mutagénico
Mecanismo de acción Inhibidor de enzimas - Bloqueador del transporte de
oxígeno.
Ejemplo de toxicidad laboral
Es la capacidad que tiene una sustancia para
causar daño o lesión en un organismo vivo

No se puede establecer el limite entre lo que es

tóxico y lo que no lo es, lo que puede establecerse
son grados o categorías de toxicidad

COLOR DE LA CATEGORIA
TIPO DE PRODUCTO
BANDA TOXICOLOGICA
ROJO Categoría I Extremadamente tóxico
AMARILLO Categoría II Altamente tóxico.
AZUL Categoría III Medianamente tóxico.
VERDE Categoría IV Ligeramente tóxico.
Igual forma de clasificación para tóxicos gaseosos o en forma de vapor.
 CATEGORIAS DE TOXICIDAD EPA
DL50 inhalación <0,2 mg/Kg 0,2-2 mg/l 2-20 mg/l >20 mg/l
DL50 dérm ica <200 mg/Kg 200-2000 mg/kg 2000-20.000 mg/kg >20.000 mg/Kg
DL50 dérm ica <200 mg/Kg 200-2000 mg/kg 2000-20.000 mg/kg >20.000 mg/Kg
Corrosivo: opacidad Opacidad corneal No hay opacidad No causa
corneal irreversible reversible en 7 días, corneal irritación
Efectos oculares
en 7 días irritación por 7 días

Corrosivo Irritación grave a las Irritación moderada a Irritación leve a

Efectos cutáneos
72 horas las 72 horas las 72 horas
Palabra de advertencia Peligro Advertencia Precaución Precaución
Mortal si se ingiere, Puede ser mortal si Peligroso si se No requiere
inhala o absorbe por se inguiere, se inhala inguiere, inhala o indicaciones
piel. No respirar o absorbe por piel. absorbe por piel. de
Indicación de vapores, polvo o No respirar vapores, Evitar respirar precauciones
precauciones pulverización.Evitar polvos o vapores, polvo o
contacto con ojos pulverizaciones. pulverización. Evitar
piel o ropa Evitar contacto con contacto con ojos,
ojos, piel o ropa. piel o ropa
 Factores importantes para
evitar riesgo de intoxicación.

Toxicidad de la sustancia.
(Disminuye riesgo: Sustancia tiene baja toxicidad)

Exposición.
(Disminuye riesgo: Minimiza exposición mediante educación, uso EPP,
Tiempo exposición turnos pequeños y rotación.)
 Distribución
El flujo sanguíneo de cada órgano o tejido.
La facilidad con que el agente químico atraviesa la membrana capilar y
la membrana celular.
La afinidad del compuesto químico con los componentes del órgano o
tejido:
◦ Los pesticidas Organoclorados y solventes apolares se depositan en
tejido nervioso y adiposo.
◦ El plomo, estroncio y flúor en los huesos.
◦ El arsénico en pelos y uñas
◦ El mercurio inorgánico en el riñón.
◦ Los derivados alquílicos del mercurio en el cerebro e hígado.
 Intoxicación según su forma de
presentación y relación con la
exposición
Intoxicación Aguda
(Exposición única o repetitiva < 24Hrs. = Grandes síntomas)
Intoxicación Crónica
(Exposición repetitiva en el tiempo, bajas dosis = Síntomas confusos.)
Intoxicación Diferida
(Exposiciones agudas generalmente = Síntomas después de semanas o meses.)
 Mecanismo de acción de los Tóxicos
 Desplazamiento del O2.
 Interferencia en el transporte del O2 o acción sobre la hemoglobina.
 Interferencia de la utilización del O2 y almacenamiento de energía.

 Acción sobre las enzimas:

 Inhibición enzimática.
 Estimulación enzimática.
 Toxicidad por generación de radicales libres.
 Acción directa sobre receptores.

 Estructura celular
 Destrucción celular total
 Alteración de la membrana celular
 Alteración de los orgánulos subcelulares
ACCIÓN SOBRE LA RESPIRACIÓN CELULAR
CO + Hemoglobina
Nitrilos + Hemoglobina
Anilina, nitrobenceno
Cianuro
Nitrito + Hemoglobina
= Carboxihemoglobina (Fe+2)
= Metahemoglobina (Fe+3)
= Citocromooxidasa (Fe+3)
= Metahemoglobina (Fe+3)+
 ACETILCOLINA
Colina Ácido acético

MODO DE ACCION PESTICIDAS FOSFORADOS

La enzima acetilcolinesterasa hidroliza la molécula de acetilcolina:
Los pesticidas fosforados inhiben esta enzima (fosforilación)
Acumulación del acetilcolina en:
• Sinapsis nerviosas del sistema parasimpático
• Placa motora
• Sistema nervioso central
 (-)

Acetilcolinesterasa

(CH3)3 - ( N ) - CH2 - CH2 - O - C - CH3 Acetilcolina

Acetilcolinesterasa

C2 H5 O
P O NO2
C2 H5 O
O
Paraoxón
 E X P O S I C I O N A P L O M O. .
C Oyanguren

Succinil CoA + Glicina

Ala Sintetasa
Pb

Acido  - Aminolevulínico (ala)- Excresión

Urinaria
Excesiva
Delta Aminolevulínico
Pb
Dehidrasa

Porfobilinógeno (PBG)

Uroporfirinógeno III

Coproporfirinógeno III Coproporfirina

Urinaria en
Coproporfirinogenasa exceso
Pb

Protoporfirinógeno IX

Protoporfirina IX Acumulación en
los eritrocitos
Pb Hemo Sintetasa Fe ++

Hemo Globina

Hemoglobina
Acción del plomo en las etapas de la biosíntesis del Hem.
MUTAGENESIS: capacidad de producir una
alteración en el material genético.
CARCINOGÉNESIS: es la capacidad de inducir
tumores.
CARCINÓGENO QUÍMICO: sustancia sobre la
que existen pruebas concluyentes de que
induce o facilita las neoplasias.
TERATOGÉNESIS: capacidad de producir
defectos en un organismo en formación
desde la concepción hasta el nacimiento.
 AGENTES CARCINÓGENOS
CARCINÓGENOS CONFIRMADOS SITIO DEL TUMOR

Fibras de Asbesto Pulmón

Benceno Médula ósea
Cloruro de vinilo Hígado
Arsénico Pulmón, Piel, Vejiga

CARCINÓGENOS SOSPECHOSOS SITIO DEL TUMOR

Tetracloruro de carbono Hígado

Oxido de etileno Médula ósea
Benzopireno Pulmón, Piel, Vejiga
 Excretion, whith or without
CHEMICAL Excreted chemical
biotransformation

Intermediary metabolites
Bioactivation (proximate carcinogen)

Covalent binding whith

REACTIVE METABOLITE Conjugated chemical
gsh, phenols, etc.

Covalent binding
to macromolecule

ALTERED CRITICAL MACROMOLECULE Altered chemical macromolecule*

Replication
Repair Repaired covalently bonded genetic
material (normal cell)
INITIATED TUMOR CELLS

Promotion

DIFFERENTIATED NEOPLASM

Conversion and
progression

CANCER

Schematic diagram depicting fate of a genotoxic carcinogen and its relation whith carcinogenesis. Events in left-
hand column lead to cancer formation, whereas those in right-hand column are harmless. Asterisk indicates step may
be important during other stages of carcinogenesis.
 FACTORES QUE MODIFICAN LA TOXICIDAD
FACTORES QUE DEPENDEN DEL INDIVIDUO
• Especie
• Raza
• Sexo
• edad
• estado nutricional
• Idiosincracia
• Enfermedad
 Duración de la Acción y Metabolismo del Hexobarbital en Diferentes
Especies
Especie Tiempo Vida Media Actividad
acción (min) (min) enzimatica

Ratón 12 19 598

Conejo 49 60 196

Rata 90 140 135

Perro 315 260 36
 FACTORES QUE DEPENDEN DEL MEDIO AMBIENTE

Luz Temperatura Presión

FACTORES DERIVADOS DE LAS CONDICIONES DE ABSORCIÓN DEL TÓXICO

Concentración del Interacción con otros

Vías de absorción Tóxico tóxicos
 INTERACCION ENTRE TOXICOS
SINERGIA Sinergia Aditiva
(cooperación de dos agentes con un Sinergia de potenciación
mismo fin)

INTERACCION ENTRE TOXICOS

ANTAGONISMO Agonista
Administrados dos agentes juntos, uno Antagonista
interfiere con la acción del otro,
disminuyendo el efecto final.
 INTERACCION DE HÁBITO DE FUMAR Y
ASBESTO

Grupo Exp. Asbesto Hábito fumar Tasa mortalidad

Control No No 11,3
Trab. Asbesto Si No 51,7
Control Fumador No Si 122,6
Trab. Asbesto Si Si 601,6
*Muertes por 100.000 hombres-año ajustado a distribución etárea
Fuente : NIOSH
 EVALUACIÓN DE LA EXPOSICION A LOS AGENTES QUIMICOS EN LA INDUSTRIA
Sustancia (X) Vigilancia del ambiente
en el ambiente
Absorción

Sustancia (X)
en el organismo

Distribución
(sangre tejidos)

Biotransformación

Metabolitos Metabolitos
activos inactivos

Distribución Vigilancia biológica

Excreción
(sangre, tejidos) de la exposición
( dosis interna )

Fijación en los Fijación en los

lugares críticos lugares no críticos

Preparación
Efectos
no tóxicos
Productos
de degradación

Efectos tóxicos
Detección de los
Lesiones preclínicas Síntomas clínicos efectos tóxicos
Paso de una sustancia química de la atmósfera a los lugares de acción y programas de vigilancia de las personas expuestas
en relación con las diferentes fases de este proceso.
 INDICADORES
Valoración Biológica de colecta sistemática de muestra biológicas humanas con
Exposición Interna el propósito de determinar concentración de
contaminantes o sus metabolitos.

Indicador Biológico término genérico que identifica al agente y/o sus

metabolitos , o los efectos provocados por los agentes
en el organismo.

Indicador Biológico de señala la cantidad del agente químico absorbido por el

Exposición organismo a través de los niveles de éste o sus
metabolitos en muestras biológicas.
a) el agente inalterado
b)productos metabólicos del agente
 INDICADORES
Indicador Biológico Señala la presencia de a) Metabolitos propios del organismo
de Efecto un daño , alterados por la acción del tóxico.
correspondiendo a
alteraciones
bioquímicas o
fisiológicas. b) Inhibición de enzimas que regulan
los procesos metabólicos.

c) Alteraciones funcionales de
órganos y sistemas.

Limite de Tolerancia cantidad máxima permisible en el trabajador de un

Biológico compuesto químico o de sus metabolitos, así como la
desviación máxima permisible de la norma de un parámetro
biológico inducido por estas substancias en los seres
humanos.
 BIOMARCADORES DE EFECTO GENOTOXICO

Intercambio de Aductos de
Aberraciones Aductos de
Micronúcleo cromátidas proteinas
cromosómicas ADN
hermanas (hemoglobina)
 Vías de absorción
Las sustancias toxicas son absorbidas al organismo por diferente vías:
◦ Respiratoria
◦ Dérmica
◦ Digestiva
◦ Mucosa
 Vía aérea

Es la más importante dada la cantidad de sustancias toxicas

gaseosas, líquidos volátiles o aerosoles, a esto se suma la superficie
de absorción del aparato respiratorio ya que puede medir entre 74 y
100 m² lo que implica la gran velocidad con que un toxico es capaz
de ser absorbido por esta vía.
Vías respiratorias altas:

Nariz - Cavidad Nasal

Laringe - Tráquea

Vías respiratorias bajas:

Pulmones - Bronquios
Alvéolos
 Factores que regulan la absorción de un toxico
por la vía respiratoria:

TAMAÑO DE LAS PARTICULAS:

Si es de 10 micrones o más quedan retenida en la vía aérea superior.
Si son de 5 micrones se depositan en los bronquios sin poder alcanzar
los alvéolos.
Si son inferior a 2 micrones tienen la posibilidad de ingresar a la zona
de absorción.
 Velocidad
Cambios de Del aire
dirección Región nasofaringea
5 – 30um
Muy abruptos Impactación
++++
Tráquea +++
Bronquios
Bronquíolos
Menos abruptos 1 – 5 um
++
Sedimentación
+

Región alveolar
Suaves 1 um 0
Difusión Cassarett & Doull´s
Toxicology
En el caso de que el toxico sea un vapor o gas, su lugar de
acción estará determinado por su solubilidad en agua.
 Concentración ambiental

A mayor concentración hay un mayor ingreso del tóxico por vía

aérea.
A mayor tiempo de exposición mayor absorción.
La carga de trabajo físico también es un factor incide en la cantidad
de toxico absorbido por esta vía.
 Vía Dérmica

La piel es un órgano que cumple múltiples funciones entre las que podemos
destacar:
1. Protección a agentes Químicos; Físicos; Biológicos.
2. Es un órgano termorregulador (vaso dilatación y vaso constricción).
3. Interviene en la inmunidad celular mediante las células de langhetans
ubicadas en la epidermis cerca de los melanocitos.
 4. Posee poder de biotransformación alcanzando + o – al 6% del potencial
de biotransformación que posee el hígado.
5. Constituye una importante vía de excreción (H2O, electrolitos y algunos
endógenos o exógenos).
6. Constituye una gran vía de entrada de sustancias al organismo.
Factores principales de absorción cutánea:

Concentración de la sustancia al ponerse en contacto con la piel.

Tiempo de exposición.
Liposolubilidad.
pH cutáneo.
Área cutánea involucrada en la absorción.
Temperatura.
Características anatómicas de la piel.
 Existen zonas donde la absorción de un
tóxico se hace fácil, como:
 Cuero cabelludo
 Escroto
 Zonas axilares, inguinales.
 Abdomen
 Antebrazos, etc.
 Mecanismos de absorción.

 Mecanismos por los cuales un agente químico puede atravesar una

membrana biológica:

 Difusión o transporte pasivo.

 Transporte especializado.

 Filtración: cuando el agua fluye a través de la membrana celular,

algunos solutos de moléculas pequeñas pasan con ella.

 Difusión: se difunden a través de los lípidos de la membrana.

 Factores que regulan la difusión:

Liposolubilidad.
Gradiente de concentración.
Estado de ionización.
pH.
Mecanismos por los cuales una sustancia puede atravesar membranas
en donde la célula juega un rol activo:

 Transporte activo
 Difusión facilitada.
 Transporte adicional.
 Otras vías de absorción:
Vía digestiva.
La boca y el esófago.
El estomago y el intestino.
Mucosas.
 Biotransformación

Cambios metabólicos que sufre una sustancia extraña al organismo

(xenobiótico) que tiene como objetivo deshacerse de ella, transformándola
en sustancia menos toxica o facilitando su eliminación.
Este proceso ocurre principalmente en el hígado.
Sustancias hidrofilicas o solubles son fácilmente eliminadas por el
organismo, por vía urinaria
Los xenobióticos liposolubles son eliminados por vías pulmonar o biliar y
frecuentemente por vía urinaria.
 Principales cambios Xenobióticos
durante el proceso de Biotransformación

Son debidos a: El proceso de biotransformación puede tener

diversos resultados, se espera que ocurra la
Oxidación
eliminación del xenobiótico del organismo.
Reducción
Hidrólisis
Acetilación
Mutilación
Conjugación
 Vías de eliminación

Factores para la eliminación de las sustancias toxicas:

Propiedades física-química del toxico (peso molecular, polaridad etc)

Distribución de los diferentes compartimientos de organismo:

◦ Depende de factores tales como la afinidad del toxico por
◦ glóbulos rojos, proteínas, tejidos grasos.

Tasa de biotransformación en metabolitos hidrosolubles.

Condición y funcionamiento del órgano excretor.

Los tóxicos pueden ser eliminados:

◦ Vía aérea, vía urinaria, tracto gastrointestinal y bilis, saliva,
◦ Vía cutánea, leche, pelos y uñas.
 Vías de eliminación
Las vías de eliminación más importante: es la VIA
URINARIA mediante los riñones.
Los xenobióticos que han sido excretados también
pueden ser reabsorbidos, así pueden demorar su
eliminación y por ende aumentar su toxicidad sobre
el organismo.
Ocurre con aquellos que son liposolubles, no
polares o no disociados.
 Vías de eliminación

Otra vía importante es la eliminación de xenobióticos por el TRACTO

GASTROINTESTINAL Y BILIAR.
Las sustancias toxicas pueden ser abandonadas por el hígado en dos formas:
◦ Vía sinusoide para luego ingresar a la sangre y ser excretadas por los riñones.
◦ Vía biliar para ser trasportada al duodeno y excretadas por las heces.
 Vías de eliminación
La VIA AEREA es la principal vía de eliminación para sustancias de alta volatilidad,
estos se eliminan por medios de los pulmones.
Sustancias de eliminación pulmonar:

Sustancia % de eliminación
pulmonar

Tetracloroetano 98

Eter 90
Benceno 40
Tolueno 18
Acetona 5
Anilina 1