FARMACOQUÍMICA II

FARM 602
Universidad Andrés Bello
Facultad de Medicina
Escuela de Química y
Farmacia Diuréticos y antihipertensivos
 Temario

• Hipertensión arterial
• Fisiología del sistema renal
• Fármacos diuréticos. Clasificación.
• SNA
• Fármacos que actúan sobre S. adrenérgico. Clasificación.
• SRAA.
• Fármacos IECA – ARA II . Clasificación.
• Características estructurales de cada grupo.
• Canales de calcio
• Inhibidores de canales de calcio. Clasificación.
• REA.
 Hipertensión arterial
Elevación de la PA atribuible a la reducción de la perfusión renal. La mayoría de los casos es debida
a la obstrucción de la arteria renal principal ya sea por una lesión aterosclerótica o por una
displasia fibromuscular.
 ¿Cómo se regula la presión arterial?

La presión sanguínea depende de:

• Cantidad de sangre bombeada por el corazón.
• Tamaño y condición de las arterias.
• Volumen de agua en el organismo.
¿Cómo se regula la presión arterial?
¿Cuándo iniciar el tratamiento antihipertensivo?
Fármacos antihipertensivos
 Sistema Renal

• Es la vía más importante

de excreción de los
fármacos. Cobra
importancia aquellos que
se eliminan de forma
inalterada o como
metabolitos activos.

Excreción renal = Filtración + Secreción Tubular – Reabsorción Tubular

Sistema Renal
 Fármacos diuréticos: Clasificación según lugar de acción

Túbulo contorneado proximal

• Diuréticos osmóticos.
• Inhibidores de la anhidrasa carbónica.

Asa de Henle
• Diuréticos de techo alto.

Túbulo contorneado distal cercano

• Tiazidas y derivados.

Túbulo distal y colector

• Ahorradores de potasio.
 Diuréticos osmóticos: Polioles
• Solutos no absorbibles que se filtran libremente a través de la cápsula de Bowman
hacia los túbulos renales.

• Elevan la osmolaridad del líquido tubular, inhibiendo la reabsorción de agua y

electrolitos. Eleva la excreción urinaria de agua, sodio, cloruro y bicarbonato.

• Indicación: Reducir la presión intracraneal, el edema cerebral, la presión

intraocular y para promover la diuresis en la prevención y/o tratamiento de la
oliguria en pacientes con insuficiencia renal aguda.
Inhibidores de la anhidrasa carbónica

• Reabsorción tubular - Túbulo contorneado proximal

 IAC: Mecanismo de acción

• Actúan fundamentalmente en TCP (90 % del HCO3- filtrado es

reabsorbido en este lugar).
• Al inhibir la A.C. inhiben indirectamente el intercambio Na+/H+.
• Favorecen pérdida de sodio y agua por la orina.
• Pérdida de sodio se compensa por mayor reabsorción en TCD por
intercambio con potasio (pérdida de potasio).
• Alcalinizan la orina (HCO3-).

Son de baja eficacia: Usos en glaucoma, intoxicación por ácidos

orgánicos (salicilatos, barbitúricos) debido a diuresis alcalina.
Inhibidores de la anhidrasa carbónica

Profilaxis del mal de altura, la acetazolamida produce bicarbonaturia y

acidosis metabólica, por lo que se produce hiperventilación (aumentando
O2) y una alcalosis respiratoria (menos CO2) compensatoria, lo que en
resumen, disminuye la hipoxia hipobárica del mal de altura.
Inhibidores de anhidrasa carbónica: REA

• Siempre debe estar libre uno de los grupos sulfamoilo.

• La adición de un grupo –Cl, -Br o –CF3 adyacente al sulfamoilo incrementa
la actividad del análogo.
• La adición de un grupo amino libre en para al grupo sulfamoilo aumenta el
efecto saldiurético.

Metadisulfonamidas
 Tiazidas: Benzotiadiazinas
O O O O

• Ciclación cloraminofenamida
2
S S
H2N 1
3 NH2

4
6
5 Cl

Cl
4,5-dichlorobenzene-1,3-disulfonamide

O O
O O
El primer diurético con S
8
S
estructura de tiazida fue 2 8a
1
HN 7 NH2

la clorotiazida, introducida en el 6
3
año 1957.
4a
N Cl
5
4

6-chloro-2H-benzo[e][1,2,4]thiadiazine-7-sulfonamide 1,1-dioxide

O O
O O
8
S S
2 8a
1
HN 7 NH2
H
3 6
4a
H N Cl
H 5
4

6-chloro-3,4-dihydro-2H-benzo[e][1,2,4]thiadiazine-7-sulfonamide 1,1-dioxide
 Tiazidas: Mecanismo de acción

• Inhiben reabsorción
activa de Na+ ,
cotransporte Na+/ Cl-).
• Ocurre en TCD cercano
(7-10%).
• Desencadenan
mecanismo
compensador..
• Aumentan excreción de
K+ y H+ (hipocalemia).
 Tiazidas: acción corta

Acción corta
6 – 12 horas

George De Stevens, Laboratorios Ciba, reemplazó en el matraz de reacción el disolvente ácido

fórmico usado para la síntesis de clorotiazida por formaldehído. Obtuvo hidroclorotiazida. Ésta
mostró una potencia un orden de magnitud superior (10 veces más potente) que clorotiazida.
La hidroclorotiazida es el diurético que suele prescribirse en primer lugar, además de formar
parte de muchos preparados en asociación con IECAs o ARA-II.
 Tiazidas: acción intermedia
O O
O O
8
S S
2 8a
1
HN 7 NH2
Bendroflume azida
3 6
4a
N CF3
H 5 1
4

O O
O O
8

Triclorme azida 2
HN
S
1
8a
7
S
NH2
Acción
3 6
intermedia
Cl2HC N
4a
Cl
18 – 24 horas
H 5
4

O O
O O
8
S S
2 8a
1
HN NH2
Ciclo azida 7

3 6
4a
N Cl
H 5
4
Tiazidas: ¿cómo se prolonga el efecto?

Cambio bioisostérico: Grupo sulfamoilo por grupo amida

Tiazidas: acción prolongada

Acción
prolongada
24 - 48 horas
 Tiazidas: REA

• Grupo sulfamida libre en posición 7.

• Grupo atrayente de electrones en 6.
• Anillo bencénico
• Sustituyentes en 2 y 3: Determina la lipoafinidad (absorción, duración de
acción y potencia).
 Diuréticos del asa

1962

Logran una diuresis mucho mayor que

cualquier otro diurético (“de techo alto”). La
función “dosis vs respuesta” es escalonada,
dentro de un amplio rango de dosificación.
Incluso útiles para pacientes con IR grave.
 Diuréticos del asa: Mecanismo del acción

• Inhiben transporte de Cl- a

nivel del Asa ascendente
gruesa de Henle
(cotransportador Na+ K+ 2Cl-).
• Disminuyen reabsorción de
Cl- y Na+(30 %).
• Se aumenta le excreción de
K+ e H+ a nivel del TCD y
colector.

Los efectos adversos de los «diuréticos de techo alto» solo se hacen evidentes cuando se administran dosis
elevadas, dando lugar a signos tales como hiponatremia e hipokalemia, que se expresan en síntomas como
deshidratación, vértigo, hipotensión postural.
Diuréticos del asa: REA

• En general se
requiere la presencia
de anillo bencénico,
grupo sulfonamida y
adyacente un Cl o
fenóxido.
• La sustitución del
2do sustituyente
sulfonamida de la
diclorfenamida por
un grupo carboxilo,
junto a la sustitución
de un átomo de
cloro por un grupo
voluminoso (2-
furanil-metilamino)
condujo a la síntesis
de la furosemida.
Diuréticos del asa: REA

2do
 Diuréticos del asa: REA

Derivado de ácido fenoxiacético:

ácido etacrínico
Puede ser útil en pacientes
alérgicos a las sulfonamidas
 Ahorradores de potasio

Túbulo colector - Antogonistas de receptores mineralocorticoides

(Antagonistas de aldosterona).
Ahorradores de potasio
 Ahorradores de potasio: REA

Deben tener similitud estructural, pues son antagonistas competitivos.

C17

C7

Espironolactona

C-7 importante unión al R mineralocorticoide

 Ahorradores de potasio: REA

Deben tener similitud estructural, pues son antagonistas competitivos.

C9-C11 C17
C17

C7 C7
Espironolactona Eplerenona

• Uno de los efectos adversos más importantes es la hiperkalemia.

• La eplerenona a diferencia de la espironolactona no posee efectos antagonistas
sobre los GR y PR, por lo que existen menores efectos adversos de tipo sexuales.
Ahorradores de potasio no dependientes de aldosterona

pka = 8,7

Amilorida

bases débiles, que se

ionizan y se unen a una
porción con carga
negativa de los canales de
sodio
Triamtereno

pka 6,2

2,4,7-triamino-6-phenylpteridine
Fármacos antihipertensivos
 Antagonistas 1 adrenérgicos

• Poco usados como antihipertensivos.

• Empleados en el tratamiento de la hiperplasia prostática
benigna.
Antagonistas 1 adrenérgicos

Menos a más selectivo

Antagonistas 1 adrenérgicos
 Moduladores del metabolismo de NE

Metildopa no solo inhibe la decarboxilasa, es

sustrato de ella, y genera un falso sustrato que
además es un agonista alfa 2
Agonistas 2 adrenérgicos
Fármacos antihipertensivos
Breve descanso…