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PSICOFARMACOLOGÍA
PSICOFARMACOLOGÍA
Dos conceptos:
FAMARCOCINÉTICA:
Absorción:
La absorción, en el caso de los psicofármacos, puede ser por vía oral (gotas,
comprimidos, cápsulas, pastillas que se disuelven para evitar que los pacientes se las
escondan o evitar hacerles tomar agua, sobre todo en pacientes psicóticos que no
quieren tomar la medicación), en forma intramuscular (una de las formas
intramusculares de dar la medicación es la fórmula de depósito: se da la medicación y
dura unas semanas en el cuerpo, con una inyección es como estar tomando los
comprimidos durante las semanas), en forma intravenosa (es más raramente utilizada,
más se utiliza en el caso de pacientes con organicidad que están internados por otra
cosa y tienen suero) y en forma cutánea (por ejemplo, parches de nicotina,
antidepresivos y antidemenciales, pero éstos no se usan tanto).
Distribución:
Ejemplo: hay 100mg de sustancia, 90 están unidos a proteínas y 10 están libres. Esos
10 hacen efecto biológico y se van, son espetados, quedan 90. Ahora hay 91mg
unidos a proteínas y hay 9 libres, y así sucesivamente.
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Esto sirve para saber que:
2. La otra cuestión es que si yo voy a dar un medicamento, que también tiene una
alta unión a proteínas, posiblemente va a competir por la mismas proteínas con
las que está unido ese medicamento A. el medicamento B compite contra el
medicamento A, y eso puede hacer que un medicamento, que normalmente
tiene un determinado efecto con una dosis, esté teniendo un efecto mucho
mayor, porque hubo otro que lo desplazó de la proteína, y por lo tanto hizo que
esté más libre. Los medicamentos pelean por la misma proteína.
Metabolismo:
Desde el intestino delgado y desde el resto del intestino salen unos vasos, que van a
formar la vena porta. La vena porta llega al hígado, se ramifica y después vuelve a
unirse, armando un conducto que se une con la vena cava inferior. Hay solamente 3
lugares donde hay un sistema portal: hígado, hipófisis y ano. Lo más importante es
que todas las cosas que ingerimos, antes de llegar a la circulación central, pasan por
el hígado. Y el hígado es nuestro gran laboratorio y lo que hace es que cuando ve una
sustancia extraña, ajena, trata de sacarla del cuerpo. El hígado no sabe de drogas ni
de medicamentos que le van a hacer bien al cuerpo, lo único que sabe es de desechar
aquello que le es extraño al cuerpo, por lo tanto, la metaboliza. Entonces, una gran
parte de la droga va a quedar como secuestrada por el hígado, es decir, la va a
metabolizar y la va a excretar. Eso, obviamente, hay que tenerlo en cuenta cuando
uno da un medicamento. ¿Qué cantidad va a dar de medicamento? Bueno, va a tener
que restar la cantidad que va a desaparecer por la reacción del hígado del primer
paso. Después, cada vez que pase la circulación por el hígado, la va a estar
metabolizando, hasta que finalmente la va a convertir toda en una sustancia inerte que
va a ser excretada, pero hay un primer paso donde una gran cantidad es excretada. La
bio-disponibilidad (cuánto queda disponible que va a tener efecto biológico) raramente
es el 100%. Hay algunos medicamentos que no llegan al cerebro porque está la
barrera hepatoencefálica, que les dificulta la entrada.
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Excreción:
Cada droga tiene una vida media distinta. Sabiendo la vida media, pero no solo por la
vida media, más o menos voy a poder calcular cada cuánto lo tengo que dar el
medicamento, o cuánto va a tardar en eliminarse.
Suponiendo que tengo una interacción muy peligrosa entre un medicamento y otro,
sabiendo la vida media, voy a saber cuánto tengo que esperar para que se elimine
completamente.
Vamos a suponer que tenemos una persona que está tomando una droga que tiene
una vida media de 1 día. ¿Cuánto debería yo esperar para que se elimine
completamente? Bueno, lo que se calcula es primer día se eliminó el 50%, el segundo
día el 25%, el tercero el 12,5%, el cuarto 6,25%, el quinto el 3,125%. Entonces, más o
menos se calcula que entre 4 y 5 vidas medias la cantidad que queda es como si no
quedara nada. Si en un día se eliminó la mitad, en dos días se eliminó la mitad de la
mitad, es proporcional.
Si tengo un medicamento que tiene una vida media de 1 día, y no puedo juntarlo con
otro medicamento, voy a tener que suspenderlo y esperar una semana para darle el
otro medicamento. Lo mismo es, si yo estoy dando la mínima dosis en condiciones
estables, que se mantienen, el tiempo que va a tardar en lograr la estabilidad en la
sangre, es decir que lo mismo que va a entrar es lo mismo que va a salir, es de entre 4
y 5 vidas medias. Uno sabe que, vamos a suponer en el caso del Litio, que uno tiene
que hacer litemias, y que el Litio tiene una vida media de 1 día, yo tengo que esperar 5
días para saber, cuando empiezo a dar Litio, que si le hago el análisis, me va a salir la
dosis estable, si yo le hago el análisis del segundo día, me va a dar una concentración
que todavía es menor, porque recién va a llegar a la concentración estable a las 4/5
vidas medias.
FARMACODINÁMICA
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ANTIPSICÓTICOS
De alta potencia:
Haloperidol (Halopidol)
Trifluoperazina (Stelazine)
Pi Mozida (Orap)
De baja potencia:
Tioridazina (Meleril)
Clorpromazina (Ampliactil)
Levomepromazina (Nozinan)
Risperidona (Risperidal)
Olanzapina (Zyprexa)
Quetiapina (Seroquel)
Ziprasidona (Zeldox)
Paliperidona (Invega)
Sertindol (Serdolect)
Clozapina (Lapenax)
Aripiprazol (Irazem)
La alta o baja potencia no tiene que ver con la eficacia, si no con la dosis necesaria
para producir la eficacia.
El único que cumple con estos 3 postulados es la Clozapina, que fue el primer atípico.
Todos los demás, en realidad, están en un intermedio entre los ATP convencionales
(que son los que más producen efectos extra-piramidales y más aumentan la
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prolactina) y la Clozapina (que no produce ni aumento de prolactina ni efectos extra-
piramidales). Por eso cada vez más se deja de llamarlo atípicos, y se los llama de
segunda generación, que básicamente significa que éstos aparecieron de la década
del ’90 en adelante.
Farmacocinética:
Los ATP, en general, se pueden dar una vez por dia. Hay veces que los puedo dar dos
veces por día para no dar una alta dosis en un momento del dia. Por ejemplo, si existe
algún efecto adverso como la somnolencia, entonces si no quiero que tenga tanta
somnolencia, le reparto a lo largo del día la medicación. Por otro lado, darlo varias
veces por dia, por ahí en muchas cosas lo hace más tolerable, pero en otras cosas, la
persona se olvida más.
La absorción puede ser por gotas, por via oral, por comprimidos, por comprimidos
dispersables, por comprimidos de liberación prolongada, por inyección intramuscular y
en forma intravenosa (aunque raramente utilizada).
La excreción es entre renal y fecal. Cada uno tiene una manera distinta de excretarse.
Famarcodinámica:
Es decir, que los ATP, como muchos de los psicofármacos, no son como tiros de bala,
si no como tiros de escopeta: tienen muchos balines, uno no tira una bala a un lugar, si
no que lo que tira es una nube de balines a una determinada zona. Por eso sirven para
disparos largos. Esto es semejante, uno actúa sobre varios receptores. De estar en
una isla desierta y tener un resfriado y solo tener un ATP, éste serviría para el resfrío,
ya que es también un antiestamínico. ¿Cuál es el efecto adverso más frecuente de los
antiestamínicos? Sueño. La somnolencia que producen los ATP es por el efecto
antiestamínico que tienen. Si tenes un dolor abdominal por aumento de tránsito
intestinal, uno tomaría una buscapina, o sea un anticolinérgico; si estoy en una isla
desierta, también serviría tomar el ATP para el dolor, pero estaría haciendo efecto
también en otros lugares como contra partida.
Cada droga tiene un perfil de acción sobre receptores y esto es lo que se estudia, y de
eso hasta uno teóricamente puede saber cuáles van a ser los efectos adversos aun
antes de que se haya probado definitivamente con una persona.
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Teoría de Meltzer:
En los ATP que tienen más efectos extra-piramidales (e-p) hay más antagonismo
dopaminérgico y menos serotoninérgico; y viceversa, en los que tienen menos efectos
extra-piramidales va a haber menos antagonismo dopaminérgico y más antagonismo
serotoninérgico. Es decir, que es la relación entre el antagonismo dopaminérgico y el
antagonismo serotoninérgico lo que determina que el medicamento produzca efectos
e-p o no los produzca.
Teoría de Kapur:
Por el contrario, Kapur considera que, que un medicamento produzca o no efectos e-p,
depende de la velocidad de disociación entre la droga y el receptor.
El problema es que nadie sabe cuándo se bloquean el 60, el 70 o el 80%. Eso es algo
que uno debe buscarlo en cada paciente. Obviamente que si empiezo con dosis más
bajas tengo chances de solo bloquear el 61% y por lo tanto lograr el efecto ATP y no el
aumento de prolactina ni el efecto e-p, pero ese margen lo tengo que buscar en cada
paciente.
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Indicaciones:
2) Trastorno Esquizofreniforme
3) Esquizofrenia
La persona tiene un episodio psicótico agudo, le doy ATP. Espero, en el mejor de los
casos, que el ATP saque los síntomas positivos y la disgregación del pensamiento. En
general, el efecto antidelirante va a empezar a los 4/5 días de que le di el
medicamento, no empieza en el minuto en que se lo doy. A veces lo que logro, no es
que se le vayan las ideas delirantes y las alucinaciones, si no que deje de darles
bolilla, que deje de estar afectivamente comprometido con esa alucinación o esa idea
delirante. El problema con eso es que deja de estar comprometido afectivamente de
todo, le dejan de importar las cosas. Muchas veces hay síntomas negativos
secundarios a la medicación ATP. Los ATP solamente tienen efecto sobre los
síntomas negativos secundarios a los síntomas positivos o eventualmente a los
síntomas negativos secundarios a la medicación, pero no a los síntomas negativos
primarios. Y por otro lado, a veces pueden inclusive provocar síntomas negativos.
Los ATP sirven especialmente para los síntomas positivos, no para los síntomas
negativos.
¿Cuánto tiempo cuando doy el ATP voy a esperar a ver si hace efecto o no?
I. Psicosis reactiva breve: le doy ATP hasta que se restituye (deja de tener la
psicosis) y no tiene el efecto, y ahí empiezo a bajar la dosis hasta suspenderlo.
En otros lugares dice que ante 2 episodios hay que darlo durante 5 años, y
ante 3 episodios, de por vida.
Hay una cierta balanza ética, donde si el paciente no mejoró con dos ATP, se
evalúa la idea de recetar Clozapina, porque se sabe que si un paciente no ha
respondido con cualquier ATP, tiene más chances de responder con la
Clozapina que con cualquier otro. Entonces, vale la pena probarla; pero no
como primera elección, antes tengo que ver si hay otro con menos riesgo que
le pueda hacer el efecto ATP.
7) Manía: todos los ATP son también antimaníacos. Pero como no son de primera
elección en el Trastorno bipolar, no para la manía, si no para el mantenimiento
del trastorno bipolar. En una manía uno da un antirrecurrencial más un ATP.
Cuando baja la manía, uno saca el ATP y deja el estabilizador del estado de
ánimo. El ATP actúa más rápido, le baja la manía más rápido; pero después,
cuando el paciente está más estable, le saco el ATP y lo dejo con el
estabilizador del estado de ánimo.
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puede agregar ATP para producir más efecto antidepresivo. Los que más se
agregan son la quetiapina, el aripiprazol, la olanzapina y la risperidona.
10) Retraso mental: los ATP no son el tratamiento del retraso mental, pero a veces
hay síntomas psicóticos o agresividad. En general, esto ocurre mucho en chicos
en la pospubertad con retraso mental, que como no pueden expresar su
sexualidad, queda expresada a veces en alteraciones conductuales
importantes, agresividad o síntomas psicóticos. Uno da el ATP para esos
eventos puntuales, pero debe tratar de sacarlo cada vez que el paciente
responde, uno lo va disminuyendo de a poco. No es un medicamento para
dejarle a la persona. Hoy en día se utilizan mucho la risperidona y la olanzapina,
pero puede utilizarse cualquiera.
11) Demencia: en este caso, también, es lo mismo que con respecto al retraso
mental. En la demencia pueden haber síntomas psicóticos, puede haber
alteraciones conductuales y agresividad; en esos casos uno da ATP, pero no es
un tratamiento de este trastorno. Por lo tanto, uno trata el síntoma psicótico y
luego trata de disminuir lentamente el medicamento hasta suspenderlo.
Esta indicación se vio perjudicada por dos cosas: (1) en un estudio grande que
se hizo hace dos años, se observó que después de 1 año, un 1% de los
pacientes dementes mayores que estaban tomando placebo se habían muerto.
Los que estaban tomando ATP, el 2% había muerto. Se vio que las personas
mayores se morían un poco más que las personas menores de 65 años
tomando ATP. (2) A su vez, se hizo un estudio de efectividad, y se comparó
personas que tomaban placebo con personas que tomaban ATP, y eso
mejoraba mucho las alteraciones conductuales, no solamente síntomas
psicóticos, si no agresividad, violencia, ansiedad importante, caminar de un lado
para el otro, y no se vio que los ATP fueran mejores que el placebo.
12) TOC: el tratamiento de primera elección son los antidepresivos, pero ante una
respuesta parcial se puede agregar un ATP. Principalmente los TOCs con tics.
13) Síndrome de Gilles de la Tourette: en este caso, los ATP son de primera
elección. En general, dosis bajas de haloperidol, pi mozida y risperidona son los
más usados.
15) Excitación psicomotriz: se dividen en los que son psicóticos y aquellos que no
lo son. En los que son psicóticos, le doy un ATP, como puede ser el haloperidol
o la olanzapina (porque son los que se pueden dar en forma intramuscular) +
2mg de loracepam. Si no respondió a la hora, se le dan 2mg de loracepam, si
no respondió a la hora 2mg de loracepam, si no respondió se van agregando
hasta que responda. En el caso de una persona que no sea psicótica, es
solamente 2mg de loracepam y así hasta que baja su excitación.
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16) Delirium: los ATP se utilizan para el delirium, salvo el producido por abstinencia
alcohólica (delirium tremens) o el producido por abstinencia a benzodiacepinas.
En esos casos, se utilizan las benzodiacepinas. Para todos los otros delirium se
utilizan los ATP, obviamente que el tratamiento del delirium es el tratamiento de
la causa que lo originó (sea toxica, por enfermedad o por abstinencia), pero
mientras tanto, uno trata de tranquilizar a la persona con un ATP. En general,
ATP que no tengan mucho efecto sedativo.
Efectos adversos:
(1) Neurológicos
I. Cefaleas
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persona está como balanceándose, o necesita caminar, o si está
sentado se mueve, o haciendo rocking.
Los ATP de alta potencia de primera generación son los que producen mayores
efectos neurológicos.
Por eso cada 3 meses, el primer año, y después cada 6 meses, voy a tener que
hacer control del peso, control de la glucemia, control del colesterol, control de los
triglicéridos, en aquellos pacientes que están tomando ATP.
Con estos medicamentos creamos verdaderos obsesos. Es muy difícil hacer que
un paciente esquizofrénico se someta a una dieta, que haga ejercicio, es muy
sedentario, abúlico. Es complicado porque se sabe que la medicación ayudaría con
respecto a lo social, y a la vez produce aumento de peso y obesidad.
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La olanzapina y la clozapina son los que más aumentan de peso, y salvo el
aripiprazol y la ziprasidona, que no aumentan de peso, todos los ATP aumentan de
peso, en mayor o menor grado.
El que más lo puede producir es la clozapina, pero los otros también pueden llegar a
producirlo. Es la llamada agranulocitosis, que es la falta o disminución importante de
granulocitos (éstos son un tipo de glóbulos blancos, células sanguíneas que sirven
para las defensas).
Puede producir todas las alergias cutáneas en la piel, que cualquier medicamento
puede producir, y también a veces produce alteraciones en la coloración de la piel
(mas lo producían los ATP de primera generación).
Estreñimiento, boca seca, retención urinaria (por lo tanto, hay que tener cuidado en las
personas con próstata aumentada, le puede producir un globo vesical), visión borrosa.
Las más frecuentes son las producidas por la tioridazina, porque es el que tiene más
efecto anticolinérgico.
Se pueden producir hepatitis medicamentosas, muy rara vez. Y, por derivado de los
anticolinérgicos, la constipación.
(12) Otros
Con la clozapina puede producirse TOC y con la risperidona puede haber riñitis
(moqueo, agua por la nariz).
Siempre se hace una balanza, entre los efectos benéficos y los efectos adversos. No
les pasan a todos los pacientes todos los efectos adversos. Y, justamente, la función
del médico, además de evaluar cuál es el medicamento que lo puede beneficiar
(decisión a partir de un conocimiento científico), hay una cuestión artística de cómo
darle la droga, cómo aumentar la dosis o no.
Clase 9: 24 de mayo
ANTIDEPRESIVOS
Fluoxetina (Prozac)
Paroxetina (Aropax)
Sertralina (Eoloft)
Citalopram (Seropram)
Escilatopram (Lexapro)
Venlafaxina (Efexor)
Desvelnafaxina (Pristiq)
Duloxetina (Cymbalta)
Bupropion (Wellbutrin)
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ISRNA:
Trazodona (Taxagon)
Mirtazapina (Remeron)
Tianeptina (Stablon)
Agonista M1 y M2:
Agomelatina (Valdoxan)
Imipramina (Tofranil)
Amitriptilina (Tryptanol)
Clorimipramina (Anafranil)
IMAO:
Tranilcipromina – fue sacado del comercio, por los efectos adversos y porque no les
daba ganancia, era el ATD más barato.
En 1987 surgen nuevos ATD, entre los que surge primero la fluoxetina, que tiene
menos efectos adversos. Sin embargo, ningún antidepresivo moderno ha superado en
efectividad antidepresiva a los viejos, sí los han superado en cuestión de efectos
adversos y de tolerancia.
Farmacocinética:
Se pueden dar por via oral, hay algunos que tienen gotas o si no comprimidos
dispersables (que se disuelven en agua o en la saliva).
Hay uno solo, que es la cloripramina, que se puede dar en forma intramuscular o
intravenosa. Básicamente, serviría para una persona que no quiere saber nada de
tomar medicamentos, o si hay algún problema de absorción oral.
Farmacodinámica:
Delante de cada grupito tenemos cuál es el efecto básico que se cree que tiene cada
grupo (inhibidor, agonista, antagonista, etc.).
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Con esos datos no se tiene la posta de por qué es antidepresivo. Lo que uno sabe es
que eso tiene algo que ver con el efecto antidepresivo, pero por qué eso produce el
efecto, no se sabe.
Los tricíclicos los llamamos, no por el efecto que producen, si no porque tienen 3 ciclos
de carbono. Los ATP también son tricíclicos, pero no los llamamos tricíclicos, los
llamamos ATP.
Indicaciones:
¿Cuál antidepresivo? Primero, elijo el ATD que si la persona ya tomó un ATD y le fue
bien, ese es el que voy a elegir. Segundo, un ATD que le haya hecho bien a alguno de
los familiares de primer grado. Y tercero, elijo según los efectos adversos; si tengo un
medicamento que produce aumento de peso y la persona es obesa, no le voy a dar
ese, o si la persona tiene una depresión inhibida, muy somnolienta, no le voy a dar uno
que produce somnolencia, o viceversa, si tengo una depresión ansiosa, no le voy a dar
un ATD que activa más.
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El medicamento tarda de 2 a 3 semanas en empezar a hacer efecto. Esto es
importante que se lo aclare a la persona, porque muchas veces, una gran cantidad de
tratamientos, caen porque la persona no les avisó a sus pacientes de que va a tardar
de 2 a 3 semanas para hacer efecto, y por lo tanto, lo toman 2 o 3 días, no le produjo
ningún efecto benéfico, por ahí tuvo algún efecto adverso, y la deja de tomar.
2. Que haya habido una respuesta parcial. En este caso tengo distintas opciones
para hacer:
Si tiene que tomarlo de por vida, la dosis se mantiene igual que cuando
respondió.
Es muy cuestionada. Hay algunos que dicen, primero, nunca voy a dar un
antidepresivo en un paciente bipolar si no doy antes un antirrecurrencial; y segundo,
hay algunos que dicen que igual hay que evitar darlos porque van a aumentar los
ciclos, va a hacer al TB más inestable. Hay otros que dicen que no necesariamente y
además hay algunos estudios que muestran que hay personas deprimidas bipolares
que con el ATD mejoran.
Todos los ATD pueden producir switch maniaco. Los que más lo pueden producir son
la venlafaxina y los ATC. Los que más se utilizan para este trastorno, porque
producen menos switch maniaco, son la paroxetina, bupropion, fluoxetina y setralina.
3) Distimia
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En la distimia también se pueden usar los ATD, principalmente, la fluoxetina.
4) Depresión atípica
5) Trastorno de pánico
La gran mayoría de los ATD son también ansiolíticos, antipanicosos. Lo que pasa es
que también son antipanicosos los ansiolíticos. El problema con esto es que para la
persona que tiene trastorno de pánico, yo le doy un ATD y va a tardar 2 a 3 semanas
hasta hacer efecto, y si la persona está teniendo crisis de pánico, quieren que le
resuelva el problema ya. Entonces, muchas veces lo que se hace es dar el ATD y el
ansiolítico, después el ansiolítico se va disminuyendo y se deja solo el ATD. ¿Por qué?
Para esas primeras 2/3 semanas de tiempo, ahí tiene efecto el ansiolítico, y después,
cuando ya empezó a hacer efecto el ATD, se deja el ATD y se va bajando lentamente
el ansiolítico. El ansiolítico tiene potencial adictivo y el ATD no, por eso se deja éste
último.
Al dar el ATD, lo que uno quiere que ocurra es o que deje de tener los ataques de
pánico, o que sean menos frecuentes, o que sean más leves.
6) Fobia social
Lo mismo que en trastorno de pánico. En realidad, puede tanto darse ansiolítico como
ATD. En este caso, el tema es que como lo que provoca el momento fobigeno en la
fobia social se puede evitar, uno puede dar un ATD y decirle al paciente que no se
exponga a la situación fóbica durante las primeras 2 semanas, hasta que el ATD haga
efecto. Entonces, es más factible dar solo el tratamiento antidepresivo y no el
ansiolítico. Pero lo cierto es que se puede dar tanto uno como el otro o los dos juntos.
8) Tricotilomanía
9) Bulimia
10) Hipocondriasis
12) Impulsividad
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Solamente para personas que tienen trastorno del control de impulsos se pueden
utilizar los ATD, principalmente los ISRS, que son los antiimpulsivos de primera
elección.
14) Dolor
Aun en personas que no están deprimidas, a veces se utilizan los ATD. En dolores
crónicos en personas que tienen cáncer o tienen algún traumatismo, se pueden dar
opioides, corticoides y también los ATD, principalmente los ATC y la duloxetina.
Se puede utilizar la atomoxetina (que algunos no los ponen en el capítulo de los ATD).
Antes se utilizaban los ATC, pero no de primera elección. Hoy en día la atomoxetina
es una primera elección, como así también el metilfenidato.
16) Insomnio
También la sertralina fue el ATD más utilizado, para disminuir la cuestión ansiolítica y
también disminuye un poco la cuestión de la rememoración de la situación traumatica.
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Efectos adversos:
La mayoría de los ATD pueden producir aumento de peso, salvo la fluoxetina que no lo
produce, el resto la gran mayoría lo puede producir. La mirtazapina es de los que más
produce aumento de peso.
Temblor
Dolor de cabeza
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Insomnio o somnolencia
La venlafaxina el problema que tiene, además de los problemas de los ISRS, puede
producir presión alta, con lo cual, hay que hacer un control de la presión arterial.
El bupropion puede producir la disminución del umbral convulsivo, por lo tanto, es más
factible que la persona tenga convulsiones, y además produce un aumento de la
ansiedad, por lo tanto a una persona que tiene depresión ansiosa, no le voy a dar el
bupropion.
Los ATC pueden producir, por un lado, efectos adversos anticolinérgicos: boca seca,
constipación, retención urinaria; a su vez, puede producir hipotensión ortostática,
arritmias cardiacas (por eso había que hacer un control cardiológico previo, para ver si
tenía una suceptibilidad a tener esas arritmias), sudoración, temblor, disminución del
umbral convulsivo. La experiencia es que todos los que tomaban ATC algún efecto
adverso tenían. Por eso es que los ATD nuevos fueron un gran cambio, porque
antiguamente se daba un ATD a quien tuviera una depresión grave y era difícil que el
paciente dejase de tomarlo, siempre tenía efectos adversos. Hoy en día, con los ATD
más nuevos es mucho más fácil indicar al cliente.
Los IMAO también pueden dar lugar al síndrome tiramínico o síndrome del queso. La
tiramina es una sustancia que está en distintos alimentos, principalmente, el queso.
Cuando llega a nuestro cuerpo, gran parte de lo que es absorbido pasa por el hígado,
que tiene la monoaminoxidasa que metaboliza esa tiramina, y hace que muy poca de
esa tiramina pase a nuestro torrente sanguíneo. Cuando yo doy un IMAO estoy
inhibiendo la MAO, pero no solamente la MAO del cerebro, también inhibo toda la
MAO que haya, en el hígado, las plaquetas, etc. Con lo cual, no puedo metabolizar a
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la tiramina. Si la tiramina pasa en gran cantidad al torrente sanguíneo, va a las
neuronas y produce la liberación de los NT, principalmente de la noradrenalina y de la
adrenalina. Si se produce esta liberación de NA y A, se producen crisis hipertensivas,
arritmias cardiacas, que pueden llevar a infartos y a ACV. Por lo tanto, toda persona
que va a tomar IMAO, tiene que llevarse una lista de comidas y medicamentos que no
puede ingerir: medicamentos descongestionantes nasales, otros ATD, quesos (cuanto
más duro, peor), embutidos, cerveza, caviar, arengue, vino chianti y conservas
(escabeches, etc.).
Hoy en día se dan los IMAO solamente cuando la persona no respondió a muchos
medicamentos previos.
ANTIRRECURRENCIALES
El problema con el litio es que su dosis terapéutica está muy cerca de la dosis tóxica.
A diferencia de los otros medicamentos, en donde las dosis tóxicas están muy lejos de
las dosis terapéuticas, en el caso del litio está bastante cerca. Y la otra cuestión es
que, como hay diferencias de absorción y de excreción, la manera para ir
determinando el nivel de litio (cuánta dosis de litio darle) va a ser a través de su
determinación en sangre, es decir, a través de sus litemias.
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Una cosa importante de la litemia es que la litemia es la determinación de litio en
sangre en personas que están tomando litio. No tiene ningún sentido hacer una litemia
en personas que están tomando litio, porque si bien habrían trazas minúsculas de litio,
nunca saldría en las determinaciones que existen hoy en dia. Y además, hay a veces
un falso concepto de que le estoy dando litio porque a la persona le falta litio, por eso
tiene trastorno bipolar. El litio es el tratamiento para el trastorno, no es que la falta de
litio es lo que le está produciendo el trastorno.
Farmacocinética:
No tiene unión a proteínas y por eso puede ser dializado, en el caso de toxicidad.
Su excreción es, principalmente, renal. Por eso es tan importante hacer un control del
funcionamiento renal antes y durante el tratamiento con litio.
Farmacodinámica:
Hay 3 funciones/acciones del litio que se cree que están vinculadas a su efecto
estabilizador:
A diferencia de los otros medicamentos, que actuaban a nivel de los receptores, el litio
actúa ya dentro del citoplasma.
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La muerte en las neuronas. Hay dos factores que intervienen en la muerte de los
individuos, uno es el factor de acumulación de toxinas (a lo largo de nuestra vida se
van acumulando toxinas, y esto lleva a la degradación corporal). La otra idea que
confluye es que la muerte de un individuo está genéticamente programada. En las
neuronas existe mucho de esto de muerte celular programada, o sea que las propias
neuronas, en general, por ejemplo si no reciben un estímulo de un NT, una neurona
podría “entender” que no es útil, y por lo tanto activa una serie de mecanismos
enzimáticos que llevan a su propia muerte. Circuito que no es utilizado, circuito que no
tiene sentido seguir manteniéndolo, por lo tanto se produce la muerte celular.
Indicaciones:
1) Manía
2) Depresión bipolar
En la persona que tiene una depresión mayor, puede pasar de que tenga una
respuesta parcial, y o se aumenta la dosis, o se agrega hormona tiroidea, ATD o ATP,
o agregamos litio. El agregado de litio es uno de los recursos que más se ha utilizado y
que más evidencia hay de su utilización.
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menos frecuentes. Cualquiera de estas 4 cosas, los estabilizadores del estado de
ánimo sirven para ello.
Por ejemplo, si tengo un TB, en donde tengo un episodio cada 5 meses, si yo doy el
medicamento, tuvo un episodio, le empiezo a dar el medicamento, ¿Cuándo me podría
dar cuenta yo de si el litio está funcionando o no? Recién me voy a dar cuenta a los 5
o 6 meses. Para el tratamiento de mantenimiento, para darnos cuenta si es efectivo,
debemos dejar pasar un largo plazo, y eso va a depender de si un paciente está
teniendo recaídas cada dos meses, no voy a necesitar 5 meses para darme cuenta si
funcionó algo o no. Pero en una persona que tiene cada 5 o 6 meses un episodio, voy
a necesitar un largo tiempo para darme cuenta.
Sirve menos en pacientes que son cicladores rápidos, aquellos que tienen 3 o más
ciclos por año. Y es más útil en aquellos pacientes que tienen primero el episodio
maniaco y luego le sigue la depresión, que viceversa.
Las litemias se las hago a los 2 dias que inicie la dosis, y después el primer año la
tengo que hacer, aproximadamente, si mantengo siempre la misma dosis, 3 veces por
año, y después la puedo hacer 1 vez cada 6 meses.
5) Trastorno esquizoafectivo
6) Ciclotimia
7) Impulsividad
Si bien es una posible indicación del litio, es más rara que se utilice como indicación
por el nivel de toxicidad tan cercano a los dosis efectiva.
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La litemia en todos los laboratorios del mundo tiene una manera de hacerse. Se hace
12 horas (más menos 2 horas) de la última toma.
La persona se puede dar cuenta que se está intoxicando y debe suspender la ingesta
de litio, si presenta:
Diarrea. Se puede producir más al inicio del tratamiento. Cuando uno evacua en la
diarrea, evacua liquido y entre éste está evacuando sales. Entre esas sales, evacua
sodio. Eso hace que entonces en la sangre empieza a haber menos sodio. La sangre
va por distintos lados, y cuando llega al glomelulo, hace un ovillo glomenular, sale la
sangre y se empiezan a filtrar las sustancias que están por la sangre, tiene una
determinada capa que impide que pasen las proteínas y pasan las ditintas sustancias,
y después hay un tubulo por donde va todo este liquido, que finalmente se convertirá
en la orina, donde se van a producir intercambios, entre el tubulo, o sea el liquido que
se va formando, y a medida que va pasando por esos tubulos, se van intercambiando
sustancias hasta formas finalmente la orina. Dentro de estos tubulos tenemos distintas
bombas, una de estas es una bomba de sodio. Cuando defecamos agua con sodio, en
nuestra sangre tenemos hiponatremia (disminución de sodio), por lo tanto hay menos
sodio, entonces eso activa esta bomba, y empieza a hacer que de este liquido, donde
se está liberando sodio, empiece a retenerlo. El tema es que esa bomba saca sodio
pero es una bomba “ciega”. El litio está debajo del sodio en la tabla periodica porque
tiene una serie de cualidades semejantes al sodio, por lo tanto la bomba saca sodio,
pero también puede sacar litio. Cuando hay hiponatremia, no solamente saca sodio, si
no que también retiene litio. Entonces, esa persona estaba intoxicada por litio, tiene
diarrea por la intoxicación, por lo tanto le baja el sodio y por lo tanto empieza a retener
más litio, más se intoxica.
Temblor grosero. Es un efecto adverso común del litio, pero este es más grosero.
Somnolencia
Ataxia (incoordinación)
Coma
Muerte
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Efectos adversos:
1. Neurológicos
b. Somnolencia
c. Ataxia (incoordinación)
d. Alteración en la marcha
2. Renal
Por otro lado, el uso continuado de litio, aun en dosis terapéuticas, puede en
algunas personas producir daños renales. Por eso hay que hacer continuas
evaluaciones de la función renal, antes de darle litio (si le estaba funcionando
mal el riñon no le voy a dar el litio) y durante.
3. Aumento de peso
4. Hematológicos
5. Gastrointestinales
En un primer momento pueden aparecer nauseas, vomitos y diarrea. Por eso los
primeros días las dosis se tratan de dividir, después se pueden agrupar en un
determinado momento.
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6. Dermatológicos o cutáneos
- sarpullidos
- alteraciones cutáneas
7. Tiroides
8. Trastornos cognitivos
- aplanamiento
9. Trastornos cardiacos
El litio puede llegar a producir arritmias y por eso tenemos que hacer un estudio
electrocardiográfico en las personas mayores de 40 años, antes y durante el
tratamiento con litio.
Farmacocinética:
Habría que darlo 2 o 3 veces por dia, pero existe una formula de liberación
prolongada, que permite darlo 1 vez por día (Valcote ER).
Se puede dar por vía oral o en forma intravenosa (aunque raramente se utiliza en
psiquiatría).
La excreción es renal, pero tiene mucho metabolismo hepático, por eso, entre otras
cosas, hay que hacer un control hepático antes de darlo.
Farmacodinámica:
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Indicaciones:
2. (Depresión Bipolar)
4. Trastorno esquizoafectivo
5. Impulsividad
Efectos adversos:
(1) Hepáticos
(2) Pancreatitis
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(4) Hematológicos
(5) Gastrointestinales
- nauseas
- vómitos
(6) Neurológicos
- confusión
- vértigo
- incoordinación
CARBAMAZEPINA (Tegretol)
Farmacodinamia:
La carbamazepina bloquea los canales de sodio. Por lo tanto, al bloquear los canales
de sodio, disminuye los potenciales de acción de ciertos grupos neuronales.
Indicaciones:
1. Mania
3. Trastorno esquizoafectivo
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4. Impulsividad
El nivel de carbamazepinemia tampoco tiene el valor como la litemia. Se usa para ver
si la persona está tomando el medicamento. El valor de carbamazepina en sangre es
de 8-12 microgramos por mililitro.
En general, al principio del tratamiento, la vida media puede ser entre 20 y 55 horas.
Después, por autometabolismo, va disminuyendo, y puede llegar a ser de 15 a 20
horas la vida media. Con la carbamazepina uno debería esperar de 10 a 15 dias para
hacerle carbamazepinemia.
Efectos adversos:
(1) Hepáticos
- nauseas
- vomitos
- diarrea
(3) Neurológicos
- somnolencia
- vértigo
- ataxia
- visión borrosa
- temblor
(4) Hematológicos
Disminución de globulos blancos. Por eso hay que hacer hepatograma y hemograma
antes y mientras se está dando la carbamazepina
(7) Cutáneos
LAMOTRIGINA (Lamictal)
Farmacodinamia:
También es un antiepiléptico.
Indicaciones:
1. Depresión bipolar
Efectos adversos:
- nauseas
- vomitos
(2) Cefaleas
(3) Neurológicos
- ataxia
- diplopía
- visión borrosa
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(4) Dermatológicos
Hay un 0,8-1% que puede tener alteraciones cutáneas que pueden ser
malignas y llevar a la muerte:
Hay que advertirle a las personas cuando les aparece algún rash cutáneo, que
dejen de tomar lamotrigina y rápidamente consulten a un medico/dermatólogo.
Por eso la lamotrigina uno la empieza a dar muy lentamente, porque se vio que, en
general, estos problemas se producían cuando se daba rápidamente el medicamento.
La dosis efectiva se alcanza recién al mes y es de 100 a 200 mg.
Trastornos Anímicos
Tipo Trastorno Psicofármaco Tipo de respuesta
UNIPOLAR Depresión ATD Rta total 9 a 12 m
Rta nula Cambio ATD
Rta parcial Aumento la dosis o + hormona
tiroidea, litio , ATD y ATP
BIPOLAR Manía ATP + Litio o Valproato
Dps. sacamos ATP y dejamos Li o Va
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Clase 11: 7 de junio
ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS
Benzodiazepinas:
Dosis equivalentes
Loracepam (Trapax) 1
Bromazepam (Lexotanil) 3
Diazepam (Valium) 5
Flunitrazepam (Rohypnol) 2
Midazolam (Dormicum) 15
Loprazolam (Dormonoct) 2
Zaleplon (Hegon)
Zolpidem (Somit)
Zopiclona (Insomnium)
Hormona:
Melatonina (Melatol)
Ansiolíticos no benzodiazepínicos:
Buspirona (ansial)
Pregabalina (Lyrica)
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1. es un medicamento que hay que darlo 3 veces por día, lo cual lo hace un poco
engorroso el tratamiento.
5. no tiene tolerancia cruzada con el alcohol. Es decir que se podría tener efecto
ansiolítico, sin producir mayor depresión del SNC tomando el alcohol, a diferencia de
las benzodiacepinas, que la mezcla de las BZDP con el alcohol, produce mayor
depresión del SNC.
Hoy en día se empezó a utilizar la pregabalina, al no ser una droga adictiva, pero es
mucho más cara que las benzodiacepinas y puede producir también somnolencia.
Benzodiazepinas
Formas de absorción:
Vía oral: sublingual (forma casi tan rápida como la intravenosa: se absorbe en
sangre entre 10 y 15 minutos) y oral (se absorbe entre media y 1 hora).
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lugar que está preparado por si hay una depresión o paro respiratorio, poder
actuar en consecuencia.
Las BZDZP lo que hacen es regular alostéricamente al receptor GABA. Las BZDZP
cuando impactan en el receptor a BZDP, producen una mayor acción del GABA, o sea,
aumentan el efecto del GABA sobre su receptor. Las BZDZP cuando se unen al
receptor a BZDZP, aumentan el efecto del GABA en su receptor. Esto se traduce:
aumentan más la frecuencia de apertura del canal de cloro, y mayor tiempo de
apertura. No solamente lo abren más veces, si no que dura más tiempo la apertura,
por lo tanto, entra más cloro. Entra más cloro, más inhibición, más hiperpolarizacion.
Las BZDZP actúan aumentando el efecto del GABA sobre su receptor: BZDZP actúan
solo si hay GABA. Las BZDZP per se no producen la apertura del canal de cloro, la
producen mientras haya GABA. En el caso de las BZDZP, se deprime el SN a través
del GABA. Contamos con una cantidad determinada de GABA, una vez que se usó
todo ese GABA, el cuerpo tiene que fabricar más. Eso impide que se produzca la
muerte directa, en caso de tomar una gran cantidad de BZDZP, cosa que sí se
produciría con los barbitúricos.
Este receptor es complejo. Resulta raro que haya un receptor a las BZDZP. Las
BZDZP fueron creadas en el ’60 por un químico polaco, que estudiaba tinturas,
estudiando sustancias para disminuir la ansiedad en NY, se topó con la primer BZDZP
y a partir de eso se empezaron a crear las otras. Se encontraron BZDZP, en trazas
ínfimas, en personas que nunca las habían tomado. Aún no está claro si el hombre las
fábrica en su sistema o si las come (leche de vaca, trigo, etc.). Hay sustancias
ansiolíticas propias, naturales. Y esos serían los agonistas. El agonista al receptor de
las BZDZP, son las BZDZP.
Este receptor tiene una cuestión distinta a otros receptores que nosotros vimos. Vimos
que el receptor puede tener un agonista, o un antagonista. Este receptor puede tener
un agonista, que es las BZDZP, que producen efecto ansiolítico. Pero también puede
tener lo que se llama un agonista inverso (que son las Beta Carbolinas), que produce
ansiedad. Actúan sobre el receptor a BZDZP produciendo ansiedad. Ambas
sustancias, a su vez, pueden tener un antagonista, es decir, la que inhibe el efecto de
las 2, que es el Flumazenil. Entonces, en este caso puede haber un agonista, un
agonista inverso y un antagonista de ambos, que impide el efecto ansiolítico como el
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efecto ansiógeno. Este antagonista no es natural, es fabricado artificialmente. Es
utilizado en terapia intensiva hoy en día para la gente que se abusó y tomó BZDZP de
más. Una manera para disminuir la BZDZP es darle Flumazenil, pero se usan
solamente en ese caso.
Pros y contras entre BZDZP y ansiolíticos y ATD: las BZDZP actúan más rápidamente,
pero tienen potencial adictivo. Los ATD tardan 2 a 3 semanas hasta hacer efecto, peor
no tienen potencial adictivo. Se pueden dar combinados e ir bajando las BZDZP. Si la
persona tiene antecedentes de adicción y no puede indicársele BZDZP, se dan ATD. A
pesar de que las BZDZP en general tienen una tolerancia, es decir, que la misma
dosis no ejerce efecto más o menos, en el caso del insomnio, a los 2 o 3 meses ya la
dosis que uno está dando deja de hacer efecto biológico, y en el caso del TAG o el
pánico después de 6 meses la dosis que uno da ya deja de hacer efecto, de todas
maneras, pueden ser utilizadas de todas maneras, cuando las personas no quieren
tomar ATD.
Indicaciones:
1. Ansiedad
Un paciente con ansiedad debe ser medicado en caso de que la psicoterapia no fuera
plausible, en caso de que la ansiedad fuera tan disfuncional que impidiera la
psicoterapia. Si la persona no puede intercambiar nada, no puede entablar ningún
diálogo no hay posibilidad de utilizar el recurso psicoterapia, entonces voy a necesitar
algo que lo calme para poder dar lugar a un proceso psicoterapéutico.
El TAG se caracteriza por estar presente más de 6 meses, donde persona tiene una
ansiedad exagerada frente a ciertas cosas que igualmente le producirían ansiedad. En
ese caso se pueden dar ansiolíticos o antidepresivos.
3. Trastorno de pánico
Se busca o que no haya más episodios de ataques de pánico, o que estos sean más
leves, o que sean más infrecuentes. A su vez, el trastorno de pánico tiene 3 cuestiones
o grupos sintomáticos: el ataque de pánico, la ansiedad expectante y la agorafobia.
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Las BZDZP actúan tanto sobre el ataque de pánico, disminuyéndolo o previniéndolo,
como en la ansiedad expectante. No actúan sobre la agorafobia. Pero se entiende que
si uno logra disminuir los ataques de pánico y la ansiedad expectante, antes de que se
produzca la agorafobia, tiene más chances de que no se vaya a producir.
4. Fobia social
A veces, ante enfrentar una gran exposición, se puede tomar un medicamento que es
un beta bloqueante (no es un psicofármaco), que en realidad se utiliza para
insuficiencia cardiaca, para taquicardia, para personas con problemas coronarios, pero
que disminuye la repercucion de la adrenalina en el cuerpo. Saca la ansiedad física,
no la mental. El problema es que uno da cuenta de la ansiedad por las sensaciones
corporales. Disminuye los efectos de la ansiedad en el cuerpo (baja la adrenalina en el
cuerpo, pero no en el cerebro), y por lo tanto la persona se siente menos ansiosa.
5. (Fobia simple)
6. Abstinencia al alcohol
Si viene una persona alcohólica, que quiere dejar de tomar alcohol, busco que esté en
un lugar donde no haya acceso al alcohol, y le doy BZDZP y voy disminuyéndolas a lo
largo del tiempo.
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7. Delirium por abstinencia alcohólica (Delirium tremens)
Todos los delirium se atienden con ATP, pero aquellos que se producen por
abstinencia al alcohol o las BZDZP, se atienden con BZDZP.
9. Excitación psicomotriz
10. Acatisia
11. Insomnio
La otra cuestión es que debemos ver si el insomnio comenzó hace poco o hace
mucho. Se dice que el tratamiento farmacológico del insomnio solo debería ser para
los insomnios agudos, no para los insomnios crónicos.
Para tratar el insomnio, primero debería empezar con las medidas higienico-dieteticas
del sueño:
- no dormir siesta
- hacer ejercicio moderado un par de horas antes del sueño sirve, pero no un ejercicio
excesivo
- cuando uno se despierta, lo peor que puede hacer es quedarse en la cama sin
dormir, tiene que levantarse, hacer alguna cosa, y cuando vuelve el sueño, volver a la
cama
Si aun haciendo todas estas medidas el paciente sigue con insomnio, uno puede
empezar a ver, si es un insomnio agudo, indicar alguna medicación para ello.
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Melatonina es una primera opción. Es un medicamento de venta gratuita, que casi no
tiene ningún efecto adverso, pero lo cierto es que no es muy buen hipnotico. Se utiliza
mucho para los viajes intercontinentales, donde tiene buen resultado. Se debe tomar a
las 21hrs del lugar adonde va a ir, el día que uno va y 3 dias posteriores. La
melatonina le marca al cuerpo cuando empieza a haber oscuridad. Es el que
desencadena todos los pasos del sueño y de las variaciones hormonales que hay
durante la noche.
En el caso que no funcione, que es la mayoría de las veces, uno ahí tiene que dividir el
insomnio en:
Porque sus vidas medias son más largas, empiezan a actuar más tardíamente,
entonces si tengo un insomnio inicial, necesito un medicamento que cuanto más corto
actue y más rápido empiece a actuar, es mejor. El problema es que los que actúan
rápidamente, si yo tengo el problema a las 4 de la mañana, no me van a servir, el pro
es que no me van a dejar resaca. Mientras que los que empiezan tardíamente, a la
mañana cuando me despierte, tenga una sensación de resaca.
Efectos adversos:
(1) Sedación/somnolencia
En ese caso, debemos advertirle a la persona que por ejemplo, no puede manejar, ni
usar maquinaria pesada.
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Uno da BZDZP para que su ansiedad pase de ser disfuncional a funcional, y por otro
lado le impiden manejar, lo que para muchas personas dificultaría su vida. Advertirle
que es preferible que por lo menos los primeros días no maneje, para ver como
reacciona, y que tenga presente que si maneja lo hace bajo los efectos de una droga
sedativa y disminuye los reflejos.
Hay algunos pacientes en los que se produce lo contrario de lo que uno está
buscando. En vez de producir sedación, produce excitación, y aumenta la ansiedad.
Eso principalmente ocurre en niños y en viejos. Pero igual es algo raro. En general las
BZDZP tienen una efectividad bastante buena.
Aparece después de muchos años que uno está tomando el medicamento, no por
tomarlo un par de meses.
Si la persona toma más de 2 meses el hipnótico, empieza a ser placebo, salvo que le
aumente la dosis, porque ya deja de tener su efecto hipnótico. Y si toma más de 6
meses, deja de tener efecto ansiolítico. Las personas que hace años que están
tomando las BZDZP, difícilmente van a poder dejar de tomarlas.
La adicción es más factible de prevenir que de curar. Se previene que cada vez que
uno da una BZDZP a una persona, se lo da con fecha de caducación, le dice cuándo
empieza y cuando termina.
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Clase 12: 21 de junio
PSICOESTIMULANTES
Metilfenidato (Ritalin)
Hace acción en el mismo día que uno lo está dando, a la 1 o 2 horas de haberlo
tomado produce el efecto.
Mecanismos de acción:
Efecto principal:
Efectos leves:
(4) Cuando actúa sobre el sistema reticular ascendente (núcleos y vías a nivel del
tallo cerebral que intervienen en el tallo principal), la acción principal es la
alerta.
El efecto sobre los núcleos subcorticales puede dar lugar a psicosis toxicas.
Indicaciones:
3) Narcolepsia
- hipersomnia
- cataplexia
4) Depresión unipolar
5) Potenciación de analgésicos
Efectos adversos:
- hipertensión arterial
- taquicardia
- arritmias
Antes de dar los psicoestimulantes, hay que hacer un control de la presión arterial y la
frecuencia cardiaca.
- cefaleas
- insomnio
- psicosis toxicas
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Hay una relación entre la ingesta del medicamento y el placer, por lo rápido que hace
efecto.
Atomoxetina (Strattera)
Indicaciones:
Efectos adversos:
- hipotensión ortostática
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ANTIDEMENCIALES
Donepecilo (Eranz)
Rivastagmina (Exelon)
Galantamina (Reminyl)
Memantina (Ebixa)
Farmacocinética:
Todos estos medicamentos se pueden dar por vía oral. La única diferencia es la
rivastagmina, que existe una forma transdérmica para darse (parche).
Donepecilo/Rivastagmina/Galantamina
Mecanismo de acción:
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Efectos adversos:
(1) Gastrointestinales:
- diarrea
- malestar abdominal
- anorexia
- insomnio
- sueños vívidos
(4) Bradicardia
Memantina
Mecanismo de acción:
El problema con esto es que cuando vimos los tipos de modelos de psicosis, vimos
que uno era el modelo del PCP, y lo que hacía el PCP era antagonizar la
neurotransmisión mediada por el receptor NMDA. Con lo cual, uno de los efectos
adversos que puede tener la memantina es síntomas psicóticos.
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Efectos adversos:
1) Síntomas psicóticos
Agitación
Insomnio
Mareos
2) Gastrointestinales
- diarrea
- constipación
Muchas veces se dan en forma combinada la memantina con alguno de los otros 3,
porque tienen mecanismos de acción distintos.
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FINAL: a desarrollar
Indicaciones
Efectos adversos
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