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COMENTARIO

Grupo de estudio francés propone el mejor esquema de rituximab

para mantenimiento en vasculitis
Dr. F. Javier Merayo Chalico

28 de febrero de 2024

Las vasculitis asociadas a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo (ANCA) pertenecen a un grupo de enfermedades
inflamatorias que se caracterizan por afectar los vasos sanguíneos de pequeño y mediano calibres. Dentro de este grupo se
incluyen granulomatosis con poliangeítis (GPA), poliangeítis microscópica (PAM) y granulomatosis eosinofílica con poliangeítis
(GEPA). Estas enfermedades pueden causar daño en múltiples órganos y sistemas, y disminuir la calidad y esperanza de vida
de los pacientes; sin embargo, su pronóstico ha mejorado significativamente debido a los avances en la terapéutica que se
utiliza actualmente. Un pilar del tratamiento de la poliangeítis microscópica y la granulomatosis con poliangeítis es rituximab,
indicado tanto en inducción y remisión, como en mantenimiento.

Ensayos MAINRITSAN

Desde 2010 se demostró la efectividad de rituximab como una terapia efectiva para la inducción a la remisión en pacientes con
actividad de la enfermedad grave en vasculitis asociada a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo.[1] Posteriormente un grupo
de investigadores francés público el análisis del fármaco como terapia de mantenimiento en el primer estudio MAINRITSAN,
donde rituximab en en esquema fijo (dosis de 500 mg) por 18 meses mostró superioridad a azatioprina en el mantenimiento de
la remisión a los 28 meses.[2]

Años después, este mismo grupo de investigadores francés publicó el estudio MAINRITSAN2 en el que compararon dos
esquemas de rituximab para el mantenimiento de la remisión. Un esquema individualizado a cada paciente con base en la
monitorización de parámetros biológicos (es decir, aparición de células CD19+ y aumento de los títulos de ANCA) contra uno de
reinfusión cada 6 meses después de las dosis de inducción. Este estudió encontró que las tasas de recurrencia de vasculitis
eran similares en ambos esquemas de rituximab, aunque los pacientes en el grupo del esquema individualizado presentaron
mayor porcentaje de recaídas (17,3% frente a 9,9%: p = 0,22), y recibieron menor número de infusiones.

Finalmente, aquellos que permanecieron en remisión al final del MAINRITSAN2 fueron incluidos en MAINRITSAN3, donde se
comparó la infusión de rituximab cada 6 meses frente a placebo durante 18 meses.[3] Los pacientes tratados con el esquema
prolongado de rituximab tuvieron menor incidencia de recaídas de la enfermedad frente a la terapia estándar. Estos resultados
justificaron la preferencia del esquema fijo de rituximab por 36 meses sobre esquemas más cortos. Sin embargo, el
seguimiento de este estudio fue relativamente limitado.

Con el fin de analizar los resultados a largo plazo según los distintos esquemas de tratamiento, el grupo de investigadores de
MAINRITSAN realizó análisis de la cohorte de pacientes incluidos en estos estudios.[4] Los participantes tuvieron seguimiento
cada 3 meses por 28 meses y posteriormente cada 3 a 6 meses por 84 meses, según su estado clínico. De acuerdo con el
grupo de estudio inicial, los autores dividieron a los pacientes en cinco categorías según su esquema de mantenimiento:
azatioprina sin rituximab, 18 meses de terapia individualizada con rituximab, 18 meses con rituximab en esquema fijo, 36
meses con esquema ajustado/fijo de rituximab y 36 meses con esquema fijo/fijo de rituximab.

Durante el seguimiento se recolectó información sobre actividad de la enfermedad, tratamiento y eventos adversos, además de
muestras serológicas para la determinación de anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo (ANCA), anticuerpos antiproteinasa 3
(PR3) y mieloperoxidasa (MPO), células CD19+, gammaglobulina y creatinina. El desenlace primario fue el tiempo hasta una
recaída mayor y los desenlaces secundarios incluyeron tiempo a cualquier recaída mayor o menor, eventos adversos y
mortalidad.

Se incluyeron para su análisis 277 pacientes de los tres estudios. De los participantes de MAINRITSAN, 58 recibieron
azatioprina como terapia de mantenimiento y 57 recibieron 18 meses de rituximab en esquema fijo. De MAINRITSAN2, 81
recibieron 18 meses en esquema fijo de rituximab y 81 recibieron 18 meses de rituximab en esquema personalizado, 97
pacientes de estos últimos dos grupos fueron aleatorizados en MAINRITSAN3, donde 50 recibieron rituximab en esquema fijo y
47 placebo.

Durante los estudios originales 5 pacientes fallecieron, 6 perdieron seguimiento y 1 retiró su consentimiento; 73,6% tenía
diagnóstico de granulomatosis con poliangeítis, 24,5% tenía poliangeítis microscópica y 1,8% vasculitis limitada a riñón; 81,9%
tenía positividad para anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo, con 54,9% de positividad a ANCA-PR3. Se reportaron recaídas
en 195 pacientes, siendo recaídas mayores en 102 pacientes. La media de tiempo hasta la recaída fue de 25 meses (rango: 10 a
38) en el grupo de azatioprina y de 36 meses (rango: 22 a 48) en los grupos de rituximab. Los pacientes que habían presentado
recaída y aquellos con involucro a nivel de vía respiratoria superior tuvieron mayor riesgo de presentar recaídas mayores.
Asimismo, la función renal preservada y el involucro de vía respiratoria superior se asociaron con riesgo aumentado de
presentar recaídas de cualquier tipo. La negativización de los ANCA-MPO se asoció con menor riesgo de recaídas y recaídas
mayores.

La sobrevida libre de recaídas mayores fue de 49% (IC 95%: 38 a 64) en el grupo de azatioprina, 70% (IC 95%: 62 a 80) en el de
18 meses de rituximab en esquema fijo, 49% (IC 95%: 36 a 67) en el de 18 meses de rituximab con esquema personalizado, 74%
(IC 95%: 63 a 88) en el de 36 meses de rituximab personalizado/fijo, y 83% (IC 95%: 74 a 93) en el de 36 meses de rituximab
fijo/fijo.

El esquema de rituximab fijo por 18 meses se asoció con menor riesgo de recaídas mayores en comparación con azatioprina y
el esquema de rituximab de 18 meses personalizado. El esquema de 36 meses con rituximab en esquema fijo/fijo no se asoció
con menor riesgo de recaídas ni recaídas en general, que el esquema de 18 meses en esquema fijo. Se observaron resultados
similares al comparar el esquema de 18 meses en esquema fijo y el esquema de 36 meses personalizado/fijo.

Las infecciones fueron el evento adverso más frecuente, con 27% de los pacientes presentando al menos un episodio de
infección grave. La sobrevida libre de infecciones graves a los 84 meses fue de 67% (IC 95%: 55 a 80) en el grupo de azatioprina,
71% (IC 95%: 55 a 82) en el grupo de 18 meses de rituximab en esquema fijo, 67% (IC 95%: 55 a 82) en el grupo de 18 meses de
rituximab con esquema personalizado, 72% (IC 95%: 59 a 88) en el grupo con 36 meses de rituximab personalizado/fijo y 74%
(IC 95%: 62 a 88) en el grupo de 36 meses de rituximab fijo/fijo. Se reportaron 23 decesos durante el seguimiento, 7
relacionados a infecciones, 6 a eventos cardiovasculares, cáncer en 5 casos, vasculitis descontrolada en un caso, y 6 casos
donde no se logró determinar la causa.

Los autores mencionaron que MAINRITSAN es la cohorte más grande de pacientes con vasculitis asociada a anticuerpos
anticitoplasma de neutrófilo con esquema de mantenimiento con rituximab. Asimismo, destacaron que este análisis a largo
plazo reafirma la superioridad del esquema semestral de este fármaco en comparación con azatioprina para la remisión en
vasculitis. Los resultados del estudio también permiten concluir con certeza que el esquema personalizado de rituximab es
menos efectivo que en el esquema fijo. Por último, aunque el estudio MAINRITSAN3 sugería que la terapia con rituximab por 36
meses era superior a la de 18 meses, se mostró que ambos esquemas fueron similares a largo plazo. Los autores concluyeron
que todos los pacientes deberían recibir rituximab en esquema fijo por 18 meses como una terapia de mantenimiento y
posteriormente identificar a aquellos con alto riesgo de recurrencia para alargar su tratamiento hasta 36 meses.

Opinión del experto

Los resultados de este análisis resultan ampliamente relevantes para la práctica reumatológica diaria. Rituximab es un fármaco
costoso, asociado con riesgo de infección y menor respuesta inmunogénica con la vacunación, por lo que se evidencia el apoyo
a su uso por periodos cortos, pues esto ayuda a limitar el gasto y la exposición innecesarios de manera rutinaria. Aunque el
tratamiento en pacientes con alto riesgo de recurrencia o en quienes presentan actividad de la enfermedad a pesar del
tratamiento puede justificar una terapia más prolongada de mantenimiento con rituximab, por ahora podemos quedarnos con
un esquema corto de base que se puede aplicar de manera generalizada y resulta igual de efectivo que uno prolongado.

El Dr. F. Javier Merayo Chalico es egresado y adscrito al Departamento de Inmunología y Reumatología, en el Instituto Nacional de
Ciencias Médicas Salvador Zubirán, profesor asociado de Reumatología en la Universidad Nacional Autónoma de México y director
médico de Reumatika en la Ciudad de México, México.

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Referencias

1. Stone JH, Merkel PA, Spiera R, Seo P, y cols. Rituximab versus Cyclophosphamide for ANCA-Associated Vasculitis. N Engl
J Med. 15 Jul 2010;363(3):221-32. doi: 10.1056/NEJMoa0909905. PMID: 20647199. Fuente

2. Guillevin L, Pagnoux C, Karras A, Khouatra C, y cols. Rituximab versus Azathioprine for Maintenance in ANCA-Associated
Vasculitis. N Engl J Med. 6 Nov 2014;371(19):1771-80. doi: 10.1056/NEJMoa1404231. PMID: 25372085. Fuente

3. Charles P, Perrodeau É, Samson M, Bonnotte B, y cols. Long-Term Rituximab Use to Maintain Remission of Antineutrophil
Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis: A Randomized Trial. Ann Intern Med. 4 Ago 2020;173(3):179-187. doi:
10.7326/M19-3827. PMID: 32479166. Fuente

4. Delestre F, Charles P, Karras A, Pagnoux C, y cols. Rituximab as maintenance therapy for ANCA-associated vasculitides:
pooled analysis and long-term outcome of 277 patients included in the MAINRITSAN trials. Ann Rheum Dis. 11 Ene
 2024;83(2):233-241. doi: 10.1136/ard-2023-224623. PMID: 37918894. Fuente

CRÉDITO

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