RESUMEN DE INMUNOLOGIA I-2020

ÍNDICE

Contenido

TEMA 1: CÉLULAS Y ÓRGANOS DEL SISTEMA INMUNE Y SUS FUNCIONES .................................................... 2

TEMA 2: INMUNIDAD INNATA........................................................................................................................ 12
TEMA 3: ANTÍGENOS Y ANTICUERPOS ........................................................................................................... 18
TEMA 4: DIVERSIDAD INMUNE ....................................................................................................................... 25
TEMA 5: ACTIVACIÓN Y MIGRACIÓN DE LEUCOCITOS Y SISTEMA DE COMPLEMENTO ................................ 28
TEMA 6: COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD Y PRESENTACIÓN DE ANTÍGENOS ……………………36
TEMA 7: RESPUESTA B, INMUNIDAD HUMORAL ESPECÍFICA ......................................................................... 41
TEMA 8: RESPUESTA T: INMUNIDAD CELULAR ESPECÍFICA............................................................................ 46
TEMA 9: CITOQUINAS ..................................................................................................................................... 51
TEMA 10: REGULACÍON DE LA RESPUESTA INMUNE...................................................................................... 55
TEMA 11: TOLERANCIA INMUNOLÓGICA ....................................................................................................... 58
TEMA 12: ALERGIAS, HIPERSENSIBILIDAD E INFLAMACIÓN CRÓNICA ........................................................... 63
TEMA 13: ENFERMEDADES AUTOINMUNES .................................................................................................... 70
TEMA 14: INMUNODEFICIENCIAS..................................................................................................................... 75
TEMA 15: MEMORIA INMUNOLÓGICA E INMUNIZACIÓN ............................................................................... 81
TEMA 16: INMUNOLOGÍA DEL TRANSPLANTE ................................................................................................. 87
TEMA 17: INMUNOLOGÍA DEL CÁNCER ........................................................................................................... 92
TEMA 18: TÉCNICAS INMUNOLÓGICAS UTILIZADAS PARA LA SELECCIÓN DE DONADORES DE TRANSPLANTES DE
ÓRGANOS ....................................................................................................................................................... 98

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 TEMA 1: CÉLULAS Y ÓRGANOS DEL SISTEMA INMUNE Y SUS FUNCIONES
ÓRGANOS DEL SISTEMA INMUNE
1. Órganos Linfoides Primarios
Estos órganos proporcionan los microambientes apropiados para que se lleve a cabo la proliferación,
diferenciación y maduración de linfocitos (independiente de antígeno). Los linfocitos adquieren receptores
específicos, y sufren selección basada en su capacidad de reconocer lo propio y lo no propio.
1.1 Médula Ósea
Se ubica en todos los huesos, de forma más importante en huesos largos y planos en adultos. Consiste en un
microambiente constituido por diversidad de células (células epiteliales reticulares, adipocitos, fibroblastos,
osteoblastos), este proporciona las señales necesarias para que las células madre hematopoyéticas se
autorrenueven y se diferencien hacia células mieloides y linfocitos B (LB).
En la MO se lleva a cabo pasos importantes del ciclo de vida de los LB como: la maduración, la generación de
diversidad de receptores contra antígenos, así como su selección. Además ocurre la educación y muerte de LB
que reaccionan contra Ag propios.
Así también en la MO hay presencia de células maduras, que regresan de la circulación periférica. Por
ejemplo las células B secretoras de anticuerpos maduras (células plasmáticas) pueden quedarse incluso a
residir a largo plazo en la médula ósea. Importante en los trasplantes de MO.
1.2 Timo
Se ubica en el tórax, superior al esternón. El timo se va degenerando con la edad, siendo de mayor tamaño
antes de la pubertad. En el timo ocurren los mecanismos de recombinación genética que generan la
diversidad de los Linfocitos T (LT), asi como la diferenciación y maduración de LT. El timo es un ambiente
especializado donde las células T inmaduras (timocitos) generan receptores de antígeno singulares
(receptores de célula T, o TCR) y a continuación son seleccionadas.
El Gradiente de maduración es el proceso mediante el cual los LT inmaduros llegan a la corteza timica y
mientras van madurando pasan a la médula del timo. Hay proliferación vs eliminación, pues los LT que
reconozcan moléculas del MHC propias con alta afinidad son eliminados en el proceso de Selección Tímica.
Los linfocitos con receptores de baja afinidad que no logran reconocer nada también mueren. Únicamente
sobreviven aquellos que pueden reconocer antígenos no propios y que no posean afinidad por los propios.
Las células epiteliales, células dendríticas y macrófagos participan del proceso de educación tímica ya que al
expresar MHC II les estarán presentando antígenos. Los linfocitos maduros abandonan el timo por las vénulas
poscapilares.
Síndrome de DiGeorge: defecto genético donde la persona nace sin timo lo que lo hace más propenso a
infecciones.

2. Órganos Linfoides Secundarios

Su función es propiciar el microambiente necesario para la interacción entre linfocitos- antígenos- células
accesorias. En ellos se da el desarrollo de la respuesta inmune y ocurre la activación de linfocitos para generar
células de memoria y células efectoras. La función principal de todos ellos es capturar antígenos, promover la
interacción entre los diferentes tipos celulares para que tanto Linfocitos TH, LTC y LB se activen.

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2.1 Ganglios Linfáticos
Se encargan de filtrar y atrapar antígenos que viajan por linfa para activar la respuesta inmune contra estos
antígenos. Son órganos encapsulados que se encuentran en puntos de ramificación de vasos linfáticos, en
zonas estratégicas de entrada de antígenos. Está compuesto de tres partes:
1. Corteza: tiene LB, células dendríticas foliculares y macrófagos; se organizan en folículos linfoides
primarios y secundarios.
2. Paracorteza: región de linfocitos T y células dendríticas que provienen de piel y mucosas.
3. Médula: células plasmáticas principalmente.

Tránsito de Antígenos y Linfocitos: La linfa lleva el Ag a la corteza del ganglio mediante los vasos aferentes.
Posterior las células dendríticas y macrófagos de la paracorteza viajan a la corteza y lo atrapan, se lo llevan a
la paracorteza y lo presentan a los LTH que están en esta región. En el mismo compartimento las células
dendríticas foliculares atrapan complejos inmunes para facilitar que los linfocitos B puedan reconocer el
antígeno y activarse. Los LB se activan y se convierten en células plasmáticas que viajan a la región medular,
se van a linfa por los vasos eferentes y secretan Acs.
La concentración de linfocitos que sale del ganglio es alta en parte debido a la proliferación. De forma
contraria, muchos linfocitos son reclutados de regreso al ganglio, los que llegan a través de vénulas
poscapilares conocidas como vénulas del endotelio alto (HEV). Las HEV se encuentran en timo, ganglios
linfáticos y tejido linfoide asociado a mucosas, poseen CAMS (moléculas expresadas en la membrana que
son distintas en los diferentes tejidos) importantes para direccionar la migración de los linfocitos.
En cualquier endotelio de la microvasculatura puede inducirse el cambio de células normales a HEV si hay
un proceso inflamatorio sostenido para facilitar el paso de células de la inflamación, pero en los tejidos
linfoides secundarios este endotelio se expresa de forma constitutiva excepto en el bazo.
Nota: en poca cantidad de Ag, los LB son los mejores presentadores de Ags.
Los folículos linfoides se encuentran dentro de los ganglios. Los ganglios linfáticos son órganos
encapsulados con irrigación sanguínea y linfática, mientras que los folículos linfoides son zonas
histológicamente definidas con predominio de linfocitos B y de células dendríticas foliculares, ya que estos
folículos se encuentran en la corteza del ganglio.

Los folículos linfoides pueden ser de dos tipos:

1. Folículos linfoides primarios: Agregados de LB no estimulados.
2. Folículos linfoides secundarios: poseen centros germinales que contienen LB estimulados y en
proliferación, macrófagos, células dendríticas.
Los folículos primarios pueden convertirse en secundarios y viceversa.

2.2 Bazo
Este órgano no tiene circulación linfática, se encarga de capturar antígenos transportados por la sangre; los
linfocitos llegan aquí por la arteria esplénica. Presenta zonas especializadas:
1. Pulpa Roja: Consta de sinusoides vasculares y cordones celulares de macrófagos, eritrocitos,

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 linfocitos, células plasmáticas. Elimina GR envejecidos, así como cualquier otra célula dañada o
envejecida. Además, es un reservorio de agregados de complejos inmunes y agregados plaquetarios.
También participa en el reciclaje de hierro.
2. Pulpa Blanca: Este tejido está organizado en la capa linfoide periarteriolar, con zonas de LB y LT.
Estas zonas interviene en los procesos inmunológicos, aquí se encuentran los folículos linfoides.
La pulpa roja se ubica alrededor de la pulpa blanca y la pulpa blanca alrededor de las arteriolas.

2.3 MALT (Tejido linfoide asociado a mucosas)

Son cúmulos de tejido linfoide no encapsulado en la lámina propia y submucosa de tractos: genitourinario, GI
y respiratorio (tejido linfático asociado a mucosas que se encuentra diseminado). Algunos ejemplos son las
placas de Peyer, las amígdalas, el apéndice y el tejido linfoide difuso.
Placas de Peyer: Se localizan en la submucosa del intestino delgado. Están asociadas a las células M, las
cuales se encargan de transportar antígenos desde el lumen del intestino hacia el tejido linfoide de la
submucosa (transcitosis). Pueden contener folículos linfoides primarios y secundarios. Los Ags
trasladados por las células M a la submucosa, se pasan a CPA las cuales presenta y activan LB en los
folículos adyacentes generando células plasmáticas productoras de IgA.

CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNE

 Sistema Linfático: La linfa es el líquido y células que provienen de los vasos capilares, transporta sustancias
de desecho, así como células del sistema inmune. El filtrado de plasma es recogido en los tejidos y devuelto
a la circulación sanguínea por los vasos sanguíneos. El ducto torácico (en la cavidad abdominal) es el vaso
linfático más grande. Cuando un Ag entra a un tejido, el sistema linfático lo capta y lo lleva por linfa a varios
tejidos linfoides secundarios donde ocurre la interacción con los linfocitos.

1. Células de la Serie Linfoide

Corresponden a los linfocitos B y T, así como las células NK.

1.1 Linfocitos
Características y funciones:

Especificidad: Los LB y los LT expresan un receptor de membrana el cual tiene especificidad idéntica para
su Ag correspondiente.
Diversidad: Existe gran cantidad de receptores distintos. Uno para cada antígeno. Esta diversidad está
dada por el reordenamiento de segmentos génicos.
Memoria inmunológica: La capacidad del SI para mostrar respuesta más rápida y con mayor eficiencia
durante una segunda exposición al mismo agente patógeno.
Distinguen lo propio de lo extraño: esto se logra mediante el proceso de selección de los linfocitos, en
este los linfocitos autorreactivos son eliminados por autofagia.
→ Se les llama linfocitos vírgenes a aquellos que no han entrado en contacto con su Ag.

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Tipos de Linfocitos:

1.1.1 Linfocitos B (CD32+, CD35+ y CD40+)

Maduran en la médula ósea, una vez maduros sintetizan y exhiben anticuerpos de membrana como
receptores para determinados antígenos. Cada linfocito B tiene su membrana recubierta por Igs con
especificidad idéntica contra un antígeno (en un mismo linfocito B todas las Ig son idénticas) .Al unirse el Ag
la célula se divide rápidamente dando origen a su progenie que se va a diferenciar en:
1. Células efectoras/ plasmáticas: son células productoras de anticuerpos (los secretan), no poseen
anticuerpos unidos a la membrana o poseen muy pocos. Una sola célula secreta desde unos pocos
cientos hasta más de mil moléculas de Acs por segundo. Estos Acs son proteínas solubles que son
secretadas al plasma, los cuales se encargan de reconocer el mismo antígeno que activó al linfocito. Las
células plasmáticas no se dividen, se encuentran en tejidos linfoides secundarios y médula ósea; si se
observan células plasmáticas en sangre periférica se trata de una patología conocida como mieloma
múltiple. Cuando un linfocito B se activa y se convierte en células plasmáticas se conoce como
diferenciación.
2. Linfocitos B de memoria: circulan por los órganos linfoides, presentan una vida media mayor al de las
células efectoras. Reconocerán al Ag con mayor rapidez si se da una nueva exposición.
Los linfocitos B expresan en su membrana CD32, CD35 y CD40. Los linfocitos B presentan un núcleo muy
grande teñido de azul con poco citoplasma, mientras que las células plasmáticas presentan, además del
núcleo grande teñido de azul, mucho citoplasma teñido de azul, debido a la gran cantidad de RER que es el
encargado de producir las Ig.

1.1.2 Linfocitos T
Se producen en médula ósea y maduran en el timo. Cuando un Linfocito T inmaduro va al timo y se termina
de desarrollar se conoce como maduración. En ese proceso, la célula T adquiere la capacidad de expresar en
su membrana el receptor de células T (TCR).

Estos receptores tienen especificidad y sólo reconocen antígenos una vez que son procesados por una Célula
Presentadora de Ags (CPA), la cual los presenta unidos a moléculas del Complejo Mayor de
Histocompatibilidad (MHC) (son glicoproteínas presentes en las membranas celulares).

* Las inmunoglobulinas de reconocimiento de antígenos de los

linfocitos B pueden reconocer antígenos libres, mientras que los MHC I: Todas las células nucleadas.
linfocitos T necesitan la ayuda de otras células para el MHC II: Células presentadoras de Ag.
reconocimiento de los antígenos, requieren presentación
antigénica.
Las células presentadora de antígenos son:
1. Linfocitos B
2. Macrófagos
3. Células dendríticas

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Un linfocito T reconoce antígenos asociados a moléculas MHC, el linfocito prolifera y se diferencia en diversas
células T efectoras y células T de memoria. Hay dos poblaciones principales de linfocitos T: los linfocitos T
cooperadores (TH) y los linfocitos T citotóxicos (TC).

Tipos de linfocitos T:

1. Linfocitos TH (Helper-Colaborador-Auxiliar):
Expresan el marcador CD4.
Al unirse con complejos antígeno-MHC (II) se diferencian en células efectoras que facilitan la activación o
colaboran con los linfocitos B, TC, macrófagos y otras células. También se pueden diferenciar a células de
memoria.
Existen dos subclases funcionales de Linfocitos TH según las citoquinas que producen:
1. LTH1: predominan en las respuestas citotóxicas a agentes patógenos intracelulares, y los
2. LTH2: predominan en las respuestas mediadas por Acs contra agentes patógenos extracelulares.
Otros dos subtipos recientes son TH17 que secretan IL17 y TFH que regula el desarrollo de
centros germinales.
Si no hay LTH ninguna respuesta inmune funciona eficientemente porque éstos al ser activados
producen citoquinas que permiten la activación de los diferentes tipos celulares que participan en todos
los niveles de la respuesta inmune innata y adquirida.
2. Linfocitos TC (Citotóxicos):
Expresan CD8 en sus membranas.
Se diferencian y proliferan a Linfocitos TC o de memoria. En este proceso necesitan ayuda por parte de las
CD4/ LTH.
Tienen la función de lisar células infectadas: vigila las células del cuerpo y elimina aquellas con Ag
extraños unidos a MHC I (infectadas por virus), tumorales, injertos ajenos (rechazo a trasplantes).
En una persona sana, el recuento de CD4+ es casi el doble que el de CD8+.
* CD3+ es un marcador de membrana encontrada en todos los linfocitos, tanto T cooperadores como T
citotóxicos.
Proporción TH: TC = 2:1 en sangre periférica normal.

3. Linfocitos T γδ:
Tienen un TCR γδ (el TCR de la mayoría de los linfocitos que andan circulando por el organismo es αβ), este
receptor se conoce como CD1; es codificado en una zona diferente del genoma de donde se codifican los
receptores T de los otros linfocitos.
Se encuentran específicamente en piel y mucosas. Surgen de primeras en el desarrollo embrionario y
protegen incluso antes de nacer.
Se especializan en responder contra cierto tipo de microorganismos en membranas mucosas del tracto
digestivo, del tracto respiratorio y también en la piel.

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 4. Linfocitos T reguladores:
Están los LT reg naturales que son una diferenciación a partir de LT autorreactivos, y los LT reg inducidos
que son LT convencionales expuestos a determinadas citoquinas. Expresan en su membrana CD4 y CD25.
Son identificadas de manera definitiva por la expresión de FoxP3.
Suprimen inmunoreacciones inhibiendo la proliferación de LT, y sse encargan de eliminar a los linfocitos
autorreactivos que quedan vivos. Al igual que las TC y TH pueden ser progenitores de células de
memoria.

*Proliferación de clonas: las poblaciones de células B y T comprenden subpoblaciones de clonas

(población resultante de linfocitos que surge del mismo linfocito o progenitor). Todos los receptores de
antígenos en la superficie de un linfocito B o T tienen estructura idéntica y por lo tanto idéntica
especificidad para antígeno y con la célula de la que surgieron. Por lo tanto, los descendientes que vayan
a producir sufrirán lo mismo.
Las células de memoria persisten en el hospedador y en caso de un nuevo contacto con el mismo antígeno
median una respuesta que es tanto más rápida como de mayor magnitud.

1.2 Células NK
Expresan CD16.
No son linfocitos porque no tienen un receptor específico para antígenos (son células que provienen de un
progenitor linfoide pero no son linfocitos).
Poseen actividad citotóxica contra células tumorales e infectadas a pesar de que no tengan receptores
específicos para antígenos, por lo que su toxicidad es inespecífica.
Forman parte del sistema innato y la mayoría está desprovista de receptores de células T o
inmunoglobulinas incorporadas en sus membranas plasmáticas.
No expresan las moléculas de membrana ni los receptores que distinguen a los linajes de células B y T.
Reconocen blancos celulares por receptores para distinguir anormalidades, por ejemplo: células que
bajaron la expresión de MHC I así como Ags que posean algunas células tumorales e infectadas por virus. En
algunos casos estos 2 tipos de células anormales exhiben ciertos antígenos contra los cuales el SI ha
montado una respuesta de anticuerpos: antitumorales y antivirales.
1.3 Células NKT
Poseen receptores de células T, pero estos interactúan con el receptor CD1 que se parecen a las MHC I mas
no con los MHC I o II.
Tienen características de las células T y NK (tiene valores variables de CD16).
Son capaces de secretar grandes cantidades de citoquinas necesarias para mantener la producción de Acs
por células B, la inflamación y el desarrollo así como la expansión de células Tc.

2. Células Fagocíticas Mononucleares

Corresponden a los monocitos y los macrófagos.
Los monocitos son un grupo heterogéneo de células que migran hacia tejidos y se diferencian en diversas células
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fagocíticas residentes en tejido o macrófagos.
Hay dos categorías de monocitos: Los monocitos inflamatorios entran a los tejidos con rapidez en respuesta a
infección; Los monocitos patrulla, transitan lentamente, son un reservorio para los monocitos residentes en
tejido.
Al diferenciarse, los monocitos, aumentan de tamaño, sus organelas intracelulares aumentan de número y
complejidad, adquieren mayor capacidad fagocítica, aumentan sus enzimas hidrolíticas y comienzan a secretar
una diversidad de factores solubles.

 Macrófagos tisulares: Hígado (células de Kupffer), Células mesangiales (riñón), Microglia (cerebro),
Histiocitos (tejidos conectivos), osteoclastos (hueso), macrófagos alveolares (pulmón).
Los macrófagos se activan por una diversidad de estímulos en el curso de una reacción inmunitaria como:
La fagocitosis de antígenos particulados, el contacto con receptores que captan moléculas de patógenos, por
citoquinas que secretan las células TH activadas y por mediadores de la respuesta inflamatoria.
Los macrófagos activados son más eficaces que los que están en reposo; se vuelven más fagocíticas y liberan
más mediadores inflamatorios (IL-1 y TNFα). Además tienen un mayor potencial destructivo de microorganismos
(bactericida), mayor capacidad de activar células T y expresan más MHC II (mejora su presentación de Ag).
Los macrófagos pueden ingerir y digerir antígenos exógenos como microorganismos completos y partículas
insolubles, así como material endógeno como células propias lesionadas o muertas y detritos celulares. Para
esto los macrófagos tienen receptores tipo Toll para reconocer a patrones que se presentan en los agentes
infecciosos.
Otra característica de los macrófagos es que tiene receptores para la región Fc de las Igs. Por tanto une
complejos Ac/Ag con más facilidad lo que mejora la fagocitosis (Opsonización).
Tras la fagocitosis se da la formación del fagolisosoma (digiere el material fagocitado). Los macrófagos poseen
gran cantidad de sustancias microbicidas y citotóxicas en sus lisosomas, de manera que internalizan el antígeno
y pueden matar al microorganismo y degradarlo para luego presentar fragmentos en MHC a los linfocitos T.

Transito intracelular de Ag en Células fagocíticas

Los macrófagos usan las siguientes vías de transito intracelular de patógenos:
1. Vía endocítica constitutiva, uso de endocitosis o pinocitosis (se usan endosomas tempranos, tardíos y
lisosomas).
2. Vía fagocítica constitutiva, se usa la fagocitosis como tal para las moléculas grandes (fagosomas
primarios, secundarios y luego fagolisosomas).
3. Autofagia, otro tipo de fagocitosis donde los patógenos se escapan de la vacuola, se forma otra
diferente llamada vacuola autofagocítica que tiene dos membranas y se fusiona con el lisosoma
(autofagosoma).

4. Vía exocítica constitutiva, sale del retículo endoplasmático rugoso, pasa por Golgi y después sale de la
célula.

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3. Células Granulocíticas

Estas células poseen un núcleo lobulado, múltiples gránulos citoplasmáticos y constituyen casi el 70% de los
leucocitos; tienen una vida media corta. La mayoría de granulocitos se encuentran en circulación sanguínea,
pero tienen la capacidad de migrar de los vasos sanguíneos a los tejidos en el momento que hay un estímulo
inflamatorio en un tejido. Sus funciones están definidas por los tipos de gránulos que acarrean.

3.1 Neutrófilos
Los Poli Morfo Nucleares (PMN) constituyen la mayor parte (50 a 70%) de los leucocitos circulantes. Sse
forman en la médula ósea, luego van a sangre periférica y circulan por 7-10 horas antes de migrar a los
tejidos. Son las primeras células en llegar al sitio de inflamación.
Además, son las primeras células en aumentar su número cuando hay un proceso inflamatorio por tanto son
un buen marcador de inflamación. Generalmente un número alto de neutrófilos en sangre están asociados a
infecciones bacterianas. Los neutrófilos son los principales componentes celulares del pus, donde se
acumulan una vez mueren. El pus no es infeccioso.
Actividad fagocítica: los neutrófilos fagocitan bacterias con mucha eficacia, en su interior acarrea enzimas
líticas y bactericidas incluidas dentro de gránulos 1º y 2º. Los primarios son más grandes y densos, contienen
peroxidasas, lisozimas y varias enzimas hidrolíticas. Mientras tanto los secundarios son más pequeños, tienen
colagenasas, lactoferrinas y lisozimas. Este proceso genera destrucción de células propias cercanas ya que es
un mecanismo inespecífico.
La diferencia con Macrófagos es que los Neutrófilos no son células presentadoras de antígenos. Sin
embargo, ambos tienen mecanismos de reconocimiento de patrones de los microorganismos como
carbohidratos y lípidos, además de poseer también receptores para la porción Fc de las Igs.
Extravasación: los neutrófilos en circulación se desplazan a los tejidos por efecto de señales quimio
atrayentes. Estos se adhieren al endotelio vascular, penetran la brecha entre las células endoteliales,
alcanzando los espacios tisulares.
Factores Quimiotácticos: Promueven la acumulación de neutrófilos en un sitio inflamatorio ejemplos de ellos:
complemento, componentes de la cascada de coagulación, citoquinas de macrófagos y linfocitos TH
activados.
3.2 Eosinófilos
Son de núcleo bilobulado. Se encuentran en un porcentaje sanguíneo menor. Son fagocíticos y móviles,
migran a los espacios tisulares.
Su papel fagocítico es mucho menos importante que el de los neutrófilos, son importantes en la defensa
contra parásitos tisulares (helmintos/protozoarios). Poseen gránulos tóxicos (eosinofilicos) que dañan las
membranas de organismos grandes, dichas sustancias son liberadas cerca del parásito puesto que por su
tamaño no pueden ser fagocitados.
Personas que padecen de rinitis tienen muchos eosinófilos en el moco nasal. Por otro lado personas que son
alérgicas no tienen presencia de eosinófilos en el moco nasal pero sistémicamente tienen números
aumentados de eosinófilos en sangre. Su aumento en estos casos se da por su capacidad neutralizante de la
histamina.

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 3.3 Basófilos y Mastocitos (Células Cebadas)
Liberan sustancias farmacológicamente activas como la histamina por lo que tienen un papel importante en
ciertas reacciones alérgicas (sustancia vasoactiva causante de los síntomas de estos padecimientos). También
producen serotonina. Presentan núcleo lobulado y citoplasma muy granuloso.
No son fagocíticos.

Promueven el proceso inflamatorio y son las principales protagonistas de los procesos alérgicos tipo
anafilaxis o hipersensibilidad tipo I. Los basófilos (principalmente) degranulan después de ser estimulados por
la presencia de las inmunoglobulinas IgE.
Mastocitos: se encuentran generalmente en los tejidos.

Basófilos: se encuentran en circulación sanguínea.

Cuando ocurre una alergia, el alérgeno produce una respuesta de anticuerpos mediada por IgE, estos se unen
a receptores Fc en los mastocitos. La segunda vez que el alérgeno entra al organismo este interacciona con las
IgE unidas lo que genera que los mastocitos liberen histamina y que promueven el cuadro alérgico.

4. Células dendríticas
Expresan CD80 Y CD86 que son moléculas coestimuladoras.

CD40: Influye en el comportamiento de los linfocitos T porque interaccionan con un ligando complementario en
la superficie de estos.
Hay células dendríticas con linaje linfoide y mieloide; todas exhiben moléculas MHC I y II.
Tienen capacidad fagocítica y microbicida, así como la capacidad de presentar antígenos a los linfocitos T.
Estas células capturan el antígeno en un sitio y lo presentan en otro, fuera de los ganglios linfáticos. Las formas
inmaduras vigilan el organismo en busca de signos de invasión por patógenos y capturan antígenos intrusos. Se
van a ganglios linfáticos y presentan antígenos a las células T.
En la periferia, las células dendríticas inmaduras toman el antígeno de 3 maneras: por fagocitosis, pinocitosis y
endocitosis por receptor.
Por un proceso de maduración cambian de un fenotipo que captura antígeno a otro que apoya la presentación de
Ag a las células T. En ese paso se pierde la capacidad de fagocitosis y pinocitosis y aumenta la expresión de MHC II
así como la producción de moléculas coestimuladoras esenciales para la activación de células T vírgenes.
Al madurar las células dendríticas salen de los tejidos periféricos, pasan a circulación sanguínea o linfática y
migran a regiones de órganos linfoides donde presentan antígenos a los linfocitos T
Ejemplo:
Células de Langerhans: son células dendríticas que se encuentran en alta abundancia en la piel, forman una
barrera protectora ante la entrada de antígenos por lesiones, capturan los antígenos que entren y migran a
través de la piel hasta los tejidos linfoides para que los linfocitos T (principalmente) puedan reconocerlos.

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5. Células Dendríticas Foliculares
No confundir con células dendríticas. Se denominan dendríticas porque tienen proyecciones que salen de la
membrana citoplasmática. No tienen actividad fagocítica, pero su función es atrapar complejos inmunes, para lo
cual expresan receptores para la región Fc de las Igs y para el Complemento.
Estas NO se originan en médula ósea y NO expresan moléculas MHC II por lo que no se consideran CPA.
Están concentradas en los órganos linfoides secundarios como los folículos linfáticos, en donde facilitan el
reconocimiento del antígeno por parte de los linfocitos B.

Hematopoyesis

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 TEMA 2: INMUNIDAD INNATA

Es el mecanismo de defensa inmediata constituida por las barreras naturales (primera línea de defensa) y
componentes celulares tanto de la línea linfocítica como granulocitica (anteriormente mencionadas).

Cabe destacar que la inmunidad innata está en todos los organismos, la adaptativa no.

1. Barreras naturales
Constituyen la primera línea de defensa contra patógenos, incluyen barreras físicas, químicas y celulares.
1. Piel: capas epiteliales que evitan la invasión de patógenos. Tras su disrupción e infección; células
dendríticas (presentan Ag), fibroblastos (liberan citoquinas que median parte de la inflamación), plaquetas
(forman el coágulo y liberan factores importantes).
2. Pelo
3. Mucosas: oral, anal, ocular, vaginal, intestinal.
4. Secreciones: moco, orina, saliva, lágrimas, sudor y leche (hay algunas que son acídicas).
5. Tracto GI: peristalsis, pH gástrico, vómito, diarrea, flora normal, péptidos antimicrobianos, moco.
6. Tracto Respiratorio: lisozimas, fagocitos, movimiento de los cilios, tos, estornudo.
7. Tracto genitourinario: pH orina, pH vaginal, flora.

*Papel de las células M: Estas son células fagocíticas asociadas a mucosa capaces transportar antígenos a través
del epitelio, donde son recibidos, fagocitados y eliminados por macrófagos y/o células dendríticas. Esta
respuesta no produce inflamación.

2. Interacción inicial: Moléculas de reconocimiento

Una vez que un patógeno supera las barreras naturales, el SI entra en acción para detectar e identificar el invasor.
Para ventaja nuestra, los patógenos expresan estructuras químicas que típicamente no se encuentran en el
hospedero. Estas estructuras son llamadas patrones moleculares asociados con agente patógeno (o PAMP),
estas moléculas son esenciales para la supervivencia del patógeno. Algunos ejemplos de PAMPs son:
peptidoglicano, lipoproteínas, ácidos teicoicos, lipopolisacárido, ADN bacteriano, plásmidos bacterianos,
flagelos, quinina en hongos, cápsula, ARN bs y ds, hemaglutinina, neuraminidasa, etc.
Como es su papel antagónico, el SI expresa proteínas de superficie celular y solubles para el rápido
reconocimiento de estos PAMP, estos Receptores de Reconocimiento de Patrón (PRR) son capaces de
discriminar entre lo propio y lo extraño. Los PRR pueden ser factores del complemento, tipo lectina (MBL), Toll-
like receptors (TLR), NOD, PCR, la región Fc de las inmunoglobulinas, entre otros.
También existen mediadores solubles que ayudan en el inicio de la inmunidad innata, tales como PCR,
complemento y MBL.
 A diferencia de los PRR, los Acs y los TCR de la respuesta adaptativa reconocen detalles más finos y
pueden discriminar con minuciosa especificidad entre Ags con diferencias ligeras.

12
Familias importantes de PRRs

2.1 Receptores de activación de membrana

El mecanismo típico de la inmunidad innata es la fagocitosis, pero existe un número importante de
receptores que no están diseñados para la fagocitosis, sino para la activación de mecanismos inflamatorios,
los más conocidos son los receptores tipo Toll (TLR’s).
Hay 9 TLRs, estos se pueden dividir en dos grandes grupos: los que están en la membrana plasmática (1, 2, 4,
5 y 6) y los que se encuentran en vacuolas (3, 7, 8 y 9). Estos receptores siempre tienen una parte de su
estructura dentro de la membrana (plasmática o vacuolar), otra parte en el citosol y otra viendo hacia el
exterior. Cada TLR reconoce diferentes estructuras:

Receptores tipo Toll- Toll Like Receptors

Receptor Reconoce (ligando) MO

TLR1 En dímero con TLR2, lipopéptidos Micobacterias, Bacterias G-
triacilados
TLR2 Peptidoglucanos, en dímero con TLR 6, Micobacterias
Lipopéptidos triacilados.
Bacterias G+
Zimosán
Levaduras
TLR3 ARNds Virus
TLR4 Junto con el co-receptor MD2. El lípido A
del lipopolisacárido actúa como PAMP
Bacterias G-
mientras que la cadena O como
antígeno.
TLR5 Flagelina Bacterias
TLR6 Zimosán Hongos, levaduras
ARN ss, químicos, antivirales.
TLR7 Virus

TLR8 ARN ss Virus o lisis de células del

organismo
TLR9 ADN CpG (Citosina-fosfato-Guanina) no Bacterias
metilado.
*Todos funcionan como homodímeros excepto TLR1, 2 y 6, que forman heterodímeros TLR2/1 y TLR2/6. Los
TLR del 11 al 13 se desconoce su molécula de reconocimiento, pero el TLR 11 en dímero reconoce bacterias
uro patógenas. Los TLR pueden inducir a muerte celular, especialmente el TLR4.

13
 2.2 Receptores de activación citosólicos
Hay otros tipos de receptores de activación que no son de membrana, sino que son citológicos. Estos
receptores se denominan como tipo NOD, y existen dos tipos:
2.2.1 NOD propiamente dichos (NOD1 y NOD2): estos receptores pueden reconocer fragmentos del
peptidoglicano. El NOD 1 reconoce ácido diaminopimélico y NOD 2 reconoce muramildipéptidos, ambos
activan al NF-kβ que produce una respuesta proinflamatoria (inflamosoma) o induce la muerte celular
programada.
2.2.2 NACHT (IPAF y NAIP): tienen semejanza con los TLR5 ya que también reconocen flagelina, sin
embargo, IPAF y NAIP están en el citosol. La activación de estos receptores induce a la Caspasa-1
presente en el Inflamosoma, se induce inflamación mediante IL-1 pero también apoptosis (depende de la
intensidad de la señal).
2.3 Receptores que desencadenan fagocitosis
Entre estos se incluye la familia de las Dectinas: la Dectina- 1 que reconoce la quitina de los hongos; el
receptor del complemento CR1 que reconoce varios patógenos; los receptores Scavengers que internalizan
Gram positivas y negativas y pueden fagocitar células apoptóticas del hospedador.

3. Componentes celulares
Son los mismos componentes celulares anteriormente mencionados y que se clasifican dentro de la línea
linfoide y granulocítica.

3.1 Células dendríticas

Interactúan con LTC y LTH, ya que presentan Ag tanto en MHC I y II.
Las células dendríticas inmaduras poseen diversos receptores, tras procesar e internalizar los Ag, maduran y
migran a tejido linfoide para presentar el Ag a las células T. También secretan citoquinas proinflamatorias y de
la reacción adaptativa.
Todas las funciones innatas ocurren en una fase temprana de la infección antes de generarse las poblaciones
de LT específicos de patógenos y Acs específicos.

3.2 Células NK
Constituyen una primera línea de defensa contra muchas infecciones virales distintas.
La lisis por estas elimina la infección o la mantiene hasta que se monte la respuesta adaptativa.
Producen citoquinas como INF-γ y TNF-α.

3.3 Células con actividad fagocítica

Son los primeros en llegar al sitio de infección desde circulación. Donde realizan fagocitosis.
Exhiben TLR2 y TLR4.
Los neutrófilos, monocitos y macrófagos usan dos tipos de ataque
1. Oxidativo: ROS (peróxidos, superóxido, hipoclorito, NADPH oxidasa) y RNS (NO con superóxido)
2. No oxidativo: péptidos antimicrobianos, proteasas, lisozimas, defensinas.

3.3.1 Macrófagos
Sus TLR reconocen LPS, peptidoglicano y flagelos.
14
 Poseen receptores de citoquinas.
Cuando se activan tienen mayor actividad fagocítica y potencial microbicida, para lo cual aumentan la
expresión de MHC II e iNOS (óxido nítrico sintasa inducible).

3.3.2 Neutrófilos
Son las células más importantes de la inmunidad innata, además de su actividad fagocitica libera muchas
citoquinas y quimioquinas de tipo CXC y de tipo CC; además de:
1. Sustancias pro-inflamatorias: IL-1, IL-6, TGF-α, INF-γ. EL TGF- α promueve activación de macrófagos
y linfocitos; va al hipotálamo y aumenta temperatura, es apoptótico en grandes cantidades.
2. Sustancias anti-inflamatorias: IL-10, TGF-β.
3. Promotores de inmunidad adaptativa (activadores linfocitos): interferón α e IL-12.
4. Factores de crecimiento para granulocitos y macrófagos.
5. Factores hematopoyéticos como IL-3 (promotor de hematopoyesis).
6. Sustancias angiogénicas: promueven crecimiento de capilares, promovido por inflamación para
llevar más sangre al sitio.
7. Quimiocinas: son citoquinas que funcionan como quimioatrayentes. Las células se van a donde
estos están más concentrados. Así los fagocitos y los linfocitos se atraen al sitio de infección.
La unión de quimiocinas a receptores de neutrófilos activa e induce un cambio conformacional
en las integrinas del neutrófilo aumentando la afinidad por los CAM del endotelio. Por diversas
citoquinas y mediadores inflamatorios el endotelio expresa más CAM por lo que el epitelio
afectado se activa o se inflama.
Esta célula se moviliza mediante moléculas de adherencia. Entre estas moléculas sobresalen las
selectinas que tienen actividad pectina (pegan carbohidratos). Los neutrófilos, monocitos y
linfocitos T tienen diferentes formas de unirse al endotelio:
1. Los neutrófilos presentan CAM (tipo de mucina, una proteína de membrana que tiene
muchos azúcares en su estructura) para unirse a la selectina que está en el endotelio.
2. En los monocitos es al revés: el iCAM está pegado en la célula endotelial, y la selectina
está unida al macrófago.

Otras citoquinas importantes:

El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α, principal responsable del aumento de temperatura)
La IL-1β (actúa localmente). Ambas son activadoras de otras células como macrófagos, células dendríticas y
leucocitos en términos generales.
IL-6, el INF y la IL-16, las cuales activan al endotelio para hacerlo más permeable.
La IL-1β, la IL-6 (es de más larga duración)
TNF-α son proinflamatorias.
IL-8 es la quimiocina más importante porque promueve la migración de neutrófilos.
C3a y C5a (factores del complemento) son anafilatoxinas y son quimioatrayentes.

*Si una reacción inflamatoria es muy fuerte puede llevar a un shock endotóxico con fiebre, diarrea, edema,
leucocitosis y trombocitopenia. En el shock séptico (como también se le conoce) ocurre hipotensión, colapso
vascular e insuficiencia renal. Es una inflamación sistémica aguda mediada por citoquinas. El mediador
fundamental son las endotoxinas como el LPS (Gram negativas), ácidos teitoicos y lipoteitoicos (Gram
positivas).
15
 3.4 El resto de leucocitos
El resto de leucocitos tiene también un papel en la respuesta innata estos actúan como: activadores,
inhibidores y liberadores de sustancias quimiotácticas. Además, inducen efectos fisiológicos importantes
como aumentar la temperatura y aumentar el ritmo cardiaco.
Inicialmente se liberan sustancias de respuesta rápida (aguda) como: la Sustancia H o Histamina, serotonina,
bradiquinina, el complemento y las proteínas de la coagulación; estas mejoran la permeabilidad vascular y con
ello la migración.
Después de una hora se liberan sustancias como la Sustancia P (de reacción lenta) que produce inflamación a
nivel general. Otras sustancias que se liberan son el factor agregador de plaquetas (PAF), prostaglandinas y
leucotrinas. Ocurre extravasación, se adhieren leucocitos al endotelio y atraviesan las paredes de los
capilares.

4. MECANISMOS DE RESPUESTA INNATA

4.1 Inflamación
Inflamación Aguda: combate las primeras fases de una infección y busca reparar el tejido dañado. Respuesta
rápida de PMN principalmente, una respuesta innata que sucede rápidamente.
Inflamación Crónica: respuesta de inmunidad adaptativa, participan principalmente mononucleares. Tomas más
tiempo en desarrollarse y aparecer. Nada es absoluto porque hay comunicación entre ambas inmunidades.
Características de la inflamación
En la inflamación hay CALOR debido a las
citoquinas que inducen aumento de temperatura
in situ, viajan al hipotálamo y se da la calentura
(aumenta en todo el organismo), esto es
beneficioso porque al aumentar la temperatura
aumenta la fluidez de las membranas, y al ocurrir
esto, aumentan la capacidad funcional de las
células y la fagocitosis.
También se da RUBOR (debido a la vasodilatación
inducida hay más flujo sanguíneo en el área),
EDEMA (debido al aumento en la permeabilidad
vascular se escapa liquido de los vasos al
intersticio), DOLOR (hay distensión, los receptores
de dolor censan estos estímulos) y PÉRDIDA DE
FUNCIÓN (como resultado global de la
inflamación).

16
 Comparación Inmunidad innata – Inmunidad adaptativa

Característica Inmunidad Innata Inmunidad Adaptativa

Respuesta específica
Respuesta específica.
Especificidad Variedad y cantidad de
Número limitado de receptores.
receptores.
Tiempo de reacción Minutos a horas Días

Tiene memoria, la
Respuesta amnésica No tiene memoria, segunda respuesta es
Siempre responde. mayor y más rápida.

Discriminación
entre lo Casi perfecto
Es buena, pero hay
propio y lo extraño (Reconoce los PAMPS). fallos.

Mediadores Muchos péptidos y proteínas Anticuerpos Citoquinas

solubles Antimicrobianas y citoquinas.

Mismas de la inmunidad
Células que Células dendríticas, innata, LB y LT.
participan
Macrófagos, NK y granulocitos.

17
 TEMA 3: ANTÍGENOS Y ANTICUERPOS

1. ANTÍGENOS

Un antígeno (Ag) se define como una molécula que es reconocida por el sistema inmune como extraña. Este
reconocimiento ocurre partir de la combinación de un Ag con un anticuerpo o un receptor de célula T.
No todos los antígenos son inmunogénicos, un inmunógeno es una sustancia que además de ser reconocida por
el sistema inmune debe ser capaz de despertar una respuesta inmune celular, humoral o ambas. Todos los
inmunógenos son antígenos, pero algunos antígenos (p. ej., haptenos) no son inmunógenos.

1.1 Propiedades de un inmunógeno:

1. Reconocimiento como no propio: Para ser inmunogénico, las moléculas deben reconocerse como extrañas
("no propias").
2. Tamaño: Los inmunógenos más potentes suelen ser proteínas grandes y complejas. Deben ser mayores
a 100 KDa. Algunas moléculas pequeñas, llamadas haptenos, se vuelven inmunogénicos solo cuando se
unen a una proteína transportadora.
3. Composición químico y complejidad estructural: Entre más compleja más inmunogénica.
4. Constitución genética del individuo o Genotipo: debido a las diferencias en el MHC, dos individuos de la
misma especie pueden responder de manera diferente al mismo antígeno.
5. Dosis y vía de administración de antígenos: Estos son factores que pueden generar que tal antígeno sea o
no inmunogénico.

 Una propiedad importante para productos inmunológicos como las vacunas es su inmunogenicidad, para
mejorar esta propiedad se utilizan compuestos llamados adyuvantes. Estos refuerzan la respuesta inmune
cuando la inmunogenicidad es muy baja o el antígeno se encuentra en poca concentración. Un ejemplo de
adyuvante es el Freund completo, el cual contiene micobacterias que gracias a su muramildipéptido activan
células dendríticas y macrófagos y vuelven al antígeno más potente.

Dentro de los efectos de un adyuvante están:

1. Prolongar la persistencia del antígeno
2. Intensificar señales co-estimuladoras
3. Aumentar la inflamación local
4. Estimular la proliferación inespecífica de linfocitos.

1.2 La composición química, estructural y presentación de los antígenos dirige la respuesta

Los Linfocitos B (LB) reconocen antígenos que son proteínas, lípidos o polisacáridos. Los epítopos reconocidos
son accesibles, hidrofílicos, con péptidos móviles que contienen aminoácidos secuenciales o no secuenciales.
Por otro lado los Linfocitos T (LT) reconocen sobre todo proteínas, aunque también algunos lípidos y
glicolípidos presentados en moléculas parecidas a MHC. Los epitopos reconocidos son péptidos lineales

18
 internos producidos por el procesamiento de Ag y unidos a moléculas MHC.

Conceptos importantes:
Epítopo: Sitios discretos de la molécula antigénica, se conocen también como determinante antigénico. En
una misma molécula de antígeno se pueden reconocer diferentes epítopos. Los epitopos pueden ser lineales
o conformacionales.
Epítopos Lineales: los aminoácidos están contiguos entre sí, cada epítopo está en la superficie de la
molécula.

Epítopos Conformacionales: Los residuos de la secuencia primaria de aminoácidos están muy separados,
pero los de la secuencia terciaria muy cercanos entre sí en. Están presentes cuando la proteína está en su
conformación nativa (plegada).
Afinidad: Medida de la fuerza de unión ente un Ac y un epítopo. Cuantitativamente se mide por la constante
de afinidad Ka.

Avidez: Fuerza de unión entre Ags multivalentes y Acs multivalentes. Es mayor que la suma de las afinidades
ya que todas las interacciones se deben romper al mismo tiempo para que el Ag y el Ac se disocien.

Reactividad cruzada: Cuando un anticuerpo o receptor de célula T reacciona con dos o más antígenos que
poseen un epítopo común.

Epítopos inmunodominantes: Se refiere a epítopos que producen una respuesta inmunitaria más
pronunciada que otros bajo las mismas condiciones.

Mitógeno T: Son moléculas que estimulan a los L T sin necesidad de la presencia del Ag ni de presentación
por MHC. Se unen al TCR y al CD2 induciendo activación sin necesidad de reconocimiento específico. Ej.:
concanavalina y fitohemaglutinina.
SuperAgs: Se unen al TCR y al MCH por la parte de afuera, al mismo tiempo se une un péptido no específico
para el TCR, por lo tanto, la activación es inespecífica y la respuesta inmune se exacerba. Ej.: TSST, toxina
exfoliativa, enterotoxinas, toxinas pirogénicas.Importante en intoxicaciones alimentarias.

2. ANTICUERPOS O INMUNOGLOBULINAS
Los anticuerpos son proteínas circulantes que son producidas por los linfocitos B en respuesta a antígenos e
inmunógenos específicos (mismo que estimuló su producción). Para realizar el reconocimiento antigénico el Ac
posee una región llamada región variable que se encuentra en los extremos del anticuerpo; por otro lado, la
región constante es la región conservada del anticuerpo.
Los anticuerpos pueden encontrarse en dos formas:
1. Unidos a la membrana (en este estado se les llama receptor del LB.
2. Libres en el suero: al tener un cambio conformacional y ser secretados.

19
2.1 Estructura de los anticuerpos: Los anticuerpos están formados por
dos cadenas pesadas y dos cadenas livianas, las cuales se unen por
puentes disulfuro e interacciones no covalentes (puentes de hidrógeno,
interacciones hidrofóbicas).
En la forma secretada de una IgG se tiene una región en el N-terminal
que es el sitio de unión al antígeno, cada anticuerpo tiene dos de estos
sitios; en la cadena pesada tienen 3 regiones constantes (CH1, CH2 y
CH3) y una región variable (VH) que está en el sitio de unión a antígeno,
mientras que en la cadena liviana se tiene una región constante (CL) y
una región variable (VL). A esta región se le llama variable ya que
cambia mucho entre los anticuerpos, lo que permite reconocer todos
los antígenos que existen.
Dentro de la región variable existen regiones que son hipervariables, a
estas regiones se les llamó regiones determinantes de la
complementariedad (CDR). Se tienen tres de estas regiones: CDR1,
CDR2 y CDR3, siendo el CDR3 la más hipervariable. Por otro lado, las
regiones constantes (Fc) son las que determinan la función efectora del
anticuerpo. La región en bisagra es rica en prolinas y le brinda
flexibilidad al Ac, entre las inmunoglobulinas flexibles se tiene la IgG.
Si se desea obtener una región del Ac se pueden realizar tratamientos
enzimáticos. Al tratar los anticuerpos con pepsina se obtiene un
fragmento F(ab)2 (fragmento bivalente) y la porción Fc (porción
cristalizable), mientras que con papaína se obtienen los dos Fab
separados y la porción Fc. Con 2- mercaptoetanol se obtienen las
cadenas H y las cadenas L.

2.2 Funciones de los anticuerpos:

1. Opsonización: capacidad de los Acs para promover y/o aumentar la fagocitosis. Los anticuerpos
opsonizantes cubre el antigeno e interacturan con las células fagocíticas.
2. Fijación del complemento: mediante la vía clásica para lisar el agente extraño.
3. Neutralización de toxinas: al unirse directamente a ellas.
4. Activación de linfocitos: como receptor de LB, interviene en señales para producción de citoquinas que
activan a otros linfocitos.
5. Citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC): los Acs al unirse a células NK
reclutan su actividad. Esto es una cooperación con la rama celular del SI.
Algunos conceptos importantes relacionados con Acs son:
Alotipos: Variante polimórfica en las regiones constantes, al no ser preservadas son reconocidas por Acs de
otro individuo de la misma especie o de especie diferente.
Idiotipos: Las diferencias entre las regiones variables (corresponden a la región CDR).
Isotipos : Existen 5 clases de cadenas pesadas de la región constante las cuales dan lugar a los isotipos de
anticuerpos: isotipos µ (IgM), γ (IgG), α (IgA), ε (IgE) y δ (IgD), mientras que las cadenas ligeras pueden ser κ o λ.
Cada clase de isotipos presenta diferencias como se ve a continuación.

20
2.3 Isotipos de Inmunoglobulinas: Características y Función efectora

Isotipo Ig IgA IgG IgM IgE IgD

% Ig totales en No
suero 10-15% 80% 5-10% 1-10% secretadas

Conformación
Monómeros:
unidos a
Dímeros (principalmente, Monómeros Monómero Monómero,
membrana
Trímeros, Monómeros unido a
(circulación) Pentamérica: en membrana
circulación

Subclases IgA1 prevalente en IgG1,IgG2,IgG3 y

suero IgA2 prevalente IgG4 Única Única Única
en secreciones
Función Participa en inmunidad Activación del Activación del Aumenta
efectora de mucosas. complemento complemento durante las
Puede mediar ADCC Opsonización (más eficiente). alergias e Receptores
Pueden desencadenar Puede mediar Receptor de infecciones con de
desgranulación de ADCC linfocito B parásitos Linfocitos B
granulocitos. Parte de la vírgenes. vírgenes
inmunidad Primero en Induce
 Componente neonatal. respuesta desgranulación
secretor le primaria a un Ag, de basófilos y
facilita su  Únicos Ac Primero en células cebadas
polimerización y que sintetizarse en por unión de
el transporte a atraviesan bebes. porción Fc,
través de la provoca
membranas placenta. Forma complejos hipersensibilidad
celulares. de Ac-Ag inmediata
fagocitados
con eficiencia
por macrófagos.
Receptor Poli-Ig de mucosas CD32 Receptor Poli-Ig FcεRI : No tiene
de células granulocitos
CD16a epiteliales

CD16b

FcRn neonatal
Vida media Relativamente La más larga: 5 días 2.5 días 3 días
prolongada 23 días
6 días
Mayor secreción de
3-4 g/día 21
2.4 Respuestas de anticuerpos

Primaria:
La respuesta primaria se caracteriza por un periodo de retraso, es decir los Ac en suero son detectables de días a
semanas tras el contacto con el Ag. Esto es el tiempo que se requiere para la división, diferenciación y migración
de células B. Este periodo puede variar dependiendo de la naturaleza, la dosis del antígeno y la vía de entrada (p.
ej., oral, parenteral). Los primeros anticuerpos producidos son IgM. Después concomitante IgM e IgG (o IgA).
La concentración de Acs continúa aumentando durante varias semanas y luego declina; el nivel de anticuerpos
puede caer a niveles muy bajos. Los niveles de IgM tienden a disminuir antes que los niveles de IgG.
Al final, aparecen receptores con hipermutación somática, y una subpoblación de células B de memoria.

Secundaria:
En caso de un segundo encuentro con el mismo antígeno meses o años después de la respuesta primaria, la
respuesta de anticuerpos es más rápida y genera niveles más altos que durante la respuesta primaria. Este
cambio se atribuye a la persistencia de los células de memoria antígeno sensible, que se generaron durante la
respuesta inmune primaria. En la respuesta secundaria, la cantidad de IgM producida es cualitativamente similar
a la producida después del primer contacto con el antígeno; Sin embargo, más IgG es producido, y el nivel de IgG
tiende a persistir mucho más tiempo respecto a la respuesta primaria. Además, dicho anticuerpo tiende a unir el
antígeno con mayor afinidad (gracias a la hipermutacion somática) y por lo tanto a disociarse con menos
facilidad. La afinidad de los Ac a un antígeno en específico aumenta con el número de inmunizaciones o
exposiciones.

Otros conceptos de importancia son:

Acs quiméricos: región variable (ratón), región constante (humano).
Acs humanizados: receptor de unión a antigeno CDR de otra especie mientras que el resto de la molécula es
humana. Son menos inmunógenos que los anteriores y que los monoclonales de origen murino.
Heteroconjugados: híbrido de 2 moléculas de Acs diferentes.

22
 TEMA 4: DIVERSIDAD INMUNE

La diversidad inmune se refiere a la capacidad de codificar y expresar receptores capaces de reconocer un

universo en evolución constante de amenazas microbianas usando una cantidad finita de información genética.
Se genera diversidad en los receptores tanto en la línea germinal como en los receptores de células maduras.
1. Diversidad en línea germinal
Un primer aporte de la diversidad proviene del mecanismo de exclusión alélica en el cual solo un cromosoma
(de cada juego) se expresa en cada célula al azar. La Ig puede tener una cadena materna y otra paterna o que las
2 sean del mismo padre. Únicamente las células B y T muestran exclusión alélica.
Lo anterior no genera tanta diversidad, por lo cual otro mecanismo importante es el reordenamiento de los
genes que codifican por receptores de células B, proceso llamado: Recombinación tipo VDJ, esta recombinación
se da en los linfocitos B nacientes de médula ósea (línea germinal).
En los cromosomas hay diferentes loci que codifican para las inmunoglobulinas:
Región V (variable)
Región D (diversidad)
Región J (unión)
Para las cadenas ligeras se cuenta con los segmentos VJ y C (constante, K o λ), mientras que para las cadenas pesadas están los
segmentos VDJ y C (µ, α, γ, δ o ε). Como resultado se producen Acs de diferentes isotipos con la misma especificidad
para Ag (igual idiotipo).
Los reordenamientos génicos de la región variable ocurren de manera ordenada desde la maduración de una
célula B en médula ósea. Primero se reordenan los genes de la región variable de la cadena pesada y luego los
genes de la región variable de la cadena ligera. Ese reordenamiento del gen de la región variable produce células
B maduras inmunocompetentes.

Este reordenamiento esta dirigido por secuencias señal para

la recombinación (RSS); estas son dos secuencias
conservadas de ADN que funcionan como de señal de
recombinación (en figura triángulos intermedios). Existen
secuencias de un giro y de 2 giros de la hélice del ADN. Es
aquí donde intervienen las recombinasas RAG-1 y RAG-2 para
catalizar las recombinaciones V-J y V-D-J. Otras enzimas
rellenan nucleótidos o los dividen, y la ligasa completa el
proceso.
La flexibilidad de unión de segmentos génicos es uno de los
mecanismos de unión de codificaciones VJ y VDJ lo que
agrega mayor diversidad. Pueden darse reordenamientos
improductivos y volverse a dar la recombinación para
generar una nueva especificidad, si aun así el
reordenamiento es improductivo la célula va a apoptosis.
En las CDR, sobre todo en la CDR3, ocurre la mayor recombinación y por ende la mayor generación de
especificidad.

23
 2. Diversidad en células maduras

Hipermutación somática: los nucleótidos individuales en unidades VJ o VDJ se sustituyen por otros, estos
modifican potencialmente la especificidad de las Igs codificadas. Sólo ocurre en los centros germinales en
órganos linfoides secundarios. La hipermutación ayuda a seleccionar aquellos LB con mayor afinidad
(maduración de la afinidad). La frecuencia normal de mutaciones es del orden de 10-8 mientras que en una
hipermutación somática es de 10-3.

Cambio de isotipo: Luego de la estimulación antigénica de un LB, el ADN de la cadena pesada puede
experimentar un reordenamiento adicional en el que la unidad VDJ suele combinarse con cualquier
segmento génico CH. Esto puede ocurrir por acción de citoquinas como la IL-4. En este proceso participa la
desaminasa de citidina inducida por activación, que también participa en la hipermutación somática. Esta
enzima modifica la codificación del ARNm blanco o modifica el ADN desaminando citosinas y formando
uracilos.
Inicialmente, todas las células B unidas a un antígeno portan IgM específica y producen IgM en respuesta a
este antígeno. Más tarde, la reorganización genética genera anticuerpos de la misma especificidad antigénica
pero de diferente clase de inmunoglobulina en el cambio de clase, el mismo gen VH ensamblado puede
asociarse secuencialmente con diferentes genes CH, de modo que la inmunoglobulina producida más tarde
(IgG, IgA o IgE) tiene el misma especificidad que la IgM original, pero con diferentes características biológicas.
El cambio de clase depende de las citosinas liberado de las células T, IL-4, IL-5, IFN-γ y factor de crecimiento
transformante beta (TGF-β) se han demostrado para jugar un papel en la regulación del cambio de clase de
inmunoglobulina.

3. Expresión de Inmunoglobulina de membrana o secretada: Las 2 difieren en la secuencia de aminoácidos de

los dominios COOH terminales de la cadena pesada. Esta expresión ocurre si la adenilación se da en el sitio 1 (lo
que se genera es la forma secretada) o en el sitio 2 (lo que genera es la forma unida a membrana). Las células B
vírgenes sólo liberan Ig unida a membrana, mientras que las células plasmáticas sólo liberan Acs secretados.

4. Expresión simultánea de IgM e IgD: Cuando se procesa el ARN de la IgM se sustenta la expresión de IgD,
siempre y cuando la poliadenilación ocurra en el sitio 4, si ocurre en el sitio 3, la IgD se forma, pero en su forma
secretada, ya que en el sitio 4 se genera la forma de membrana de la IgD junto con la IgM. Si ocurre en cambio
en los sitios 1 y 2 solamente se genera IgM.

Síntesis, ensamblaje y secreción de Inmunoglobulinas Principales fuentes de diversidad en una

Inmunoglobulina
Se sintetizan en el RE rugoso las cadenas por separado y
luego se ensamblan. Estos van a sus destinos 1. Múltiples segmentos en la línea germinal.
dependiendo si son de membrana (por tener una 2. Unión combinatoria (VDJ o VJ).
secuencia hidrofóbica se queda anclado) o si son 3. Flexibilidad de unión.
secretados (la vesícula se fusiona con la membrana 4. Adición de nucleótido de región P.
plasmática, el ácido se libera).
5. Adición de nucleótido de región N.
Las células T en su receptor también experimentan 6. Hipermutación somática.
reordenamientos V(D)J para generar genes TCR 7. Asociación combinatoria de cadenas ligeras y
funcionales. También lo median las RAG 1 y 2. pesadas.

24
 TEMA 5: ACTIVACIÓN Y MIGRACIÓN DE LEUCOCITOS Y SISTEMA DE COMPLEMENTO
Activación y migración de Leucocitos

Uno de los mecanismos de activación de leucocitos es la inflamación, pues en el desarrollo de este proceso se
origina:
1. Aumento del flujo sanguíneo a la zona afectada
2. Incremento de la permeabilidad vascular, con exudado de proteínas séricas. Llegan anticuerpos y otras
sustancias como citoquinas y fibrinógeno.
3. Hay migración de leucocitos, porque son los más importantes en la defensa.

Los receptores involucrados funcionan tanto como moléculas de adherencia como de señalización, pues al unir el
ligando envian una señal al interior de la célula. Estos son:
1. Selectinas (une azúcares), están en todas las células, pero principalmente en leucocitos.
2. Glicoproteínas, están en linfocitos, endotelio y plaquetas.
3. Superfamilia de las inmunoglobulinas (unen integrinas): Las CAM y de acuerdo al tejido se les nombra
ICAM (LINFOCITOS), VCAM (ENDOTELIO), NCAM (NERVIOS).

En presencia de un patógeno la célula endotelial secreta quimioquinas las cuales se unen a un receptor de la
célula circulante. Esta señal induce a que una molécula de glicoproteína se una con la selectina. A continuación se
activan las integrinas, las cuales se adhieren a la superfamilia de las inmunoglobulinas para migrar.

El proceso de migración leucocitaria se divide en cuatro fases:

1. Rodamiento
2. Adhesión
3. Diapédesis
4. Migración

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En la imagen, se puede observar las fases del proceso a migración leucocitaria y los componentes celulares y no
celulares involucrados.

1. Rodamiento y adherencia
La activación de leucos se da por 2 quimiocinas:
1. CCR (cisteína- cisteína) 2. CXCR (Cisteína-X-cisteína)
Son secretadas por las células endoteliales , y se unen al receptor del neutrófilo. Esta señalización mediada por receptor
lleva a que la glicoproteína del neutrófilo (mucina) se adhiera a la selectina de las células endoteliales. Esto induce a
la activación de las integrinas. Las anteriores, se une a la superfamilia de las inmunoglobulinas, e
inmediatamente después empieza la diapédesis, hasta que se alcanza el sitio de secreción de quimioquinas.
Los neutrófilos tienen que pasar entre los espacios intercelulares los cuales dificultado por las estructuras de
adherencia .

2. Diapédesis y migración
La diapédesis es una migración intercelular en la cual se induce la activación del citoesqueleto (en neutrófilos o
monocitos), después hay una inducción para la ruptura de las uniones entre las células endoteliales. El leucocito
migrante establece contactos con las células endoteliales, participan tanto receptores como integrinas. Una vez
que la célula pasa, tiene que atravesar por otro tipo de célula, los pericitos. Los neutrófilos y los monocitos son
los que entran primero mediando la inflamación aguda.
Diferencias de la migración linfocitaria: Los linfocitos migran por células endoteliales especiales HEV
(endotelio alto). Contraria a la migración de los neutrófilos en este caso las selectinas están en el linfocito.
Las HEV expresan adhesinas vasculares que son mucinas (glicoproteínas), a las cuales se adhieren las
selectinas. Inmediatamente se activan las integrinas, luego de que la quimioquina sea reconocida por la
superfamilia de las inmunoglobulinas, se da la migración por diapédesis.

26
 Las selectinas de los Neutrófilos aumentan en la fase aguda y disminuyen poco a poco hacia la fase crónica. Las
ICAM de la membrana de los linfocitos aumentan con el tiempo cuando la inflamación sobresale.
Nota: Hay otro tipo de migración que es intracelular. Es una especie de fagocitosis de la célula, donde el
endotelio las lleva hasta el otro lado y las suelta. Hay un gran reclutamiento del citoesqueleto de ambas células,
para jalar la célula, fagocitarla y pasarla al otro lado. La migración transcelular de los leucocitos requiere que
estos empiecen a “tantear” a la célula endotelial, empieza a meter pseudópodos hasta que promueva que las células
que están a la par lo fagociten.

4. Mecanismos de destrucción de patógenos de la respuesta innata postmigración.

Los neutrófilos se desgranulan y liberan sustancias al medio, para poder migrar y llegar al sitio donde están los
patógenos. Una vez en el sitio, estos utilizan los mecanismos de destrucción de patógenos :
1. Enzimas hidrolíticas: En los lisosomas se encuentran hidrolasas ácidas, que trabajan a pH 5. En el retículo
están a pH 7 (no activas), la acidificación se logra por medio de ATPasas. Dentro de esas hidrolasas se
encuentran nucleasas, proteasas, glicosidasas, lipasas, fosfatasas, sulfatasas y fosfolipasas.
Existen varios tipos de lisosomas:
1. Azurófilos: contienen proteasas, B- glucuronidasas, mieloperoxidasas, manosidasas,
elastasas, lisozimas, defensinas, catepsinas.
2. Específicos: contienen histaminasas, lactoferrina, heparinasas, gelatinasas, cit.B.
3. Terciarios: contienen hidróxido, hipoclorito, lisozima, cit.b, gelatinasa, óxido nítrico, peróxido,
superóxido.
2. Por oxidación, la oxidación rompe enlaces covalentes, es una manera de eliminar rápido: Los sistemas de
oxidación son importantes porque, aunque hay muchas enzimas en los lisosomas, no son capaces de digerir
todas las moléculas que existen (no hay enzimas para el lipopolisacárido de una bacteria Gram - ni para el
ácido lipoteicoico). Entre estos están el hipoclorito que se forma con agua + halógeno con la mieloperoxidasa y
es altamente oxidante porque es un donador de electrones y rompe los enlaces covalentes, el peróxido de
hidrógeno que se rompe gracias a la catalasa, óxido nitroso y el ion superóxido que se forma con la NADPH
oxidasa. La célula se protege de este ion con la enzima superóxido dismutasa.

27
 3. Los neutrófilos pueden morir por degranulación o apoptosis. En infecciones complicadas se usan
mecanismos de muerte proinflamatoria como piroptosis/oncosis o NETosis (explota por estímulo de la NADPH
oxidasa y libera el ADN en forma de una red, este tiene sustancias bactericidas como las histonas.
Los macrófagos y células dendríticas, se encargan de la destrucción de virus (NO por neutrófilos), mediante el
mecanismo de destrucción de patógenos mediado por proteosomas:
1. Proteosomas: son estructuras que digieren las proteínas ubiquitinadas que pueden ser virales o proteínas
mal plegadas. Como las proteínas de la célula no pueden reconocer a otras proteínas como no propias, por
eso hay enzimas que ubiquitinan estas proteínas y lo hacen 3 veces, así se digieren estas proteínas.
2. Si los macrófagos y las células dendríticas no logran destruir al patógeno se forman células gigantes de
Langherhans que luego se calcifican, estas se ven principalmente en inflamación crónica.

5. Sistema de complemento

Está presente en los fluidos corporales, es un conjunto de sustancias y se describe como un puente entre la
inmunidad innata y la adaptativa. La inflamación se potencia en gran medida por el complemento.
Funciones:
1. Lisis: por medio del MAC, hace huecos en las membranas tanto en células infectadas como eritrocitos ya
dañados o viejos.
2. Promueve la opsonización y la fagocitosis: se une a sustancias y células extrañas haciéndolas más
reconocibles para el sistema inmune. También se une a ciertos complejos antígeno- anticuerpo para que
sea más fácil su reconocimiento e internalización para su posterior depuración.
3. Activa mecanismos pro-inflamatorios: induce quimiotaxis y liberación de citoquinas. También aumenta
la permeabilidad vascular.
4. Depuración de inmunocomplejos: los une a los eritrocitos que van a dar a bazo y a hígado para ser
fagocitados por el sistema fagocítico mononuclear.

Elementos:
1. Patrones de reconocimiento: Reconocen patógenos, anticuerpos, antígenos u otras sustancias. Activan
muchos factores para que se dé la cascada del complemento. C1q reconoce la porción Fc de los
anticuerpos, MBL lectina que une manosa importante para reconocer carbohidratos microbianos,
FICOLINAS, PROPERDINA reconoce carbohidratos de anticuerpos, CRP (proteína C reactiva) activa el
complemento por la vía alterna, CFHR-4 reconoce células muertas o necróticas, activa al complemento
por vía alterna o clásica porque activa al C1q.

2. Elementos clásicos:
C3 al C9
Proteasas.
Receptores de complemento en la célula.
3. Reguladores: Los que se pegan a las células y las hace más adherentes y lo que hacen que las células se
degranulen.
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 Ejemplos:
C3aR induce actividad proinflamatoria.
C5aR: induce degranulación de basófilos pero si está en macrófagos lo activa

*El factor central del complemento es el C3 y es el que amplifica. Casi todos circulan en suero de forma inactiva
como proenzimas y hay que cortar un fragmento para exponer el sitio activo.
*El C3a (activo) es más pequeño, mientras que el C3b es más grande, esto a excepción de C2a que es más
grande que el C2b. Los fragmentos más pequeños difunden desde el sitio de infección y pueden precipitar
reacciones inflamatorias localizadas por unión a receptores específicos. Los más grandes se unen al blanco
cerca del sitio de activación.

Vías de activación de complemento

1. Vía clásica
Es promovida por C1q que reconoce dos complejos antígeno-anticuerpo. Las IgM y ciertos IgG (no IgG4) lo
activan, pero también puede activarse por la PCR ya que esta se une al C1q y lo activa.
Cuando se forma un complejo Ag/Ac, se induce un cambio conformacional en los Fc de las IgM pues exponen un
sitio de unión para C1, que se conforma de 3 subunidades: C1q, C1r y C1s.
La C1q se une y activa a dos moléculas de C1r y 2 de C1s y se forma el complejo C1qr2s2.
El C4 y C2, sirven de sustrato para dicho complejo liberando al primer elemento pro-inflamatorio soluble, C4a
(promueve la desgranulación de mastocitos) y generando el complejo C4b2a. Este complejo se denomina C3
convertasa de la vía clásica y posee actividad proteolítica para la molécula de C3 y desdobla a C3 (componente
más importante del sistema del complemento ya que es muy pegajoso y al hidrolizarse induce la opsonización)
generando la segunda molécula pro-inflamatorio soluble C3a (promueve la desgranulación de mastocitos) y un
producto llamado C3b (por si solo puede actúar en la opsonización).
El C3b forma un complejo multimolecular con C4b2a llamado C4b2a3b (convertasa de C5 de la vía clásica) que fija
a C5 e inicia la hidrólisis de la molécula de C5 formando a la tercera molécula pro- inflamatoria C5a (promueve la
desgranulación de mastocitos) y un producto llamado C5b. La molécula de C5b sirve de núcleo, sobre la
membrana plasmática de la célula “blanco”, para la fijación secuencial de C6, C7 y C8 y la polimerización de
moléculas de C9.
Esta cascada conduce a la formación de un complejo macromolecular que se denomina: Complejo de Ataque de
la Membrana que produce lisis celular y está compuesto al final por C6, C7, C8 y C9.

 El C1, C2, C3 y C4 en plasma están inactivas.

 IgM debe estar en grapa (unida a un Ag en una superficie blanco) para activar al complemento.
 Las IgG solo exponen el Fc si otra IgG está lo suficientemente cerca. Aquí intervienen 2 convertasas: C4b2a
(C3) y C4b2a3b (C5).
 La C3a, C5a, C4a son anafilotoxinas.
 El C3b que no se unió (para formar la convertasa de C5) es lo que funciona como opsonina.

2. Vía alterna
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Promovida por la properdina, la proteína C reactiva o la CFHR, necesita al C3 y Factores B, D, I y H. La vía
alternativa no necesita anticuerpos para activarse por lo que es importante en estadios iniciales de la infección
donde no hay cantidad grandes de anticuerpos.
C3 se une a una superficie invasora, evade la acción del Factor H que normalmente está inactivando al C3 y
forma un complejo con el Factor B: C3bB sobre el que actúa el factor D liberando B y quedando el complejo
C3bBb.
El complejo C3bBb es altamente inestable, lo estabiliza la properdina y así va a tener actividad C3 convertasa de
la vía alterna, si se le une la properdina esta convertasa se mantiene por más tiempo.
Va a seguir hidrolizando C3, liberando más C3b y se forma el complejo C3bBb3b (convertasa de C5 de la vía
alterna).
El complejo C3bBb3b actúa sobre C5 liberando C5b que iniciar la vía lítica al formar el Complejo de Ataque de la
Membrana. En esta vía también se liberan sustancias pro-inflamatorias (C3a y C5a), además que el C3b sigue
siendo importante para la opsonización y fagocitosis. C3 se separa espontáneamente, pero en forma lenta y
cuando hay mucho ácido siálico el C3b permanece activo más tiempo, con poco ácido siálico se desactiva rápido.

 Nota: Siempre que se activa la vía clásica se va a generar C3b, por lo que siempre se activa también la vía
alterna. Por otro lado, no siempre que se activa la vía alterna se activa también la vía clásica ya que se
necesitan otros componentes como el C4 y C2 que podrían no estar en el suero en ese momento.

3. Vía lectina
No depende de anticuerpos. Las lectinas son proteínas que reconocen carbohidratos específicos, en este caso
manosa (está en la membrana de microorganismos) por lo que se les llama MBL y son proteínas de fase aguda. No
hay convertasa de C3 porque las MBL se unen a las MASP-1 y las MASP-2 que son serin proteasas. Esto causa la
división del C4 y C2 para formar la convertasa de C5 de una vez.

30
31
Regulación del complemento

1. Vía pasiva: hay componentes muy lábiles que se desactivan rápido si no se estabilizan. Ej.: la convertasa de
C3 sólo dura 5 min si la properdina no la estabiliza.

2. Vía activa: por medio de proteínas reguladoras que desactivan ciertos componentes.

Antes de ensamblar la convertasa:

1. El inhibidor C1 se une al C1r2s2 y disocia el C1q.
2. C4BbP, CR1, MCP se unen al C4b evitando que se una al C2a para formar la convertasa de C3.
3. CR1, MCP, o el factor H impiden la unión del C3b con el factor B, por lo q no se forma la convertasa de
C3.
Después del ensamblaje de la convertasa: si se formó.
DAF (Factor acelerador de la degradación), C4bBP, CR1, Factor H disocian las convertasas y luego *los
C4b o C3b por medio del factor I así la convertasa queda inhibida de manera irreversible.
Ensamblaje del complejo de ataque a membranas:
1. Proteína S: impide la inserción del C5b67 del MAC en la membrana plasmática.
2. HRF (Factor de restricción homóloga), MIRL (Inhibidor de membrana de lisis reactiva): impiden el
ensamblaje de poli-C9 y bloquean la formación de MAC.

Otras funciones del complemento:

1. Lisis celular.
2. Amplifican la acción proinflamatoria (de granulación de mastocitos, basófilos y eosinófilos).
3. Extravasación y quimiotaxis de leucocitos en el sitio de inflamación.
4. Solubiliza y depura complejos inmunes.
5. Agregación de plaquetas.
6. Inhibición de la migración de monocitos y macrófagos.
7. Liberación de neutrófilos en médula ósea.
8. Liberación de enzimas hidrolíticas en los neutrófilos.
9. Incrementan la expresión de receptores del complemento tipo 1 y 3 en neutrófilos.
10. Opsonización.
11. Neutralización: cuando se pega a las membranas.

Recordar que: hay patógenos que pueden evadir el complemento desactivándolo.

32
 TEMA 6: COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD Y PRESENTACIÓN DE ANTÍGENOS
Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC)

El complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) son moléculas necesarias para presentar antígenos a los
linfocitos T dado que no pueden reconocer antígenos libres como los linfocitos B, y para activarlos. Median el
rechazo a trasplantes, pero su función principal es la presentación de Ag y el reconocer lo propio de lo extraño.
Hay 3 tipos:
1. MHC I: Codifican por glicoproteínas que se expresan en la superficie de casi todas las células nucleadas
excepto neuronas. Presentan Ag al Linfocito T citotóxico (Tc).
2. MHC II: glicoproteínas en las células presentadoras de Ag, presentan péptidos al Linfocito T cooperador
(Th). Principalmente: macrófagos, células dendríticas y linfocitos B.
3. MHC III: no están relacionadas con la función de presentar antígenos o están relacionadas de una
manera indirecta. En esta región se codifican proteínas como factores de complemento o citoquinas,
como TNF-α y TNF-β. Función principal la inflamación.
La región donde se codifica el MHC está ubicada en el Cromosoma 6 y se divide en 3:
1. MHC I: Se divide en las regiones A, B y C y codifican paras moléculas HLA-A, HLA-B, HLA-C
2. MHC II: Se divide en DP, DQ, y DR y codifica para las moléculas HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR
3. Proteínas de C’, TNFα y TNFβ
Estos genes son muy polimórficos (muchas variantes del mismo gen o haplotipos –grupos– en la población). Se
hereda un haplotipo de alelos (bloque) de cada padre y se expresan codominantemente.
Hay mucha variabilidad en los alelos de la población.
1. Complejo Mayor de Histocompatibilidad Tipo I (MHC I)
Está compuesto por de una cadena polipeptídica, que es
una proteína transmembrana α, que tiene 3 dominios (α1, α2 y
α3).
La diferencia entre los alelos expresados en una población
se encuentra en aminoácidos que se ubican entre el
dominio α1 y α2, ahí mismo es donde se acomoda el
péptido antigénico que va a ser presentado y por ello les
permite unir diferentes tipos de péptidos. La cadena α se une a la
β2 microglobulina de manera no covalente, que es un péptido
que no está codificado en la región de HLA ni tiene
polimorfismo, ni se hereda.
Una mutación en el gen que codifica para la β2
microglobulina, hace que ese individuo tenga problemas para
presentar antígenos con el MHC clase I.
Cada célula de un individuo tiene la capacidad de expresar
únicamente 6 moléculas de MHC clase I diferentes (dado que se heredan 3 alelos del padre y 3 alelos de la
madre, que forman diferentes combinaciones), pero múltiples copias de cada uno.
La región donde se une el péptido Ag es α1 y α2 solo permite la unión de péptidos de 8 a 10 aa. (En promedio 9). Las
variaciones en el sitio de unión al péptido pueden provocar variantes estructurales que provoquen diferencias
33
en las afinidades de unión al péptido y al linfocito T.
Los péptidos antigénicos derivan de proteínas intracelulares que pertenecen al microorganismo que están
infectando la célula y se generan en el citosol.
El sitio de unión del péptido de MHC clase I es un espacio muy limitado, esto hace que los péptidos que
acomodan estas moléculas sean más pequeños. Pero cuando son péptidos un poco más grandes, la parte que se
une al fondo de la MHC son los extremos del péptido (estos aminoácidos normalmente son aminoácidos
hidrofóbicos o cargados toma una conformación donde sobresale por el centro, el cual es reconocido por el
receptor del linfocito T. Los aminoácidos en la porción central interaccionan con el TCR.
La interacción péptido- MHC está mediada por puentes de hidrógeno.
2. Complejo Mayor de Histocompatibilidad Tipo II (MHC II)
Están compuestas de dos cadenas polipeptídicas ancladas a la
membrana citoplasmática, una cadena α de dos dominios y una
cadena β de dos dominios, el sitio de unión del péptido está en una
región entre el dominio α1 y el dominio β1, igual los aminoácidos
polimórficos se encuentran en esta región.
Los péptidos presentados en las moléculas de clase II
tienen un tamaño entre 12 y 18 aminoácidos, son más grandes
y menos uniformes en tamaño. Individuos heterocigotos
expresan cerca de 12 moléculas clase II distintas debido a que
en los humanos hay 3 cadenas α y 3 cadenas β por alelo, por lo
que se heredan 6 de la mamá y 6 del papá, y se expresan las
combinaciones posibles de las α y β.
Los péptidos derivan de antígenos proteicos extracelulares que
fueron internalizados por la célula y luego degradados.
La posibilidad de presentación de antígenos en MHC clase II es
todavía más grande en cuanto a variedad de péptido en
comparación con las MHC clase I.
En el caso de las moléculas de histocompatibilidad, la
interacción con el péptido no es tan específica cómo es la
interacción entre una inmunoglobulina y el antígeno. Las
moléculas del MHC en un individuo no discriminan entre
péptidos propios o extraños. Para que las moléculas de MHC
tanto de clase I como de clase II se expresen correctamente
en la membrana de la célula tienen que tener siempre un péptido unido. Cuando no hay un estímulo antigénico,
el péptido unido es un péptido propio, pero como los linfocitos T sufrieron un proceso de selección y fueron
eliminados todos aquellos que responden contra cosas propias normalmente no hay una respuesta contra esos
péptidos propios dado que no hay un linfocito T capaz de reconocer ese péptido.
El MHC tiene un gran número de alelos diferentes para cada locus. Las diferencias pueden ser de hasta 20 aa. El
gran polimorfismo da como resultado la gran diversidad de moléculas del MHC dentro de una especie, así como
el reconocer diferentes péptidos Ag en una misma molécula de MHC.
Para que un individuo responda correctamente contra un determinado agente infeccioso tiene que tener las
moléculas de MHC correctas que presente los péptidos antigénicos correctos, pero también tiene que tener los
linfocitos T capaces de reconocer los péptidos antigénicos presentados en esas moléculas de MHC, en eso
consiste los modelos de selección de determinantes y modelo de agujero de repertorio.

34
Presentación de Antígenos
La respuesta inmune contra un Ag extraño está influenciada por el haplotipo del MHC clase II que posea. El
haplotipo que se presente fue seleccionado por medio de los siguientes modelos:
El Modelo de selección de determinantes consiste en que diferentes MHC difieren en la capacidad de unir
péptidos del Ag procesado. Tanto la herencia de los receptores T y B como la herencia de las moléculas de
MHC va a definir si el individuo es capaz de responder o no ante un determinado agente infeccioso, siendo
más importante en la clase II pues estos activan a los linfocitos T cooperadores sin los cuales no existiría
respuesta inmune.
El Modelo de agujeros en el repertorio consiste en que durante la selección tímica pueden eliminarse LT con
TCR que reconocen Ags extraños pero muy parecidos a Ags propios.
Se les llama células presentadoras de antígenos únicamente a aquellas que cumplen con las siguientes
características:
1. Tienen MHC II
2. Son las únicas que le pueden presentar antígenos a los linfocitos T cooperadores
3. Tienen algún mecanismo para internalizar y procesar antígenos.
Todas las células nucleadas pueden presentar antígenos en MHC clase I a linfocitos T citotóxicos, pero a estas se
les llama células blanco o células diana.
Como se ha reiterado neutrófilos NO son células presentadoras de antígenos porque no expresan MHC II,
aunque sean células fagocíticas muy importantes.
Clasificación de las células presentadoras de antígenos (CPA)
Células presentadoras de Ag profesionales: células dendríticas y macrófagos (las más importantes
presentadoras de antígeno cuando el antígeno entra al organismo por primera vez) y linfocitos B (excelentes
presentadoras de antígenos sobre todo cuando la respuesta inmune ya está montada y queda poco antígeno
o cuando se trata de un microorganismo que está entrando por segunda vez en el organismo debido a que
sus receptores de antígenos son inmunoglobulinas, por ende, tienen alta afinidad).
Células presentadoras de antígeno no profesionales: expresan el MHC II de manera inducible, solo en ciertas
situaciones como un proceso inflamatorio activo como las células del endotelio vascular.
La restricción inmunológica consiste en que un linfocito T solo va a reconocer un péptido si es presentado por
una molécula de MHC propia, es decir, del mismo individuo de donde se origina el linfocito T. Para que los
linfocitos Tc y Th puedan reconocer un antígeno, este tiene que ser presentado en moléculas de
histocompatibilidad que provengan de un individuo que tenga un haplotipo idéntico o que por lo menos
comparta algunos alelos del haplotipo de histocompatibilidad con los del linfocito T debido a que también
reconoce determinantes antigénicos que están en la molécula de histocompatibilidad.

Vías de procesamiento de antígenos

El procesamiento de antígenos es el mecanismo por el cual el antígeno es degradado por las células que van a
presentarlo y requiere que la célula esté metabólicamente activa. Es una vía diferente para cada MHC.

35
1. Vía citosólica:
Esta se lleva a cabo en todas las células nucleadas, se caracteriza por procesar antígenos que llegaron al
citoplasma de las células, generalmente provienen de virus o microorganismos que están replicándose
intracelularmente.
Esta vía, utiliza el complejo citoplasmático de proteasas (proteosoma), que puede degradar antígenos
extraños y propios. Sólo las proteínas ubiquitinadas (proceso dependiente de ATP) son las que pueden ser
degradadas en el proteosoma.
Se generan los péptidos que se van al retículo endoplasmático (gracias a las moléculas transportadoras TAP)
donde se están sintetizando las moléculas del MHC I. No cualquier péptido puede ser transportado por la
proteína TAP hacia el RE, deben tener entre 8 y 10 aminoácidos y además tiene que tener aminoácidos
hidrofóbicos o cargados en los extremos. Esa selección de los péptidos ocurre tanto en el proteosoma como
en las proteínas transportadoras.
En el retículo endoplásmico rugoso la molécula de histocompatibilidad va a ser sintetizada y para que ocurra
el ensamblaje correcto y pueda cargarse con un péptido van a haber muchas moléculas que estabilizan y
facilitan la formación del complejo.
Los péptidos están en constante entrada al RE y en algún momento ocurre el recambio entre las moléculas
estabilizadoras, que le dejan el espacio libre al péptido antigénico para que se cargue en la hendidura de la
molécula de histocompatibilidad que tiene el polimorfismo. Una vez que está cargada y ensamblada la
molécula de histocompatibilidad con el péptido, empieza a ser transportada por los sistemas normales de
proteínas de membrana, en vesículas, hasta la membrana citoplasmática.

2. Vía endocítica:
Propio de las células con MHC II. En esta vía los antígenos por son internalizados en la célula ya sea por
fagocitosis o endocitosis (fagocitosis en el caso de los macrófagos y las células dendríticas, y endocitosis
mediada por el receptor en el caso de los linfocitos B) y son degradados en los compartimentos endocíticos o
endosomales.
La molécula de histocompatibilidad de clase II es sintetizada en el RE y empieza a ser transportada por
vesículas hacia el exterior de la célula, algún punto de los endosomas tardíos, dependiendo del pH, es donde
se da el intercambio entre la molécula de histocompatibilidad y el péptido antigénico.
Físicamente ambas vías ocurren en lugares distintos debido a que una célula presentadora de antígeno como
un linfocito B puede presentar tanto moléculas de clase II como de clase I, por lo tanto, va a poder llevar a
cabo las dos vías de procesamiento. Las dos tienen que estar separadas entre sí porque una es para presentar
antígenos a los linfocitos T citotóxicos y la otra es para presentarle antígenos a los T cooperadores. Ambas
moléculas de histocompatibilidad están siendo sintetizadas en el RE rugoso y perfectamente los péptidos que
están entrando en el RE por la vía de clase I podrían cargarse en las de clase II equivocadamente si no
estuvieran separadas.
Para evitar la carga equivocada de moléculas de histocompatibilidad, en el RE se sintetiza la cadena invariable
que va a tapar el sitio de unión al péptido para que no se unan péptidos que están entrando de la vía citosólica.
Luego ocurre la degradación proteolítica de la cadena invariable en los endosomas tardíos (cuando se está
transportando la molécula de clase II hacia la membrana) y queda sólo un péptido CLIP, tapando el sitio de
unión. Tiempo después se intercambia el péptido antigénico por el CLIP.
Para que ocurra el correcto intercambio entre el CLIP y el péptido entran en juego otras moléculas de
histocompatibilidad no clásicas: HLA-DM y HLA-DO. Cuando hay una mayor expresión de la DO el CLIP se
36
queda siempre pegado ahí y la molécula de clase II no se expresa con un péptido antigénico; cuando hay más
expresión de DM el intercambio ocurre y la molécula de histocompatibilidad sale a la membrana cargada con
un péptido antigénico.

3. Presentación cruzada de antígenos exógenos por células dendríticas

Las células dendríticas pueden fagocitar un antígeno exógeno y en vez de seguir la vía endocítica para llevarlo
al MHC II pueden enviarlo por los transportadores para que sea presentado por MHC I.
Un antígeno exógeno puede ser presentado tanto en clase I como en clase II por las células dendríticas. Es
importante en el caso de infecciones por virus como un mecanismo adicional para tratar de neutralizarlo
cuando está afuera de las células. Permite a las células dendríticas capturar una partícula viral que todavía no
está infectando a ninguna célula, procesarlo como si fuera un antígeno exógeno y presentárselo a los
linfocitos T citotóxicos para que estos puedan matar a la célula dendrítica y controlar la infección desde antes
de que empiece a replicarse en la célula.

4. Antígenos de origen no proteico

Mecanismo para responder contra antígenos de origen lipídico, especialmente de micobacterias,
Haemophilus influenzae y algunos parásitos. Los antígenos son presentados a linfocitos gamma delta, que son
linfocitos T también, pero tienen un receptor para antígeno completamente distinto al receptor T “normal”. Estos
linfocitos son capaces de reconocer pedazos de lípido en moléculas llamadas CD1. Además, se unen a la β2
microglobulina para ensamblar correctamente antígenos, similar al MHC I.

37
 TEMA 7: RESPUESTA B, INMUNIDAD HUMORAL ESPECÍFICA

La inmunidad humoral constituye el principal mecanismo de defensa contra los microorganismos extracelulares
y sus toxinas, en el cual los componentes del sistema inmune que atacan a los antígenos no son las células
directamente sino macromoléculas como anticuerpos o proteínas del sistema del complemento.
Los anticuerpos de utilidad para la defensa del huésped se encuentran en la sangre, pero son producidos por los
linfocitos B o las células plasmáticas en los ganglios linfáticos. Incluso algunos anticuerpos pueden proceder de
antiguas células de memoria.
El sistema del complemento es otro de los grandes efectores de la inmunidad humoral.
• Respuesta mediada por linfocitos B
La primera fase de la inmunidad humoral es el reconocimiento de antígenos extraños dentro del
organismo por células B a través de su receptor de membrana. Sin embargo, a pesar de la interacción con
antígeno, la célula B no se activa hasta ser estimulada por una línea de linfocitos T llamados linfocitos T
cooperadores.
Esa unión, célula B-linfocito cooperador, estimula la expansión clonal y diferenciación de los linfocitos B, los
cuales:

• Secretan anticuerpos primeramente de tipo IgM;

• Cambian de isotopo, bien sea IgG, IgA o IgE, dependiendo del estímulo involucrado;
• Maduran a anticuerpos de alta afinidad por el antígeno inicial;
• Remanentes de la línea producida permanecerán como linfocitos B de memoria.
La respuesta de anticuerpos en contra de los antígenos no proteicos (lípidos, polisacáridos) no requiere la
participación de linfocitos T cooperadores, por lo que son llamados antígenos T-independientes.
Las células que producen los anticuerpos son las células plasmáticas, un tipo especial de linfocito B que se
especializa en la producción de un anticuerpo particular y específico.

• Activación de los Linfocitos B.

1. Mecanismo de activación por Ag T dependientes:
Los Ag proteicos no pueden inducir por sí solos la activación de los Linfocitos B, si no que requieren la estimulación
de los Linfocitos CD4+ (LTh).

Las células B específicas para el Ag lo unen a su receptor, lo internalizan y lo procesan en vesículas endosómicas.
Estas proteínas endocitadas son degradadas por enzimas presentes en los endosomas y lisosomas para generar
pequeños péptidos (10 a 30 AA. Esta internalización da lugar a una expresión aumentada de moléculas de MHC clase
II cargadas con péptidos sobre la superficie del linfocito B. Las moléculas MHC tipo II son sintetizadas en el RE rugoso
y luego son transportadas al endosoma donde se unen a los péptidos.

Luego este complejo péptido-MHC II se expresa en la membrana y junto con estos se expresan otras proteínas
llamadas “coestimuladores”. Finalmente, en la membrana del linfocito B se encuentran el péptido unido a la
molécula del MHCII y sus coestimuladores, cuyo fin es poder “presentar” el Ag a los LTh. Por esta función a las células
B se las incluye dentro del grupo de “células presentadoras de Ag” (APC).
38
Los LB activados migran para encontrar LT específicos para el antígeno, estos LTh presentan en su membrana
receptores para el MHCII y ligandos para los coestimuladores, que cuando interactúan con estos activan a los LTh.
Una vez activados estos secretan citoquinas para estimular la proliferación y diferenciación del Linfocito B. Las
citoquinas no son específicas para cada Ag, aunque hayan sido secretadas por la activación de un LTh especifico.
Las citoquinas desempeñan dos funciones principales:
• Estimulan la proliferación y diferenciación de los Linfocitos B.
• Determinan qué tipo de Ig se producirá por la activación de las células B.

2. Mecanismo de activación por Ag T independientes

La mayoría de los antígenos a los cuales nos vemos expuestos son de carácter proteico cuyos péptidos pueden
internalizarse, sin embargo, existe otro grupo de antígenos, como lo son los polisacáridos, glicopéptidos y ácidos
nucleicos, los cuales no son internalizados, sino que ejercen su acción por medio de señales intracelulares
producidas por el receptor del linfocito B.
Generalmente la respuesta producida por este tipo de Ag, se compone de anticuerpos de baja afinidad y un
repertorio de células de memoria bajo. La importancia práctica de este tipo de reacción, es que muchos Ag de las
paredes bacterianas son polisacáridos y este es el mecanismo principal de la activación de los Linfocitos B en la
inmunidad frente a las infecciones bacterianas.

• Respuesta humoral primaria

La cantidad de anticuerpo secretado por células plasmáticas y la clonación de estas mismas células la primera vez
que entra en contacto el receptor con el antígeno, encuentra su máximo aproximadamente a los 7 días de la
primera infección (5-10 días). Habitualmente, la respuesta máxima de anticuerpos son del isotipo IgM, por encima de
IgG, inducida por todo tipo de inmunógeno. La dosis necesaria para la inmunización generalmente debe ser
relativamente alta, óptimamente con la presencia de adyuvantes para los antígenos proteicos.

• Respuesta humoral secundaria

Una infección repetida por un mismo antígeno activa los linfocitos de memoria creados como consecuencia de la
respuesta humoral primaria. La respuesta entonces, se inicia más rápidamente al cabo de unos 3 días. Por su parte,
la respuesta máxima de anticuerpos es mayor con una intensidad de 100 a 1000 veces la respuesta primaria, y es
principalmente del isotipo IgG (en ciertas situaciones de los isotipos IgA e IgE). También dura más tiempo, haciendo
que su declive sea más lento. Es una respuesta inducida por antígenos proteicos y sólo son requeridas bajas dosis
de antígenos infectantes, sin necesidad de adyuvantes.

39
 Respuesta humoral primaria vs. secundaria

Respuesta primaria Respuesta secundaria

Dura 5-10 días para instalarse Habitualmente 3 días para instalarse

Respuesta máxima de anticuerpos menor Respuesta máxima de anticuerpos mayor

Generalmente IgM > IgG Aumento relativo de IgG y de IgA e IgE en ciertos casos

Menor afinidad media por anticuerpos Afinidad madurada y mayor por anticuerpos

Inducida por cualquier inmunógeno Inducida sólo por antígenos proteicos

Dosis de inmunización relativamente alta Inducida por baja dosis de antígenos

Adyuvantes requeridos óptimamente Adyuvantes no necesarios usualmente

Funciones
Además de reconocer a los antígenos, los anticuerpos pueden disminuir la capacidad de infectar de los
microorganismos y marcar a los patógenos, opsonizarlos, para facilitar su reconocimiento y eliminación.
Los anticuerpos no sólo son específicos en cuanto al tipo de antígeno que reconocen, sino también en cuanto al tipo
de respuesta que inducen. Algunos promueven la fagocitosis y otros dificultan la secreción de mediadores químicos
que participan en la respuesta inflamatoria y en la activación del complemento, por ejemplo.

40
 *Cuadros importantes*

Etapa de Maduración Sitio Anatómico Dependencia de Antígeno

Célula Madre Linfoide

Célula B progenitora (Pro-B)

Célula B precursora (células pre-

Órganos linfoides primarios NO
B): Tienen Igs incompletas en su
membrana

Linfocito inmaduro. expresa IgM

en su membrana

Linfocito maduro expresa IgM e

IgD en su membrana
Órganos Linfoides Secundarios SI
Efector diferenciado

Comparación células plasmáticas y células de memoria

Células plasmáticas Células de memoria

 Se generan en centros germinales y migran a
MO  Se generan en centros germinales
 Carecen de Igs de membrana. Producen Igs
secretadas  Expresan Igs de membrana
 Son células finales, no pueden activarse de
 Tienden a activarse en una segunda invasión del
nuevo y volver a proliferar
Ag
 Son células seleccionadas productoras de Acs de
alta afinidad  Vida media larga

41
 Comparación de las reacciones de anticuerpos primaria y secundaria

Propiedad Reacción primaria Reacción secundaria

LB que reacciona LB virgen LB de memoria
Período de atraso
después de Por lo general 4-7 días Por lo general 1-3 días
administrar antígeno
Tiempo para la reacción
Máxima 7-10 días 3-5 días
Por lo regular 100 a 1 000 veces más
Magnitud de la reacción
Varía según sea el antígeno alta que la reacción
máxima de anticuerpo
Primaria
Predomina IgM pronto en la
Isotipo producido Reacción Predomina IgG
Dependiente e independiente
Antígenos de T Dependiente de T
Afinidad de anticuerpo Más baja Más alta
Cualquier inmunógeno (carbohidratos, Solo inmunógenos de origen
lípidos, proteíco. Debido a que L Th tienen
Inducida por: proteínas) que participar.

Comparación LB virgen y de memoria

B virgen B de memoria

Anticuerpos IgM e IgD IgM, IgG. IgA o IgE

En órganos y tejidos linfoides, En todos los órganos linfoides

Localización
principalmente el bazo. Secundarios

Vida media Corta Larga

Recirculan Sí Sí

Afinidad Baja Muy alta

42
 TEMA 8: RESPUESTA T: INMUNIDAD CELULAR ESPECÍFICA

A grandes rasgos, la inmunidad celular actúa contra microorganismos intracelulares.

Su proceso se basa en que las células presentadoras de antígenos procesan y presentan dichos antígenos en su
membrana mediante el MHC. Los linfocitos T citotóxicos (CD8+) reaccionan con el MHC I y los linfocitos T
colaboradores o helpers (CD4+) con el MHC II que son reconocidos por el receptor T que dichos linfocitos
presentan en su membrana. Será entonces cuando los linfocitos T activarán toda la cascada de señales y
reacciones que harán frente a la infección.

Papel de los linfocitos T colaboradores (Th)

Las células Th desempeñan papeles esenciales en la inmunidad celular:

1. Determinan la especificidad de la respuesta inmune (qué antígenos y qué epítopos son reconocidos).
2. Intervienen en la selección de los mecanismos efectores destinados a eliminar al patógeno.
3. Ayudan a la proliferación de las células efectoras adecuadas.
4. Mejoran las funciones de fagocitos y otras células efectoras.

Dentro de la inmunidad mediada por células, existen varios mecanismos:

1. Citotoxicidad directa específica, por medio de linfocitos T citotóxicos CD8+ (CTL).

2. Degranulación de eosinófilos y mastocitos una vez que han contactado con la célula a eliminar a través de
anticuerpos, que sirven de "puentes" moleculares (ADCC= citotoxicidad celular dependiente de
anticuerpos).
3. Activación de macrófagos y reacción de hipersensibilidad de tipo retardado.

Los linfocitos TH presentan dos subpoblaciones, denominadas TH1 y TH2. Dichas subpoblaciones se desarrollan a
través de una ruta que se bifurca:

Estimulación Estimulación Memoria

TH vírgenes
inicial crónica largo plazo
TH1
THP TH0 THM
TH2

43
 Cada uno de estos tipos de linfocitos TH secreta un patrón THP TH0 TH1 TH2 THM
característico de citoquinas: ... IFN-g IFN-g ... ...

IL-2 IL-2 IL-2 ... IL-2

(En la tabla se han resaltado en color verde las citoquinas ... IL-4 … IL-4 ...
características de TH1 y TH2, que no son comunes a ambas
subpoblaciones). ... IL-5 ... IL-5 ….

.. … … IL-6 ….

…. IL-10 …. IL-10 …

…. ….. IL-3 IL-3 …

... ... TNF-a TNF-a …

... ... GM- GM- …

CSF CSF

 Las células TH1 participan en las reacciones de hipersensibilidad de tipo tardío y activación de Tc, así
como la producción de IgGs que promueven la opsonización y la activación de macrófagos.
 Las células TH2 estimulan la activación y diferenciación de eosinófilos, y favorecen la producción de
ciertos IgM e IgE (e IgG que NO activan el C’), se relacionan con reacciones alérgicas.

Una vez establecidos, cada uno de estos patrones de respuesta es capaz de inhibir o suprimir al otro, debido a la
acción de ciertas citoquinas de cada tipo de célula TH

1. CITOTOXICIDAD MEDIADA POR CÉLULAS

Es un mecanismo efector que dependen de la acción de células del sistema inmune capaces de matar/lisar células
enfermas (células diana), a las que se unen de modo directo o indirecto:

1.1 Citotoxicidad directa específica (mediada por linfocitos CTL)

El papel más importante de este mecanismo es el de eliminar células propias infectadas por virus. Los linfocitos
TC en reposo, al activarse apropiadamente, terminan diferenciándose en linfocitos T citolíticos (CTL), que son
los efectores de la inmunidad celular específica.

El 90% de estos linfocitos son CD8+, y están restringidos por el MHC-I propio. Son capaces de reconocer a la
mayoría de células nucleadas. Pero existe un 10% de linfocitos TC que fenotípicamente son CD4+ y están
restringidos por MHC-II.

La acción de estas células la podemos considerar en dos fases:

1.1.1 Activación y diferenciación de los linfocitos T citotóxicos

44
Los linfocitos Tc vírgenes parece que se activan solamente en los órganos linfoides secundarios, únicos entornos
en los que reciben las señales necesarias. Requieren 3 señales:

1. La señal específica suministrada por la interacción entre su complejo TCR-CD3-CD8 con el MHC-I de una
célula presentadora profesional infectada (p. ej., una célula dendrítica interdigitante)
2. La señal coestimulatoria suministrada por la misma célula (unión entre B7 y CD28).
3. La interleucina IL-2.

Parece ser que el Tc expresa tras la interacción inicial una pequeña cantidad de IL-2, pero en el caso de estos Tc
vírgenes no suele ser suficiente para activarlos. La aportación clave de IL-2 procede de células Th1 cercanas. De
hecho, se piensa que tanto el Th como el Tc vírgenes se activan simultáneamente al unirse a la misma célula
presentadora (no olvidemos que las APCs exhiben MHC-I y MHC-II).

En cambio, las células Tc de memoria tienen menos requerimientos para su activación. De hecho, como ya
sabemos, al tener moléculas de adhesión celular diferentes a los correspondientes Tc vírgenes, pueden
encontrarse el antígeno (epitopo peptídico en contexto MHC-I) en tejidos extralinfoides.

1. No requieren obligatoriamente la señal coestimuladora.

2. No requieren obligatoriamente la ayuda de Th, ya que al unirse de modo específico a una célula propia
infectada que le suministre el péptido adecuado, provoca que el Tc produzca no sólo receptores de IL-2,
sino niveles adecuados de IL-2 capaces de auto-activarlas.

De esta manera, se provoca la proliferación y diferenciación del linfocito en reposo (virgen o de memoria) hasta
que se convierte en linfocito T citolítico (CTL). Este CTL se caracteriza por poseer algo más de citoplasma que el
TC, y sobre todo por poseer gránulos densos.

1.1.2 Fase efectora: Ataque y destrucción de la célula diana

1. Formación del conjugado: Tras el reconocimiento específico, se produce una interacción de gran avidez entre
moléculas de LFA-1 del CTL y moléculas de ICAM-1 de la célula diana. Esta unión dura unos 5-10 minutos, durante
los cuales las señales de la unión intercelular se transducen al interior del CTL por medio de cascadas de proteín-
quinasas y proteín-fosfatasas, que conducen a la activación de una serie de funciones del CTL. Se dice entonces
que el linfocito queda programado para la lisis.
2. Golpe letal: El citoesqueleto del CTL se reorganiza, de modo que tanto el aparato de Golgi como los
granulosomas se sitúan en el polo celular que queda en contacto con la célula diana. Entonces, los gránulos se
fusionan con la membrana citoplásmica, produciéndose la exocitosis de su contenido al estrecho espacio
intercelular ("beso de la muerte").
3. Disociación del CTL: Antes de que se produzca la lisis de la célula diana, el CTL se separa, probablemente
ayudado por el hecho de que la LFA-1 vuelve al estado de baja afinidad.

45
4. Destrucción de la célula diana: La destrucción de la célula diana puede ocurrir por varios mecanismos,
predominando uno u otro en función de la naturaleza de la superficie de la célula diana, y del grado de activación
que haya alcanzado el linfocito CTL.
- Monómeros de perforina contenida en los granulosomas llegan a la membrana de la célula diana, y en
presencia de Ca++ se polimerizan para formar cilindros huecos de poliperforina (con unas 20 unidades),
que atraviesan la bicapa lipídica. De este modo se forma un canal (con un diámetro de 5-20 nm) que es
permeable a iones, y que puede provocar la lisis osmótica de la célula diana (aunque su papel principal es
servir como canal para dejar pasar a otros componentes de los gránulos).

- No siempre el efecto de la poliperforina es la lisis. En otros casos el papel de los canales es el de permitir
la entrada de otras sustancias del granulosoma que inducen la apoptosis de la célula diana. Se ha visto
que pueden entrar fragmentinas (granzimas) que inducen la fragmentación de los cromosomas en
múltiplos de nucleosoma.

Mecanismos de apoptosis desencadenados por los CTL

• El receptor Fas (también llamado APO-1) es una proteína de membrana que pertenece a la llamada familia
TNF de receptores de citoquinas.
• Por su lado, el ligando de Fas del CTL es una proteína de membrana que exhibe homologías de secuencia
con TNF, y se une al Fas.

La unión entre el ligando de Fas con el Fas de la célula infectada o enferma induce en ésta una señal que dispara
la ruta endógena de apoptosis, con la consiguiente activación de la ICE y subsiguiente fragmentación del ADN.

Las vesículas del CTL pueden contener TNF-a y TNF-b (=linfotoxina), que junto con el IFN-g producido por TC o por
otras células, desencadena efectos citotóxicos que tardan más tiempo (>3-4 horas) que los anteriores. Se
desconoce el mecanismo, pero parece que igualmente inducen apoptosis.

1.2 Citotoxicidad directa inespecífica mediada por células NK

 Las células NK son un tipo de linfocitos granulares grandes (NK es casi sinónimo de LGL), que suponen un
5% de las células linfoides en sangre, y que carecen de los marcadores de linfocitos T y B. Se consideran
como linfocitos "inespecíficos", pertenecientes al sistema de inmunidad natural.
 El mecanismo citotóxico de las células NK es similar al de los linfocitos citolíticos (CTL), pero a diferencia de
ellos, carecen de especificidad y de memoria, y no están restringidos por el MHC clásico.
 Poseen un papel importante en los primeros días de una infección viral, al eliminar células en las que el
virus se esté multiplicando. Constituyen pues un mecanismo efector celular temprano, antes de que
lleguen los linfocitos TC, y especialmente preparado frente a ciertos virus que usan la estrategia de
inducir un descenso del nivel de la expresión de MHC-I.
Recientemente se ha propuesto un modelo de dos receptores para explicar cómo reconocen estas células
inespecíficas a las células infectadas por virus o tumorales. Se piensa que las NK reciben señales de dos receptores
de modo que distinguen entre células sanas y enfermas. Según este modelo, el receptor NKR-P1 se une a
oligosacáridos de glucoproteínas de superficie de la célula enferma, procedentes de glicosilaciones anómalas. En
principio, esta señal le indica a la NK que debe prepararse para matar a la célula con la que ha contactado, pero
para ello debe de ocurrir simultáneamente una ausencia de señal procedente de otro receptor, el Ly-49.

46
El receptor Ly-49 de la célula NK se une a ciertos alelos de moléculas MHC-I. Cuando una célula NK se encuentra
ante una célula normal, aunque reciba la señal de NKR-P1, no la mata, ya que la interacción entre Ly-49 y las
MHC- I envía una señal a la NK para que detenga su mecanismo de generar muerte. En cambio, muchas células
enfermas (por virus o tumorales) presentan un bajo nivel de MHC-I, por lo que el mecanismo dependiente de NKR-
P1 no se ve frenado.
La actividad “matadora” de NK se activa por IFN-a e IFN-b (liberado por muchas células enfermas al inicio de la
infección), y por IL-12 (producido por macrófagos). A su vez, la IL-12 y el TNF-a (también del macrófago) provocan
que la NK secrete grandes cantidades de IFN-g, con lo que se mantienen a raya ciertos patógenos intracelulares
hasta que se activen las células T. Como se ve, un nuevo rasgo que parece indicarnos de nuevo el carácter de línea
defensiva temprana que intepretan estas células. De hecho, rara vez las células NK eliminan efectivamente el
virus, pero lo mantienen controlado hasta que llegan las células TC.

1.3 Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC)

Existen varios tipos de células potencialmente citotóxicas que poseen receptores para Fc de anticuerpos, y que
pueden por lo tanto participar en la destrucción de células diana (enfermas) o de helmintos, en ambos casos
recubiertos por anticuerpos. Los acontecimientos suelen tener lugar en las siguientes fases:

1. Formación de inmunocomplejos (es decir, la célula enferma o el helminto se recubre de anticuerpos);

2. Una célula agresora adecuada (p. Ej., la nk) interacciona con la célula enferma o el parásito a través de los
anticuerpos, que se engarzan con el receptor para fc de la célula agresora;
3. Finalmente, dicha célula agresora libera por exocitosis el contenido de sus gránulos, y/o secreta productos
tóxicos, que tienden a matar a la célula enferma o parásito.

De este modo, células que son propiamente del sistema inmune natural, y por lo tanto son inespecíficas, pueden
llegar a destruir específicamente mediante el puente de anticuerpos. De hecho, actúan como células efectoras
finales del sistema humoral específico (es decir, pueden llegar a ser los "brazos armados" o "verdugos" en una
respuesta que se inició con la secreción de anticuerpos).

• Las células NK, monocitos y PMN neutrófilos poseen el receptor Fcg RIII (=CD16), de baja afinidad, que
reconoce las subclases IgG1 e IgG3.

• Los eosinófilos poseen Fce R-I y Fce R-II, estando especializados en destruir helmintos (p. ej., las
esquistosómulas, que son las larvas de Schistosoma).

47
 TEMA 9: CITOQUINAS
Las citoquinas son proteínas o glicoproteínas con una baja densidad molecular (5-80 kDa, generalmente menos
de 30 kDa) en su mayoría solubles con algunas pocas asociadas a membranas. Las citoquinas actúan como
moléculas de señal al unirse a sus receptores de glicoproteína en la membrana de la célula blanco con una alta
afinidad en el ámbito de picogramos. Después la señal es transmitida hacia el núcleo (en muchos casos por
fosforilizaciones) para que se dé una respuesta al activar genes. Las citoquinas son capaces de controlar la
intensidad y duración de la respuesta a un determinado estímulo.

Se relacionan con los procesos de: hematopoyesis, inmunidad, respuesta a infecciones, oncogénesis, homeostasis,
reparación tisular y desarrollo crecimiento celular. Estas moléculas pueden actuar sobre distintas células: de
manera autocrina (sobre sí misma), paracrina (células cercanas) o endocrina (a distancia). Pueden actuar en
cascadas y generar múltiples interacciones.

 Acciones pleotrópicas: una misma citoquina puede ejercer distintas acciones sobre distintas células
blanco.
 Acciones redundantes: distintas citoquinas pueden ejercer el mismo efecto sobre una misma célula
blanco.
 Acciones sinérgicas: dos o más citoquinas juntas pueden ejercer un efecto que no ocurre si cada una se
presenta individualmente.
 Acciones antagónicas: la acción de una citoquina anula el efecto de otra, o causa un efecto opuesto.

Para que una célula responda a una molécula emisora de señales, debe expresar receptores para esa molécula (la
capacidad de respuesta puede ser controlada controlando la expresión de receptor de señal). Además, los
cambios, inducidos por activación, en las moléculas de adhesión que se expresan sobre la membrana celular
aseguran que las células estimuladas migren permanezcan en la ubicación más idónea para su función.
Las células T cooperadoras pueden clasificarse en subpoblaciones, con distintas funciones inmunitarias. Las células
TH1 secretan citoquinas que promueven la diferenciación y la actividad de macrófagos y células T citotóxicas. Las
citoquinas IL-12 e interferón (IFN) γ inducen la diferenciación TH1. En contraste, las células TH2 activan células B
para que sinteticen anticuerpos, IL-4 e IL-5 apoyan la generación de células TH2. Las células TH17 promueven la
diferenciación de macrófagos y neutrófilos activados, y apoyan el estado inflamatorio gracias a IL-17 e IL-23. La
diferenciación y actividad de cada subpoblación de células T se da por la acción de diferentes combinaciones de
citoquinas en los receptores de la célula con una gama propia de señales intracelulares.

Antagonistas de citoquinas

Se han reportado varias proteínas que inhiben la actividad biológica de citoquinas. Estas proteínas actúan al unirse
directamente a un receptor de sin activar la célula bloqueando la unión de la citoquina activa; o se unen de modo
directo a la citoquina misma. Algunos antagonistas solubles surgen a partir de la ruptura enzimática de los
dominios extracelulares de receptores de citoquina. Estos componentes de receptores solubles pueden
competir con el receptor unido a membrana por la unión a citoquina y, así, modular la respuesta.

48
 Familias más importantes de citoquinas

1. Familia de la hemopoyetina:
• Factores estimulantes de colonias (CSF) y Factores de crecimiento (GF): estimulan la proliferación y
diferenciación de células hematopoyéticas y macrófagos
• IL-6: Son proteínas de fase aguda proinflamatorias.

2. Interleucinas (IL): son producidas por leucocitos y actúan sobre otros leucocitos.

Nombre Secretada por Efectos

Inmunidad innata
Vasculatura (inflamación);
Monocitos, macrófagos, células hipotálamo (fiebre); hígado
IL-1
endoteliales, células epiteliales (inducción de proteínas de
fase aguda)
Inmunidad adaptativa
Proliferación de células T; puede
promover AICD; activación y
IL-2 Células T proliferación de células NK;
proliferación de
células B
Promueve la diferenciación de
IL-4 Células TH2; células cebadas
TH2; cambio de isotipo a IgE
Activación y generación de
IL-5 Células TH2
eosinófilos

3. Interferones (IFN):
• IFN α y IFN β: son glicoproteínas producidas por células infectadas por virus. Se unen a receptores de INF
en células vecinas, estas células producen proteínas que degradan el ARN y tienen acción antiviral.
• IFN γ: Activa a los macrófagos, aumenta la expresión de moléculas de MHC I y II, incrementa la
presentación de Ag.
• IL-10: Es secretada por monocitos, células B, T y células dendríticas encargada de la regulación de
respuestas inmunes.

4. Factores de necrosis tumoral (TNF): TNF α induce fiebre, inflamación, tiene actividad antitumoral y antiviral.

5. Interleucina 17: Coordinan la liberación de citoquinas para estimular un estado proinflamatorio y atraer
neutrófilos, liberadas por células T activadas.

6. Quimiocinas: Inducen la quimiotaxis y tienen afinidad por células endoteliales.

49
 Receptores de citoquinas

1. Receptores de la superfamilia de las Igs: Los más simples, son de una cadena, unidos por puentes S-S.
2. Receptores de citoquinas clase I: Une muchas ILs, también CSF y hormonas. También se conoce como familia
del receptor de eritropoyetina.
3. Receptores de citoquina clase II. Une muchos IFNs y ILs. A veces llamado familia de receptores de interferón.
4. Receptores de TNF
5. Receptores de las quimiocinas. Los más conocidos son CXCR4 y CCR5. acoplados a proteínas G y de esta
forma es que ocurre la transducción de señales. Tiene siete dominios transmembrana.

Secreción de citoquina y principales funciones de subconjuntos TH1 y TH2

50
51
 TEMA 10: REGULACÍON DE LA RESPUESTA INMUNE
Las respuestas innata e inflamatoria pueden ser perjudiciales para la salud, y la sobreproducción de diversos
mediadores y las respuestas locales o sistémicas descontroladas pueden causar enfermedad, o incluso la
muerte. La más peligrosa de estas respuestas es la sepsis, que puede llevar a choque séptico con una tasa de
mortalidad del 90%. Por otra parte, las respuestas inflamatorias crónicas producidas por la activación continua
de respuestas inmunitarias innatas pueden tener consecuencias adversas como en infecciones bacterianas
crónicas o hipersensibilidad.

Mecanismos de control:

Retroalimentación positiva: Las respuestas innata e inflamatoria son aumentadas por diversos mecanismos para
aumentar sus funciones protectoras. Para amplificar la respuesta innata protectora la respuesta de una célula a
la señalización por TNF-α o IL-1 puede incluir producción de mas TNF-α e IL-1.

Retroalimentación negativa: La activación de estos mecanismos de retroalimentación negativa intracelulares y

otros puede llevar a las células a tener menos capacidad de respuesta, lo que limita la magnitud de la respuesta
inmunitaria innata. Cuando macrófagos quedan expuestos de manera continua al ligando de TLR4 LPS, su
producción inicial de citoquinas va seguida por la inducción de inhibidores que bloquean la continuación de la
respuesta de macrófagos a lps.

Existe la inducción de versiones solubles del receptor o una proteína tipo receptor que se une a las moléculas de
citoquina circulantes lo cual evita que actúen sobre otras células. Además, la citoquina antiinflamatoria IL-10 es
producida en etapas tardías de la respuesta de macrófagos a PAMPs; inhibe la producción de citoquinas
inflamatorias y los efectos de las mismas, además de promover la cicatrización de heridas.

El TGF-β, también es producida por macrófagos y células dendríticas y reduce la probabilidad de que moléculas
liberadas por células que están sufriendo apoptosis induzcan respuestas inflamatorias.

Los TNF-α e IL-1 circulantes que en potencia podrían inducir respuestas inflamatorias perjudiciales son el estímulo
para el hipotálamo para que induzca la secreción de hormonas glucocorticoides, con efectos antiinflamatorios
potentes como inhibición de la producción del TNF-α y la IL-1 mismos.

Conforme la respuesta inmune empieza a actuar y se lleva a cabo una degradación de los Ags, la producción de
Acs disminuye al aminorar la señalización sobre las células B. Cuando ya se está llevando a cabo la respuesta hacia
un Ag determinado, estas se pueden ver alteradas si el Ag se encuentra en presencia de otros antígenos.

Existen epítopos dominantes en ciertos Ags que disminuyen la respuesta inmune hacia otros epítopos en otras
moléculas o incluso en sí mismo. Esto se considera dominancia de un epítopo y se ve alterado por la accesibilidad
que exista este. La accesibilidad a los epítopos se ve afectada por procesos de:

• Proteólisis diferencial (que los fragmentos generados tengan la longitud adecuada)

• Unión preferencial de MHC a ciertos epítopos.

La regulación de la respuesta inmune se puede ver de 2 maneras:

1. Cuantitativa: Qué tan alta o baja será la respuesta y cuánto dura esa respuesta.
2. Cualitativa: Contra qué se va a responder o no y qué mecanismos predominan.

55
Algunos de los elementos que participan en la regulación son:
1. Antígenos
• Inmunogenicidad: La capacidad de una sustancia para inducir una respuesta inmune
• Naturaleza molecular: Si es T dependiente o T independiente, o incluso pueden no provocar una respuesta
(ej: haptenos).
• Dosis administrada: En ocasiones dosis muy altas pueden inducir tolerancia, se ha observado que en presencia
de muchos Ags (virus) se estimula una respuesta Th1 (más celular), mientras que poco Ag desencadenan
respuestas desencadena una respuesta de células B oligoclonal (pocas clones)
• Vía de entrada: determina las células con las que interacciona. Se ha observado que antígenos que ingresan
por la vía oral son menos inmunogénicos que aquellos que ingresa por vía intravenosa o dérmica.
• Competencia Antigénica: Por la formación de linfocitos específicos contra cada Ag.

2. Balance TH1/ TH2. Las células T auxiliares tipo 1 (TH1) regulan la respuesta inmune a agentes patógenos
intracelulares, y las células T auxiliares tipo 2 (TH2) regulan la respuesta a muchos agentes patógenos
extracelulares. Las mismas citoquinas encargadas de la respuesta TH1 inhibe la liberación de citoquinas
que estimulan la respuesta Th2 y viceversa.

3. Tolerancia Inmunológica: Se da ante un Ag, es una respuesta negativa igual de específica y selectiva que
una respuesta positiva que logra la activación de la respuesta inmune, pero sin un proceso inflamatorio
desencadenado.

4. Linfocitos T reguladores: Son CD4+, CD25+, FoxP3+ (regulador transcripcional) y TH3. Actúan de forma
periférica. Suprimen la reacción inmune para evitar reacciones autoinmunes. Estos se encargan de la
inhibición de los LT cooperadores mediante mecanismos de citotoxicidad, inhibición de CPA, competición
de citoquinas (como IL-2) para proliferar y sobrevivir y la secreción de citoquinas inhibidoras (IL-10 y TGF-
β). FoxP3: inhibe la expresión de IL-2 e INF-γ y también estimula la expresión de CTLA 4 (receptor que inhibe la
respuesta T).

• LTreg inducibles (iTreg): son FoxP3-, pero en presencia de un Ag llegan a expresar FoxP3
• LTreg naturales (nTreg): sin el estímulo de un antígeno ya son FoxP3+.

5. Interacciones inmuno- neuroendocrinas (ej cortisol). Glucocorticoides y andrógenos inhiben la respuesta

inmune al inhibir la producción de citoquinas inflamatorias como TNF-a e IL-1.

6. Constitución genética: Son muchas variables: genes de MHC, de Igs, de TCR, de CPA, de PRR, de
producción de citoquinas, entre otros. El conjunto de combinaciones hace que una persona responda
mejor o peor hacia antígenos determinados dependiendo de su propia librería genética y ante qué
estímulos se ha encontrado. Algunos microorganismos y virus se aprovechan de esto para evadir la
respuesta inmune.
7. Papel de los Acs:

56
  Acs contra el Ag: inhiben respuesta por retroalimentación negativa.
 Acs anti-isotipo: reconocen el Fc, se producen en condiciones normales o patológicas.
 Acs anti- idiotipo: Acs que reconocen idiotipos de la región variable de las cadenas de Ac y así
regulan a los LB y a otros Acs. Su acción puede ser tanto inhibitoria como estimuladora.
- Idiotopo: un epítopo de las regiones variables.
- Idiotipo: el conjunto de idiotopos característico de cada clon.

Inmunosupresión

La inmunosupresión es un fenómeno en el que el sistema inmune y su acción se ven disminuidos. Estas pueden
ser primarias si la enfermedad es en el sistema inmune mismo, mientras que las secundarias son aquellas en
donde el defecto es provocado por agentes externos. En las inmunodeficiencias primarias hay disminuciones de
receptores, líneas celulares y/o moléculas de señal que llevan a una disminución de la capacidad de respuesta.
Mientras tanto las secundarias son aquellas donde se produce un daño por infecciones, malignidades o drogas
que depletan la capacidad de respuesta del organismo.

57
 TEMA 11: TOLERANCIA INMUNOLÓGICA
Una de las principales funciones del SI es reconocer lo propio de lo extraño, para poder generar una respuesta
inmune contra posibles agentes extraños que ingresen y no contra antígenos propios. El sistema inmune no
solo hace caso omiso a estos componentes propios, sino que intenta protegerlos. Tenemos una microbiota
(piel, mucosas, tracto gastrointestinal) aproximadamente de 1015 microorganismos (bacterias, hongos,
protozoarios) que conviven con nosotros; y el repertorio de nuestro sistema inmune ronda 1011 receptores de
células T y B que tienen una especificidad determinada para reconocer antígenos, en términos generales
nuestro sistema inmune es capaz de reconocer cualquier antígeno. Algunos conceptos importantes son:

• Tolerancia inmune: caso omiso de los linfocitos a un antígeno específico “propio”, derivada de una
exposición previa. La tolerancia es específica (no es inmunosupresión) y deriva de la exposición
previa al antígeno para el "entrenamiento" de la respuesta adaptativa.
• Tolerógenos: antígenos que inducen tolerancia al ser presentados a células T sin una co-
estimulación adecuada.
• Autotolerancia: tempranamente, en los órganos linfáticos primarios (médula ósea y timo) los
linfocitos T o B entran en contacto con antígenos propios durante el desarrollo y generan
autotolerancia. En órganos primarios hay solo antígenos propios, lo antígenos exógenos no van a
entrar a los órganos primarios.

En una respuesta inmunitaria normal, un linfocito es estimulado por un antígeno y se da una activación del
linfocito y proliferación. Cuando se genera tolerancia un linfocito maduro entra en contacto con un antígeno
propio no se da una respuesta, esto puede estar por mediado por diferentes mecanismos:

• Anergia: carencia de una respuesta ante el antígeno

• Eliminación: se induce la muerte por apoptosis de aquellos linfocitos que son autorreactivos
• Edición del receptor: en caso de linfocitos B por cambio de especificidad del receptor de linfocito
B.
Secuestro de antígenos: Hay antígenos que se encuentran en sitios inmunológicamente privilegiados donde
no se encuentran expuestos a todas las células del sistema inmunológico.
Tolerancia central: se da cuando linfocito B o T (CD4+ y CD8+) están madurando en órganos primarios
(linfocito T en el timo y linfocito B en M.O). Los linfocitos autorreactivos (que reconocen y atacan Ag’s propios) son
eliminados por apoptosis, inactivados o la especificidad se cambia (en caso de los B). La gran mayoría son
eliminados, sin embargo, algunos clones escapan y la tolerancia periférica debe controlarlos.
Tolerancia periférica ocurre en linfocitos ya maduros, salen de los órganos primarios y se localizan en tejidos
periféricos.

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  LINFOCITOS T
La maduración de linfocitos T se da en el timo donde ocurre una elección positiva (Linfos T capaces de
reconocer MHC propios) y selección negativa (que los Linfos T no reconozcan antígenos propios, aquellos que
reconozcan con alta afinidad antígenos propios son eliminados). En esta selección tímica los linfos T son
expuestos a antígenos propios del timo y a otros antígenos de un factor de transcripción protéico denominada
AIRE (AutoInmune Regulator), que induce la expresión de proteínas externas al timo, como otros tejidos:
glándulas endocrinas como páncreas, glándulas adrenales, etc. Se induce la síntesis de proteínas externas que
son presentadas a los linfocitos T que están en ese proceso de maduración y eso hace que clones
autorreactivos contra esos antígenos sean eliminados y se genere tolerancia a las moléculas del individuo.

• Mutaciones en gen de prot. AIRE causan el Sídrome poliendocrino autoinmune, que afecta a
páncreas, suprarrenales, tiroides; hay infiltración de linfocitos en esas glándulas.
• Se ha visto que se pueden seleccionar linfocitos T con un receptor con una afinidad moderada por la
molécula MHC propia (selección positiva).
• En la selección negativa se eliminan receptores T con una afinidad alta por el MHC propio más el
péptido.
• Un porcentaje de células T autoreactivas son seleccionadas y son llamadas linfocitos T reguladores,
que son linfos TCD4+ muy importantes para la tolerancia periférica.

La tolerancia periférica se da por diferentes mecanismos:

1. Ignorancia inmunológica
Ocurre en tejidos inmuno-privilegiados (cámara anterior del ojo, testículos, sistema nervioso central y en el
feto). En estos tejidos se induce la expresión de moléculas supresoras como IL-10 y del TNF-β.

2. Anergia clonal: no respuesta (periférica)

Se genera por ausencia de linfocitos T funcionales. La CPA (células dendríticas) no generan las señales
coestimuladoras mediante el B7 lo que impide que el linfocito T se active y se evita que genere una respuesta
(el CTLA-4 va a competir con el CD-28 de los linfocitos por la molécula coestimuladora B7. Al unirse B7 de la
célula dendrítica a CD-28 de los linfocitos induce activación del linfocito, si en su lugar se une CTLA-4 (que
tiene una afinidad muchísimo mayor por B7) se induce un estado de anergia. Las bacterias y m.o. no activan
la respuesta inmune por anergia clonal, estos no generan lesión ni inflamación que active una respuesta
inmune innata, y al no activarse esta, la respuesta de la célula presentadora va a inducir más tolerancia.

• Se ha determinado que bacterias que tienen sistemas de secreción tipo 3 y 4, pueden inyectar
componentes bacterianos para alterar la vía de tráfico intracelular, por ejemplo, para impedir que
se fusionen las vesículas fagocíticas con el lisosoma, para mejorar su sobrevida en la célula.
• Polimorfismos en el gen CTLA-4 se asocian con enfermedades autoinmunes severas como diabetes
tipo 1 y enfermedad de Graves.
• Se han descrito otro tipo de moléculas similares al CTLA-4 como PD-1 que es miembro de la
familia de CD-28.

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 3. Deleción clonal: se induce muerte de los linfocitos T autorreactivos por apoptosis. Ocurre a nivel
de tolerancia central ya que NO hay deleción clonal periférica.
A nivel periférico cuando los linfocitos T reconocen antígenos propios sin coestimulación o cuando la señal en
condiciones de una respuesta inmune normal es precipitada se da este mecanismo para detener la respuesta.
Hay 2 mecanismos de muerte por apoptosis: 1- Dentro de la célula (vía intrínseca) y 2- Externo (vía extrínseca).

3.1 Vía intrínseca

Mediada por proteínas Bcl-2, con factores pro-apoptóticos, activada por señales de privación de factores de
crecimiento, estímulos nocivos, daños al ADN. Prot. Bim oligomeriza con Bax y Bak, se inserta en la membrana
externa de la mitocondria, induce secreción de citocromo C, este induce activación de caspasa 9 con la
degradación intranucleosomal del ADN y formación de cuerpos apoptóticos removidos en forma silenciosa
por fagocitos sin generar respuesta inflamatoria.

3.2 Vía extrínseca

Mediada por Fas ligando que se une al receptor Fas del linfocito, se activa caspasa 8 y su cascada de señales
culmina con degradación internucleosomal del ADN, condensación de la cromatina, formación de cuerpos
apoptóticos y que la célula sea fagocitada sin generar respuesta inflamatoria. Esta respuesta de Fas-ligando la
utilizan tejidos inmunoprivilegiados.

4. Supresión: Linfocitos T reguladores suprimen la respuesta inmune mediante Il-10 y el factor

transformador del crecimiento β en tejidos.

Células T reguladoras se caracterizan por diferentes cosas:

1. Expresan altos niveles de CD25 en superficie

2. Son células que expresan CD4+
3. Expresan el factor de transcripción FoxP3
4. Producen citoquinas inhibitorias como el factor transformador del crecimiento β (TFG- β) e IL- 10

60
  LINFOCITOS B
Las células B inmaduras están en M.O, se eliminan linfocitos B autoreactivos contra antígenos proteicos.
Cuando un linfocito B inmaduro se une con mucha afinidad a un autoantígeno (antígeno propio) puede ocurrir
edición del receptor, esto puede generar una respuesta donde se reactivan los genes RAG1 y RAG2 y se inicia
nuevamente la recombinación en el locus del gen de la cadena κ para VJ, si la nueva especificidad que se generó
para ese linfocito B también generó una respuesta contra un antígeno propio, puede ocurrir nuevamente la
recombinación del locus. Si no funciona se puede hacer lo mismo para λ, este es un mecanismo muy importante de
cómo el linfocito B puede modificar su receptor para evitar clones autoreactivos del tipo Linfocito B.

La tolerancia central en médula ósea puede presentar edición del receptor. El fin de la edición es cambiar la
especificidad del linfocito B, se da una recombinación entre los genes VDJ para generar un nuevo receptor y
luego se determina si hay afinidad por antígenos propios. Si la hubiese se vuelve a dar la recombinación en la
cadena lambda o kappa.

La tolerancia periférica se puede dar por no deleción o por supresión. La tolerancia periférica del linfocito B
puede darse por deleción (inducida por apoptosis) o por una respuesta de inhibición o anergia mediada por
linfocitos B supresores.
Respuesta inmune para el desarrollo de tolerancia
1. Persistencia: persistencia corta genera una respuesta inmune, persistencia larga genera tolerancia.
2. Ruta de entrada: a nivel subcutáneo e intradérmico se genera respuesta inmune; vía intravenosa o
mucosa genera tolerancia.
3. Adyuvantes: un antígeno estimula la respuesta inmune pero la carencia o ausencia de adyuvante
posiblemente genere tolerancia. El adyuvante da señales coestimuladoras para generar respuesta
inmune.
4. Persistencia prolongada de un antígeno: Esto lleva a una activación crónica de la respuesta inmune
que posteriormente llega a un punto donde se induce anergia. Esto se llama cansancio clonal.

Patogénesis de la autoinmunidad (este tema se trata más ampliamente en su propia sección)

Se da por falla en los mecanismos de autotolerancia en células T y B, lo que lleva a un desbalance entre los
mecanismos de activación del linfocito T o B y sus mecanismos de control. Las enfermedades autoinmunes
tienden a la cronicidad, a ser progresivas y autoperpertuarse.

Cuando una señal induce un daño o una respuesta autoinmune induce daño de tejido, se exponen nuevo
autoantígenos que favorece la activación de nuevos clones favoreciendo el proceso de autoinmunidad.

1. Defectos en autolerancia, defectos en ciertas proteínas claves y defectos de ciertos genes pueden
inducir falla en la respuesta inmune a la tolerancia generando autoinmunidad.
2. Susceptibilidad genética del HLA (genes polimórficos) asociados a las enfermedades autoinmunes
como un factor predisponente. Susceptibilidad genética de ciertos genes inhibe autotolerancia lo que

61
 genera linfocitos autoreactivos que inducen una lesión crónica.
3. Infecciones que cursan con inflamación crónica es tejidos y favorecen el desarrollo de enfermedades
autoinmunes. Después de procesos infecciosos los pacientes pueden desarrollar enfermedades
autoinmunes. Infecciones con Streptococcus por mimetismo se desarrolla una respuesta inmune, por
mimetismo reconoce las células del miocardio desencadenando una miocarditis Es una reacción
cruzada que genera autoinmunidad.
4. Enfermedades asociadas a genes polimórficos HLA: Artritis reumatoide positiva para anti- CPP.
5. Genes no HLA asociados con enfermedades autoinmunes: Genes que se involucran en la regulación
inmune o genes involucrados en respuesta a microbios por el NOD2, artritis reumatoide, enfermedad
celíaca, miastenia, lupus sistémico, esclerosis múltiple. Se ve en estos ejemplos que son genes NO
asociados HLA. Estos genes de los NO HLA se cree que no están en la secuencia del gen sino en otros
lugares que regulan la expresión.
6. Mutaciones en genes que resultan en Autoinmunidad: mutaciones en genes que controlan la
autoinmunidad (gen AIRE). AIRE es un factor de transcripción que induce un síndrome poliendocrino
autoinmune, otro ejemplo es el C4 que se asocia a lupus; el CTL4 y foxP3 que están en los T
reguladores.
7. Enfermedades autoinmunes mediadas por células T: En este grupo tenemos diabetes tipo 1, artritis
reumatoide, esclerosis múltiple.
8. Enfermedades causadas por anticuerpos anti células o tejidos: Anemia hemolítica, trombocitopenia,
vasculitis.

Activación del espectador

Durante el desarrollo de una respuesta inflamatoria las CPA (céls. presentadoras de Ag’s) se activan, inducen la
expresión de moléculas coestimuladoras y citoquinas que favorecen la llegada de linfocitos T a partir de
células inflamatorias. Esta señal induce respuesta hacia el patógeno y hacia autoanticuerpos por la respuesta
que se generó en la vecinidad. La activación del espectador significa que estos Linfos T generan una respuesta
autoinmune.

El papel de las infecciones en la autoinmunidad es por mimetismo o por una respuesta inflamatoria hacia
antígenos propios.

62
 TEMA 12: ALERGIAS, HIPERSENSIBILIDAD E INFLAMACIÓN CRÓNICA
Las mismas reacciones inmunitarias que protegen contra infección también pueden infligir mucho daño, no solo
a un agente patógeno, sino a las células y Tejidos del huésped. Las reacciones de hipersensibilidad requieren de
un estado previo de sensibilización por lo que se considera que existe una base genética para las mismas, La
hipersensibilidad se caracteriza por ser:

• Respuesta inmunitaria exagerada que lleva a reacciones inflamatorias y a lesiones tisulares

• Puede ser inducida por muy diversos tipos de antígenos y todos estos antígenos producen una
reacción exagerada.

Hipersensibilidad de tipo I (mediada por anticuerpos):

También se denominan alergias. Estas son causadas por las IgE y las células cebadas o mastocitos, se
caracteriza por reacciones de tipo atópicas (asma, eccemas, alergia a alimentos) y se puede dar tanto en
mucosas como en tejido conectivo. Al entrar un antígeno al cuerpo es capturado por un linfocito B, macrófago
o por otra célula presentadora de antígeno y es endocitado y presentado por el MHC clase II a los T
cooperadores, estos se activan y producen una serie de patrones de citoquinas. Hay dos grandes tipos de
respuesta T cooperadoras: la respuesta TH1 y la respuesta TH2, y dependiendo del tipo de respuesta T
cooperadora que se desencadene, va a variar si la respuesta es de hipersensibilidad de tipo I o más bien de
producción de IgG o inmunidad celular. La tipo TH1, las citoquinas que se producen son fundamentalmente
Interferón Gamma e Interleucina 2 y estas citoquinas van a dirigir la respuesta a la inmunidad celular. Esto
lleva a la producción de IgG, en cambio, si el linfocito T cooperador da una respuesta TH2, más bien se va a
caracterizar por la producción de interleucinas: IL-4, IL-5 (estimuladora de eosinófilos) y IL-13.

Cuando la respuesta T cooperadora es TH2 contra el antígeno, va a ser una respuesta que conduce
principalmente a la producción de IgE y por ende a una reacción alérgica. La IL-4 y IL-13 inducen un cambio en
la producción de inmunoglobulinas por parte de los linfocitos B produciéndose en cambio IgE en lugar de IgG,
y esta célula plasmática una vez que el linfocito madura produce miles de IgE. El antígeno entra al organismo,
se produce IgE y estas recubren la superficie de los mastocitos, en una próxima inhalación de ese antígeno el
alérgeno vuelve a entrar, llega a donde están los mastocitos recubiertos de inmunoglobulinas (algunas de ellas
contra el alérgeno), el alérgeno se une y se entrecruzan las IgE. Dicho entrecruzamiento desencadena un
proceso complejo de señalización intracelular que culmina con la exocitosis de los gránulos, liberando su
contenido al ambiente extracelular y son estas moléculas intracelulares liberadas las que producen los
síntomas de reacción alérgica y atracción de Eosinófilos a la zona. Los basófilos también poseen receptores
para unir IgE’s.
No se conoce muy bien por qué algunos ag funcionan como alergenos en lugar de como ag normales, pero se
han definido una serie de características que algunos alergenos tienen en común: (1) Tienen actividad
proteasa, (2) tienen patrones moleculares asociados a patógenos y (3) entran a las mucosas en
concentraciones muy bajas. Existe una asociación hereditaria con respecto a las reacciones alérgicas de
hipersensibilidad tipo I y hay asociación hereditaria a la respuesta de ciertos alérgenos en una familia que
podrían ser todos alérgicos al mismo alérgeno, esto ocurre porque están asociados a ciertos haplotipos de
HLA.
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Los mastocitos producen mediadores preformados (primarios): como la histamina, quimasa y triptasa y
también mediadores sintetizados de novo (secundarios): como prostaglandinas, leucotrienos, PAF, citoquinas
(TNF, IL-4,IL-5 e IL-13) y factor quimiotáctico de eosinófilos desde los gránulos

• Histamina: vasodilatación, aumento permeabilidad vascular y contracción músculo liso bronquial.

• Prostaglandinas y leucotrienos (eicosanoides): edema en mucosas, secreción moco, contracción
músculo liso bronquial. En general muy potentes agentes proinflamatorios.
• PAF: microtrombos, quimiotaxis.
• Citoquinas: Quimiotaxis, estimulación celular.
• Triptasa: activación C3.

Con respecto a los receptores que se unen a la parte FC de las IgE, hay 2 tipos: FcεRI que es de alta afinidad,
de este receptor dependen todos los síntomas de la alergia, es el más importante. Posee una cadena alfa,
que es la región que se une a la parte FC de las IgE y las cadenas beta y gama que participan en la transducción
de señales. y el FcεRII (CD23): Es de baja afinidad y va a regular la producción de IgE, tiene una cadena.

Dentro de los padecimientos y ejemplos más comunes de este tipo de hipersensibilidad se tiene: Choque
anafiláctico o reacción anafiláctica el cual es la reacción más sistémica de este tipo de hipersensibilidad, la
alergia a medicamentos (como a la penicilina), dermatitis atópica (se produce rash, prurito y eccema), la
rinitis alérgica y el Asma (donde ocurre degranulación de mastocitos presentes en los bronquios).

La hipersensibilidad tipo I tiene una base genética, muchos de los loci de genes asociados codifican para
proteínas que participan en la generación y regulación de la capacidad de respuesta inmunitaria (p. ej.,
receptores de la inmunidad innata, citocinas y quimiocinas y sus receptores, proteínas de MHC)

Diagnóstico:

• Intradermorreacción: se inyecta por la vía intradérmica 100uL de cada una de las sustancias a probar,
con esto se promueve a los mastocitos con IgE específica contra alguno de los antígenos. Se valora el
diámetro del endurecimiento a los 20 min, y según lo establecido en las tablas, se puede interpretar
si una persona es alérgica.
• RIST (Ensayo Radioinmuno Absorbente): es un radioinmunoensayo, con alta sensibilidad analítica.
Permite medir IgE total, porque la placa contiene anti IgE humana marcada con 125I.
• RAST (Ensayo Alérgeno Absorbente): A la placa se la adhiere el alérgeno, para obtener las Igs
específicas, para revelar se utiliza anti IgE humana marcada con 125I.

Tratamiento:

• Antihistamínicos: como clorotrimeton, difenilamina, clorofenilamina.

• Cromoglicato de sodio: que bloquea el ingreso de calcio a las células.
• Teofilina: inhibe la contracción del músculo liso; es uno de los medicamentos de preferencia para un
choque anafiláctico.
• Adrenalina: estimula la síntesis de AMPc e induce relajación del músculo liso.

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 • Corticosteroides: para situaciones donde se presenta un problema crónico, son moléculas derivadas
del colesterol que actúan como antiinflamatorio generalizado.
• Hiposensibilización: se inyecta intradérmicamente muy pequeñas cantidades de ese antígeno
repetidamente, lo que se hace es estabilizar el equilibrio entre la TH1 y TH2, de esta forma se hace
que predomine la TH1.

Hipersensibilidad de tipo II (mediada por anticuerpos):

Recibe el nombre de hipersensibilidad citotóxica, lo que significa que se tiene toxicidad hacia células; está
dada por las IgG e IgM que se unen a antígenos celulares en la membrana principalmente, pero el daño se
efectúa por activación del complemento o mediado por células que tienen receptores para región Fc. Se da el
reconocimiento de un antígeno celular por parte de anticuerpos, se crea un complejo antígeno-anticuerpo, lo
que provoca la activación del complemento por la vía clásica.
Otra opción es que como hay una IgG/IgM pegada con C3b, los neutrófilos y macrófagos tienen receptores
para la Fc y para C3b, entonces ocurre opsonización que provoca fagocitosis de la célula o liberación de las
enzimas proteolíticas, radicales libres, ph ácido y enzimas digestivas.

Ejemplos:

Enfermedad hemolítica del recién nacido: Incompatibilidad en el Rh entre la madre y el recién nacido que
ocasiona que la madre produzca anticuerpos que destruyan los eritrocitos del feto. A raíz de esto el bebé
puede nacer con hepatoesplenomegalia porque en dichos órganos hay células como monocitos o macrófagos
que fagocitan a los eritrocitos que están con Ags comidos (producto de los anticuerpos maternos). También
si el proceso de hemólisis fetal sigue ocurriendo, se comienza a depositar esa bilirrubina en el cerebro y se
produce un cuadro que se llama Kernicterus, que puede causar lesión cerebral. Como profilaxis para este
problema se utiliza una inyección de una sustancia que se llama RhoGAM, que destruye los eritrocitos del
primer bebé que tienen el potencial de sensibilizar a la madre.

Reacciones postranfusionales: hay peligro de kernicterus (debido a la bilirrubina) y nefrotoxicidad (debido a

la Hb). La incompatibilidad ABO es una respuesta T independiente porque es contra carbohidratos y producen
anticuerpos IgM. Los Acs que vienen en el plasma de la bolsa generalmente no causan problemas debido a
que es una cantidad baja.

Otros ejemplos: Síndrome de Goodpasture, Miastenia gravis y Anemias hemolíticas autoinmunes.

Diagnóstico: Prueba de Coombs directo, donde se ve si los eritrocitos están sensibilizados a partir de una
reacción de aglutinación positiva.

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Hipersensibilidad de tipo III (mediada por anticuerpos):

Los Acs son los mismo IgG e IgM pero aquí el Ag es una proteína soluble. Se forman complejos inmunes y hay
Acs nuestros que reaccionan contra Ags solubles, son las proteínas que andan circulando, NO células. Esos
complejos Ac-Ag soluble, se depositan en la circulación (vasos sanguíneos), en las articulaciones o en los
glomérulos y como consecuencia, se da una activación del Complemento, se liberan anafilotoxinas, hay
llegada de células inflamatorias como mastocitos y monocitos que pueden degranularse y se liberan sustancias
que pueden producir lesión tisular. Algunos factores asociados son (1) la presencia de antígenos capaces de
generar entramados de antígeno-anticuerpo en particular extensos, (2) una afinidad intrínseca alta de
antígenos por tejidos particulares, (3) la presencia de antígenos altamente cargados (que pueden afectar la
fagocitosis de inmunocomplejos) y (4) un sistema fagocítico alterado.

Ejemplos:

1. Infección persistente: Infección por Streptococcus que está liberando Ags a la circulación, los cuales
son solubles y por tanto se desarrolla una respuesta inmune ante estos Ags, se forman complejos Ag-
Ac que se van a ir depositando en la vasculatura y algunos llegan a depositarse en los glomérulos
renales, activan el Complemento, atraen células inflamatorias y éstas dañan los glomérulos renales,
produciendo una Glomerulonefritis post-estreptocócica. Algo similar ocurre con Plasmodium
falciparum/vivax.
2. Enfermedades autoinmunes: persona que tiene Lupus Eritematoso, donde el propio cuerpo produce
Acs contra su propio ADN o su propia cromatina, se llaman Acs anti-nucleares, entonces cuando la
célula se muere y empieza a liberar ADN circulante, se forma el complejo Ag-Ac.
3. Enfermedad del suero: Anticuerpos reaccionan contra anticuerpos de caballos (usado para tratar
mordeduras de serpientes). Hay rash, fiebre y artralgia.
4. Inhalación de productos antigénicos: inhalar por ejemplo polen o polvo casero, no siempre se va a
producir una reacción tipo I, ésta la produce si tiene IgE y recordemos que uno tiene IgE si uno tiene
el balance de los T cooperadores Th2, pero si lo que uno tiene en la mucosa es IgG o IgM, entonces se
va a presentar un problema de complejos inmunes que pueden causar lesión también en la vía
respiratoria.

Reacción de Arthur: después de inmunizar un conejo con albúmina hay inflamación a las 8-10 h.
Inmunocomplejos son opsonizados por C3b y luego son removidos por el sistema fagocítico mononuclear
mediante los receptores CR-1 que reconoce C3b (opsoniza) o mediante el reconocimiento del Fc de las IgG.
Los eritrocitos también pegan C3b y el Fc y luego se remueven en hígado y bazo. El flujo turbulento favorece
el depósito de inmunocomplejos a la vasculatura.

Diagnóstico:

• Reducción en la cuantificación del complemento, ya que estos se activan producto de los

inmunocomplejos y sus niveles van descendiendo.

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 • Inmunofluorescencia: Permite visualizar la reacción antígeno-anticuerpo en un corte histológico,
requiere de una biopsia. Puede usarse inmunofluorescencia directa e indirecta (aumenta
sensibilidad).

Hipersensibilidad de tipo IV (mediada por células):

Mediado por linfocitos T CD4, CD8 y macrófagos. En una dermatitis por contacto entra un hapteno, (el níquel
de un anillo por ejemplo), que no es por sí antigénico pero se une a una proteína y así es reconocida por células
presentadoras de antígeno (CPA), como una célula dendrítica que la endocita y expone a un linfocito T CD4,
desarrollándose una respuesta de cooperación donde la persona queda sensibilizada hacia el hapteno, si la
persona sigue poniéndose el anillo de níquel entonces van a haber células de memoria que producen
citoquinas, atraen a macrófagos y se produce una reacción. Las hipersensibilidades de tipo IV se caracterizan
por tener el estímulo de un linfocito Th y lo que se desarrolla es una respuesta Th1, principalmente, con lo
que va a haber secreción de IFN γ, algunas citoquinas como IL-2, favoreciendo una respuesta celular que dura en
aparecer varios días.

Tipos:

- Hipersensibilidad de tipo tuberculínico: Prueba diagnóstica, similar a la intradermorreacción. Se

inyecta en la piel un extracto de Mycobacterium tuberculosis para buscar diagnosticar si la persona
tiene memoria inmune tipo celular contra los antígenos de Mycobacterium tuberculosis. Si una
persona ya ha sido expuesta tiene una respuesta de memoria de tipo celular contra ese antígeno, se da
una respuesta TH1 liberándose una serie de citoquinas, se atraen células inflamatorias y se produce
una reacción que se llama induración, haciéndose la lesión un poco dura.

- Hipersensibilidad granulomatosa: ocurre cuando un determinado antígeno persiste en el organismo

y no puede ser eliminado, por lo que el sistema inmune de tipo celular monta una respuesta para
eliminar el antígeno, si no puede ser eliminado entonces la persistencia de este hace que el sistema
inmune desarrolle una respuesta cada vez mayor y luego un granuloma que desencadene en una
patología. Reacción incluye macrófagos, linfocitos T, células epitelioides y células gigantes
multinucleadas (tipo Langhans y tipo cuerpo extraño). Ejemplo: tuberculosis, lepra, esquistosomiasis,
sarcoidosis que afectan ganglios linfáticos y la enfermedad de Crohn.

Diagnóstico: Intradermorreacciones como tuberculina (La aparición de una lesión roja, un poco elevada y
firme en el sitio de inyección 48 a 72 h más tarde indica exposición previa), esporotricina, leishmanina,
toxoplasmina e histoplasmina.

67
INFLAMACIÓN CRÓNICA

Las respuestas inmunes a gran escala provocan malestar, en su mayor parte debido a la actividad de mediadores
inflamatorios liberados por las células de la inmunidad innata. Las molestias casi siempre disminuyen cuando se
elimina el fenómeno adverso. Sin embargo, en algunas circunstancias, persiste un estímulo inflamatorio, lo cual
genera una respuesta inflamatoria crónica que tiene efectos sistémicos, que se ha asociado de manera más directa
con diabetes tipo 2 enfermedad cardiaca, enfermedad renal, Alzheimer, cáncer y muchas más.

Las enfermedades inflamatorias crónicas son el resultado de infecciones que persisten porque un agente
patógeno tiene acceso continuo al organismo o por causas no infecciosas como daño tisular. Entre las causas
infecciosas se tienen patógenos intestinales, microorganismos que evaden el sistema inmune y aquellos que
permanecen activos en el organismo provocando reacciones de bajo nivel continuas. Entre las causas no
infecciosas sobresale el daño físico a tejidos que liberan moléculas (damps) que inducen la secreción de citoquinas
inflamatorias. Algunos son los tumores, los trastornos auto inmunitarios, la aterosclerosis y la enfermedad del
corazón.

La causa de inflamación crónica más común es la obesidad. Los adipocitos viscerales son células con capacidad de
respuesta, muy activas y son capaces de secretar mediadores proinflamatorios que se relacionan a su vez con
diabetes tipo 2. Citoquinas inflamatorias liberadas por adipocitos viscerales en respuesta a exceso de lípido
inducen señales que inhiben la señalización de insulina, lo cual da pie a la resistencia a la insulina, una causa
primaria de diabetes tipo 2.

Además, las citoquinas inflamatorias también aumentan el flujo sanguíneo, así como la formación de vasos
sanguíneos (angiogénesis), inducen proliferación y activación de fibroblastos y células inmunitarias, además de
que regulan la muerte de células infectadas o dañadas. Esto lleva a un remodelamiento del tejido que lleva a
cicatrización y fibrosis. Por otra parte, la estimulación continua de la proliferación celular aumenta la probabilidad
de mutaciones, y tal vez contribuya a la formación de neoplasias. El aumento de la formación de vasos sanguíneos
también puede incrementar la supervivencia de células en tumores sólidos.

68
69
 TEMA 13: ENFERMEDADES AUTOINMUNES

Las enfermedades autoinmunes son producidas por la desctrucción de proteínas, células y órganos propios
por anticuerpos o células T autorreactivas. Corresponde a un estado patológico asociado a una respuesta
anormal o aumentada contra componentes propios. Por otra parte, en una respuesta autoinmune la
respuesta hacia componentes propios no siempre es patológica sino que puede ser parte de un balance
homeostático normal1.

Tolerancia o autotolerancia: Mecanismos para proteger a un individuo contra un ataque autoinmunitario.

Comprende la eliminación de células inmunitarias autorreactivas y la inhibición de respuestas inmunes contra
proteínas propias.
Las enfermedades autoinmunitarias pueden como específicas para órgano o sistémicas según si afectan un
órgano único o múltiples sistemas. También se pueden agrupar según el componente inmunitario causante de
la mayor parte del daño: Células T o Anticuerpos.

1. Enfermedades Autoinmunes Órgano Específicos

1.1. Tiroiditis Autoinmune o Tiroiditis de Hashimoto

Es más común en mujeres y frecuentemente afecta a personas de mediana edad. Se forman anticuerpos
contra proteínas tiroideas: la tiroglobulina y la peroxidasa tiroidea. Los anticuerpos se unen a las proteínas
tiroideas e interfieren con la captación de yodo, lo que conduce a un hipotiroidismo. Posteriormente se da una
infiltración de linfocitos, mácrófagos y células plasmáticas a la tiroides, que forman folículos linfoides y centros
germinales. Como respuesta fisiológica al hipotiroidismo se da un agrandamiento visible de las glándulas
tiroideas o bocio.

1.2. Diabetes mellitus tipo I (T1DM, autoinmune, dependiente de insulina)

Diagnosticado mayoritariamente en menores de 14 años. Se origina por un ataque autoinmunitario contra
células β del páncreas, lo que disminuye la producción de insulina y por ende, aumenta la glucosa en sangre. El
proceso inicia con infiltración de linfocitos T Citotóxicos y activación de macrófagos (insulitis), seguido por
liberación de citocina y producción de anticuerpos.

La T1DM genera problemas metabólicos graves incluyendo la cetoacidosis y la producción aumentada de

orina. En etapas finales las lesiones vasculares ateroscleróticas causan obstrucción en el flujo vascular que
conlleva a gangrena en las extremidades. Además, hay insuficiencia renal y ceguera.
Tratamiento: Administración diaria de insulina. Pero las dosis esporádicas no son lo mismo que la liberación
regulada metabólicamente, continua y controlada.

1.3. Miastenia Grave (o Gravis)

Mediada por anticuerpos bloqueadores contra los receptores de la Acetilcolina (AchR) en las placas terminales
motoras de músculos. Bloquean la unión normal de acetilcolina e inducen lisis mediada por complemento.
Como resultado, los músculos se debilitan progresivamente, hasta que los anticuerpos causan la destrucción
de las células con los receptores de AchR.

Los signos tempranos incluyen párpados caídos (ptosis), incapacidad de retraer los ángulos de la boca. Sin

1 La respuesta autoinmune es un término que se explicó en clase, pero no se menciona en el libro que se utiliza de referencia para el
examen del CENDEISSS II-19.

70
tratamiento, puede llevar a deterioro de la alimentación y problemas de movimiento. Con tratamiento, se
puede llevar una vida normal.
Tratamientos:
 Aumentar la concentración de Ach. Ej: Inhibidores de colinesterasa
 Disminuir la producción de anticuerpos. Ej: Corticoesteroides, inmunosupresores
 Eliminar anticuerpos. Plasmaféresis

2. Enfermedades Autoinmunes Sistémicas

La respuesta inmune está digida contra varios antígenos y afecta múltiples órganos.

2.1. Lupus eritematoso sistémico (SLE, LES)

Más común en mujeres (9:1) hispanas y afrodescendientes. Síntomas empiezan entre los 20 y 40 años de
edad. Se sugiere un componente genético.

Se producen autoanticuerpos contra varios antígenos tisulares: ADN, histonas, eritrocitos, plaquetas,
leucocitos, factores de coagulación. Los complejos antígeno-anticuerpo se depositan en vasos sanguíneos
pequeños y se da una reacción de hipersensibilidad III. Se activa el complemento, los complejos de ataque de
membrana y fragmentos de complemento dañan la pared del vaso sanguíneo, produciendo vasculitis y
glomerulonefritis.

El exceso lleva a agregación de neutrófilos y fijación al endotelio vascular. Con el tiempo, hay neutropenia y
oclusiones en vasos sanguíneos de pequeño calibre (vasculitis), que pueden llevar a daño tisular difundido.
Signos y síntomas: Fiebre, debilidad, artritis, exantemas (“antifaz de lobo”).
Diagnóstico de laboratorio: Anticuerpos antinucleares dirigidos contra ADN bicatenario o monocatenario,
nucleoproteína, histonas, ARN nucleolar. Se ven patrones nucleares característicos con inmunofluorescencia
indirecta.

2.2. Esclerosis multiple (MS)

Enfermedad 2-3 veces más frecuente en mujeres que en hombres. Suele aparecer entre los 20 y 40 años. No
se entiende bien la causa de la esclerosis múltiple, pero se han asociado ciertos componentes ambientales,
componentes genéticos e infecciones a virus como el virus del Epstein-Barr.

Células T autorreactivas generan lesiones inflamatorias a lo largo de la vaina de mielina que recubre las fibras
nerviosas en cerebro y médula espinal (Sistema nervioso central). La desintegración de la mielina conduce a
disfunciones neurológicas: desde entumecimiento de extremidades hasta parálisis o pérdida de visión.

2.3. Artritis reumatoide (RA)

Más frecuente en mujeres, diagnosticado entre 40-60 años.
En muchos individuos con RA se producen factores reumatoides, que son un grupo de reactivos reactivos
contra la región Fc γ de la IgG. El factor reumatoide clásico es una IgM. Cuando se une a la IgG circulante,
complejos IgG-IgM son formados y depositados en las articulaciones. Esto activa la cascada del complemento
provocando una inflamación crónica por una reacción de hipersensibilidad tipo III.

El principal síntoma es la inflamación crónica de las articulaciones. También puede haber afección de los
sistemas hematológico, cardiovascular y respiratorio.
Tratamientos:

71
  Fármacos inespecíficos para reducir la inflamación: Antiinflamatorios no esteroideos (NSAID),
corticoesteroides

 Modificadores de inmunidad específicos para la AR: Anticuerpos que bloquean el TNF-α y la IL-6.

3. Factores que favorecen la susceptibilidad de la enfermedad autoinmune

Se sugiere que tanto factores ambientales como genéticos están implicados en la susceptibilidad de aparición
de autoinmunidad.
Las exposiciones ambientales (como microorganismos) o el estilo de vida (como dieta) pueden afectar la
aparición de la enfermedad autoinmune. Por ejemplo, la comunicación entre la microbiota intestina y el
sistema inmune puede ayudar a regular la tolerancia periférica.

Entre los factores genéticos, se han asociado ciertos trastornos autoinmunes con alelos del MHC. También
algunas mutaciones no heredadas por MHC con tendencia a desempeñar funciones de regulación inmune.
Asociados a enfermedades autoinmunes específicas han quedado genes que codifican por citocinas,
72
receptores, procesamiento del antígeno, etc; en donde pueden requerirse uno o múltiples genes para producir
la enfermedad, en ciertos casos agravados por el factor ambiental. Algunos ejemplos de lo anterior son:
 Espondilitis anquilosante, enfermedad inflamatoria de articulaciones vertebrales. El 90% de los casos
es en hombres. La probabilidad de enfermedad aumenta 90 veces para quienes tienen el alelo HLA-
B27, pero no todos los que expresan este alelo presentan el síndrome.
 APECED, IPEX: Defectos en los genes reguladores del Gen aire y el gen FoxP3 respectivamente.
 Mutante de PTPN22 (tirosin fosfatasa) se ha asociado con T1DM, RA y SLE. Esta mutante genera
disminución en la señal de TCR. Se cree que la atenuación de esta señal en la selección positiva y
negativa podría predisponer a autoinmunidad.
Las células TH17 pueden ser un impulsor importante de algunas enfermedades autoinmunes.

4. Mecanismos de inducción de autoinmunidad

Diversos eventos (aislados o combinados) probablemente hacen que se desarrolle la auto-inmunidad:
mutaciones, diferencia de sexos, sobreestimulación de receptores específicos para antígeno, eventos
estocásticos, entre otros.
Bacterias Gram negativas, CMV y EBV son activadores policlonales. Inducen proliferación de linfocitos B que
expresan IgM en ausencia de la intervención de las células T.

4.1. Mutaciones genéticas

Las células T y B autorreactivas son normalmente controladas por mecanismos reguladores o anérgicos. Sin
embargo, la exposición a carcinógenos o agentes infecciosos que dañan el ADN o favorecen la activación
policlonal podrían interferir con esta regulación. Esto lleva a la expansión o sobrevivencia de clones raros con
potencial autoinmune.

4.2. Mimetismo molecular

Algunos patógenos expresan epitopos proteicos con conformación o secuencia similar a componentes propios,
por lo que se da una reacción cruzada.
Ejemplo: Fiebre reumática. Destrucción de células de músculo cardíaco por reacción cruzada de anticuerpos
contra antígenos estreptocócicos, lo que forma depósitos de inmunocomplejos y activación del complemento
(hipersensibilidad tipo II). Los anticuerpos aparecen después de una infección por Streptococcus del grupo A.

4.3. Liberación de antígenos secuestrados

Antígenos propios que no son expresados en el timo no inducen autotolerancia. El traumatismo de tejidos tras
accidentes o infecciones puede liberar estos antígenos secuestrados (no expuestos normalmente) a la
circulación.

4.4. Diferencia de sexos

La mayoría de las enfermedades autoinmunes predominan en mujeres. En general, las mujeres tienden a
montar respuestas inmunes más vigorosas.
La opinión prevalente es que la diferencia en hormonas sexuales explica parte de la diferencia. En general, los
estrógenos se asocian con inmunidad aumentada, mientras que los andrógenos se asocian con la supresión
inmune. Por otra parte, se cree que esteroides sexuales asociados al embarazo pueden promover un ambiente
antiinflamatorio, por lo que enfermedades que comprenden reacciones inflamatorias como RA y MS pueden
estar atenuadas en embarazadas.
Otra diferencia es el microquimerismo causado por la circulación materna de células fetales, lo que puede
mantenerse por décadas. Estas células tal vez desempeñan un papel en la aparición de la autoinmunidad.

73
Además, la presencia de células maternas en la circulación del hijo varón podría contribuir a la aparición de la
enfermedad.

5. Tratamientos
Idealmente, el tratamiento debería reducir la autoinmunidad y dejar el resto del sistema inmune. Las terapias
actuales caen en dos categorías: de amplio espectro y estrategias para un mecanismo o tipo de célula.

5.1. Terapias de amplio espectro

No curan, son paliativos. Disminuyen síntomas para proporcionar una calidad de vida aceptable.
Inmunosupresores generales: Corticoesteroides, azatioprina, ciclofosfamida. Fármacos antiinflamatorios. Sus
efectos secundarios son citotoxicidad, aumenta riesgo de infección descontrolada y cáncer.
También se pueden aliviar síntomas con eliminación de compuesto o metabolito tóxico. La plasmaféresis
proporciona un beneficio a corto plazo al remover complejos inmunes.

5.2. Terapias dirigidas a tipos de células

Anticuerpos monoclonales dirigidos contra células T o B. La mayoría son anti-células T porque son
directamente patógenas o proporcionan ayuda a células B reactivas.
Rituximab. Anticuerpo monoclonal contra CD20 específico para célula B. Beneficio a corto plazo para
pacientes con artritis reumatoide. Cuando la enfermedad involucra anticuerpos o inmunocomplejos, las
estrategias contra células B pueden aliviar los síntomas.

5.3. Terapias que bloquean pasos en el proceso inflamatorio

 Bloqueo de TNF-α: Tratar Artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad de Crohn.
 Estatinas: Reduce la concentración de colesterol. Se ha visto que disminuye la proteína C reactiva,
citocinas proinflamatorias y la expresión de moléculas de adhesión en células endoteliales. Podría
utilizarse para tratar Artritis reumatoide y Esclerosis múltiple.
5.4. Terapias que interfieren con la coestimulación
Las células T requieren estimulación antigénica y una coestimulación con la célula presentadora de antígenos para
activarse. La abatacept es una proteína de fusión que bloquea la unión de CD80/86 de la célula presentadora de
antígenos con la CD28 de la célula T. Ha sido aprobada para tratar artritis reumatoidea y se estudia contra SLE,
T1DM y esclerosis múltiple.

5.5. Terapia específica para antígeno

Incluso cuando se conoce el antígeno propio atacado, hay riesgo de exacerbar la enfermedad al inducir un
tolerógeno.
El acetato de glatiramer aumentó de forma selectiva las células T reguladoras y moduló la función de las células
presentadoras de antígenos. Este fármaco es el único tratamiento específico para antígeno aprobado por la FDA y
se utiliza para tratar la esclerosis múltiple.

74
 TEMA 14: INMUNODEFICIENCIAS

Son defectos en uno o más componentes del sistema inmune que van a ocasionar un fallo o una disminución
importante de sus funciones. El sistema inmune yerra al no proteger al huésped contra agentes que causan
enfermedad.
Las personas con inmunodeficiencias tienen riesgo de infecciones oportunistas y enfermedad causadas por
microorganismos que son erradicados fácilmente por individuos sanos. Según el origen del defecto inmunológico,
se clasifican en primarias o secundarias.

1. Inmunodeficiencias primarias
Son inmunodeficiencias originadas por un defecto genético hereditario o vinculado con el desarrollo del sistema
inmunitario. El defecto está presente desde el nacimiento, pero se puede manifestar hasta etapas más avanzadas
de la vida.

Casi todos son monogénicos (un gen). La naturaleza del defecto inmunitario determinará cuales grupos de
patógenos plantean un mayor desafío. Alteraciones en células B o del complemento se caracterizan por infecciones
bacterianas recurrentes. Deficiencias en fagocitos tienen mayor cantidad de infecciones por bacterias y hongos.
Una función alterada de células T tiene efectos de amplio alcance.
Existen varios tipos, según los componentes inmunitarios afectados:

A. Inmunodeficiencias combinadas (CID)

Son originadas por falta o alteración en las células T combinada con algo de alteración de la respuesta B.

A.1. Inmunodeficiencia combinada severa (SCID)

Falta de células T funcionales en la periferia. Dependiendo del defecto genético, un individuo puede presentar
pérdida de solo células T o de células T y B. Las cuatro categorías generales de eventos que dan lugar a SCID son:

 Mutaciones en los genes activadores de recombinasa RAG1 y RAG2. Produce reordenamiento V(D)J
defectuoso en linfocitos
 Defectos de las vías de metabolismo de purina. Da muerte prematura de la línea linfoide por acumulación
de metabolitos tóxicos. Ejemplo: deficiencia de adenosina desaminasa (ADA) produce acumulación
intracelular de metabolitos de adenosina e interfiere con el metabolismo de purina. Como ADA está en
todas las células, los compuestos tóxicos también producen sordera, problemas conductuales y daño
hepático.
 Mutaciones en tirosina quinasas, moléculas adaptadoras, mensajeros o factores de transcripción
involucrados en señales de TCR. Provocan alteraciones en la señalización pre-TCR o TCR durante el
desarrollo.
 Mutaciones que provocan deficiencia en la señalización de citocina en precursores de células T. La más
frecuente es el SCID ligado al X (SCIDX1), en donde el gen que codifica para el receptor de IL-2, IL-4, IL-7, IL-
9, IL-15 e IL-21 es defectuoso.

Clínica: Número de linfocitos circulantes bajo, fracaso para montar respuestas mediadas por células T. El timo no

75
está completamente desarrollado. En lactantes, infecciones recurrentes graves por microbios comunes o vacunas
atenuadas, inicialmente por hongoso virus. El déficit de anticuerpos puede estar enmascarado durante los primeros
meses por anticuerpos pasivos maternos.
Tratamiento: Como medida temporal, confinar en atmósfera esteril y evitar contacto de microbios. Tratamientos de
reemplazo y/o trasplante de médula ósea son tratamientos más duraderos.

A.2. Disgenesia reticular

Defecto genético asociado a SCID. Defectos en gen adenilato quinasa (AK2). Favorece la apoptosis de precursores
linfoides y mieloides, lleva a deterioro de inmunidad innata y adaptativa. “Niños burbuja”.

A.3. Síndrome del linfocito desnudo (BLS)

Defecto de MHC que asemeja SCID. Linfocitos expresan menor cantidad o ninguna molécula del complejo mayor de
histocompatibilidad clase 1, clase 2 o ambas. Es de herencia recesiva.

El tipo 1 (poco o sin MHC-I) ocurre por defectos en los genes TAP1/TAP2. También da lugar a una selección positiva
alterada de células T CD8+. Adicionalmente, se observan aumentos en células NK y Tγδ lo que evita las infecciones
virales graves. Tratamiento: Para las infecciones pulmonares, antibióticos con inmunoglobulinas intravenosa.
En el tipo 2 (poco o sin MHC-II) la selección positiva de T CD4+ está alterada y por ende, las respuestas de las células
auxiliares T periféricas.

A.4. Síndrome de DiGeorge (DGS), aplasia tímica congénica, Síndrome velocardiofacial, síndrome de la tercera y
cuarta bolsas faríngeas
Pacientes con falta de desarrollo normal del timo, lo que repercute en la maduración de los linfocitos T. Causado
por deleciones en el cromosoma 22, se cree que el factor de transcripción T-box (TBX1) es el más influyente. Esto
genera un problema embriológico, por lo que los pacientes pueden presentar inmunideficiencia,
hipoparatiroidismo y anormalidades cardíacas congénitas.

El grado de inmunodeficiencia varía entre pacientes. En casos de DGS completo, no hay desarrollo de timo. Se da
depresión grave de células T y las respuestas de anticuerpos son inadecuadas por la falta de ayuda T. No obstante,
en la mayoría de los casos hay algo de tejido tímico residual, por lo que hay células T funcionales.

Tratamiento: DGS completo: trasplante de timo y terapia con anticuerpos pasivo. Aunque la enfermedad cardiaca
grave puede limitar la supervivvencia a largo plazo. Si hay tejido tímico, los tratamientos para evitar infecciones
bastan.

A.5. Síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS)

Ligado a X. Ocurren alteraciones en la proteína WAS (gen WASP), que sirve en el citoesqueleto para el montaje y
reorganización de filamentos de actina en células de la línea hematopoyética, sinapsis inmunitarias y señalización
intracelular. Provoca defectos de T y B progresivos.

Pacientes presentan eccemas y trombocitopenia, que aparecen durante el primer año de vida. La IgM puede estar
más baja de lo normal, con inmunidad celular alterada. Presentan infecciones recurrentes, principalmente por
microorganismos encapsulados.

Tratamiento: Sintomático en formas leves. Transferencia de células madre hematopoyéticas en casos graves y
como medida correctiva.

A.6. Síndrome de hiper-IgM (HIM)

76
Trastorno hereditario ligado al X. Las células TH no expresan CD40 ligando funcional, que es necesaria para la
coestimulación y activación de las células presentadoras de antígenos. La IgM puede estar normal o elevada. La
deficiencia está en las células T, pero da pie a un efecto secundario de la activación de células B.

En células B interfiere con el cambio de clase en las respuestas T dependientes y con la producción de memoria. Por
ello, los pacientes producen pocos anticuerpos de isotipos diferentes a IgM y no producen centros germinales en la
respuesta humoral.
Las interacciones CD40-CD40L son necesarias para la secreción de IL-12 y la maduración de células dendríticas.
Defectos en CD40L aumentan la susceptibilidad a patógenos intracelulares.

A.7. Síndrome de hiper-IgE, Síndrome de Job

Trastorno multisistémico caracterizado por abscesos cutáneos, neumonía recurrente, eccema, IgE elevada,
anormalidades faciales y fragilidad ósea. Es frecuentemente causado por mutación autosómica dominante en el
gen STAT3, lo que lleva a disrregulación del desarrollo de la vía TH. Se observan cifras disminuidas de TH17 y de TREG.
Además, este defecto inhibe la señalización de IL-10.

B. Inmunodeficiencias de células B
Se tiende a encontrar infecciones por bacterias encapsuladas (Haemophylus influenzae, Streptococcus pneumoniae)
porque no se cuenta con la ventaja otorgada por la opsonización con anticuerpos. La respuesta inmune contra
infecciones virales y micóticas es normal porque la rama de célular T está en su mayor parte indemne.

B.1. Agammaglobulinemia ligada al X (X-LA), Hipogammaglobulinemia de Bruton

Ligada al X. Presenta cifras bajas de IgG y de otras inmunoglobulinas, casi no tienen células B periféricas (<1%). Los
pacientes son generalmente sanos en periodo neonatal, pero empiezan a sufrir infecciones recurrentes entre los 3-
18 meses.

La causa en el 85% de los casos es por defectos de la tirosina quinasa de Bruton (Btk). Sin Btk funcional el desarrollo
de células B en médula ósea queda suspendido y permanecen en etapa pre-B. Estas células tienen un fenotipo con
expresión de CD19 baja y variable, e IgM en membrana de células B alta y consistente.

Tratamiento: Administración de anticuerpos (inyección de inmunoglobulinas) y antibióticos.

B.2. Trastornos de inmunodeficiencia variable común (CVID), hipogammaglobulinemia de inicio tardío

Hay reducción de uno o más isotipos de anticuerpos y respuestas alteradas de células B ante antígeno, sin causa
conocida. Además, las células B están en cantidad normal en la mayoría de los casos. Las infecciones recurrentes
son más comunes en vías respiratorias.

Puede empezar en la niñez o en etapas más avanzadas. La herencia puede ser autosómica dominante o recesiva, la
causa genética es indefinida. Es un grupo de enfermedades diverso, la mayor parte de los casos son esporádicos.

Tratamiento: Administrar inmunoglobulinas.

B.3. Deficiencia selectiva de IgA

Es la más común entre las deficiencias de un solo tipo de inmunoglobulina, afecta a 1 en 700. En la deficiencia de
IgA se tienen valores normales de los otros isotipos.

El espectro de síntomas clínicos es amplio. En general, hay una susceptibilidad mayor a infecciones en tractos
respiratorio y genitourinario. No obstante, la mayoría de personas con deficiencia selectiva de IgA (70%) son
77
asintomáticos, mientras que algunas complicaciones son la malabsorción intestinal, enfermedad alérgica y
trastornos autoinmunes. Esta diferencia puede ser por la capacidad de algunos de sustituir la IgA por IgM como
anticuerpo en mucosas.

C. Inmunodeficiencia primaria en componentes innatos

C.1. Deficiencia de adhesión de leucocitos (LAD)

Disfunción de las moléculas de adhesión (integrinas) que depende de un defecto localizado en la cadena β común
(CD18) por causa desconocida. Deteriora la adhesión de leucocitos al endotelio vascular y limita el reclutamiento de
células al sitio de inflamación. Produce susceptibilidad por infecciones bacterianas y fúngicas, las virales son poco
alteradas.

C.2. Enfermedad granulomatosa crónica (CGD)

Afecta la función fagocítica. Defecto en la vía oxidativa de la NADPH, por la que se genera superóxido y otros
radicales para matar a los patógenos fagocitados. Los pacientes sufren infección por bacterias y hongos, además de
granulomas formados por respuestas inflamatorias excesivas. Es una enfermedad que puede estar ligada al X (70%)
o ser autosómica recesiva.

Tratamiento: Controlar la infección con Antibióticos o antifúngicos

 INF-γ: induce TNF-α y óxido nítrico. Aumenta la captación de células apoptóticas inflamatorias. Disminuye
los síntomas

C.3. Síndrome de Chediak-Higashi (CHS)

Autosómico recesivo. Defectos en la proteína de tráfico lisosomal (LYST), que transporta proteínas y controla el
tamaño, el movimiento y la función de estas organelas. También se ven alteradas otras organelas como los
melanosomas.

Trastorno de depósito y transporte lisosomal. Presenta infecciones bacterianas recurrentes, neutropenia, deterioro
de células T, células NK y Granulocitos. Los fagocitos producen gránulos gigantes incapaces de matar a los
patógenos fagocitados.
Otras características que presentan son defectos en pigmentación, función neurológica y coagulación de la sangre.
Albinismo oculocutáneo, fotosensibilidad.
Sin terapia antimicrobiana y trasplante de médula ósea, a menudo los pacientes mueren antes de los 10 años.

C.4. Susceptibilidad mendeliana a enfermedades por micobacterias (MSMD)

Grupo de trastornos que comparten la característica de herencia de gen único (mendeliana). Se han asociado genes
defectuosos de INF-γ, IL-12 e IL-23.

D. Inmunodeficiencia primaria del complemento

Fracaso generalizado de activar el complemento o fracasos de vías o funciones separadas. Aumentan la
susceptibilidad a infecciones y enfermedades por inmunocomplejos.
D.1. Deficiencia de properdina
Estabiliza C3 convertasa. Aumenta el riesgo de infección por Neisseria spp. Defecto ligado al X.
D.2. Defectos en la lectina de unión a manosa (MBL)
Susceptibilidad aumentada a hongos y bacterias.

E. Inmunodeficiencia primaria de la regulación inmune: Autoinmunidad

78
Las alteraciones de genes involucrados en procesos reguladores u homeostáticos inmunitarios causados por
inmunodeficiencias congénitas se manifiestan como actividad inmunitaria excesiva.

E.1. Poliendocrinopatía autoinmunitaria y distrofia ectodérmica (APECED)

Defecto en el gen AIRE, regulador de autoinmunidad. Su expresión deprimida disminuye los antígenos específicos
para tejido en timo, lo que permite que células T autorreactivas escapen la selección negativa.
Los pacientes presentan respuestas autoinmunes contra órganos endocrinos, corteza suprarrenal, gónadas y células
β pancreáticas. Experimentan inhibición de función endocrina, hipoadrenalismo, hipoparatiroidismo, hipotiroidismo
y candidiasis crónica.

E.2. Síndrome de disregulación inmunitaria, poliendocrinopatía, enteropatía, ligado a X (IPEX)

Gen de la FoxP3 mutado, por lo que esta proteína no se expresa y se da una falta casi completa de células T
reguladoras. Sin estas TREG, las células T autorreactivas que escaparon la selección tímica no son controladas y
producen enfermedad autoinmune sistémica.
Presentación en lactantes: Destrucción autoinmune sistemática del intestino, páncreas, tiroides y piel.

F. Tratamiento de inmunodeficiencias primarias

Además del uso de antimicrobianos y el aislamiento total, se utiliza:
 Reemplazo de una proteína faltante: Gammaglobulina humana combinada, Citocinas
 Reemplazo de un tipo o línea celular faltante: Trasplante de médula ósea o células madre hematopoyéticas,
que es una cura a largo plazo.
 Reemplazo de un gen faltante o defectuoso: Terapia génica

2. Inmunodeficiencias secundarias o adquiridas

Pérdida de función inmunitaria por exposición a agentes externos: farmacoterapia, enfermedad metabólica,
malnutrición o infección. Los síntomas clínicos pueden variar desde nulos hasta el colapso del sistema inmune. En la
mayoría de los casos, el tratamiento del agente externo que causa la deficiencia puede restaurar la función inmune.

2.1. Hipogammaglobulinemia adquirida

Se confunde con CVID. No hay evidencia de transmisión genética.
Se manifiesta en adultos jóvenes. Presentan cantidades bajas de inmunoglobulina total. Células T pueden estar
normales o defectuosas en ciertos casos. Se trata con inmunoglobulina.

2.2. Inmunodeficiencia inducida por agente

 Fármacos inmunosupresores para combatir enfermedades autoinmunes
 Corticoesteroides utilizados en trasplante
 Exposición a Radiación accidental o como tratamiento contra el cáncer
 Fármacos citotóxicos para tratar el cáncer

2.3. Extremos etarios

Niños de corta edad: Susceptibles a infección. El rango de funciones de la inmunidad tarda tiempo en madurar.
Ancianos: Riesgo creciente de infección y de enfermedades malignas. La inmunidad mediada por células está
disminuida.

2.4. Desnutrición
79
Causa más común de inmunodeficiencia adquirida, es prevenible. Los periodos sostenidos de dietas con poco
contenido proteínico-calórico (hipoproteinemia) se asocian con depresión de número y función de células T. Los
efectos en células B tardan más en aparecer.

2.5. HIV/SIDA
Causado por infección por un retorvirus, HIV-1. El virus se transmite por contacto con fluidos: sangre, leche, semen
o líquido vaginal. Infecta células CD4+: Células TH, macrófagos y monocitos.

Hay una interacción de alta afinidad entre gp120 viral y CD4 celular. Hay dos correceptores conocidos: CCR5
(monocitos y macrófagos) y CXCR4 (célula T). Al inicio, el sistema inmune controla la infección. Sin tratamiento, los
pacientes llegan a fase SIDA, que debe cumplir los siguientes criterios:
 Evidencia de infección por HIV-1: Anticuerpos o ARN viral en sangre
 Disminución del número de células T CD4+: < 200 células / μL de sangre
 Alteración o ausencia de reacciones de hipersensibilidad retardado
 Aparición de infecciones oportunistas: Candida albicans, Pneumocystis jirovecii, etc

80
 TEMA 15: MEMORIA INMUNOLÓGICA E INMUNIZACIÓN

Inmunización: Proceso de desencadenar un estado prolongado de inmunidad protectora contra un agente

patógeno.
Tipo de inmunización Natural Artificial
Vacunación: se inyecta el antígeno para provocar la
Activa respuesta inmune en el individuo.
Cuando se entra en
El organismo genera una En el siglo XIX Pasteur utiliza la atenuación para
contacto con el antígeno de
respuesta inmune al entrar inmunizar pollos contra cólera aviar. En China se
forma natural y se genera
en contacto directo con un utilizaba material de pústulas para inmunizar otras
respuesta
antígeno. personas (variolación). Jenner (pionero de la
Infecciones naturales
Genera memoria vacunación) inmunizaba personas contra la viruela a
partir de material de viruela de vacas.
Pasiva
Paso de anticuerpos
Transferir Anticuerpos Se inyectan los anticuerpos ya formados (antisuero).
maternos a través placenta
preformados a un receptor Ejemplos: RhoGAM, sueros antiofídicos.
(IgG) o leche materna (IgA).
Protección transitoria

Cuando la inmunización activa es exitosa, una exposición subsiguiente al agente patógeno desencadena una
respuesta inmunitaria secundaria que elimina de manera exitosa el agente patógeno o previene enfermedad
mediada por sus productos. El sistema inmune juega un papel activo: induce proliferación de linfocitos reactivos al
antígeno y forma células de memoria protectoras.

1. Vacunación Generalidades
Inmunización activa artificial. Ha desempeñado un papel importante en la reducción de muertes por enfermedades
infecciosas, especialmente en niños.
Durante los primeros años, la persistencia de anticuerpos maternos circulantes en el niño hace que requiera
refuerzos a intervalos cronometrados para alcanzar la inmunidad protectora. Las recomendaciones de vacunación
para adultos dependen del grupo de riesgo; en niños hay un esquema básico.

La vacunación no es 100% eficaz, un pequeño porcentaje de los receptores montará poca respuesta y no estará
adecuadamente protegido. Si la mayor parte de la población logra montar inmunidad a un agente infeccioso, se
reduce de manera significativa el reservorio de agentes patógenos por lo que la poca respuesta de un individuo no
supone mucho problema, pues la probabilidad de que tenga contacto con un individuo infectado es muy baja. Este
fenómeno se conoce como inmunidad de rebaño o inmunidad de grupo.

1.1. Factores clave de vacuna exitosa

Las vacunas deben ser
 Segura
 Eficaz para prevenir la infección. La protección debe alcanzar el sitio anatómico importante de infección.
Debe desarrollarse memoria a largo plazo. Debe activarse la rama del sistema inmune adecuado.
81
  Accesible para la población meta. Considerar ubicación geográfica, acceso, número de refuerzos,
coinfecciones, estados nutricionales y costo.

1.2. Producción de vacunas

Antes de que una formulación de vacuna salga del laboratorio a la clínica, se deben pasar primero por pruebas en
animales y luego seguir con estudios clínicos de seguimiento en seres humanos, que se dividen en fases:

 Fase I. Evalúa la seguridad en humanos. Un pequeño grupo voluntario es vigilado por efectos secundarios.
 Fase II. Evalúa la eficacia en humanos contra el agente patógeno. Se prueba el desarrollo de respuesta
inmune medible con inmunógeno, pero no necesariamente determina inmunidad protectora o memoria.
 Fase III. Mide seguridad, marcadores inmunitarios medibles e incidencia de infecciones naturales. Se realiza
en poblaciones de voluntarios expandidas y se desea ver la protección contra “lo real”.

La importancia relativa de las células de memoria depende del periodo de incubación del patógeno. Si es corto, se
requieren muchos anticuerpos circulantes al momento de la infección, pero si es largo da tiempo a que se activen
las células de memoria.

2. Tipos de Vacunas
2.1. De organismos enteros
Pueden ser naturales, atenuadas o desactivadas.

2.1.1. Vacunas vivas, Atenuadas

Se atenúan los microorganismos de forma que pierdan capacidad de causar enfermedad importante
(patogenicidad) pero mantengan su inmunogenicidad y su capacidad de crecer transitoriamente en el hospedero
inoculado. Los microorganismos que son incapaces de causar enfermedad importante en el individuo a inmunizar
porque no es su hospedero, son microorganismos atenuados de manera natural.

En el laboratorio, la atenuación puede lograrse al crecer una bacteria o virus patógeno en periodos prolongados en
condiciones de cultivo anormales, con el fin de seleccionar mutantes que son más aptas para sobrevivir estas
condiciones anormales que en el hospedero a vacunar. También se pueden atenuar por ingeniería genética
eliminando selectivamente genes necesarios para la virulencia.

Requiere menos dosis de refuerzo, ya que tiene capacidad de crecimiento transitorio y proporcionan exposición
prolongada del sistema inmune de los antígenos. Adicionalmente, logra imitar de manera más estrecha los
patrones de crecimiento del patógeno “real”. Genera respuesta celular y humoral; ideales para producir respuesta
celular. Como son formas vivas, puede revertir a la forma virulenta in vivo, produciendo enfermedad y fuente de
transmisión. Además, puede asociarse a complicaciones similares a las que aparecen en la enfermedad natural,
pero con menor frecuencia.

2.1.2. Vacunas desactivadas, Muertas

Es el microorganismo muerto por el tratamiento que se le aplica con calor o sustancias químicas, pero aún conserva
los epitopos por lo que puede inducir la respuesta inmune. Menos eficaces en inducir respuesta celular, inducen
respuesta de anticuerpos, predominantemente humoral.

Como el virus no replica, requiere más dosis de refuerzos repetidos. Hay riesgo de infección al momento de
manufactura. Riesgo de que el formaldehído no haya neutralizado a todos los microorganismos y produzca
82
enfermedad en el receptor de la vacuna.

Son más seguras que las vacunas de microorganismos vivos atenuados. Además, son más estables y más fáciles de
almacenar y transportar.

2.2. Vacunas de subunidad

Se usan solo macromoléculas específicas, purificadas y derivadas del agente patógeno. Tres aplicaciones frecuentes
son exotoxinas o toxoides desactivados, polisacáricos capsulares o glucoproteínas de superficie y antígenos
proteicos recombinantes clave.

2.2.1. Polisacáricos capsulares o glucoproteínas de superficie

Algunas bacterias tienen una cápsula hidrofílica con propiedades antifagocíticas. Las vacunas de polisacáridos
capsulares purificados permiten generar respuesta de anticuerpos de forma que estos opsonicen la cápsula y
aumenten la capacidad de fagocitar estos agentes patógenos.

Si se utiliza el polisacárido solo, se activan solo las células B de forma independiente del tipo tipo 2. Esto genera
producción de IgM pero disminuye el cambio de clase, la maduración de afinidad y el desarrollo de células de
memoria. Si el polisacárido se conjuga con una proteína transportadora sí es posible inducir respuestas de células
TH (respuesta T dependiente).

2.2.2. Exotoxinas o toxoides desactivados

Estas vacunas se hacen al purificar la exotoxina bacteriana y desactivarla con formaldehído para fomrar un toxoide.
La vacunación induce anticuerpos antitoxoide que durante una infección se uneen y neutralizan a la toxina. La
inmunidad pasiva puede utilizarse para proporcionar protección temporal en individuos no vacunados.

2.2.3. Antígenos proteicos recombinantes clave

Producción de antígenos de superficie de angentes patógenos o toxinas purificadas en sistemas de expresión
celulares para uso en el desarrollo de vacunas. Se utilizan levaduras, bacterias o células para clonar y expresar el
ADN recombinante con el fin de producir la proteína de interés.

2.3. Vacunas de vector recombinantes

Genes que codifican para antígenos de agentes patógenos se introducen en un vector viral o bacteriano atenuados.
El vector se replica en el hospedero vacunado y expresa el producto del gen del agente patógeno, inmunizando al
individuo. Dado que no está el genoma completo del agente patógeno, el potencial de reversión (como en vacunas
atenuadas) es casi nulo.
Vectores: Vaccinia, poliovirus, adenovirus, Salmonella, Mycobacterium bovis (BCG).

2.4. Vacunas de ADN

Se inyecta directamente el ADN de plásmidos con la secuencia de un determinado antígeno en el músculo del
receptor. Las células captan el ADN y producen el antígeno in vivo. Despierta respuesta celular y humoral.

La proteína es expresada tal cual, sin modificaciones físicas o químicas de procesos de atenuación. Además, el
antígeno se expresa de forma prolongada, aumentando la inducción de memoria inmunológica. La vacuna no
requiere refrigeración y a un mismo plásmido se le puede modificar el ADN de forma que exprese diversas
proteínas de varios patógenos. Si se utiliza una pistola de gen, se suministra la vacuna rápidamente en poblaciones
grandes sin necesidad jeringas, mejorando la seguridad y el costo. Estas vacunas están en proceso, aún no hay
aprobados en humanos.

83
2.5. Vacunas conjugadas o multivalentes
Se fusionan proteínas altamente inmunogénicas con un inmunógeno vacunal débil formando un conjugado, o se
mezclan proteínas extrañas haciendo multivalentes para aumentar la inmunidad contra el agente patógeno.
Ejemplo: Vacuna para Haemophilus influenzae tipo b conjuga el polisacárido capsular (poco inmunogénico) con la
proteína del toxoide tetánico.
Una forma innovadora de producir vacunas multivalentes que pueden suministrar muchas copias de antígenos es
incorporar los antígenos en micelas de proteína, vesículas de lípido (liposomas) o complejos inmunoestimuladores.

2.6. Adyuvantes
Sustancias que se añaden a preparaciones de vacunas para mejorar la respuesta inmunitaria al antígeno.

 Alumbre: crea un suministro de liberación lenta del inmunógeno. Ayuda a reclutar células presentadoras de
antígenos y estimula la formación de complejos de antígenos grandes.
 MF69: Emulsión de aceite en agua. Crea un suministro lento de antígeno
 AS04: Alumbre con agonista de TLR4. Estimula respuestas de TH1.
 Hidróxido de aluminio (de los más usados), liposomas, microcápsulas. Productos bacterianos, citoquinas.
 Coadyuvante de Freund: (No es aceptado por su toxicidad en humanos). Freund completo =
Mycobacterium (estimula inmunidad innata y citoquinas) y Freund incompleto.
 Adyuvante MF50 (escualeno, hidróxido de aluminio y monofosforil lípido A): Estimula inmunidad innata sin
efectos tóxicos.

84
 3. Inmunidad pasiva
La inmunidad pasiva se da cuando se transmiten anticuerpos preformados a un nuevo individuo. Esta forma de
inmunidad NO activa la respuesta inmunitaria del huésped, por lo que no genera respuesta de memoria y la
protección es solo transitoria. Ocurre de forma natural cuando la IgG materna pasa a través de la placenta al feto.
Además, durante el periodo de lactancia se da transmisión de IgA que siguen protegiendo al bebé.

La inmunidad pasiva también puede ser proporcionada de forma artificial al inyectar antisueros (anticuerpos
preformados) provenientes de individuos inmunes. Proporciona respuesta humoral. En la actualidad, la inmunidad
pasiva se utiliza en:
 Deficiencia inmunitaria, en especial defectos congénitos o adquiridos de células B.
 Exposición a toxina o veneno con peligro inmediato para la vida. Protección contra mordeduras o picaduras
de serpientes e insectos venenosos.
 Exposición a agentes patógenos que pueden causar la muerte con mayor rapidez que aquella con la cual se
puede desarrollar una respuesta inmune eficaz. Ejemplo: difteria, botulismo
 Individuos no vacunados y expuestos a botulismo, tétanos, difteria, hepatitis viral, sarampión y rabia.
 Proteger viajeros o trabajadores del cuidado de la salud que tuvieron exposición a agentes patógenos
potenciales para los cuales carecen de inmunidad protectora

3.1. Riesgos
La inyección de anticuerpos preformados se asocia con ciertos riesgos. Si el anticuerpo fue producid en otra
especie, el receptor puede montar una respuesta fuerte contra los determinantes isotípicos del anticuerpo extraño
o las partes del anticuerpo singulares para la especie donadora. La respuesta anti-isotipo puede causar serias
complicaciones como IgE específicos contra los anticuerpos recibidos. Si se forman muchos complejos IgE-
anticuerpo, puede llevar a anafilaxia sistémica.

En otros casos, se producen IgG o IgM específicos para el anticuerpo extraño, forman inmunocomplejos y activan el
complemento. El depósito de complejos genera reacciones de hipersensibilidad tipo III. Si el antisuero es de origen
humano, el receptor podría generar respuesta anti-alotipo contra la inmunoglobulina humana al reconocer las
diferencias antigénicas dentro de la especie. La intensidad suele ser mucho menor que en la respuesta anti-isotipo.

3.2. Gammaglobulina humana2

 Se obtienen de pooles de plasma de miles de donadores. Los anticuerpos se purifican por el método de
Cohn, basado en precipitaciones con etanol, temperatura y pH.
 Utilizadas inicialmente en inmunodeficiencias (como agammaglobulinemia ligada a X) y luego en
enfermedades autoinmunes.
 Los receptores reciben una muestra de los anticuerpos producidos por muchas personas con amplia
diversidad de agentes patógenos. Al ser tantos donantes, hay riesgo de albergar agentes patógenos.
 Inicialmente cuando se administraba la IgG intravenosa existía el riesgo de reacciones como urticaria e
hipotensión (baja pureza), por lo que se administraba intramuscularmente.
 La tecnología fue mejorada posteriormente en IVIG (Inmunoglobulina Intravenosa): Son Inmunoglobulinas
con un nivel de purificación más alto, por lo que se pueden administrar intravenosamente; producen

2 Esta Sección no estaba mencionado en el libro de Bibliografía del temario de 2019 III Convocatoria. Sin embargo, estaba en el resumen viejo y está basado
en la clase. Está revisado respecto a la clase.

85
 menos agregados, menos reacciones adversas, y mayor seguridad viral.
Uso de las IVIG
• Inmunodeficiencias
• Púrpura trombocitopénica
idiopática
• Síndrome de Guillain-Barré
• Miastenia gravis
• Neuropatía motora multifocal
• Dermatomiositis
• Esclerosis múltiple
• Síndrome de Kawasaki
• Prevenir GVHD
Seguridad viral en las IVIG:
• Riesgo de contaminación con
virus de hepatitis B, HIV,
hepatitis C y parvovirus.
• Contaminaciones con hepatitis
C recientes.
• Para producirlas se necesitan
al menos 3 pasos de
inactivación o reducción viral.
• Pasos en producción para
aumentar seguridad viral:
solvente/detergente,
acidificación, propiolactona,
60 ºC por 10 horas,
nanofiltración.
Efectos reguladores de las IVIG:
• Bloqueo de receptores Fc: se
pegan a Fc de los macrófagos
para que estos no generen
respuesta contra antígenos
propios.
• Anticuerpos anti-idiotipo para
autoacs: se pegan al CDR de
un anticuerpo autoinmune y
lo bloquean.
• Anticuerpos anti- citoquinas:
se evita la inflamación.
• Control de linfocitos B y T.
• Inducción de apoptosis de
linfocitos.

Anticuerpos heterólogos: producidos en otras especies. Ejemplo: sueros

antiofídicos.
Anticuerpos homólogos: provenientes de la misma especie, en este caso
es de seres humanos. Ejemplo: suero antirábico, RhoGAM, anti-toxina
tetánica, anti-toxina diftérica.
Anticuerpos monoclonales: Derivados de clones de una única célula B.
Reconocen un único epitopo de un antígeno específico. Anticuerpos
idénticos con misma especificidad.
Anticuerpos monoclonales murinos: Producidos en ratón. 100% Murinos
Anticuerpos monoclonales quiméricos: Región variable (Fv) murina y
región Fc humano. Inducen menos respuesta inmune.
Anticuerpos monoclonales humanizados: Por tecnología de ADN
recombinante. Solamente las regiones hipervariables (CDR) o las de
complementariedad con el antígeno son de ratón u otro animal. El resto
de anticuerpo es humano. Los anticuerpos humanizados generan menos reacciones adversas.

86
 TEMA 16: INMUNOLOGÍA DEL TRANSPLANTE
El trasplante puede ser:
 Autólogo/autoinjerto: tejido propio transferido de un sito del cuerpo a otro en el mismo individuo. Puede
ser transferencia de piel sana a un área quemada, o uso de vasos sanguíneos sanos para reemplazo de
arterias coronarias bloqueadas.
 Singénico/Isoinjerto es un tejido transferido entre individuos genéticamente idénticos. Esto ocurre en
cepas de ratones endogámicas o en gemelos humanos idénticos, cuando el donante y el receptor son
singénicos.
 Alogénico/Aloinjerto: transferencia de tejido entre miembros genéticamente distintos de la misma
especie. En ratones esto significa trasferir tejido de una cepa a otra; en seres humanos ocurre en
trasplantes en donde el donante y el receptor no son genéticamente idénticos.
 Xenogénico/Xenoinjerto: transferencia de tejido entre diferentes especies. Por ejemplo, entre un cerdo y
un humano, que es lo más común, se trasplantan válvulas cardiacas.
Los autoinjertos y los isoinjertos son por lo general aceptados, debido a la identidad genética entre el donante y el
receptor. En tanto, el aloinjerto es genéticamente distinto al huésped, por lo que suele expresar antígenos
singulares que pueden ser reconocidos como extraños por el sistema inmunitario. Los xenoinjertos muestran
mayores disparidades genéticas y antigénicas, produciendo respuesta de rechazo vigorosa.

La tasa de rechazo de aloinjerto varía de acuerdo con el tejido afectado: los injertos cutáneos por lo general son
rechazados más rápidos que otros tejidos, como riñón o corazón.

La respuesta inmunitaria que culmina en el rechazo del injerto siempre despliega atributos de especificidad y
memoria. El rechazo primario del injerto, o rechazo de primer set se da con el primer contacto que tiene el
individuo con el injerto: si se realiza un aloinjerto de piel entre dos organismos, la piel se vasculariza en los primeros
días. Conforme se desarrolla la reacción el trasplante se infiltra con células inflamatorias, posteriormente se
muestra necrosis visible y se da el rechazo completo entre 12 a 14 días. Se demuestra memoria inmunológica
cuando se realiza un segundo aloinjerto del mismo donador al mismo receptor. Ocurre en este caso una respuesta
secundaria, conocida como rechazo de segundo set, la cual se desarrolla con mayor rapidez que la primera.

Las células T CD4+ y CD8+ son dos poblaciones celulares importantes en estos eventos, y se pueden localizar en los
infiltrados de injertos rechazados. Se ha observado que la eliminación de una o ambos grupos de células T
mencionados aumenta la sobrevivencia del aloinjerto. Las células dendríticas tienen capacidad inmunoestimuladora
y un papel en la inducción de la tolerancia, por lo que en el rechazo o tolerancia de un aloinjerto se considera que al
inhibir las células dendríticas podría contribuir a la aceptación del injerto.

1. Perfiles antigénicos y tolerancia

 Tejidos histocompatibles: comparten suficiente similitud antigénica, permite la transferencia sin reacción
inmunitaria.
 Tejidos histoincompatibles: muestran diferencias antigénicas importantes, y típicamente llevan a una
respuesta inmunitaria de rechazo del tejido.
Los antígenos involucrados en el grado de histocompatibilidad son codificados por más de 40 loci distintos, pero los
loci de los cuales dependen las reacciones de rechazo de aloinjerto más vigorosas están situados dentro del
Complejo Mayor de Histocompatibilidad. Estos se heredan como un grupo completo desde cada progenitor,
llamado haplotipo. En injertos de progenitor a hijo, el donante y el receptor tendrán siempre un haplotipo en
común (coincidencia del 50%). Sin embargo, casi siempre son no compatibles para todos o casi todos los alelos

87
heredados del otro progenitor, lo que proporciona un blanco para el sistema inmunitario.

2. Función del grupo sanguíneo

Las reacciones de rechazo de injerto más intensas se deben a diferencias entre el grupo sanguíneo ABO y antígenos
del MHC entre el donante y el receptor. Los antígenos del grupo sanguíneo son expresados sobre eritrocitos,
células epiteliales y células endoteliales, lo cual exige que primero se investigue la compatibilidad ABO entre el
donante y el receptor. Si el receptor porta anticuerpos contra estos antígenos, el tejido trasplantado inducirá lisis
rápida mediada por anticuerpos.

En la actualidad se brinda protocolos de inmunosupresión y de inducción de tolerancia inmunitaria, por lo que los
trasplantes de órgano solido entre individuos con incluso incompatibilidad total de HLA pueden ser exitosos. En
trasplantes de medula ósea, es crucial al menos compatibilidad parcial de HLA.
Aun cuando los antígenos del MHC sean idénticos, puede haber rechazo del tejido trasplantado debido a
diferencias en varios otros loci, incluso el locus de histocompatibilidad menor. Este rechazo por lo general es menos
vigoroso, pero puede llevar a rechazo del injerto.

 Los Antígenos de histocompatibilidad mayor son reconocidos de forma directa por células TH y TC, en un
fenómeno denominado alorreactividad.
 Los antígenos de histocompatibilidad menor solo son reconocidos cuando fragmentos peptídicos son
presentados en el contexto de moléculas de MHC propias.
Debido al reconocimiento de antígenos de histocompatibilidad menor, incluso en caso de coincidencias idénticas de
HLA, por lo general aún se requiere cierto grado de supresión inmunitaria.

3. Etapas del rechazo del injerto

Cuando no existen anticuerpos preformados. Puede ser causado por respuestas inmunitarias tanto humorales
como mediadas por aloantígenos (principalmente moléculas del MHC) expresadas sobre células de injerto.

3.1. Etapa de sensibilización

Ocurre poco después del trasplante, cuando las células T CD4+ y CD8+ reconocen aloantígenos expresados sobre
células del injerto extraño y proliferan.
En general, la respuesta a antígenos de histocompatibilidad menor es débil, aunque la respuesta combinada a
varias diferencias menores puede ser bastante vigorosa.. La respuesta a antígenos de histocompatibilidad mayor
puede ser:
 Presentación directa: Reconocimiento directo de la molecula de MHC del donante
 Presentación indirecta: Reconocimiento de péptidos de HLA del donante en moléculas MHC propias del
receptor
Las células dendríticas del donante activadas pueden mediar presentación directa en el injerto o en el ganglio
linfático del receptor, ya que expresan altas cantidades de MHC-II. A su vez, las células presentadoras de antígeno
del receptor pueden migrar al tejido y endocitar antígenos del aloinjerto para realizar presentarlos de forma
indirecta.

3.2. Fase efectora

El mecanismo más común es el de reacciones mediadas por células. Se da un flujo de entrada de células
inmunitarias al injerto, entre las que figuran células T (especialmente CD4+) y células presentadoras de antígenos
(especialmente macrófagos).

88
La liberación de citocinas producidas por células T promueven la infiltración de células inflamatorias:

 IL-2 y INFɣ producidos por células TH1. Promueven la proliferación células de células T, respuesta DTH
(hipersensibilidad retardada) y síntesis de IgG, con activación resultante del complemento.
 Interferones, TNF y otras citoquinas que estimulan la expresión de moléculas de MHC clase I y II aumentan
durante episodios de rechazo del injerto.
 IL-4, IL-5 e IL-13 incrementan. De ellos depende la activación de células B y acumulación de eosinófilos en
aloinjertos.
Las células T CD8+ reconocen los MCH-I alógenos e inducen muerte en las células del injerto. El rechazo mediado
por anticuerpos es menos frecuente pero que puede ocurrir en cualquier momento durante la evolución del
rechazo. La respuesta es dependiente de células T. Los anticuerpos reconocen antígenos endoteliales o moléculas
HLA del donante, se da la activación del complemento y depósito de CD4d.

5. Tipos de rechazo del injerto según la evolución clínica

4.1. Rechazo hiperagudo

Ocurre típicamente en el transcurso de las primeras 24 horas después del trasplante. Se originan por anticuerpos
séricos del huésped preexistentes específicos para antígenos del injerto, y tienen mayor repercusión en injertos
altamente vascularizado (como riñón y corazón). Los anticuerpos del receptor preexistentes se unen a antígenos
HLA sobre células endoteliales del injerto, se forman complejos antígeno-anticuerpo que activan el sistema de
complemento y dan lugar a una acumulación intensa de neutrófilos. La reacción inflamatoria causa daño endotelial,
coágulos sanguíneos que producen obstrucción dentro de los capilares, lo que evita la vascularización del tejido.

La presencia de anticuerpos preexistentes específicos para antígenos del MHC alogénico puede deberse a:

 Transfusiones de sangre repetidas que indujeron anticuerpos contra antígenos del MHC expresados sobre
leucocitos alogénicos en la sangre
 Embarazos repetidos, en donde la mujer desarrolla anticuerpos contra aloantígenos paternos del feto
 Exposición a agentes infecciosos que pueden desencadenar anticuerpos que muestren reactividad cruzada
con el MHC
 Trasplante previo que indujo cifras altas de anticuerpos contra los antígenos del MHC alogénicos
presentes en ese injerto. También pueden estar presentes anticuerpos preexistentes específicos para
antígenos de grupo sanguíneo.
 El rechazo hiperagudo también puede darse por anticuerpos preexistentes para grupo sanguíneo
Las pruebas de compatibilidad cruzadas y tipificación del grupo sanguíneo ABO cuidadosas pueden evitar muchos
casos de rechazo hiperagudo. Los xenotrasplantes suelen tener reacción cruzada de antígenos de la especie
donante que no están en la especie receptora.

4.2. Rechazo agudo

Mediado por células, alrededor de las 7 a 10 semanas después del trasplante. Se da infiltración masiva de
macrófagos y linfocitos en el sitio de destrucción del tejido. La reacción de rechazo se da mediante los mecanismos
descritos para la etapa efectora del rechazo del injerto. Se ha registrado que del 20 al 30% de los casos de rechazo
agudo puede estar mediado por anticuerpos.

89
4.3. Rechazo crónico
Pueden ocurrir meses o años después del trasplante. La respuesta es tanto humoral como mediada por células del
receptor. Los fármacos inmunosupresores han aumentado la sobrevivencia de aloinjertos por los primeros años,
pero hay poco progreso para la sobrevivencia a largo plazo por lo que se hace necesario un segundo trasplante.

5. Terapia Inmunosupresora
El trasplante alogénico siempre requiere cierto grado de inmunosupresión para tener éxito. Casi todos los
inmunosupresores son inespecíficos y dan lugar a supresión generalizada de respuestas a todos los antígenos. Esto
coloca al receptor en riesgo aumentado de infección y cáncer.

Muchas medidas inmunosupresoras lentifican la proliferación de linfocitos activados, lo que afecta así a cualquier
célula no inmunitaria que se divida con rapidez (ej. Células epiteliales intestinales o células madre hematopoyéticas
de la medula ósea) y da pie a complicaciones graves o que ponen en peligro la vida. Los pacientes con terapia
inmunosupresora a largo plazo tienen riesgo aumentado de hipertensión y enfermedad ósea metabólica.

5.1. Irradiación linfoide total para eliminar linfocitos

Se utilizan rayos X eliminar los linfocitos en el receptor de trasplante justo antes del injerto. Suele realizarse en el
trasplante de medula ósea o para tratar la enfermedad de injerto contra huésped.

El receptor recibe múltiples exposiciones del timo, el bazo y los ganglios linfáticos a rayos X antes del trasplante y es
injertado en este estado inmunosuprimido. Dado que la médula ósea no es irradiada con rayos X, las células madre
linfoides proliferan y renuevan la población de linfocitos circulantes. Estos linfocitos recién formados parecen tener
más posibilidades de hacerse tolerantes a los antígenos del injerto.

5.2. Terapia inmusupresora generalizada

La azatioprina es un potente inhibidor de la mitosis que se administra justo antes y después del trasplante a fin de
disminuir la proliferación de células tanto B como T. Otros inhibidores de mitosis que se utilizan conjuntamente con
agentes inmunosupresores son ciclofosfamida y metotrexato.

La ciclofosfamida es un agente alquilante que se inserta en las hélices de ADN y forma enlaces covalentes, lo que
lleva a alteración de la cadena de ADN. Es especialmente eficaz contra células que se dividen con rapidez, y por
ende, se administran en el momento del injerto para bloquear la proliferación de células T.

El metotrexato actúa como antagonista del ácido fólico para bloquear la síntesis de purina. Estos medicamentos
pueden causar efectos secundarios importantes, que afectan en especial el intestino y el hígado además de su
blanco. A menudo, estos inhibidores se combinan con fármacos inmunosupresores como corticoesteroides
(prednisona y dexametasona), que ejercen sus efectos en muchos niveles de la respuesta inmunitaria y ayudan a
prevenir episodios agudos de rechazo de injerto.

La ciclosporina A (CsA), FK506 (tacrolimo) y rapamina (sirolimo) bloquean la activación de células T en reposo y su
proliferación. Algunos previenen la transcripción de genes que codifican para moléculas de activación de células T.
Esto reduce la activación de diversas poblaciones efectoras involucradas en el rechazo del injerto. La CsA genera
algunos efectos secundarios como la toxicidad renal. La rapamicina y el FK506 son de 10 a 100 veces más potentes
que la CsA, por lo que pueden utilizarse dosis más bajas y con menos efectos secundarios.

5.3. Terapia inmunosupresora especifica

El inmunosupresor ideal sería específico para antígeno e inhibiría la respuesta inmunitaria a los aloantígenos
presentes en el injerto, mientras que preservaría la capacidad del receptor para responder a antígenos extraños.
90
Casi todas las terapias inmunosupresoras especificas involucran el uso de anticuerpos monoclonales (mAb) o
ligandos solubles que se unen a moléculas de superficie celular específicas. Casi todas funcionan al agotar en el
receptor una población de células particular o al bloquear un paso clave en la señalización inmunitaria.

6. Tolerancia inmunitaria a aloinjertos

Los aloinjertos pueden verse favorecidos en dos situaciones.

6.1. Sitios inmunológicamente privilegiados

El aloinjerto se coloca en un sitio privilegiado, sin acceso importante de células inmunes (cámara anterior del ojo,
córnea, útero, testículos y cerebro). Se caracterizan por ausencia de vasos linfáticos y a veces de vasos sanguíneos.
En estos casos, los aloantígenos del injerto son incapaces de sensibilizar los linfocitos del receptor y el injerto tiene
probabilidad aumentada de aceptación cuando los antígenos HLA no coinciden.

6.2. Inducción de tolerancia al trasplante

Por lo general se logra por exposición previa a los antígenos del donante. El método favorito actual comprende la
inducción de un estado de quimerismo hematopoyético mixto, en el cual células hematopoyéticas del donante y
del receptor coexisten en el huésped antes del trasplante.

Tolerancia operativa clínica: El injerto sobrevive pese a la eliminación de toda la terapia inmunosupresora. Hay un
aumento de células TREG en el injerto y en circulación. Existe evidencia de que las células T reguladoras que
expresan FOXP3 desempeñan un papel importante en la tolerancia.

7. Generalidad de los trasplantes

El órgano más frecuentemente trasplantado es el riñón, médula ósea, hígado, corazón, pulmón y el páncreas. Los
fármacos inmunosupresores aumentan mucho la sobrevivencia a corto plazo del trasplante, pero el riesgo de
rechazo crónico persiste como problema.

91
 TEMA 17: INMUNOLOGÍA DEL CÁNCER

Las células cancerosas pueden considerarse células propias alteradas que han escapado mecanismos reguladores
del crecimiento normal.

Neoplasia: Clonas que se expanden de forma descontrolada producen un tumor o una neoplasia.
Tumor benigno: Carece de capacidad de crecimiento indefinido. No invade de manera extensa el tejido circundante
sano.
Tumor maligno: Expansion clonal de células que pueden dividirse de manera indefinida. Se hace progresivamente
más invasivo. Muestran metástasis. Tienen requerimientos disminuidos de factores de supervivencia (como
factores de crecimiento y suero), no son dependientes de anclaje, son inmortales y crecen independientemente de
la densidad.
Metástasis: Agrupaciones de células cancerosas se desprenden del tumor original (primario), invaden los vasos
sanguíneos o linfáticos, son transportados y se establecen y proliferan en otros tejidos distantes (tumor
secundario).
Cáncer: Tumor maligno. Se clasifica según el origen embrionario del que se derivó el tumor.
Carcinoma: de origen epitelial
Leucemia, linfoma, mieloma: de células hematopoyéticas derivadas de médula ósea.
Sarcoma: de tejidos conjuntivos mesodérmicos. Grasa, hueso y cartílago.
Oncogen: Material genético celular o viral que promueve el crecimiento y la transformación maligna de las células.
Protooncogen: Promotor de crecimiento celular normal. En ciertas condiciones tiene la capacidad de convertirse en
un oncogén.
Genes supresores de tumores: disminuyen el crecimiento y proliferación celulares. Cuando fallan puede
desarrollarse cáncer. Los genes celulares normales que se asocian con la formación de cáncer caen en 3 categorías:
oncogenes, genes supresores de tumores y genes involucrados en apoptosis.

Características del cáncer: Proliferación sostenida, subversión de reguladores de crecimiento negativos, resistencia
a la muerte celular, inmortalidad replicativa, angiogénesis, potencial de metástasis. La inestabilidad genética y la
inflamación contribuyen en el desarrollo de estas características.

1. Antígenos tumorales
Casi todos los antígenos asociados a cáncer están sujetos a procesos inductores de tolerancia al ser de células
propias. Se detectan por el sistema inmune los antígenos presentados en MHC y que pueden ser: codificados por
genes exclusivos de tumores, por varianes de genes normales, que se expresan en solo ciertas etapas de desarrollo
y/o que están sobreexpresados en tumores. Por su singularidad, se clasifican en:

1.1. Antígenos específicos para tumor (TSA)

Mutaciones en células tumorales que producen antígenos nuevos por alteraciones en proteínas. Son presentadas
en MHC-I y típicamente la respuesta inmune elimina las células tumorales con TSA. Los tumores inducidos por virus
expresan antígenos tumorales compartidos por todos los tumores inducidos por el mismo virus.

1.2. Antígenos asociados con tumor (TAA)

No son particulares del cáncer, son proteínas celulares normales que se expresan en etapas de desarrollo
específicas o en cantidades aumentadas en proceso neoplásico.

=·=

92
Las células tienen múltiples mecanismos intrínsecos para prevenir el cáncer. Un ejemplo es la vía NER de reparación
del ADN por escisión de nucleótidos (NER) que estimula la senescencia o apoptosis ante los primeros signos de
crecimiento no regulado. En caso de que este sistema falle, pueden entrar en acción mecanismos de control
externos a la célula (extrínsecos).

Los más básicos de los mecanismos extrínsecos comprenden señales ambientales que instruyen a una célula para
que active vías internas que paran el crecimiento o la apoptosis, para evitar la diseminación de células cancerosas.
Por ejemplo, cuando se alteran asociaciones de célula epitelial/matriz extracelular debido a transformación
maligna, se desencadenan señales de muerte que bloquean la proliferación y diseminación de estas células
dependientes de contacto. Estas fijaciones extracelulares sirven como inhibidores de muerte celular, que cuando se
rompen desencadenan un mecanismo de seguridad que promueve la apoptosis.

2. Control inmunitario del cáncer

Hay tres mecanismos propuestos mediante los cuales se cree que el sistema inmunitario controla el cáncer:
• Al destruir virus que se sabe que transforman células
• Al eliminar agentes patógenos y reducir inflamación protumoral
• Al identificar y eliminar de manera activa células cancerosas: Inmunovigilancia. El sistema inmune ejerce
vigilancia continua tiene la capacidad de reconocer células tumorales individuales en una etapa temprana y
destruirlas, evitando que se desarrollen en tumores clínicos.

2.1. Inmunoedición
Incorpora observaciones de procesos tanto inhibidores de tumor como aumentadores de tumor mediados por el
sistema inmunitario. El sistema inmunitario ejerce una influencia dinámica sobre el cáncer al inhibir células
tumorales y someterlas a un proceso de selección darviniana: Las que sobreviven son más capaces de burlar la
respuesta inmune. Por ello, las inmunoterapias deben suministrarse en una etapa tan temprana como sea posible,
antes de que el sistema inmunitario haya seleccionado variantes altamente resistentes. Se describen tres fases para
la hipótesis de inmunoedición:

1. Fase 1: Eliminación. El sistema

inmunitario identifica células
cancerosas recién formadas y las
destruye.
2. Fase 2: Equilibrio. Estado de balance
entre la destrucción y sobrevivencia
de un número pequeño de células
neoplásicas. Esta fase puede
continuar durante décadas después
del surgimiento del tumor.
3. Fase 3: Escape. Fase final de la
progresión del cáncer. Las células
tumorales residuales más agresivas y
menos inmunogénicas empiezan a
crecer, desarrollarse y propagarse.

93
2.2. Inflamación y cáncer
Hay formas de inflamación buenas o malas en la respuesta al cáncer. En el lado antitumoral se encuentran las
respuestas innatas dominadas por macrófagos activadores de la inmunidad (M1), células dendríticas y células NK.
Se desencadenana fuertes respuestas de TH1 y CTL (células T citotóxicas), que se asocian con un buen pronóstico y
regresión tumoral. En el lado protumoral se encuentran los macrófagos antiinflamatorios (M2), y células supresoras
derivadas de la línea mieloide. Las respuestas adaptativas son dominadas por la vía TH2,TH17 o TREG. Se asocian con
peores resultados clínicos y tiempos de sobrevivencia reducidos.

2.3. Inhibidores Tumorales Innatos

2.3.A. Células NK
Células con capacidad inherente para destruir células tumorales.
Las NK tiene la capacidad de detectar lo “propio faltante”, cuando la célula blanco tiene baja expresión de MHC. Así
mismo, la inducción de señales en la forma de expresiones moleculares de peligro puede activar receptores
activadores de célula NK. También, diversas formas de estrés celular que inducen daños al ADN pueden inducir la
expresión de ligandos para los receptores de activadores de NK. También secretan INF-γ que fomenta la
estimulación por células dendríticas de respuestas de células T citotóxicas.

2.3.B. Macrófagos Activados

Los macrófagos proinflamatorios se correlacionan con regresión tumoral.
No están restringidos a MHC. Expresan receptores Fc, lo que les permite unirse a anticuerpos que están sobre
células tumorales y mediar citotoxicidad mediadas por células dependientes de anticuerpos (ADCC). La actividad
antitumoral esta mediada por enzimas líticas, intermediarios de oxígeno y nitrógeno reactivos, así como de TNF-α
que tiene potente actividad antitumoral.

2.3.C. Eosinófilos
Se ha comprobado en animales de laboratorio que la carencia de quimioatrayentes para eosinófilos genera
susceptibilidad a cánceres inducidos por carcinógenos. De igual forma, el aumento en eosinófilos circulantes se ha
correlacionado con mayor resistencia a sarcomas producidos por sustancias químicas.

2.4. Células adaptativas involucradas en la erradicación de cáncer

Actividad fuerte CTL (Linfocitos T Citotóxicos) antitumoral correlaciona con remisión tumoral y se le atribuye al
mantenimiento de la etapa de equilibrio o de latencia de células neoplásicas mediada por mecanismos
inmunitarios. En general, una frecuencia alta de células T CD8+ y a veces una proporción alta entre CTL y células T
reg., se asocia con supervivencia aumentada. La frecuencia de linfocitos infiltrantes de tumor (células T, NKT y NK)
se correlaciona con pronóstico de regresión de cáncer.

Las células B generan anticuerpos anti-tumor que pueden fomentar el reconocimiento y lisis de células tumorales.
Sin embargo, algunos anticuerpos bloquean el acceso de CTL a antígenos específicos para tumor, aumentando así la
supervivencia de las células cancerosas.

2.5. Función de las citocinas en la inmunidad al cáncer

• IFN-γ. Efectos antitumorales directos sobre células transformadas, incluso expresión aumentada de MHC-I,
lo cual hace que las células neoplásicas sean mejores blancos para el reconocimiento por células T CD8+.
• Los interferones tipo I (ɑ/ß) y tipo II (γ) tienen actividades mejoradoras de células inmunitarias; las hacen

94
 más eficientes para eliminar las células tumorales.
• IL-12 aumenta la inmunidad antitumoral e impulsa el desarrollo hacia vías de célula T: estimula células
dendríticas para activar respuestas TH1 y CTL fuertes.
• TNF-α tiene un papel complejo en la inmunidad tumoral, ya que tiene efecto tanto inhibidor como
promotor del tumor.

2.6. Inflamación crónica

Crea un microambiente protumoral por medio de varios mecanismos:
• Respuestas inflamatorias aumentan señales de estrés celular y pueden llevar a estrés genotóxico, lo cual
incrementa las tasas de mutación en células y así fomenta la tumorigénesis.
• Los factores de crecimiento y citocinas secretados por leucocitos pueden inducir proliferación celular.
Durante eventos de mutación, células tumorales no inmunitarias pueden adquirir la capacidad para
responder a estos estimuladores de crecimiento.
• La inflamación es proangiogénica: aumenta crecimiento de vasos sanguíneos y permite mayor invasión por
células tumorales hacia tejidos circundantes. O transporte por medio de vasos linfáticos.

2.7. Aumento de anticuerpos antitumorales

Existen factores bloqueadores séricos que están asociados a varios tumores humanos. Los anticuerpos
antitumorales pueden actuar como un factor bloqueador sérico. Probablemente el anticuerpo se une a antígenos
específicos para tumor los enmascara contra células T citotóxicas.

Los factores bloqueadores también pueden ser anticuerpos que forman complejos con antígenos tumorales libres.
El mecanismo de esta inhibición no está claro. Se ha mostrado que estos inmunocomplejos bloquean respuestas de
CTL y pueden inhibir ADCC al unirse a receptores Fc sobre células NK o macrófagos.

2.8. Microambientes tumorales

Factores solubles secretados por células tumorales o inmunitarias infiltradas en el tumor pueden estimular el
desarrollo de un microambiente inmunosupresor localizado en el tumor primario. Por ejemplo, la TFG-β inhibe la
respuesta TH1 y en estadíos tardíos del cáncer estimula la prograsión, pero en estadíos tempranos puede inhibir al
tumor.

En estudios animales se ha observado que la abundancia de TREG, células supresoras derivadas de la línea mieloide,
macrófagos M2 y TH2 confiere un estado de inmunosupresión o inmunidad dirigida por TH2 local, lo que permite la
evasión de células tumorales.

3. Evasión de la respuesta inmune por tumores

Los defectos en procesar y presentar antígenos son comunes entre mutaciones de escape. Ciertas mutaciones que
provocan presentación disminuida de antígenos tumorales por MHC-I e inhibición del reconocimiento por células T
CD8+. Adicionalmente, la expresión disminuida de ligandos que se unen a receptores activadores de células NK
permite que las células tumorales eviten también la muerte mediada por células NK. La falta de MHC en células
tumorales suele indicar progresión del cáncer y es de mal pronóstico.

Tumores resistentes a señales apoptóticas pueden originarse por ausencia o mutación de receptores de muerte y
por regulación ascendente de mediadores apoptóticos. Al ser células propias, los tumores tienden a ser poco
inmunogénicos y a carecer de las moléculas coestimuladoras necesarias para la activación de células T. Con pocos

95
estimuladores o coestimuladores y pocas células presentadoras de antígenos cerca del tumor, las células T solo
pueden recibir señal activadora parcial. Esto puede llevar a anergia clonal y tolerancia inmunitaria.

4. Inmunoterapia de cáncer
Diseñada para ayudar a eliminar un tumor al revivir, iniciar o complementar la respuesta inmunitaria antitumoral in
vivo, o al neutralizar vías inhibidoras.
Otros tratamientos al cáncer: Cirugía, radioterapia o farmacoterapia (quimioterapia, terapia hormonal, terapia
dirigida, inmunoterapia).

4.1. Anticuerpos monoclonales (mAb)

Los mAb pueden usarse no modificados o conjugados con un agente para aumentar la eficiencia, tales como
toxinas, agentes químicos o partículas radioactivas. Son dirigidos contra antígenos tumorales.

Las inmunotoxinas se han construido al acoplar la cadena inhibitoria de una toxina a un anticuerpo contra un
antígeno específico para tumor o asociado a tumor. Estas sustancias pueden matar células tumorales sin dañar
células normales, hasta ahora ninguno ha sido autorizado para uso clínico. Diversos tumores aumentan la expresión
de factores de crecimiento o sus receptores, lo que constituye un blanco promisorio para mAb antitumorales.

4.2. Citocinas contra tumores

Se han utilizado solas o combinadas para aumentar la respuesta inmunitaria contra el cáncer en estudios clínicos.
Algunas que han sido utilizadas son: IFN-α, INF-β, INF-γ, TNF-α, TNF-β, factor estimulante de colonias de
granulocitos (GM-CSF), IL-2, IL-4, IL-6 e IL-12.

Entre los obstáculos para la terapia con citocina in vivo es la complejidad de la red de citocinas en sí; es decir,
determinar si una citocina recombinante afectará la producción de otras citocinas en el paciente. Además, son
96
difíciles de administrar localmente, y la administración sistmémica de altas concentraciones puede llevar a
consecuencias graves (toxicidad sistémica).

4.3. Células T específicas para tumor

Células T reactivas a tumor pueden aislarse a partir de sangre periférica, ganglios linfáticos, ganglios de drenaje de
tumor o tumores sólidos de pacientes con cáncer. Posteriormente, estas células se expanden y se activan ex vivo, y
se vuelven a administrar en los pacientes.

5. Vacunas terapéuticas
El sipuleucel-T es la primera vacuna terapéutica aprobada. Está diseñada para combatir el cáncer de próstata
metastásico al inducir una respuesta inmunitaria contra un antígeno tumoral prostático: la fosfatasa acida
prostática. Se aíslan células dendríticas a paciente con cáncer, se estimulan in vitro y se expanden, para luego
administrarse de vuelta al paciente. Aumenta la supervivencia de poco más de cuatro meses. Aún no está claro el
mecanismo de acción ni su potencial a largo plazo.

Las moléculas coestimuladoras en la activación de células T podrían aumentar o disminuir la respuesta inmune
antitumoral. La administración de estas moléculas podría ser utilizado en la inmunoterapia o como vacuna.

6. Terapias combinadas contra el cáncer

Contrario a lo esperado, se evalúa la posibilidad de un efecto sinérgico entre el uso de tratamientos de
quimioterapia/radioterapia estándar y la inmunoterapia. Se postula que algunos de los beneficios anti-cáncer de los
agentes quimioterapéuticos citotóxicos se deban a su capacidad para inducir actividad inmunitaria contra antígenos
liberados a partir de células tumorales muertas.

97
 TEMA 18: TÉCNICAS INMUNOLÓGICAS UTILIZADAS PARA LA SELECCIÓN DE DONADORES DE
TRANSPLANTES DE ÓRGANOS

Las pruebas que se realizan para determinar la compatibilidad del HLA dependen de órgano o tejido en cuestión.
Las pruebas más rigurosas son en trasplantes de médula ósea, ya que requiere al menos compatibilidad parcial de
HLA.

1. Tipificación de tejido
Ensayos moleculares con el uso de preparadores específicos para secuencia a fin de establecer cuales alelos del
HLA son expresados por el receptor y por los donantes potenciales. Se realiza especialmente en trasplantes de
médula ósea. Los ensayos moleculares proporcionan mayor especificidad y resolución que los ensayos que
caracterizan moléculas del MHC serológicamente.

2. Pruebas de compatibilidad cruzada

También se debe evaluar la presencia de anticuerpos preformados contra aloantígenos HLA del donante potencial
en el receptor. Los receptores de trasplantes que han recibido aloinjertos previos tienen probabilidad alta de
poseerlos. Para identificar estos anticuerpos de realizan pruebas de compatibilidad cruzada, que constituyen el
nivel de pruebas de compatibilidad más importante que ocurre antes de la transferencia de un órgano solido: si la
prueba resulta positiva, indica que el receptor tiene anticuerpos
contra proteínas de HLA portadas por el donante.

El método más común es el ensayo Luminex. Este cuenta con

microcuentas marcadas con fluorocromo impregnadas con
proteínas de HLA específicas: cada proteína es asociada con un
fluorocromo de una intensidad diferente. Estas cunetas
impregnadas se mezclan con suero del receptor, lo cual permite
a los médicos determinar cuáles anticuerpos anti-HLA específicos
del donante están presentes en el receptor antes de trasplante.

=·= 3

3. Tipificación de HLA por microlinfocitotoxicidad

Este método es para HLA tipo 1. Se podría utilizar para HLA tipo 2, pero habría que separar a los linfocitos B.

Se utilizan placas de Terasaki, que son placas con hoyos de fondo plano. En cada hoyo hay antisueros, cada uno
dirigido contra antígenos HLA clase I (loci A, B y C). Los linfocitos de los donadores y del receptor se separan por
Ficoll y se agregan a cada pozo. Se incuba y se agrega una fuente de complemento fresco.

Resultados:
 Si los linfocitos del donante o del receptor poseen el antígeno HLA contra el que está dirigido el antisuero
del pozo, ocurre una reacción Antígeno-Anticuerpo que activa el complemento y lisa los linfocitos.

3 Las técnicas 3 y 4 no estaban mencionadas en el libro de referencia de CENDEISSS II-19, sino que son tomadas del manual de laboratorio de inmunología
clínica.

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  Si el HLA no corresponde con el antisuero del pozo, los linfocitos no se lisan.

4. Pruebas cruzadas: Microlinfocitotoxicidad dependiente de complemento

Se realizan para evaluar la presencia de anticuerpos contra el HLA del donante pre formados. En otras palabras, se
utiliza para identificar receptores que podrían hacer un rechazo vascular hiperagudo.

Para esta prueba, se incuban el suero del receptor con los linfocitos del donante. Luego, se agrega un complemento
fresco.

Resultados:
 Si hay anticuerpos preformados en el suero del receptor, al añadir el complemento los linfocitos del
donante se lisarán. El trasplante está contraindicado.
 Si no hay anticuerpos preformados, los linfocitos del donante no se lisarán al añadir el complemento.

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