Universidad Privada “San Juan Bautista” – SAC

Facultad Ciencias de la Salud

Programa de Pregrado Medicina Humana

Asignatura:
Bases Moleculares y Celulares de la Medicina I

Monografía sobre Apoptosis o Enfermedad de Huntington

Docente:
Medina Guerrero Merici Ingrid

Autores:

Degregori Hinojosa Alexandra Pamela

Injante Pecho Irma Briseth

Loli Huaracc Fernanda Valeria

Rivera Hernández Milene Alexandra

Shireldy Yanet Torres Castillo

1
 Ica – 2023

DEDICATORIA
Principalmente dedicamos este trabajo a Dios, por la sabiduría,
amor y paciencia brindada, que nos ayuda en los momentos
más difíciles brindándonos valores que nos fortalezcan no solo
como trabajo de grupo, sino como personas.
A la Universidad Privada San Juan Bautista por
encomendarnos la labor de realizar la presente monografía que
amplía nuestra capacidad intelectual.
A nuestra maestra Merici Medina por su gran apoyo y
brindarnos su sabiduría en distintos campos del conocimiento,
ayudándonos así en varios aspectos que requerimos para el
desarrollo del presente informe.
A nuestros padres por el apoyo y fortaleza que nos brindaron
en el desarrollo y transcurso de este, ayudándonos a concluir
satisfactoriamente lo encomendado.
A nosotras por el esfuerzo encomendado en el presente
informe como parte de nuestro camino en la vida universitaria

2
 en nuestro querido programa de pregrado de Medicina
Humana.

AGRADECIMIENTO
Agradecemos en primer lugar a Dios por darnos la oportunidad de seguir
viviendo.
A nuestros padres y familiares por su apoyo, amor, y por estar siempre con
nosotras.
A nuestros amigos por hacer que nuestras vidas sean distintas.
A nuestra docente Merici Ingrid Medina Guerrero que como profesora de esta
asignatura nos ha orientado, apoyado y corregido en nuestra labor académica
con un interés y una entrega que han sobrepasado, con mucho, todas las
expectativas, que, como alumnas, depositamos en su persona.
A nuestra alma mater de educación superior, Universidad Privada San Juan
Bautista, por acogernos como hijas estudiantiles dentro de sus aulas, y día a
día, clase a clase, inculcarnos nuevos conocimientos y, sobre todo, por su
buena formación dentro de nuestro programa de pregrado de Medicina
Humana.

3
 TABLA DE CONTENIDOS
DEDICATORIA..........................................................................................................................2
AGRADECIMIENTO.................................................................................................................3
TABLA DE CONTENIDOS......................................................................................................4
RESUMEN..................................................................................................................................5
ABSTRACT................................................................................................................................7
INTRODUCCIÓN.......................................................................................................................8
I. MARCO TEÓRICO..........................................................................................................10
1. ANTECEDENTES.......................................................................................................10
1.1. Antecedentes Internacionales........................................................................10
1.1.1. M A Ramos-Arroyo, S Moreno, A Valiente...............................................10
1.1.2. Ruth H. Walkera, b , Emilia M. Gattoc.......................................................11
1.1.3. E. Berry-Kravis.............................................................................................12
1.1.4. Eileen Shaw, Michelle Mayer,.....................................................................13
1.1.5. Magzhanov R, Saifullina E, Kutuev I,........................................................14
1.2. Antecedentes Nacionales................................................................................14
1.2.1. R. M. Castilhos, M. C. Agustín,..................................................................14
1.2.2. Torres L, Mori N, Mazzetti P,.......................................................................15
2. BASES TEÓRICAS.....................................................................................................16
2.1. Apoptosis............................................................................................................17
2.2. Necrosis...............................................................................................................18
2.3. Orígenes...............................................................................................................18
2.4. Características...................................................................................................19
2.5. Fases de la Apoptosis......................................................................................20
2.5.1. Fase de Iniciación.............................................................................................20
2.5.2. Fase de Ejecución............................................................................................21
2.5.2.1. Extrínseca...................................................................................................21
2.5.2.2. Intrínseca....................................................................................................21

4
 2.5.3 Fase de Eliminación..........................................................................................22
2.6. Mecanismos de control de la Apoptosis......................................................22
2.7. Apoptosis en el Ciclo Celular.........................................................................24
2.8. Apoptosis durante el desarrollo embrionario.............................................25
2.9. Reguladores de la muerte celular programada..........................................26
2.10. Principales moduladores de muerte celular...........................................28
2.9.1. Proteínas de la familia Bcl-2............................................................................28
2.9.2. Otros reguladores de apoptosis que no pertenecen a la familia de Bcl-2 29
2.11. Diferencia entre necrosis y apoptosis como mecanismo de muerte
celular 29
2.12. Mecanismos celulares de apoptosis y necrosis....................................31
II. CASO CLÍNICO...............................................................................................................32
2.1. Descripción del paciente:....................................................................................32
2.2. Antecedentes clínicos..........................................................................................32
2.3. Hallazgos físicos y clínicos.................................................................................32
2.4. Resultados de las pruebas y diagnóstico.......................................................33
2.5. Seguimiento del caso...........................................................................................33
III. CONCLUSIONES........................................................................................................34
IV. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS........................................................................35
V. ANEXOS...........................................................................................................................36
5.1. Figuras.....................................................................................................................36
Fig. 1..................................................................................................................................36
Fig. 2..................................................................................................................................36
Fig 3...................................................................................................................................37
Fig 4...................................................................................................................................37
Fig 5...................................................................................................................................38
Fig 6...................................................................................................................................38
Fig 7...................................................................................................................................39
5.2. Tablas.......................................................................................................................39
Tabla 1..............................................................................................................................39
Tabla 2..............................................................................................................................41
Tabla 3..............................................................................................................................41

5
 Tabla 4..............................................................................................................................41

RESUMEN
La apoptosis es una forma de muerte celular programada, o también
denominada "suicidio celular". Muchos, lo comparan con la necrosis, lo cual se
ha demostrado que es totalmente diferente, puesto que en él las células
mueren debido a una lesión. Mientras que la apoptosis como antes se
mencionó, es una forma de muerte celular programada. La apoptosis, por su
parte, no es la única forma de muerte celular programada, sino que es la forma
que mejor la entendemos.

La apoptosis es un proceso ordenado en el cual se descompone el contenido

de la célula y se empaca en paquetes pequeños de membrana para su
“recolección” por las células inmunes. Contrasta con la necrosis (muerte por
lesión), en la cual el contenido de la célula moribunda se derrama y causa
inflamación.

La apoptosis retira células durante el desarrollo. También elimina las células

precancerosas e infectadas con virus, aunque las células de cáncer “exitosas”
logran escapar de la apoptosis y de esta forma poder continuarcon su división.

La apoptosis mantiene el equilibrio de las células en el cuerpo humano y es

particularmente importante en el sistema inmunitario.

Dado que la apoptosis se inicia con el control de la misma célula que va a

morir, se dice que es un tipo de suicidio celular, que es muy común durante el
desarrollo embrionario y también en ciertos procesos fisiológicos del organismo
que contribuyen al mantenimiento de su estructura y correcto funcionamiento.

Durante el desarrollo embrionario, el proceso de apoptosis permite modelar los

diferentes órganos y estructuras corporales, generándose un equilibrio
coordinado entre la proliferación y la muerte celular.

6
De este modo, es como la apoptosis es considerada como un proceso
sumamente importante para el desarrollo y mantenimiento de la estructura del
organismo.

ABSTRACT
Apoptosis is a form of programmed cell death, or also called "cell suicide".
Many compare it to necrosis, which has been shown to be totally different, since
in it cells die due to injury. Apoptosis, as mentioned above, is a form of
programmed cell death. Apoptosis, on the other hand, is not the only form of
programmed cell death, but it is the form we understand best.

Apoptosis is an orderly process in which the contents of the cell are broken
down and packaged into small membrane packets for "harvesting" by immune
cells. It contrasts with necrosis (death by injury), in which the contents of the
dying cell are shed and cause inflammation.

Apoptosis removes cells during development. It also eliminates precancerous

and virus-infected cells, although "successful" cancer cells manage to escape
apoptosis and thus continue dividing.

Apoptosis maintains the balance of cells in the human body and is particularly
important in the immune system.

Since apoptosis is initiated by the control of the dying cell itself, it is said to be a
type of cell suicide, which is very common during embryonic development and
also in certain physiological processes of the organism that contribute to the
maintenance of its structure and proper functioning.

During embryonic development, the process of apoptosis allows modeling the

different organs and body structures, generating a coordinated balance
between cell proliferation and cell death.

7
Thus, apoptosis is considered an extremely important process for the
development and maintenance of the structure of the organism.

INTRODUCCIÓN
Podemos pensar que es malo que mueran las células de nuestro cuerpo. En
muchos casos, eso es verdad: no es bueno que mueran las células debido a
lesión (por ejemplo, de una rozadura o un producto químico dañino). Sin
embargo, también es importante que sí mueran algunas de las células de
nuestros cuerpos, no aleatoriamente, sino de una manera cuidadosamente
controlada.

Por ejemplo, ¿alguna vez nos hemos preguntado cómo se formaron nuestros
dedos? Pues, es un ejemplo muy común si hablamos de Apopotosis, la
respuesta a él es muy sencilla, la formación de nuestros dedos resulta que a
partir que las células entre nuestros dedos en desarrollo se les indicó morir
desde hace mucho tiempo, mientras seguíamos siendo un embrión. Si no
hubiera sido así, tendríamos dedos unidos por una membrana o quizás solo
paletas de tejido sin dedos en lo absoluto.

Por otra parte, sabemos que, los organismos pluricelulares, como los animales
o las plantas, están formados por millones de células, éstas se encuentran
agrupadas en tejidos y muestran características propias, es decir, se
diferencian para poder llevar a cabo una función determinada que es
importante para la sobrevivencia del organismo. El grado de diferenciación
celular depende de la etapa de desarrollo del organismo; en etapas tempranas
son pocas las células diferenciadas, las cuales van aumentando gradualmente
conforme el organismo continúa con su proceso de desarrollo y así terminan
presentando múltiples tejidos con funciones específicas, los cuales deben

8
mantener cierta densidad de células, El mantenimiento de la densidad celular
es la regulación de la cantidad de células presentes en los diferentes tejidos se
da gracias al proceso de proliferación celular. el cual permite el aumento en la
densidad celular y la sustitución de células dañadas en los tejidos a lo largo de
todo su ciclo vital.

En el cual la apoptosis cumple en un papel crucial en el desarrollo y la

homeostasis de los organismos multicelulares. Este fenómeno programado de
muerte celular desencadena la eliminación selectiva y controlada de células
dañadas, innecesarias o potencialmente peligrosas, contribuyendo así a la
salud y el equilibrio de los tejidos y órganos. A lo largo de la historia de la
investigación en biología, la apoptosis ha captado la atención de numerosos
científicos debido a su importancia biológica y sus implicaciones en diversas
enfermedades. Comprender los mecanismos subyacentes de la apoptosis no
solo nos brinda conocimientos fundamentales sobre la regulación de la vida y la
muerte celular, sino que también abre la puerta a nuevas estrategias
terapéuticas en el campo de la medicina. La apoptosis juega un papel crucial,
por ejemplo, durante el desarrollo embrionario, donde da forma a la morfología
y función de los tejidos en desarrollo. Además, juega un papel fundamental en
la eliminación de células cancerosas, dañadas o latentes, previniendo así el
desarrollo y propagación de tumores. Además, la apoptosis ayuda a mantener
el equilibrio del sistema inmunitario al eliminar las células infectadas o que han
completado su función.

La presente investigación tiene como objetivo el comprender los mecanismos

moleculares y celulares que regulan este proceso, identificar los factores que lo
desencadenan y descifrar las señales que lo controlan. Además, se investiga la
relación de la apoptosis con enfermedades como la de Huntington planteando
los mecanismos que actúan en ella, el diagnóstico, tratamiento y prevención de
la enfermedad presentada con el fin de profundizar nuestros conocimientos en
cuanto al mecanismo de apoptosis.

9
I. MARCO TEÓRICO
1. ANTECEDENTES
1.1. Antecedentes Internacionales
1.1.1. M A Ramos-Arroyo, S Moreno, A Valiente, Tasas de incidencia y
mutación de la enfermedad de Huntington en España: experiencia de
9 años de test genético directo, Servicio de Genética Médica,
Hospital Virgen del Camino, Pamplona, España.
El objetivo de esta investigación se basa en estudios demográficos
de las tasas de incidencia y mutación de la enfermedad de
Huntington en España: experiencia de 9 años de test genético directo
El grupo de estudio estuvo formado por un total de 317 pacientes
sintomáticos remitidos al Laboratorio de Genética Médica del
Hospital Virgen del Camino, Pamplona, España, para diagnóstico
pruebas de HD entre octubre de 1993 y diciembre de 2002. La
prueba de mutación directa para HD requiere la presencia de
síntomas o signos neurológicos y/o psiquiátricos compatibles con
esta enfermedad, así como un pedigrí con información de
antecedentes familiares de HD y/u otros trastornos
neurodegenerativos.
Datos demográficos, incluida la edad de inicio, la edad de derivación
y también se registra el lugar de residencia. Un total de 317
individuos sintomáticos (145 hombres y 172 mujeres) fueron
derivados para pruebas diagnósticas de HD: 45 de Navarra, 133 del

10
 País Vasco, 64 de Baleares, 31 de Aragón y 44 de otras regiones de
España. De estos, 166 (52,4%) (77 (46,4%) hombres y 89 (53,6%)
mujeres) tenían un número de repeticiones CAG > 36. Los restantes
151 de los 316 (47,6 %) individuos fueron HD negativos (número de
repeticiones CAG, 36) y la relación de hombre a mujer la relación fue
de 1:1,2. El número de derivaciones y la proporción de individuos no
afectados frente a afectados mostraron una tendencia significativa (p
= 0,01) creciente a lo largo del tiempo, pero el número total de casos
positivos/año no varió significativamente (media (DE) 16,4 (3.5)).
1.1.2. Ruth H. Walkera, b , Emilia M. Gattoc, M. Leonor Bustamanted,
Oscar Bernal-Pachecoe, Francisco Cardosof, Raphael M. Castilhosg,

Pedro Chana-Cuevash, Mario Cornejo-Olivasi. Trastornos similares a

la enfermedad de Huntington en América Latina y el Caribe.A medida
que aumenta el acceso a las pruebas para la enfermedad de
Huntington (EH) en todo el mundo, se hace evidente que una
cantidad de pacientes con un fenotipo similar a la EH dan negativo
para esta enfermedad. Los pacientes con trastornos "similares a la
HD", que incluyen la HDL2, las ataxias hereditarias, la corea-
acantocitosis (ChAc), el síndrome de McLeod y otros, son raros, sin
embargo, la mejora gradual de las pruebas genéticas recursos
significa que estos pacientes están siendo identificados cada vez
más.
El objetivo de este artículo es resumir la situación de los pacientes
con fenotipo HD-like, que resultan negativos para HD, en América
Latina y el Caribe.
Un estudio sistemático de la prevalencia de la EH y los recursos de
pruebas genéticas en América Latina y el Caribe está más allá del
alcance de este artículo; sin embargo, se documenta cierta
información general con respecto a estos datos de varios países

11
 diferentes en esta región. Además de la EH, se han identificado
varios trastornos similares a la EH en América Latina y el Caribe. Es
probable que muchos pacientes no sean diagnosticados por varias
razones, incluida la falta de acceso a especialistas médicos, la falta
de conocimiento de estas afecciones entre los médicos y los
recursos de diagnóstico limitados. A medida que las terapias
moleculares para los trastornos genéticos se vuelven posibles, se
vuelve más importante mejorar el acceso a las pruebas de
diagnóstico para que estas terapias estén disponibles para todas las
personas afectadas. Mejorar los recursos para las pruebas genéticas
es fundamental para este objetivo, además de mejorar el acceso a
los médicos apropiados, en esta situación, específicamente en
aquellos con experiencia en trastornos del movimiento. La
certificación, estandarización y armonización para realizar
diagnósticos moleculares, tanto de la EH como de otras condiciones
similares a la EH, son necesarias para la realización precisa de
estudios epidemiológicos y para identificar las necesidades de los
pacientes en estas regiones.
1.1.3. E. Berry-Kravis, Enfermedad de Huntington: Genética, en
Enciclopedia de trastornos del movimiento, 2010. El diagnóstico
genético de la EH ahora se puede lograr a través de un simple
ensayo de PCR, que determina el tamaño de la secuencia de
repetición CAG y puede ser realizado por la mayoría de los
laboratorios de diagnóstico molecular. La prueba de ADN para
confirmar el diagnóstico en casos sintomáticos es el estándar actual
de atención. Si bien las pruebas genéticas para casos asintomáticos
ahora también son fáciles de realizar, se debe tener cuidado para
asegurarse de que la persona que se somete a la prueba quiera
hacerse la prueba, comprenda las implicaciones del resultado y no
esté deprimida o tenga tendencias suicidas, particularmente cuando

12
 recibe resultados positivos de la prueba. . A pesar de la facilidad para
obtener la prueba, los datos actuales sugieren que solo alrededor del
5 % de las personas en riesgo optan por hacerse la prueba. Aquellos
que sí se someten a pruebas generalmente utilizan el resultado para
ayudarse a tomar decisiones sobre su carrera y su familia.
Actualmente, los protocolos generalmente se usan para excluir a las
personas suicidas de las pruebas, informar a la persona que busca la
prueba sobre las implicaciones de los resultados de la prueba para
ellos mismos y otros en la familia, identificar posibles fuentes de
apoyo para la persona que recibe el resultado y garantizar la
protección de confidencialidad Las personas que se someten a los
protocolos de asesoramiento y evaluación previos a la prueba
recomendados generalmente sienten que su experiencia general con
el proceso de prueba es positiva. Aunque la ansiedad y el estrés
aumentan inmediatamente después de recibir un resultado positivo,
esto vuelve a la línea de base y dentro de los 2 años, los niveles de
estrés son más bajos que antes de la prueba, independientemente
del resultado. Las personas con un resultado negativo pueden
experimentar estrés por la llamada "culpa del sobreviviente", que se
puede manejar con asesoramiento.
1.1.4. Eileen Shaw, Michelle Mayer, Paul Ekwaru, Suzanne McMullen, Erin
Graves, Jennifer W. Wu, Nathalie Budd, Bridget Maturi, Tara Cowling
y Tiago A. Mestre, Epidemiología y carga económica de la
enfermedad de Huntington: una perspectiva del sistema de salud
pública provincial canadiense, Journal of Medical Economics (2022).
La enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno neurológico raro
con herencia autosómica dominante, con inicio típico entre 30 y 50
años de edad. La EH tiene una prevalencia estimada de la
enfermedad de 4,0 a 13,9 individuos por 100 000 en la población

13
 general de Canadá y hasta 17,2 por 100 000 en la población
caucásica específicamente, utilizando datos recopilados
principalmente en la provincia de Columbia Británica. Las
estimaciones extrapoladas de Fisher y Hayden sugieren que hay
hasta 4.700 personas afectadas con HD y 14.000 al 50% riesgo de
HD en Canadá. La evidencia actual sugiere que la prevalencia de la
EH puede estar aumentando, tanto en Canadá como a nivel mundial,
lo que puede deberse a una combinación de factores que incluyen:
mejor conocimiento específico de la enfermedad, mayor
disponibilidad de pruebas genéticas, disminución del estigma en
torno al diagnóstico de la EH, aumento de la citosina, adenina y
guanina se repite con el tiempo, aumentando las tasas de mutación,
aumentando la esperanza de vida de la población y una mayor
disponibilidad de tratamientos para la EH sintomática (p. ej.,
anticoreiformes, antidepresivos medicamentos).
1.1.5. Magzhanov R, Saifullina E, Kutuev I, Epidemiología de la
enfermedad de Huntington en la República de Bashkortostán, Rusia
en Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry-2012.
El objetivo de investigación era analizar la prevalencia de HD entre
los ciudadanos de la República de Bashkortostán de diversos
orígenes étnicos y área de residencia. La población de Bashkortostán
es de 4,06 millones de personas. La población de Bashkirs es de 1,2
millones (29,5%) según el censo de 2010. Otros dos grandes grupos
étnicos son los rusos (36,0%) y los tártaros (25,4%).
La“Enfermedad de Huntington” al 1 de enero de 2012 hay 152
pacientes con EH, 28 portadores obligados y 151 posibles portadores
de 145 familias. También hemos registrado 75 casos de muertes por
HD. La prevalencia de HD en Bashkortostán es de 3,7 por 100 000,
que es significativamente más alta que en nuestro estudio anterior
(2,57 por 100 000 personas). Esto se debe a las mejoras en el

14
 diagnóstico y registro de HD. La tasa de prevalencia más alta se
registró entre los tártaros y los rusos (6,42 y 5,39 por 100 000
respectivamente). La prevalencia de HD en Bashkirs fue solo de 1,56
por cada 100 000 personas. Esta enfermedad se registró en 27 de 54
distritos administrativos y en 15 de 21 ciudades de Bashkortostán. La
prevalencia de HD varía de 2,3 a 19,76 por 100 000 personas.

1.2. Antecedentes Nacionales

1.2.1. R. M. Castilhos, M. C. Agustín, J. A. Santos, C. Perandones, M.L.
Saraiva-Pereira, L.B. Jardim. Enfermedad de Huntington de inicio
juvenil en el Perú: serie de casos de 32 pacientes.
La enfermedad de Huntington de inicio juvenil (JoHD) o enfermedad
de Huntington (HD) con una edad de inicio ≤20 años, es una entidad
clínica rara que a menudo difiere fenotípicamente de la HD del adulto
y representa solo el 1-15% del total de casos de HD. Este estudio es
una revisión clínica y genética retrospectiva. Se buscó en la base de
datos clínica en Lima, Perú, pacientes con HD atendidos en la clínica
entre 2000 y 2018. Los criterios de inclusión fueron: (1) enfermedad
confirmada genéticamente; y (2) edad de inicio de HD ≤20 años,
según la historia clínica documentada. Entre 475 pacientes con EH
confirmada genéticamente en la base de datos, 32 pacientes (6,7 %)
tuvieron un inicio de síntomas ≤20 años. Entre los pacientes con
JoHD con un padre transmisor conocido (30 de 32), la transmisión
paterna representó el 77% de los casos. La anticipación fue mayor
con la transmisión paterna en comparación con la transmisión
materna (27,5 ± 11,5 vs. 11,3 ± 7,1 años). La longitud total de
repeticiones de CAG expandido varió de 44 a 110, con una longitud
media de 65,6 ± 15,4, y 14 (44%) casos tenían repeticiones de menos
de 60. De los 32 pacientes incluidos en el estudio, 25 tenían
sintomatología clínica detallada disponible y muchos pacientes tenían

15
 características clínicas únicas, como trastornos del sueño
prominentes (60 % de los pacientes) o parkinsonismo (73 %).
1.2.2. Torres L, Mori N, Mazzetti P, Mendoza, Cuentas M, Montoya J,
Mendoza H, Domínguez J, Pérez D,Marca M, Ortega O and Micheli
F. Alta prevalencia de la enfermedad de Huntington en Cañete – Perú
(2004)
El objetivo de este estudio fue determinar la prevalencia de la EH en
cinco distritos del Valle de Cañete para desarrollar un plan de
diagnóstico, prevención y consejo genético. Dado que la EH se
considera una enfermedad hereditaria de baja prevalencia, los
estudios epidemiológicos son escasos y carecen de confirmación
genética, lo que hoy en día es necesario para el diagnóstico de la
EH.En 1983 se creó un primer registro de habitantes del Valle de
Cañete con HD. La población de esta zona no tiene acceso a
servicios de salud ni a medios de comunicación y el número de
pacientes que buscan atención médica es limitado. Por ello, en el año
2004 estudiamos familias sistemáticamente en cinco distritos
utilizando el método de seguimiento de pedigrí, el cual es ideal para
determinar la prevalencia de enfermedades genéticas y más aún en
comunidades como Cañete. Por lo cual Identificaron 30 casos
genéticamente confirmados de HD (17 hombres, 13 mujeres). La
población de los cinco distritos alcanzó los 66438 habitantes el 4 de
agosto de 2004, es decir, una prevalencia mínima de 45,1 por 100
000 habitantes. Obtuvimos 11 pedigríes, incluidos 1397 individuos.
Veinticuatro (75%) pacientes eran casos recién diagnosticados de la
enfermedad de Huntington. Todos los pacientes eran de origen
mestizo, (mestizo amerindio y ascendencia blanca), 17 (56,7%) eran
hombres y 13 (43,3%) eran mujeres: rango de edad 23-71 años,
edad media 43,2. La distribución por edad y género se muestra en la

16
 Tabla 1. De los 30 casos, 24 (75%) fueron diagnosticados por primera
vez por un neurólogo

2. BASES TEÓRICAS
Los seres vivos permanecen en una constante formación de nuevas células,
maduración (o diferenciación) de éstas, mediante mitosis en las células
comunes (o meiosis en la formación de espermatozoides y óvulos), combinada
con la muerte de las células agotadas o lesionadas, o que ya no desempeñan
funciones necesarias. Si no se formaran nuevas células y tejidos, la renovación
del ser permanecería en estado embrionario y nunca se alcanzaría la edad
adulta. Si no murieran las células ya agotadas o las lesionadas acumularíamos
gran cantidad de tejidos inservibles que consumirían las sustancias nutritivas
que necesitan las células sanas y no dejarían espacio para los tejidos
normales. Los tejidos lesionados, por ejemplo, heridas, quemaduras,
infecciones, etc. Deben morir y ser eliminados, y, además, reemplazados por
nuevos tejidos mediante mitosis y migración de células de otros sitios hasta las
áreas lesionadas. Todos los tejidos, excepto unos pocos, experimentan estos
ciclos de muerte (apoptosis) y renovación celular; se escapan de este
constante recambio celular el sistema nervioso central, el tejido muscular
cardíaco y la mayoría del tejido muscular estriado esquelético (los músculos
comunes). Se hace la aclaración de que algunas neuronas como las olfativas,
algunas células musculares cardíacas como las de localización subendocárdica
y algunas musculares esqueléticas, sí experimentan los ciclos de muerte y
resurrección constantes. Si no ocurrieran estos recambios el cuerpo estaría
formado por gran cantidad de células gastadas y los órganos no funcionarían
bien.

2.1. Apoptosis
La apoptosis es un tipo de muerte celular programada, en la que las células
mueren de una manera controlada, en condiciones fisiológicas normales, sin
generar inflamación ni productos de desecho libres. La muerte por apoptosis es

17
controlada genéticamente, y responde a ciertos factores ambientales o internos
que pueden gatillar su inicio. Dado que la apoptosis se inicia con el control de
la misma célula que va a morir, se dice que es un tipo de suicidio celular, que
es muy común durante el desarrollo embrionario y también en ciertos procesos
fisiológicos del organismo que contribuyen al mantenimiento de su estructura y
correcto funcionamiento. De este modo, la apoptosis es sumamente importante
para el desarrollo y mantenimiento de la estructura del organismo. Durante el
desarrollo embrionario, el proceso de apoptosis permite modelar los diferentes
órganos y estructuras corporales, generándose un equilibrio coordinado entre
la proliferación y la muerte celular. La apoptosis también controla la cantidad de
neuronas que se forman durante el desarrollo del sistema nervioso y elimina
células defectuosas. La apoptosis sigue siendo igual de importante,
constituyendo, en muchos casos, un sistema de defensa. En este sentido,
gracias al proceso de apoptosis se eliminan células que poseen mutaciones
importantes en el ADN (que pueden convertirse en tumorales) y células
infectadas por virus.

2.2. Necrosis
Con la necrosis que en realidad no es una forma de muerte celular, sino que es
un patrón morfológico que ocurre después de la muerte de un tejido en
organismos vivos resultante de un daño agudo a los tejidos, la apoptosis es un
proceso ordenado, que generalmente confiere ventajas al conjunto del
organismo durante su ciclo normal de vida. Es importante tener en cuenta que,
una vez producida la necrosis, es irreversible. Todo ello sin olvidar tampoco que
la necrosis puede tener su causa originaria en lo que son la exposición a
determinadas radiaciones ionizantes y en relevantes variaciones de tipo
térmico. Es la muestre celular producida por lesiones, por ejemplo, por falta de
sangre (isquemia), falta de oxígeno (hipoxia), por frío, calor, trauma físico,
sustancias químicas, infecciones, intoxicaciones, etc. En caso de que la
persona continúe viva, los tejidos necróticos sufren cambios, de manera que

18
llamamos necrosis no sólo a la muerte por lesión sino a los cambios posteriores
que sufre el tejido muerto en caso de que la persona continúe viva.

2.3. Orígenes
Con bastante frecuencia se habla de los mecanismos celulares implicados en
la Apoptosis; sin embargo, pocas veces se ilustra el aspecto microscópico de
esta forma de muerte celular. La primera observación de un proceso apoptótico
en células humanas fue descrita por William Councilman (1890), como la
formación de cuerpos vacuolados acidófilos en tejido hepático de pacientes con
fiebre amarilla. Durante la historia, la muerte celular fisiológica ha sido conocida
por varios nombres. Virchow, en 1858, fue el primer investigador en describir
los procesos de muerte celular y, basándose sólo en parámetros
macroscópicos, los definió como degeneración, mortificación y necrosis. En
1879, utilizando observaciones microscópicas se introducen los términos
Karyorhesis y Karyolysis, que hacen referencia a la desintegración y
desaparición del núcleo. Diez años más tarde, Arnheim, propone los términos
piknosis y marginación de la cromatina. Flemming, estudiando los folículos de
los ovarios de los mamíferos, observó y describió la desaparición de células,
denominando a este proceso chromatolisis, término que fue reutilizado por
Gräper, en 1914, como antónimo de los procesos de mitosis. Pero no fue hasta
1972 cuando Kerr, Wyllie y Currie plantean el término apoptosis a este proceso
organizado de muerte celular y se diferenció de la necrosis.

2.4. Características
Los cambios que experimentan las células cuando mueren por apoptosis son
característicos y ocurren en el siguiente orden:

1) El citoesqueleto se desarma debido a la ruptura de sus filamentos. Como

consecuencia, la célula pierde contacto con sus vecinas (o con la matriz
extracelular) y se vuelve esférica.

19
2) La célula se encoge porque el citosol y los organoides se condensan sin ser
afectadas sus estructuras. La condensación se debe a que se altera la
permeabilidad de las membranas celulares.

3) Los laminofilamentos se disocian, con la consiguiente desintegración de la

envoltura nuclear.

4) La cromatina se compacta y las moléculas de ADN se seccionan por acción

de una endonucleasa, lo cual divide al núcleo en pequeños fragmentos que se
distribuyen en el citoplasma.

5) De la superficie de la célula emergen numerosas protrusiones, casi todas

con fragmentos nucleares en su interior.

6) Luego las protrusiones se desprenden, convertidas en fracciones celulares

llamadas cuerpos apoptóticos. Cabe señalar que sus organoides se hallan
relativamente bien conservados.

7) Las fosfatidilserinas de las membranas que envuelven a los cuerpos

apoptóticos, previamente localizadas en la monocapa citosólica de la
membrana plasmática se trasladan a la monocapa externa.

8) Finalmente, atraídos por estas fosfatidilserinas, numerosos macrófagos

acuden al lugar de la apoptosis y fagocitan a los cuerpos apoptóticos. (6)

2.5. Fases de la Apoptosis

El proceso fisiológico de muerte celular que se percibe mejor a nivel molecular
es el proceso de apoptosis, que inicialmente se describió por motivos
morfológicos en células de vertebrados en este caso de seres eucariontes
(animales). (2). Esta muerte celular programada puede ser fraccionada en tres
etapas: la primera fase es la de iniciación, en la cual la célula recibe el estímulo
que la lleva a la muerte, en la segunda fase o de ejecución se da la mayor
parte de los cambios morfológicos y bioquímicos característicos de la apoptosis

20
y, por último, en la tercera fase o de eliminación, los restos celulares son
degradados por macrófagos y células adyacentes (3)

2.5.1. Fase de Iniciación

La muerte apoptótica puede ser desencadenada por diferentes señales
extracelulares o intracelulares. Las primeras se originan por el estímulo de la
proteína mensajera extracelular llamada factor de necrosis tumoral (TNF), que
se denominó así debido a su capacidad para destruir células tumorales, en
cambio los estímulos intracelulares, como el daño genético irreparable, la falta
de oxígeno (hipoxia), las concentraciones extremadamente altas de calcio
citosólico, infecciones virales, estrés del ER, o estrés oxidativo grave (es decir,
la producción de grandes cantidades de radicales libres destructivos) pudiendo
un mismo estimulo generar efectos diferentes y hasta opuestos en distintos
tipos celulares, e incluso en células del mismo tipo pero que se encuentren en
diferente etapa de desarrollo.(4).

2.5.2. Fase de Ejecución

2.5.2.1. Extrínseca
El TNF es una proteína trimérica producida por ciertas células del sistema
inmunitario en respuesta a condiciones adversas, como la exposición a la
radiación ionizante, la temperatura elevada, la infección viral o los agentes
químicos tóxicos. Evoca su respuesta al enlace a un receptor transmembrana,
el TNFR1. La proteína trimérica TNF1 es miembro de una familia de
“receptores de la muerte” relacionados con el proceso apoptótico. El dominio
citoplásmico de cada subunidad del receptor TNF contiene un segmento de
alrededor de 70 aminoácidos llamado “dominio de la muerte” que media las
interacciones proteína-proteína. La unión del TNF al receptor trimérico produce
un cambio en la conformación del dominio del receptor de la muerte, el cual
conduce al reclutamiento de varias proteínas, Las últimas proteínas que se
unen al complejo ensamblado en la superficie interna de la membrana

21
plasmática son dos moléculas de procaspasa8. Estas proteínas se denominan
“procaspasas” porque son un precursor de una caspasa. La síntesis de las
caspasas como proenzimas protege la célula del daño proteolítico accidental.
(4)

2.5.2.2. Intrínseca
La activación de esta vía se regula por los miembros de la familia de proteínas
Bcl-1, esta se subdivide en 3 grupos y es el tercero conformado por las
proteínas BH3 las cuales ejercen un efecto proapóptico. Es solamente frente a
ciertos tipos de estrés que estas se expresan o activan. En estas circunstancias
los efectos de las Bcl-2 se anulan y hacen su ingreso las proteínas Bax para
translocar desde el citosol hasta la membrana mitocondrial externa las cuales
se someten a un cambio promoviendo la liberación de proteínas mitocondriales
como citocromo c (4) que una vez en el citosol forma el complejo apoptosoma
(manual patología), es aquí donde la procaspasa-9, activas caspasas efectoras
y provoca apoptosis. (4)

2.5.3 Fase de Eliminación

Pese a que muerte celular se ejecuta de forma constante en un organismo, las
células que mueren por apoptosis son rara vez vistas in situ ya que son
eficientemente removidas por células fagocíticas (5) debido a que los cuerpos
apoptóticos son reconocidos por la presencia de fosfatidilserina en su superficie
y un fosfolípido “escramblasa” mueve las moléculas de la fosfatidilserina a la
lámina externa de la membrana plasmática, donde se reconocen como una
señal de “cómeme” por los macrófagos especializados. Sin derramar el
contenido celular en el entorno extracelular, previniendo desencadenar
inflamación, la cual puede causar daño tisular significativo. (4)

22
 2.6. Mecanismos de control de la Apoptosis

Los mecanismos de control de la apoptosis son muy complejos y variados,

siendo estos, los principales actores que involucran una serie de señales, tanto
endógenas como exógenas, así como un fino y delgado equilibrio entre señales
para que la célula continúe con vida o señales negativas para que esta muera.

En la Actualidad se acepta que existe una serie de elementos que pueden ser
comunes en la apoptosis y se han señalado o dividido en 3, los inductores, los
reguladores y los efectores.

Cuando hablamos de los inductores, nos referimos a aquellas señales que

inducen a la célula a entrar en apoptosis y pueden provenir desde dentro de la
célula o desde el exterior de ella. Algunos de estos inductores tienen la
capacidad de unirse a receptores en la membrana celular, como son las
proteínas o péptidos, y otros que se unen a receptores en el citoplasma, como
son los esteroides. Así también se tiene diversos factores externos, como son
la radiación ultravioleta o sustancias químicas, que pueden actuar como
potentes inductores de apoptosis.

En segundo lugar tenemos los reguladores. Ellos se caracterizan porque

existen genes que codifican para proteínas provocando que puedan inhibir o
promover la muerte celular. Los genes de la familia Bcl-2 son los que están
mejor estudiados entrre ellos. La proporción en que se expresan unas
proteínas respecto de otras puede determinar que la célula muera o sigua
viviendo

En tercer lugar tenemos los efectos, que son aquellos que son los
responsables, en última instancia, de los cambios estructurales que conducen a
la muerte celular programada, siendo estos bastante parecidos a los distintos
tipos de células que existen. Los efectos son principalmente enzimas, donde se

23
tiene como más conocidas a las endonucleasas y proteasas. Se cree que la
activación de endonucleasas dependientes de calcio y magnesio, pero lo real
es que estos son las responsables de la fragmentación del ADN y de los
cambios que ocurren en el núcleo de la célula. Entre las proteasas más
estudiadas se encuentran las caspasas, que son consideradas como las
moléculas con efectos más importantes dentro de la apoptosis. Ante ese
comentario, cabe destacar que las caspasas están inactivas en las células
sanas. En muchos casos la activación de un tipo de caspasa produce la
activación de otras, desencadenando una "cascada irreversible de caspasas"
que amplifican con certeza la señal (7).

Al hablar de mecanismos de control de la Apoptosis, es importante hablar de

TAF6δ, que es una variante de empalme proapoptótico del factor de
transcripción general de la ARN polimerasa II, éste, puede dictar decisiones de
vida frente a muerte en células animales. TAF6δ se diferencia de las proteínas
proapoptóticas clásicas porque está codificada por un gen esencial a nivel
celular y porque funciona como un componente de la maquinaria de
transcripción basal. Se ha demostrado taambién que TAF6δ modula el
panorama del transcriptoma, pero no se sabe si los cambios en la expresión
génica desencadenan la apoptosis ni qué genes regulados por TAF6δ
contribuyen a la muerte celular. Para diseccionar aún más el mecanismo por el
cual TAF6δ impulsa la apoptosis, se identifica los que es la BIM y NOXA como
efectores candidatos. Los experimentos con siRNA mostraron que tanto BIM
como NOXA contribuyen a la muerte celular dependiente de TAF6δ. Aunque,
tras realizarse estudios alternos, los resultados obtenidos, identifican los
efectores mitocondriales de la apoptosis que son impulsadas por TAF6δ, lo que
proporciona el primero de los mecanismos que subyacen a la capacidad de la
vía apoptótica atípica de TAF6δ para cruzarse con la maquinaria apoptótica
clásicamente definida para desencadenar así la muerte celular (8).

24
 2.7. Apoptosis en el Ciclo Celular

Dado que la apoptosis actúa como oponente a la mitosis, es muy importante su

relación con el ciclo celular. Como sabemos, en el ciclo celular hay cuatro
fases: mitosis (M), fase de control celular G1, síntesis de ADN (Fase S) y fase
de control G2. La apoptosis puede iniciarse en el tercio final de la fase G1 para
impedir así que una célula dañada ingrese a la fase de síntesis (Fase S) de
manera que las mutaciones no se reproduzcan durante la replicación del ADN y
en la fase G2 para impedir que las células que no hayan llegado a la madurez
entren en la fase de mitosis (14). Los motores del ciclo celular son complejos
proteicos formados por subunidades llamadas ciclinas y kinasas dependientes
de ciclinas (CDK), sintetizados por genes específicos. La síntesis de estos
complejos es constante porque son altamente inestables, siendo de ahí, que el
nivel de ellos varíe de acuerdo al momento evolutivo de la fase a que están
asignados. Así en el avance de la fase G1 a la fase S actúa la ciclina D
asociada a las kinasas ciclinodependientes 2, 4 y 6 (cdk 2 4 6). En la segunda
mitad del G1 aumenta la presencia de ciclina E con la kinasa
ciclinodependiente 2. En la fase de síntesis actúa la ciclina A con CDK 2 y en la
fase G2, la ciclina B con CDK 2. En la fase G1 se han podido determinar dos
puntos importantes: G0 (en la mitad de la fase) donde el ciclo puede detenerse
y la célula bloquea su crecimiento pero se mantiene metabólicamente activa y
con un punto de restricción (en unión de los 2/3 con 1/3 final de esta fase) en
que se puede detener el ciclo para corregir defectos celulares (en especial de
su ADN), lo que si no se consigue induce el mecanismo de muerte celular (15).
Por otro lado, en la fase G2 también existen elementos de detección de
inmadurez celular que inducen la apoptosis, presentándose éste, cuando la
célula no está capacitada para entrar en mitosis. De esta manera, durante el
ciclo celular se determina cuándo la célula debe entrar en el proceso de
autodestrucción o continuar el ciclo y dividirse. Es por ello, que se ejerce así un

25
balance entre mitosis y apoptosis, regulando la población celular de cada tejido
(9).

2.8. Apoptosis durante el desarrollo embrionario

La formación de un embrión mamífero compatible con la vida, desde el estado
unicelular (cigoto fertilizado) hasta estructura multicelular diferenciada, requiere la
generación de una población celular, lo que involucra procesos de división,
diferenciación y muerte celular, todos regulados por factores de crecimiento
(péptidos).

La apoptosis juega un papel importante en los organismos, manteniendo un

control sobre el número de células de los tejidos, tanto durante el desarrollo
embrionario como en algunos sistemas del adulto. De esta forma se pueden
eliminar células que tienen funciones transitorias durante determinadas etapas del
desarrollo. Algunos ejemplos notables de muerte celular programada pueden ser
vistas en: (tabla 1)

Como se ha señalado, la muerte celular en el embrión ocurre por apoptosis y sirve

para eliminar células no deseadas durante el desarrollo. La mayor cantidad de
células apoptósicas se presentan en el macizo celular interno (MCI) del blastocisto
en las diferentes especies. Además, durante el desarrollo del embrión la apoptosis
juega un papel crucial en la formación de la cavidad amniótica. (10)

La vía de señalización de Sonic Hedgehog (Shh) está relacionada con procesos

importantes en el desarrollo embrionario, como formación de patrones,
diferenciación, proliferación y muerte celular. Su desregulación está involucrada en
malformaciones embrionarias y cáncer en la edad adulta. Mutaciones en su
receptor Patched (Ptc) están asociadas con varios tipos de cáncer, en especial
con los de la piel, siendo el más común el Carcinoma Basocelular (BCC). Además,
se ha demostrado que Ptcl actuaría como un Receptor de Dependencia que en
ausencia de Shh induciría apoptosis. Se han aislado tres mutaciones puntuales de

26
PTCHl que causan BCC y se ponen a prueba en este trabajo en cultivos de la
línea celular C3H10T112, en cultivos primarios de condrocitos de embriones de
pollo y en el tubo neural de embriones de pollo. Los resultados se comparan con
los efectos de la sobreexpresión de PTCHI y de una mutación con una deleción en
el carboxilo terminal intracelular. La sobreexpresión de PTCHl disminuye la
proliferación, afecta la diferenciación y causa apoptosis en su papel como
Receptor de Dependencia. Las mutaciones estudiadas tienen efectos variables,
siendo G509V la única que se comporta como un dominante negativo y además
como Receptor de Dependencia. Estos resultados permiten comprender más
profundamente el papel de PTCHl en el cáncer y generalizar su acción. (15)

2.9. Reguladores de la muerte celular programada

La membrana plasmática está dotada de una multitud de receptores que se
reconocen de las señales externas y transducen los mensajes promoviendo la
generación de segundos mensajeros o una cascada de interacción de proteínas
desencadenan la activación de diferentes efectores. la transducción de señales en
la apoptosis es un mecanismo o programa de suicidio celular que involucra
receptores, reguladores y efectores: puede ser inducida por una gran variedad de
condiciones. sin embargo, en algunos casos una misma señal. generalmente
estímulos tóxicos pueden desencadenar apoptosis o necrosis de acuerdo a su
nivel de estrés que este expuesta por ella: a niveles bajos la célula es capaz de
activas su propia eliminación. es decir, se produce apoptosis, pero con estímulos
extremadamente tóxicos el daño celular es masivo o a nivel tisula. cuando esto
ocurre la necrosis. (Fig. 1)(11)

De acuerdo a Guerrero y Arias (2001). Los diversos inductores de apoptosis se

han dividido en cuatro diferentes grupos (fig1)(11)

 Ligando de receptores de membrana plasmática: se han relacionado a

diferentes receptores en la activación de la muerte celular programada. la
familia del receptor del factor de necrosis tumoral o TNFR (TNF – R1. Fas,

27
 DR3, DR4 y DR5) se caracteriza por tener regiones extracelulares ricas en
cisteína. además, que para su activación se trimeriza y su mecanismo de
transducción se basa en las interacciones proteína-proteína. Esto termina
activando las proteasas propias de las apoptosis conocidas como
capasas(11).
 Daño al DNA: P53 es un supresor de tumores activado normalmente por el
daño del DNA. Generalmente la acción de p53 es bloquear el ciclo celular
en la fase G1, pero también desencadenar apoptosis como respuesta al
daño ocasionado al DNA, la habilidad de p53 para producir ambos procesos
reside en diferentes regiones de su secuencia peptídica(11)
 Estrés: se ha demostrado que la eliminación de factores de crecimiento o la
privación de suero, inducen apoptosis, aunque este efecto depende de la
fase del ciclo celular esto al parecer está ligado a la presencia de
inhibidores de cinasas dependientes de ciclina (CKD) como p21 y p16. de la
misma forma las especies reactivas de oxígeno (ERO) y el estrés oxidado
también pueden desencadenar muerte celular programada(11)
 Homeostasis de Ca2: El Ca2 es un segundo mensajero muy importante en
una gran variedad de procesos fisiológicos, existen evidencias que
sugirieren que al producirse cambios en su concentración intracelular puede
producirse apoptosis. Al parecer la apoptosis dependiente de Ca2 es
consecuencia de una elevación sostenida en el nivel calcio del retículo
endoplasmático la cual se puede deber al influjo continuo de este ion a
través de la membrana plasmática(11).

2.10.Principales moduladores de muerte celular

Existen diversos reguladores de apoptosis de los cuales los más estudiados
han sido los pertenecientes a la familia de proteínas de Bcl-2. la importancia de
este familia de proteínas se hizo evidente al descubrir que ced9 , un gene
inhibidor de muerte celular en el nematodo cenorhabditis elegans es un
homologo estructural y funcional de bcl2-2 , lo anterior sugiere que la muerte

28
celular programada ha sido altamente conservada en la evolución desde los
invertebrados hasta los mamíferos , sin embrago se ha demostrado que existen
otras proteínas no relacionadas con la familia de bcl-2 que al parecer también
intervienen como moduladores de apoptosis (Guerrero y Arias 2001)(11).

2.9.1. Proteínas de la familia Bcl-2

Esta familia de proteínas se ha dividido en dos grupos agonistas y antagonistas
de acuerdo a su habilidad para favorecer o bloquear la apoptosi(11).

 Dentro de los antagonistas se encuentran Bcl-2 que es una proteína de

membrana de 25 kDa localizada en la membrana externa de la mitocondria,
la envoltura nuclear y el retículo endoplasmático es capaz de retardar o
bloquear la apoptosis está considerada como proto-oncogen debido a que
su expresión aumentada en células de linforma humano produce un fuerte
decremento en la tasa de apoptosis (revisado en :Guerrero y Arias 2001 ).
Su capacidad antiapoptotica depende de su habilidad para dimerizarse con
Bax. ya que al unirse a ella neutraliza su efecto proapoptótico, sin embargo,
también se ha demostrado que Bcl-2 inhibe la liberación de factores
apoptogenicos de la mitocondria. Se ha descrito 14 homólogos de Bcl-2 de
los cuales los siguientes son antagonistas de apoptosis: Bcl-X , Mcl-1 , Bcl-
W , Al/Bl-1 , BHRFi , Nr-13 y Ced 9 (revisado en reed: 1997 , Guerrero y
Arias 2001)(11).
 Bax fue la primera proteína identificando como un agonista de apoptosis. En
reposo este libro en el citoplasma, en su forma activa es una proteína
integral de membrana de 12 kDa, similar a Bcl-2, esta homología está
determinada en 4 regiones llamadas dominios BH. estos se encuentran en
el siguiente orden del extremo amino al carboxilo-terminal: BH4, BH3, BH1y
BH2. el dominio BHI es crucial en la acción antagonista de esta familia de
proteínas y el dominio BH3 se ha asociado con el efecto agonista. (revisado
en: Guerrero y Arias 2001).se ha demostrado que miembros de esta familia
de proteínas producen canales iónicos no selectivos en las bicapas

29
 lipídicas. Al parecer una de las vías mediante las cuales Bax desencadena
apoptosis en la célula está relacionada con la formación de poros mediante
la inserción de sus α-helices en la membrana externa mitocondrial: sin
embargo, se sugiere que existe otra vía mediada por el dominio BH3 . otras
proteínas agonistas de apoptosis son: Bcl - X s , Bad, Bid , Bak y Bik
(revisado en reed : 1997 , Guerrero y Arias 2001)(11).

2.9.2. Otros reguladores de apoptosis que no pertenecen a

la familia de Bcl-2
 Las proteínas inhibidoras de apoptosis IAPs. esta familia de proteínas inhibe a
las caspasas. entre ellas se encuentra NAIP (proteína inhibidora de la
apoptosis neuronal) que protege a las neuronas de la apoptosis. de elecciones
en el gen que codifica a esta proteína se han relacionado con la muerte
neuronal en la atrofia espinal muscular tipo I (revisado en: Guerrero y Arias
2001)(11).

2.11. Diferencia entre necrosis y apoptosis como

mecanismo de muerte celular
En esta revisión, nos referiremos a la apoptosis como una modalidad de muerte
celular que contrasta con la muerte por necrosis, aun cuando elegantes
discusiones recientes han enfatizado que la necrosis es la manifestación
morfológica final de la muerte celular por cualquier mecanismo en que ésta se
lleve a cabo. Existen diferentes morfológicas y funcionales entre la eliminación
programada de células indeseables por apoptosis y la muerte accidental por
necrosis ocurrida por el efecto tóxico severo ejercido por una variedad de
agentes físicos y químicos. La apoptosis es una forma activa de muerte que
involucra la utilización de energía, actividad metabólica y en algunas
circunstancias, síntesis proteica.

La necrosis es una forma pasiva de muerte donde la célula pierde actividad

metabólica. La necrosis afecta a áreas de tejido y sus características

30
morfológicas incluyen el edema celular y vesiculación previos a la
desintegración celular. Estas características se derivan del daño tóxico a la
membrana celular que se hace permeable a iones y agua. La estructura
mitocondrial se destruye, la síntesis proteica disminuye y aparece floculación
de la cromatina nuclear, la cual, sin embargo, tiene una apariencia
relativamente normal.

En contraste, la apoptosis afecta a células individuales dentro de un área tisular

y tiene una morfología específica. La célula se hace redonda y más pequeña
por la condensación citoplasmática y la pérdida de las microvellosidades de la
superficie.

El retículo endoplasmático se dilata, pero las mitocondrias y otras organelas

permanecen intactas. La cromatina se condensa en agregados con forma de
medialuna adosados a la periferia del núcleo. Es frecuente encontrar
fragmentación del núcleo y citoplasma con la formación de cuerpos apoptóticos
unidos a la membrana que pueden ser expulsados y fagocitados, mientras que
la membrana permanece intacta. Una vez comenzada, la apoptosis progresa
rápidamente. Estudios funcionales indican que los cambios morfológicos
ocurren en minutos y la fagocitosis y degradación es tan rápida que las células
apoptóticas son histológicamente detectables por menos de 2 horas en la
mayoría de los tejidos. Estudios de Baker y cols.5 indican que en la nefritis
inducida por anticuerpos anti-Thy-1 el tiempo de remoción celular es de 1,4
horas y que > 4% de las células glomerulares son eliminadas diariamente en
los días de mayor respuesta proliferativa. En glomerulonefritis
postestreptocócica, datos preliminares indican que la eliminación celular puede
ser mucho más rápida.

En la necrosis, el daño de la membrana celular permite la salida de

componentes celulares flogogénicos con propiedades quimiotácticas que
promueven infiltración leucocitaria la cual, a su vez, amplifica los fenómenos

31
inflamatorios cuya intensidad dependen en parte de la extensión del área tisular
afectada. La ausencia de reacción inflamatoria es una característica crucial en
la apoptosis porque la fagocitosis de células apoptóticas se lleva a cabo
mientras aún existe integridad de la membrana celular. La eficiencia de la
fagocitosis es crucial en el proceso y se lleva a cabo no solamente por
macrófagos sino por células de la vecindad, las cuales incluyen, en caso del
riñón, a las células mesangiales y las células tubulares.

La fragmentación del ADN es una de las características que diferencia la

necrosis de la apoptosis. En la apoptosis se conoce desde los estudios de
Willie en 1980 que los cambios morfológicos descritos antes se asocian con la
ruptura o disociación internucleosomal de la cromatina.

En consecuencia, el ADN se fragmenta en múltiples de 180 a 200 pares de

bases. Este hecho condiciona que la electroforesis del ADN de células
apoptóticas revele un patrón en «escalera». En el caso de la necrosis, el patrón
de electroforético del ADN es continuo, inducido por destrucción de las histonas
por proteasas y la exposición de toda la longitud del ADN a la acción de
endonucleasas.

2.12.Mecanismos celulares de apoptosis y necrosis

La apoptosis y la necrosis se diferencian por el mecanismo mediante el cual se
producen. (Tabla 2)

II. CASO CLÍNICO

II.1. Descripción del paciente:
Varón de 57 años, ingeniero, viene a consulta por primera vez. Presenta
mareos y nerviosismo de varios meses de evolución y dislalia. La familia lo
asocia al estrés que ha estado sufriendo en los últimos años debido a su

32
trabajo. Está más nervioso. Se aprecian movimientos corporales continuos muy
leves.

II.2. Antecedentes clínicos

La familia aporta nuevos datos: tiene problemas de coordinación, no realiza
determinadas tareas como conducir y otras más complejas que antes sí
realizaba. Se insiste en sus antecedentes familiares y refiere que, a su padre,
ya fallecido, le pasó algo parecido, tenía “temblores” pero no se le estudió ni
diagnosticó ninguna enfermedad. Este dato nos resulta clave para enfocar el
caso, ya que la sintomatología que nos cuenta es vaga e imprecisa y nos hacía
pensar en enfermedades degenerativas mucho más comunes, sin embargo, se
empieza a pensar que nos encontramos ante un caso de probable enfermedad
neurológica degenerativa hereditaria con movimientos anormales de tipo
coreicos. Se deriva a neurología para estudio.

II.3. Hallazgos físicos y clínicos

La exploración física es normal, orientándose el caso como ansiedad e
instaurándose tratamiento con alprazolam 500μg/24h. Se solicita analítica y se
vuelve a citar en 2 semanas para ver los resultados y comprobar la respuesta
al tratamiento. Vuelve en 2 semanas. La analítica es normal. La familia
comenta que presenta pérdidas de memoria y respuestas poco coherentes y
dispersas. Se le realiza mini-examen cognitivo o MEC2 con una puntuación de
29, que sugiere situación cercana al deterioro cognitivo teniendo en cuenta su
edad. Se decide repetirlo en un mes ante la situación de nerviosismo que
presenta. Vuelve a consulta una semana después.

II.4. Resultados de las pruebas y diagnóstico

En el servicio de neurología se diagnosticó de enfermedad de Huntington
mediante estudio genético. Se inicia tratamiento con Nitoman® (tetrabenazina)
a dosis de 25mg/24h, para ir incrementando gradualmente en 25mg/24h cada
3-4 días en función de la respuesta y la tolerabilidad hasta una dosis máxima

33
de 200mg/24h. No hizo falta ya que se controlaron los síntomas motores con
esa dosis. Actualmente han mejorado los síntomas motores del paciente, pero
ha empeorado psíquicamente comenzando con ideas obsesivas, no deja a su
mujer sola en ningún momento. Ella lo está pasando mal y ha venido a consulta
para solicitar consejo, está teniendo muchos problemas para adaptarse a esta
situación y recurre mucho a nosotros. Se le han realizado 3 sesiones de
intervención psicológica en consulta y se ha derivado al servicio de psiquiatría
que le ha instaurado tratamiento con psicofármacos.

II.5. Seguimiento del caso

Actualmente han mejorado los síntomas motores del paciente, pero ha
empeorado psíquicamente comenzando con ideas obsesivas, no deja a su
mujer sola en ningún momento. Ella lo está pasando mal y ha venido a consulta
para solicitar consejo, está teniendo muchos problemas para adaptarse a esta
situación y recurre mucho a nosotros. Se le han realizado 3 sesiones de
intervención psicológica en consulta y se ha derivado al servicio de psiquiatría
que le ha instaurado tratamiento con psicofármacos. Tras valorar el impacto de
la noticia en la familia, se realizó consejo genético. El paciente tiene 2 hijas (de
26 y 32 años), las cuales se sometieron rápidamente al test genético. (14)

III. CONCLUSIONES

En conclusión, la apoptosis y necrosis se diferencian en el estímulo que hace

que se desencadenen ambos procesos. También hay diferencias en el
requerimiento de energía, en la histología y en la ruptura del ADN.

34
En el proceso se alteran los orgánulos celulares y la membrana de la célula.
Mientras que la apoptosis es puntual y se desarrolla en células aisladas, por el
otro lado la necrosis se hace evidente en porciones completas de tejidos.

Se consideran dos tipos de muerte celular las cuales son: La apoptosis y la

necrosis los cuales se diferencian ya sea porque no se da el mismo tejido,
órgano, etc. y un diferente objetivo.

En cuanto a la enfermedad es una enfermedad neurodegenerativa hereditaria

causada por una mutación genética en el cromosoma 4, los síntomas de la
enfermedad de Huntington varían ampliamente entre los afectados, pero
generalmente incluyen movimientos involuntarios, y cambios emocionales
(depresión, irritabilidad), El diagnóstico se da mediante pruebas genéticas que
detectan la mutación en el gen. Actualmente no existe una cura para la
enfermedad de Huntington, por lo cual el tratamiento se enfoca en aliviar los
síntomas y mejorar la calidad de vida de los afectados.

35
IV. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

V. ANEXOS

36
 V.1. Figuras

Fig. 1 Relación entre proceso de necrosis y apoptosis. Tomado y modificado

por Kahn Academy de Salman Khan.

Fig. 2 Relación entre el ciclo celular y el proceso de muerte celular programada

(apoptosis). Tomado y modificado de Magno C, 1999.

37
Fig 3. La clasificación de los diferentes inductores de apoptosis. tomado de
Guerrero y Arias 2001.

38
 Fig 4. Diferencias entre necrosis y apoptosis. Tomado de 1 Hendricks DW,
2002.

Fig 5. Esquema de la formación del canal en la mitocondria. el cual causa la PT

y la liberación de diferentes factores apoptógenicos. Tornado de Reed. 1997; y
Finkel, 2001.

Fig 6. Vías extrínseca e intrínseca de señalización intracelular de apoptosis. La

unión de Fas con su ligando FasL La vía extrínseca y la vía intrínseca pueden

39
 converger en la activación de la caspasa3 por medio de la hidrolisis y
translocación de Bid.

Fig 7. Regulación de la apoptosis por la familia Bcl-2.

V.2. Tablas
Formación de la cavidad proamniótica
Cierre del tubo neural
desarrollo del ojo
desarrollo del oído
cierre del paladar
desarrollo cardiovascular
Desarrollo de miembros
Regresión de túbulos pronéfricos renales
Regresión de los conductos de Müller en el macho
Regresión de los conductos de Wolff en la hembra

40
 Tabla 1. Ejemplos de la muerte celular programada durante
el desarrollo embrionario en vertebrados
APOPTOSIS
Aquí se puede desencadenar de
forma natural o por una patología,
pero sin pérdida de ATP. La razón
de ello es que para que la
apoptosis pueda llevarse a cabo
necesita consumir energía.
Mediante una orden genética y
sintéticamente motivada se inician
una serie de reacciones
bioquímicas que conducen a
cambios en la morfología de las
células y finalmente a su muerte.
Todo ello es una respuesta a
acontecimientos fisiológicos o
patológicos. En los casos en los
que se produzcan por una
patología, es porque la
enfermedad motiva a la célula a
que induzca su propia muerte.
Histológicamente se caracteriza
por la condensación o
encogimiento de los orgánulos
celulares que se encuentran en el
citoplasma.
La cromatina no se rompe, sino
que se condensa formando
cuerpos apoptóticos. Esta
cromatina condensada no es
degradada por el sistema inmune,
NECROSIS
La necrosis ocurre de manera aguda, por una
forma no fisiológica, mediante una agresión que
causa lesión en una porción importante del tejido.
La necrosis se puede dar, por ejemplo, en algunas
de estas situaciones:
El centro de un tejido infartado, en un área de
isquemia (sin sangre suficiente).
El proceso de necrosis se desencadena por la
acción de toxinas, por falta de oxígeno, por una
agresión masiva o por cualquier otra situación que
genere una disminución del ATP. El ATP es una
sustancia que proporciona energía a las células y
que sin la cual no pueden ejecutar ninguna de sus
funciones.
Esta falta de energía provoca que los orgánulos
celulares, que son diferentes estructuras que
cumplen funciones vitales en la célula, se
desorganicen. Del mismo modo el citoplasma se
rompe. Algunos de las alteraciones que produce la
necrosis en los orgánulos celulares son:
- El retículo endoplasmático (encargado de la
síntesis de moléculas y el transporte de
sustancias) y las mitocondrias se dilatan.
- La cromatina (donde se encuentra en ADN
de la célula) se disuelve.
- La membrana celular pierde continuidad y
acaba rompiéndose.
- El ADN se parte en fragmentos irregulares
al azar. Y a consecuencia de la pérdida de
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 por lo que no se produce
continuidad de la membrana celular el
inflamación, sino que es captada
contenido del interior de la célula se vierte
por células vecinas. Este proceso
al exterior de esta. Se desencadena un
se da en células aisladas y no en
proceso inflamatorio.
áreas completas de un tejido.
Tabla 2. Diferencias entre la apoptosis y la necrosis según su
mecanismo.

Tabla 3. Características de Necrosis y Apoptosis

Tabla 4. Inductores de apoptosis

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