Eduardo Anitua

Ramón Cugat
Mikel Sánchez
CMY
CM

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M

CY
C

K
Plasma rico en plaquetas
en ortopedia
y medicina deportiva

Eduardo Anitua
Director del University Institute for Regenerative Medicine
and Oral Implantology (UIRMI) de la
Universidad del País Vasco/Euskal Herriko Unibertsitate (UPV/EHU)
Vitoria-Gasteiz, España

Mikel Sánchez
Unidad de Cirugía Artroscópica
Hospital Vithas San José
Vitoria-Gasteiz, España

Ramón Cugat
Hospital Quirón
Artroscopia GC
Barcelona, España

2022
Editores Ramón Cugat
eduardo anitua Hospital Quirón
Director del Instituto Universitario de Artroscopia GC
Medicina Regenerativa e Implantología Barcelona, España
Oral (UIRMI) de la Universidad del País
Vasco (UPV/EHU)
Vitória, España

mikel sánchez
Unidad de Cirugía Artroscópica
Hospital Vithas San José Vitoria,
España

ISBN 978-3-319-63729-7 ISBN 978-3-319-63730-3 (libro electrónico)

https://doi.org/10.1007/978-3-319-63730-3

Número de control de la Biblioteca del Congreso:2018930749

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Impreso en papel libre de ácido

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 PRÓLOGO
No es rutinario que te pidan que escribas el prólogo de un
libro sobre un tema algo alejado de tu área de
especialización. Al tratar de justificar mi aceptación para
hacer este prólogo ciertamente tomé en cuenta mi larga
amistad con Eduardo Anitua, pero pensando en las
razones para hacerlo pensé que tener poco más que un
conocimiento profano sobre el plasma rico en plaquetas
me daría una visión más imparcial. visión de este
controvertido tema.
El PRP y su pariente, las células madre, han estado durante
algunos años a la vanguardia de las terapias innovadoras para
muchas afecciones médicas, especialmente las afecciones
musculoesqueléticas. Y, como ha sucedido muchas veces antes
con nuevas técnicas o terapias, han sido acogidas con
entusiasmo por muchos, incluidos, lamentablemente,
empresarios e incluso charlatanes. Esto ha llevado al uso
indiscriminado e incluso al abuso de estas terapias antes de
que se obtuviera evidencia clínica de su valor. Y tanto la
industria como los individuos se han beneficiado enormemente
cuando básicamente no se disponía de información mínima o
nula sobre su efecto real.
Pero con el paso del tiempo se va acumulando más
información sobre la importancia real de estas sustancias y
su valor incuestionable en el tratamiento de muchas
afecciones. Por ejemplo, ahora hay revisiones sistemáticas
de la literatura de estudios aleatorizados y prospectivos
que muestran que las inyecciones de PRP en rodillas
osteoartríticas aseguran mejores resultados funcionales a
los 6 meses que las inyecciones de placebo o ácido
hialurónico, aunque no se mostró diferencia en el dolor o
la satisfacción del paciente.
Consultor, Cirugía Ortopédica|Clínica Mayo|Rochester, Minnesota, Estados Unidos
Este libro representa un compendio del conocimiento
disponible hoy en día sobre las preparaciones de plasma rico
en plaquetas, sus formulaciones, métodos de producción,
mecanismo de acción, diferentes efectos y sus aplicaciones a
las condiciones musculoesqueléticas. Representa un intento de
“drenar el pantano” y brindar información basada en evidencia
en un campo donde es dolorosamente escasa.
En 16 capítulos los autores han aportado abundante
información sobre la ciencia básica de los preparados de
plasma rico en plaquetas, las aplicaciones ya clásicas de
estas formulaciones en afecciones ortopédicas,
principalmente lesiones articulares, tendinosas y
musculares, el uso en odontología y cirugía oral (así el
libro va más allá del ámbito de la medicina deportiva), pero
también hay capítulos que abordan otras aplicaciones
menos habituales, como las lesiones nerviosas o la
lumbalgia. Uno puede fruncir el ceño ante estos nuevos
usos del PRP, o ante su uso intraóseo en la osteoartritis de
rodilla. Razonaría que la ciencia de fondo para su uso en
estas condiciones parece sólida y parece razonable que los
"desarrolladores" deberían explorar primero con estudios
bien diseñados los límites de estas terapias.
El libro tiene una producción atractiva, está muy bien ilustrado y
representa la larga experiencia de los autores con PRP. Debe ser
leído por cualquier persona que tenga la intención de usar o haya
estado usando PRP en entornos clínicos. Por lo tanto, será un activo
valioso para los ortopedistas, cirujanos orales, médicos especialistas
en medicina deportiva y todos aquellos interesados en las
condiciones musculoesqueléticas. Los editores y autores merecen
las felicitaciones y el agradecimiento de todos aquellos que se
beneficiarán de la lectura de este texto.
Miguel E Cabanela, MD, MS (Orth Surg)
Profesor Emérito de Cirugía Ortopédica|Colegio de Medicina
7
 ÍNDICE

1 Plaquetas en la interfaz entre la inflamación y la reparación de tejidos ............................... .. 13

Alan Nurden y Paquita Nurden

2 Caracterización del Plasma Rico en Factores de Crecimiento (PRGF): Componentes y Formulaciones 29

Eduardo Anitua, Roberto Prado, Alan Nurden y Paquita Nurden

3 Reparación y regeneración: conectando los puntos entre la coagulación,

Sistema Inmune, Sistema Nervioso Sensorial y Fibrogénesis ............................................... ........ 47

Sabino Padilla, Mikel Sánchez, Ione Padilla y Eduardo Anitua

4 Efectos del plasma rico en factores de crecimiento sobre las células y tejidos del sistema musculoesquelético: desde

el cartílago articular hasta los músculos y los nervios .......... .................................................... .... sesenta y cinco

Sabino Padilla, Mikel Sánchez y Eduardo Anitua

5 Intervención molecular con factores de crecimiento ricos en plasma para mejorar la perfusión muscular y la

remodelación tisular en enfermedades isquémicas ................................ .................................................... .... 83

Beatriz Pelacho, Ana Pérez y Felipe Prosper

6 Aplicación de Endoret® (PRGF®) en el Campo Oral y Maxilofacial ........................................... ............. 99

Eduardo Anitua, Laura Piñas & Mohammad Hamdan Alkhraisat

7 La justificación científica para aplicar plasma rico en factores de crecimiento en

Patologías del tejido articular: artrosis de rodilla ........................................... .......................................... 125

Sabino Padilla, Eduardo Anitua, Nicolás Fiz, Orlando Pompei,
Juan Azofra & Mikel Sánchez

8 Un nuevo enfoque para el tratamiento de las lesiones articulares: combinación de inyecciones

intraarticulares e intraóseas de plasma rico en plaquetas ............... .................................................... .. 145

Mikel Sánchez, Eduardo Anitua, Diego Delgado, Peio Sánchez,
Roberto Prado, Felipe Prosper, Nicolás Fiz & Sabino Padilla

9Artrosis de rodilla: uno versus dos ciclos de tratamiento con infiltraciones de PRGF .................................. 163
Víctor Vaquerizo y María del Mar Ruiz de Castañeda

8
10PRGF sobre lesiones de ligamentos relacionadas con el deporte .................................. .......................................................... 175
Ramon Cugat, Xavier Cuscó, Roberto Seijas, David Barastegui, Pedro Álvarez-Díaz, Eduard Alentorn-Geli,
Marta Rius, Gilbert Steinbacher, Esther Sala, Juan Boffa, Sebastián Grossi, Montserrat García-Balletbó, Sue-
Sonia Tizol & Patric Miguel Marín , Xavier Álvarez y Nieves Lama

11 Tendinopatía y su tratamiento: justificación y peligros en la aplicación clínica del PRP 191

James HC Wang, Yiqin Zhou y Xavier Nirmala

12 Infiltraciones de PRGF para el tratamiento de lesiones de ligamentos y tendones de cadera y pelvis .................. 211
Matthew J. Kraeutler, Tigran Garabekyan y Omer Mei-Dan

13 Una terapia biológica adyuvante novedosa y versátil en el manejo de las neuropatías ..... 225
Mikel Sánchez, Eduardo Anitua, Diego Delgado, Ane Garate, Ane Miren Bilbao,
Peio Sánchez & Sabino Padilla

14Intervención Molecular PRGF: un Puente de la Espontaneidad a la Reparación Muscular ........................... 241

Mikel Sánchez, Eduardo Anitua, Beatriz Aizpurua, Diego Delgado, Peio Sánchez,
Jorge Guadilla & Sabino Padilla

15 Tratamiento PRGF mínimamente invasivo para el dolor lumbar y la enfermedad degenerativa del disco ...... 259
Fernando Kirchner y Eduardo Anitua

dieciséisEducación y estandarización de productos ortobiológicos: pasado, presente y futuro ............................... 277

Steven Sampson, Hunter Vincent y Mary Ambach

9
 INTRODUCCIÓN
La aventura del plasma rico en factores de crecimiento
comenzó en 1995 a raíz de cuestionarnos sobre cuáles
eran los mecanismos biológicos implicados en la
regeneración del alvéolo post exodoncia. Me preocupaba
profundamente entender por qué un paciente que se
sometió a una extracción dental sanó en pocos días y el
proceso para otros pacientes fue lento y doloroso. La clave
de esta pregunta estaba en el coágulo de sangre y
entonces comenzamos a investigar cuáles serían las
características óptimas del coágulo para hacerlo extensible
a todos los pacientes y así lograr una cicatrización óptima.
Empezamos a investigar formas de anticoagular la
sangre y cómo revertir la cascada de la
coagulación, y a medida que cerrábamos frentes se
abrían otros. ¿Cuál fue la concentración efectiva de
plaquetas? ¿Tendría sentido que el plasma que
preparamos tuviera glóbulos blancos? En este
punto, tengo que agradecer la extraordinaria
colaboración con los Dres. Nurden, con quien
desde nuestra fundación hemos sido incansables
colaboradores durante todos estos años. A lo largo
de estos 25 años hemos estudiado muchos de los
procesos de reparación biológica utilizando
diferentes fenotipos celulares. También hemos
definido la cinética de liberación de proteínas de la
matriz de fibrina, un proceso fundamental para
poder entender el efecto de estas señales
moleculares en el lugar de la lesión.
Siguiendo el camino de la evolución de los mamíferos,
donde primero fue el diente y luego el hueso y las
vértebras, en 2001 y con la extraordinaria colaboración del
Dr. Mikel Sánchez, comenzamos a investigar las
posibilidades de aplicación clínica en el área de la
Ortopedia y medicina deportiva.
Todo era incierto, y en el arduo camino de la intuición a la
evidencia, hubo que hacer un gran esfuerzo, tanto en el
laboratorio como en la sala de experimentación
quirúrgica, realizando innumerables cirugías en animales.
que eventualmente derivaría en el estándar de oro en
ortobiología en los protocolos clínicos que se utilizan
actualmente en todo el mundo.
Gracias a Mikel y todo su equipo este camino ha sido
apasionante y tanto que un artículo de 2003 aparece como
el primer trabajo sobre la aplicación de un PRP en el área
de la ortopedia y la medicina deportiva en la literatura
mundial.
Han sido años de ilusión y pasión, donde todo
estaba por descubrir. No había nada escrito sobre
este tema y, por lo tanto, el lienzo estaba en
blanco, lo que hizo que el proyecto fuera aún más
interesante a la vez que desafiante.
Creo que hemos aportado un nuevo enfoque biológico a la
cirugía ortopédica donde otros equipos han contribuido a
considerar al PRP como una herramienta insustituible en
el arsenal terapéutico del cirujano ortopédico y médico
deportivo.
Gracias a la extraordinaria colaboración de mis buenos amigos,
los Dres. Mikel Sánchez y Ramón Cugat, así como de todos los
autores, ofrecemos al lector la información más actualizada
sobre el uso del plasma rico en factores de crecimiento en
ortopedia y medicina deportiva.
Quisiera expresar también mi agradecimiento al Dr.
Miguel Cabanela por la elaboración del prólogo. Espero
que el lector disfrute y se apasione por este libro tanto
como todos hemos disfrutado trabajando en él.
Dr. eduardo anitua
11
CAPÍTULO 1
Plaquetas en la interfaz entre
inflamación y reparación de tejidos
AUTORES
nurden en1, Nurden P.1
1Instituto de Ritmología y Modelado Cardíaco, Plataforma Tecnológica de Innovación Biomédica,
Hospital Xavier Arnozan, Pessac, Francia
RESUMEN
Las plaquetas sanguíneas se producen en grandes
cantidades a partir de megacariocitos en la médula
ósea. Anucleadas, su papel principal es prevenir la
pérdida de sangre en la lesión vascular y promover
la reparación de tejidos, y para ello se adhieren,
agregan y secretan una amplia variedad de
metabolitos y proteínas biológicamente activas.
Estos últimos se almacenan en orgánulos que
experimentan exocitosis cuando se estimulan las
plaquetas. Las plaquetas activadas también pueden
volverse procoagulantes, participar en la formación
de trombina y ayudar a constituir un coágulo
estable a base de fibrina. Liberan micropartículas
(MPs) que actúan como drones participando en
eventos hemostáticos y patológicos lejos del
trombo original. Las plaquetas también juegan un
papel importante en la angiogénesis, la inmunidad
innata y adaptativa y participan en la inflamación y
la defensa del huésped. Para esto,
© Springer International Publishing AG, parte de Springer Nature 2018
E. Anitua et al. (eds.),Plasma Rico en Plaquetas en Ortopedia y Medicina Deportiva,
https://doi.org/10.1007/978-3-319-63730-3_1
proteínas, factores de coagulación y fibrinolíticos,
factores de crecimiento, quimiocinas y citocinas,
proteínas antimicrobianas, proteasas e inhibidores
de proteasas. En la secreción, estos componentes
son vitales para promover eventos como el
reclutamiento de células madre, la migración y
maduración de células tisulares, el desarrollo de
vasos sanguíneos y la formación de DNA-NET. Al
mismo tiempo, las plaquetas y las MP intervienen
en la progresión de enfermedades importantes,
incluidas las enfermedades cardiovasculares
(aterosclerosis y trombosis), el cáncer (difusión de
células tumorales y metástasis) y enfermedades
inflamatorias (p. ej., artritis reumatoide) y sepsis.
Enigmáticamente, a menudo secretan proteínas
que tienen funciones opuestas (p. ej., proteínas
proangiogénicas y antiangiogénicas).
13
 Plaquetas en la interfaz entre inflamación y reparación de tejidos

1. INTRODUCCIÓN las propias plaquetas2. Las plaquetas discoides anucleadas

Las plaquetas se producen en grandes cantidades a partir de
megacariocitos (MK), una gran célula multinucleada formada a
partir de células madre hematopoyéticas (HSC) en un proceso
de varios pasos regulado por la trombopoyetina (TPO) en la
médula ósea. Después de la proliferación inicial de células
mononucleares, las MK experimentan poliploidía: cuando
maduran, migran a la barrera endotelial del seno vascular y
extienden largos procesos denominados proplaquetas en el
torrente sanguíneo.higo. 1)1. Las plaquetas brotan
directamente o las proplaquetas se liberan como fragmentos
grandes que se rompen en la circulación, particularmente en
los pulmones. Los pasos intermedios incluyen la división de
preplaquetas en forma de pesa de gimnasia e incluso la
multiplicación de
circulan en grandes cantidades; el rango normal es de
150.000-400.000/μL de sangre y su vida útil es de 7 a 10
días. Su función principal es asegurar la hemostasia y
prevenir el sangrado (higo. 2). Para ello, poseen una gama
única de receptores. Para la adhesión, estos incluyen la
glicoproteína Ib (GPIb) que tiene factor de von Willebrand
(VWF) unido a la matriz como ligando y GPVI que reconoce
el colágeno, un componente importante de la matriz
subendotelial. Los receptores de plaquetas para agonistas
solubles pertenecen principalmente a la superfamilia de
siete dominios transmembrana e incluyen P2Y1 y P2Y12
que se unen a ADP, mientras que el receptor 1 activado
por proteinasa (PAR-1) y PAR-4 coordinan la respuesta a la
trombina. Una lista más completa de receptores de
superficie se encuentra enfigura 3. Múltiples vías de
señalización intracelular

MEGACARIOCITOPOYESIS Y PRODUCCIÓN DE PLAQUETAS

Proliferación Endorreplicación Maduración Formación de proplaquetas

TPO TPO TPOCélulas estromales

S1P
+ SCF, IL-3, IL-6, IL-11 + IL-11 + SDF-1

HSC MK maduro proplaquetas

c-MPL
eurodiputado MKP MK MK
2-4N 8-64N
c-MPL

c-MPL Rho-ROCK-MLCK
regulado Dependiente del cizallamiento
osteoblástica a Factores de transcripción: RUNX1, GATA-1, liberación de plaquetas
nicho vascular FLI-1, NF-E2 y muchos otros
endotelial
barrera celular

MÉDULA ÓSEA SENO VASCULAR

HIGO. 1
Representación esquemática de los pasos esenciales de la megacariocitopoyesis y la producción de plaquetas. El proceso comienza con células madre hematopoyéticas
pluripotentes (HSC) que migran al nicho vascular dentro de la médula ósea y primero proliferan antes de sufrir una serie de cambios que comienzan con la endorreplicación y
la maduración, un proceso altamente dependiente de la trombopoyetina (TPO). El contenido cromosómico de los megacariocitos maduros (MK) puede llegar a 64 o 128n, un
paso que permite la formación de los sistemas de membrana y las proteínas necesarias para la producción de plaquetas. Muchos factores de transcripción están involucrados
en la maduración de la MK con múltiples interacciones entre las MK y su entorno (células del estroma, proteínas de la MEC). Finalmente, Las MK maduras migran hacia el seno
vascular, donde las vías de señalización intracelular favorecen la formación de largas proyecciones denominadas proplaquetas que penetran a través de las uniones de las
células endoteliales hacia el torrente sanguíneo y, o bien, brotan plaquetas directamente desde sus extremos o se rompen como estructuras más grandes bajo la influencia de
cizalla y que a su vez se dividen en plaquetas en la circulación. MEP, precursores eritroides de MK; MKP, precursores de MK.

14
 Plaquetas en la interfaz entre inflamación y reparación de tejidos

conducen a cambios conformacionales en la integrina
αIIbβ3 que le permiten unirse al fibrinógeno (Fg) u otras
proteínas adhesivas que forman puentes de plaquetas a
plaquetas en el paso común final de la agregación
plaquetaria. Los contactos plaqueta a plaqueta permiten
que otros GP de membrana interactúen y consoliden el
agregado (higo. 3). Las células endoteliales forman una
barrera protectora para la sangre y limitan la reactividad
plaquetaria al secretar óxido nítrico (NO) y prostaciclina
(PGI2) que amortiguan la activación plaquetaria; o
expresando enzimas que degradan ADP. Pero tras la
pérdida de EC o su modificación estructural (como durante
la arterioesclerosis o la inflamación), intervienen las
plaquetas. Las plaquetas adheridas y activadas se
esparcen en la matriz extracelular expuesta (MEC), en
particular el colágeno, secretan metabolitos y liberan el
contenido de los orgánulos de almacenamiento (gránulos
densos, gránulos α). Estos procesos promueven tanto la
formación de trombos dependientes del flujo como la
subsiguiente reparación tisular.higo. 2).
Después de una fuerte activación plaquetaria, el transporte de
fosfatidilserina (PS) desde la valva interna a la externa de la
bicapa de fosfolípidos hace que la membrana plaquetaria sea
procoagulante. Las plaquetas en el núcleo central del agregado
(o trombo) están más apretadas y experimentan cambios más
extensos que las de la cubierta exterior; regulando así el
transporte de solutos dentro del trombo y la actividad local de
la trombina, la formación de fibrina y la estabilidad del trombo3
. La fibrina es esencial para la coagulación de la sangre y la
reparación de heridas, ya que atrapa otras células sanguíneas
mientras que los agregados de plaquetas actúan como centros
dentro de la red de fibrina y, en última instancia, intervienen en
la retracción del coágulo. La formación relacionada con ADP de
agregados plaquetarios estables, no de fibrina, limita la
extravasación de plasma y promueve la reparación tisular. En
patología, las plaquetas hiperactivas y la formación espontánea
o embolización descontrolada de masas plaquetarias que
perturban u ocluyen gravemente la circulación son el origen de
la trombosis arterial y del ictus.4.

miTE
PAGSPAGS LALLmimiTT SS
ExpaaaDDmimiDDRo
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Lin
Lin
senI:norte: WooustedustedaaDDhhmimiaa
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* NO
ss ***
Fibrina
**
ustedaaesoIyty Mayor dIesmimiaassmimi
P-selectina
**
* CD40L
trombina * *TLT-1 Células endoteliales
*
* *
*
*
*
leucocitos TXA2 *
rodamiento de forma TF
ADP
**
parlamentarios

* 5-HT
Proteínas

- almacén de gránulos
Plaqueta α- gramo r ustedmentir
C o a asfaasCtto
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CFoibargramoenustedolasufrirtitoicaFFaaCConnecticutpara
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citoquinas
citoquinas
Proteasas
Proteasas
O
Otthhmimirrss

HIGO. 2

HIGO. 2
Caricatura que destaca las funciones biológicas de las plaquetas. Las plaquetas se adhieren cuando se encuentran con elementos subendoteliales, se activan y secretan metabolitos y depósitos
de gránulos que promueven la formación de agregados estables en el sitio lesionado. El tamaño del trombo está limitado por el flujo sanguíneo y los reguladores secretados por las células
endoteliales (NO, PGI2). La generación de trombina dentro del agregado promueve la formación de fibrina, la consolidación del tapón hemostático y la liberación de MP procoagulantes. También
se destacan las reservas de almacenamiento secretadas por gránulos α de proteínas biológicamente activas y las principales funciones no hemostáticas de las plaquetas.

15
 Plaquetas en la interfaz entre inflamación y reparación de tejidos

Las plaquetas se agotan en la hemostasia o, cuando envejecen,

2. LAS PLAQUETAS COMO FUENTE DE
experimentan cambios de glicosilación que promueven la PROTEÍNAS Y METABOLITOS
eliminación de la circulación en el hígado, un proceso que
BIOLÓGICAMENTE ACTIVOS
estimula la producción de TPO en un mecanismo de
retroalimentación que controla la producción de plaquetas.5.
Los defectos hereditarios o adquiridos (inducidos por ciertos Se destacan ciertas características de la típica plaqueta
medicamentos, quimioterapia, infecciones virales o anuclear discoide (higo. 3A). Estos incluyen una membrana
bacterianas, destrucción autoinmune) que resultan en una plasmática externa unida a un extenso sistema intracelular
caída dramática en el número de plaquetas (es decir, por de membrana canalicular abierta (OCS) que asemeja la
debajo de 30,000 / μL) y/o una pérdida de la función plaqueta a una esponja. Debajo de la membrana hay una
plaquetaria favorecen el sangrado. Además de su función red microtubular que interactúa con un citoesqueleto rico
hemostática esencial, las plaquetas también intervienen en la en actina, mientras que el citoplasma contiene
inflamación e infección, la reparación de tejidos, la metástasis y mitocondrias y una serie de orgánulos secretores. La
el crecimiento tumoral, y la inmunidad innata6-9. Esta breve activación plaquetaria después de la adhesión y/o la unión
revisión ahora se concentrará en gran medida en describir el de estímulos solubles da como resultado flujos de Ca2+ y
papel de las plaquetas en eventos no hemostáticos y la generación de una plétora de segundos mensajeros.
proporcionar los antecedentes de su uso terapéutico en la Importante es la producción de metabolitos lipídicos como
curación y el combate de enfermedades. el tromboxano A2 (TXA2) que actúan en mecanismos de
retroalimentación promoviendo la agregación plaquetaria,
un proceso

Receptor de señalización

para colágeno

receptor de barrido receptor de virus

Exposición a PS
Se une a Fg, VWF, Fn, Vn CD40L; VI FcRγ CLEC-2 Generación de trombina
CD36
media el paso final de la
agregación plaquetaria,
TMEM16F
une WBC
Receptor de laminina

αIIbβ3
α6β1
receptor de colágeno
receptor fn
α2β1
α5β1
sensor de corte

P2X1
Sitio de unión de ATP PECAM-1
IX
Receptores para estímulos solubles:
TLR V Ibβ Adhesión al VWF y
ADP (P2Y, P2Y), TXA2 (TPα)
1 12
familia respuesta a la trombina
trombina (PAR1, PAR4) Iba
adrenalina (α2-adrenérgico) Receptor para Receptor para WBC,
proteinas bacterianas
bacterias...

+ GP de membrana que consolidan el contacto

+ canales iónicos (por ejemplo, Orail-1) y
entre las plaquetas y las células, por ejemplo,
muchos transportadores
efrinas y ef quinasas, semaforinas, JAM

HIGO. 3
Esquema que destaca la estructura de la superficie de las plaquetas en reposo que muestra muchos de los GP de membrana esenciales que median las respuestas de
agregación y adhesión plaquetaria en la hemostasia. Con mucho, el receptor más abundante es αIIbβ3 presente en más de 100.000 copias por plaqueta, lo que refleja su
importancia en la función plaquetaria. JAM: moléculas de adhesión a la unión; α-G, α-gránulos; Db, cuerpo denso; Mio, mitocondrias; Gl, reserva de glucógeno, Mt, anillo de
microtúbulos; Ocs, sistema canalicular de superficie abierta.

dieciséis
 Plaquetas en la interfaz entre inflamación y reparación de tejidos

inhibido por la aspirina. La esfingosina 1-fosfato, un metabolito
capaz de estimular la mitogénesis y la proliferación celular, se
libera de las plaquetas durante la coagulación y favorece el
ensamblaje de la matriz de fibronectina (Fn), la integridad de la
barrera endotelial y la expresión del factor tisular (TF) en la
vasculatura6. El ácido lisofosfatídico y el factor activador de
plaquetas (PAF) son otros metabolitos liberados. Una
importante respuesta temprana de las plaquetas, y un tema
principal de esta revisión, es la liberación de las reservas de
almacenamiento de agentes biológicamente activos de los
gránulos.
(i) Gránulos densos
Estos pequeños orgánulos relacionados con los lisosomas
(de 3 a 8 por plaqueta) contienen serotonina (captada y
almacenada activamente por las plaquetas circulantes),
ADP, ATP, polifosfato, Ca2+ (en sí mismo un regulador
central potencial de la cicatrización de heridas), así como
pequeñas cantidades de otras aminas como la histamina y
la dopamina. La membrana granular densa contiene
moléculas asociadas con la captación y el almacenamiento
de su contenido, como el canal 2 de dos poros (para la
captación de Ca2+), el transportador vesicular de
monoamina 2 (serotonina), así como glicoproteínas de
membrana, como la P-selectina, que se comparten.
con otros organelos. La liberación de gránulos densos de
las plaquetas requiere un mecanismo secretor complejo
que involucra proteínas SNARE (receptor de proteína de
fijación del factor sensible a la N-etilmaleimida soluble) y
una serie de proteínas involucradas en el tráfico vesicular y
los eventos de fusión tardía de membrana necesarios para
la exocitosis.10. ADP tiene un papel universal en asegurar la
agregación plaquetaria estable por otros agonistas3. El
polifosfato altamente cargado promueve la coagulación y
mejora la estructura del coágulo de fibrina; al hacerlo,
proporciona un vínculo temprano entre las plaquetas, la
coagulación y la inflamación11. La serotonina liberada
induce vasoconstricción mientras aumenta la
permeabilidad vascular. Aunque es tema de debate, se
cree que la liberación de los gránulos densos se produce
más rápidamente que la de los gránulos α.
(ii) α-gránulos
Estos son los principales orgánulos de almacenamiento de
proteínas biológicamente activas (higo. 4,Tabla I). Se
forman a partir de cuerpos multivesiculares intermedios
(MVB) que se originan en la red trans-Golgi en MK en
maduración y son numerosos con 50-80 gránulos α por
plaqueta.10, 12. Algunos MVB y gránulos α pueden contener
estructuras vesiculares más pequeñas.

GPIb β-tubulina VWF TGF-β1

PDGF A/B CTGF NAP-2 IIbβ3

HIGO. 4
Detección fluorescente de proteínas seleccionadas en plaquetas. Plaquetas humanas en reposo fijadas y permeabilizadas con parafarmaldehído se incubaron
secuencialmente con anticuerpos primarios monoespecíficos y anticuerpos del subtipo anti-IgG marcados con fluorocromo antes de la visualización de los anticuerpos unidos
por microscopía de fluorescencia [ver 16 para Métodos]. Obsérvese la presencia del receptor de adhesión, GPIb, principalmente como un componente de la membrana
plasmática, mientras que el mediador de agregación, αIIbβ3, se distribuye abundantemente a lo largo de los diferentes sistemas de membrana de la plaqueta. El componente
de microtúbulos, β-tubulina, se revela con una distribución submembranosa, mientras que los componentes de gránulos α seleccionados, VWF, TGF-β1, PDGF A/B, CTGF y
NAP-2 se localizan en orgánulos discretos dentro de la plaqueta listos para ser liberada en la activación plaquetaria.

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 Plaquetas en la interfaz entre inflamación y reparación de tejidos

turas llamadas exosomas que están enriquecidas en CD63
y secretadas intactas; su significado es en gran parte
desconocido. La proteómica muestra cuán amplio y
diverso es el contenido de proteína plaquetaria y se han
identificado varios cientos de proteínas secretadas13.Tabla
Idestaca una selección de las proteínas más destacadas
que se agrupan de forma un tanto arbitraria en categorías
funcionales. para la mayoría
en parte, las proteínas almacenadas se sintetizan en MK y
se transportan en los endosomas a los gránulos en
desarrollo; sin embargo, algunos son capturados por MK o
plaquetas de su entorno por endocitosis (por ejemplo, Fg,
factor V (FV), albúmina, inmunoglobulina G (IgG))12. Ca2+ y
Mg2+ están enriquecidos en gránulos α que también
contienen glicosaminoglicanos ácidos (principalmente
condroitín-4-sulfato) localizados en distintos dominios

VWF + propéptido, Fg, Fn, Vn, TSP-1, TSP-2, laminina-8, Interacciones de contacto celular, función plaquetaria y
Proteínas adhesivas osteonectina coagulación, cicatrización de heridas, metabolismo
óseo, inflamación

FV (+ multimerina), FXI, FXIII, TF*, protrombina, HMWK, proteína S, Producción y coagulación de trombina, cicatrización
Factores de coagulación y proteasa nexina-2 (precursor de proteína amiloide β/A4 (APP) (ver de heridas, inflamación
sus inhibidores también glicoproteínas de membrana)), inhibidor de C1, TFP1,
inhibidor de proteína C , gas6 **

Plasminógeno/plasmina, uroquinasa-PA, PAI-I, α2-antiplasmina, Producción de plasmina y fibrinólisis. Modelado

Factores fibrinolíticos
glicoproteína rica en histidina, inhibidor de la fibrinolisis activable por vascular
y sus inhibidores
trombina (TAFI)

Metaloproteasa (MMP) -1-4, -9, -14, ADAMTS-13, ADAM-10 (α-
Otras proteasas y
secretasa), ADAM-17, TIMPs 1-4, α1-antitripsina, α2-
anti-proteasas
antitripsina, α2-macroglobulina, granzima B
Función plaquetaria, angiogénesis, modelado
vascular, regulación de la coagulación,
inflamación

PDGF (A, B y C), EGF, FGF, HGF, IGF, VEGF (AD), proteínas Quimiotaxis, proliferación y crecimiento celular,
Crecimiento y mito-
morfogenéticas óseas, IGFBP3, CTGF, péptidos activadores angiogénesis, cicatrización de heridas, metabolismo
factores génicos
de tejido conjuntivo óseo, cáncer

TGF-β1, IL-1β ---, IL-1α, IL-2, IL-4, TNF-α, CCL2 (MCP-1), CCL3
(MIP-1α), CCL4 (MIP-1β), CCL5 ( RANTES), CCL7 (MCP-3), CCL14,
citocinas, CCL15 (MIP-5), CCL17, CCL19 (MIP-3b), CCL20 (MIP-3a), CXCL1
quimiocinas y (GROα), CXCL2 (MIP-2α), CXCL3 (MIP -2β), CXCL4 (PF4), CXCL4L1
compuestos relacionados (PF4alt), CXCL4L (PFAalt) CXCL5 (ENA-78), CXCL7 (β-
tromboglobulina, proteína básica plaquetaria o CTAP-III),
CXCL8 (IL-8), CXCL12 (SDF -1α), TPO*, angiopoyetina-1
Regulación de la angiogénesis, proliferación y
diferenciación celular, quimiotaxis, modelado
vascular, interacciones celulares, inmunidad,
metabolismo óseo, procesos
inmunorreguladores e inflamatorios, cáncer

Varias quimiocinas y derivados truncados a menudo se agrupan Propiedades bactericidas y fungicidas,

antimicrobiano globalmente como trombocidinas (de CTAP-III o NAP-2) y quimioatrayentes, inflamación, infecciones
proteinas kinocidinas (de la familia PF4) ****, β-defensina-1, -2, (sepsis)
- 3*****, timosina-β4, fibrinopéptidos A/B

Serglicina (núcleo de proteoglicano del gránulo secretor), condroitina Diversas funciones que incluyen remodelación de
4-sulfato, albúmina, IgG, IgA e IgM, precursor de C3 y C4, factor D de tejidos, inflamación, inmunidad y estados de
owndina, factor H, lipasa dependiente de sales biliares, autotaxina, enfermedad, incluido el cáncer.
lisofosfolipasa-2, clusterina, (+ APP ), PDI ******, HMGB1 *,
Otros
dickkopf-1, osteoprotegerina (OPG), sustancia
P, factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF)*, endostatina
(fragmento proteolítico de colágeno), angiostatina (fragmento
proteolítico de plasminógeno), angiogenina

αIIbβ3, αvβ3, GPIb, PECAM-1, ICAM-2, semaforina 3A,
semaforina 4D, PLEXIN-B1, CD147, TLR-1-7, -9, Siglec-7,
Membrana receptores para agonistas primarios, P-selectina, TLT- 1, JAM-1,
glicoproteínas JAM-3, claudin-5, PSGL, CD40L, Glut-3, TRAIL (Apo2-L), TWEAK
(Apo3-L (TNF), APP (precursor de amiloide beta (A4)), gC1qR,
Ligando de fase (CD95), beta-2-microglobulina, hialuronidasa-2
Agregación y adhesión de plaquetas, endocitosis de
proteínas, generación de trombina, interacciones
plaquetas-leucocitos y plaquetas-células vasculares,
inflamación, cicatrización de heridas, modulación
inmunitaria, estados patológicos

TABLA 1

18
 Plaquetas en la interfaz entre inflamación y reparación de tejidos
(o núcleos) donde concentran proteínas básicas como
el factor plaquetario 4 (PF4, quimioquina CXC motivo
ligando 4 (CXCL4)). La membrana granular contiene GP
intrínsecos (p. ej., P-selectina, Trem-like transcript-1
(TLT-1) y CD40L), así como muchos de los receptores
de membrana plasmática y la abundante presencia de
αIIbβ3. Su expresión en la superficie confiere nuevas
propiedades a la plaqueta activada, promoviendo el
anclaje plaquetario-leucocito o las interacciones
plaquetarias con otras células, así como consolidando
las interacciones plaquetarias dentro del trombo.
Las proteínas adhesivas son abundantes en el
grupo de almacenamiento de gránulos α (Tabla I);
El VWF, Fg, Fn y la vitronectina (Vn) secretados
participan todos en las interacciones plaqueta a
plaqueta, incluso si la Fg juega el papel principal. El
Fn celular fibrilar en la pared del vaso es un
sustrato excelente para la formación de trombos.
Especial mención merece la trombospondina-1
(TSP-1), una de las proteínas de los gránulos α más
abundantes; TSP-1 juega un papel importante en la
estabilidad del trombo y la retracción del coágulo.
Las proteínas adhesivas también pueden actuar
directamente como mitógenos o pueden promover
la actividad mitogénica de los factores de
crecimiento. Los gránulos α también son una
fuente de factores de coagulación y fibrinolíticos.
Sin embargo, también contienen inhibidores de la
coagulación (p. ej., inhibidor de la vía del factor
tisular (TFPI), proteasa nexina-2) y de la fibrinólisis
(inhibidor del activador del plasminógeno tipo I,
PAI-1).
Surgieron preguntas sobre cómo se almacenan los
estimuladores e inhibidores de la angiogénesis. Italiano et
al.14proteínas pro (p. ej., factor de crecimiento endotelial
vascular (VEGF), factor de crecimiento de fibroblastos
básico (bFGF)) y antiangiogénicas (p. ej., endostatina,
TSP-1) localizadas para distintas subpoblaciones de
gránulos en plaquetas y en MK; también respaldaron un
trabajo anterior de que estos cargamentos se liberaron
con diferentes cinéticas. Sin embargo, la microscopía
electrónica de transmisión de barrido (STEM) y de alta
resolución sugirió otra explicación; que las cargas de
gránulos se compartimentan zonalmente pero dentro del
mismo orgánulo, mientras que las imágenes
tridimensionales obtenidas por tomografía crioelectrónica
mostró gránulos α con estructuras internas microvesiculares y
tubulares consistentes con heterogeneidad estructural10, 15. Los
inhibidores tisulares de metaloproteasas (TIMP) se
almacenaron claramente por separado del FvW, ya que las
plaquetas de un donante con un trastorno hereditario de
producción de gránulos α no se marcaron para el FvW, aunque
normalmente contenían TIMP organizados en compartimentos
individuales.dieciséis. Otro cargamento de gránulos almacenado
en gránulos específicos (llamados gránulos T por algunos) es la
proteína disulfuro isomerasa (PDI), una proteína secretada que
co-localiza con el receptor tipo toll-9 (TLR9) y que en la
secreción estabiliza un coágulo de fibrina junto con la cruz.
-proteína de enlace, FXIII17. La presencia de TLR9 sugiere un
vínculo con las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas,
así como con la inflamación infecciosa.
La liberación de plaquetas de los componentes de los gránulos
α requiere el acoplamiento de la membrana del gránulo con la
membrana plasmática o el OCS, seguido de la fusión de la
membrana. Al igual que los gránulos densos, la exocitosis se
resuelve alrededor de las proteínas SNARE unidas a la vesícula
y la membrana plasmática y sus chaperonas.10, 18. La
tomografía STEM reveló además cómo los gránulos α pueden
liberar su contenido a través de extensiones tubulares que
reaccionan directamente con la membrana plasmática,
mientras que las membranas OCS se unen de forma
independiente con la membrana plasmática, lo que aumenta el
área de superficie de las plaquetas.15. También se ha
demostrado la clasificación diferencial de gránulos α, con
etiquetado de gránulos para clasificación de VAMP-7 a una
localización más periférica durante la propagación de
plaquetas en comparación con aquellos que expresan VAMP-3
o VAMP-818. Las proteínas empaquetadas y segregadas de
forma diferencial pueden tener diferentes velocidades de
difusión hacia el exterior, mientras que la localización espacial
de los gránulos, determinada por las isoformas de VAMP, y el
tamaño de los poros de fusión también pueden influir en la
cinética de secreción, al igual que la fuerza y la naturaleza del
estímulo que inicia la secreción. .
(iii) lisosomas
Estos contienen enzimas como las catepsinas D y E,
elastasa, β-glucuronidasa y fosfatasa ácida; mientras que
sus membranas se asemejan a gránulos densos en la
expresión de CD63 y proteína de membrana 2 asociada a
lisosomas. Las plaquetas también contienen una vía de
autofagia constitutivamente activa19.
19
 Plaquetas en la interfaz entre inflamación y reparación de tejidos
3. OTROS CAMBIOS PLAQUETARIOS
EN LA ACTIVACIÓN
La expresión de PS en plaquetas permite la unión de
factores de coagulación (p. ej., FVIII) y la formación rápida
de un complejo FXa/Va activado. Este último transforma la
protrombina en trombina en un proceso dependiente de
Ca2+. La trombina en sí es un poderoso mitógeno. Sin
embargo, su principal papel inmediato es en la formación
del coágulo de fibrina. La expresión de PS también es
esencial para la liberación de MP unidas a la membrana
por las plaquetas; estos brotan de la superficie de las
plaquetas después del desacoplamiento dependiente del
calcio del citoesqueleto subyacente de la membrana
plasmática. De naturaleza procoagulante, los MP
intervienen en la enfermedad trombótica y la inflamación
siendo, por ejemplo, mediadores activos de la artritis
reumatoide20. Los MP expresan P-selectina y 12-
lipoxigenasa y la liberación de ácido 12 (S)
-hidroxieicosatetranoico promueve su internalización por
los neutrófilos. Sorprendentemente, las plaquetas también
pueden liberar mitocondrias, tanto dentro de las MP como
en orgánulos libres.21. La degradación de la membrana
mitocondrial por la fosfolipasa A2 soluble conduce a la
liberación de mediadores inflamatorios, mientras que las
propias mitocondrias pueden unirse a los neutrófilos.
4. PLAQUETAS Y CICATRIZACIÓN DE HERIDAS
Las plaquetas intervienen en muchas etapas de la cicatrización de
heridas, incluida la restauración de la integridad de los vasos
sanguíneos después de una lesión o después de la ruptura de una
placa aterosclerótica. Los colágenos, los proteoglicanos y las
proteínas adhesivas como Fn son los principales constituyentes de la
MEC; proporcionar un andamiaje molecular para las plaquetas
entrantes y las células migratorias, como los fibroblastos22. El
crecimiento del trombo en el sitio lesionado concentra las plaquetas
para que participen en la remodelación del tejido mediante la
secreción de una variedad de factores de crecimiento, citocinas,
quimiocinas y otros factores.Tabla I). Por ejemplo, VEGF, factor de
crecimiento derivado de plaquetas (PDGFα/b y c), factor de
crecimiento de fibroblastos (FGF), factor de crecimiento de
hepatocitos (HGF), factor de crecimiento epidérmico (EGF), factor de
crecimiento del tejido conjuntivo (CTGF) y similares a la insulina.
factor de crecimiento (IGF) forma quimiotáctico
20
gradientes a través de la unión a los componentes de la matriz
o a la fibrina recién generada. El factor de crecimiento
transformante-β1 (TGF-β1) recluta células inflamatorias en el
área de la herida y estimula los fibroblastos para producir
tejido conectivo y la MEC; Fg en sí mismo puede mejorar el
cierre de heridas al aumentar la proliferación y migración
celular mientras forma fibrillas de matriz con Fn, un sustrato
para αvβ3 en fibroblastos22. PDGF estimula particularmente la
migración de fibroblastos. La fibrina es muy importante para la
cicatrización de heridas, proporcionando una malla adicional
para las células; pero es la masa plaquetaria la que limita la
pérdida de plasma3. Los productos de degradación de fibrina
también atraen leucocitos y ayudan en la transición entre la
inflamación y la reparación de tejidos.
Las plaquetas favorecen la angiogénesis mediante el
reclutamiento, proliferación y diferenciación de células
endoteliales y otras células vasculares. Los factores de
crecimiento como VEGF, bFGF y PDGF también mejoran los
eventos tardíos, como la formación de tubos endoteliales y el
brote de nuevos vasos23. Sin embargo, subrayamos la aparente
paradoja de que las plaquetas también almacenan y liberan
factores antiangiogénicos como endostatina, PF4, TSP1 y los
TIMP que pueden contrarrestar el efecto de los mediadores
proangiogénicos.14. PF4 es quizás el mejor estudiado de estos.
Se une con alta afinidad a la heparina y a las moléculas
similares a la heparina en la superficie de la célula endotelial y
es un regulador negativo de la angiogénesis al inhibir el VEGF y
el FGF, además de bloquear el ciclo celular, lo que la convierte
en una molécula con propiedades anticancerígenas.24. El factor
1 derivado de células estromales (SDF-1) es una quimiocina
almacenada en gránulos α que, al unirse a CXCR4 y CXCR7 en
células madre progenitoras o mesenquimales, mejora su
reclutamiento en el sitio de las lesiones vasculares.25. Las
plaquetas también son capaces de modular el equilibrio entre
la supervivencia celular y la apoptosis. El SDF-1 actúa con la
serotonina, el ADP y el fosfato de esfingosina-1 para favorecer
la supervivencia celular. Por el contrario, varios reguladores de
la apoptosis relacionados con el factor de necrosis tumoral-α
(TNF-α) secretados por las plaquetas (p. ej., CD40L, ligando Fas
soluble, ligando inductor de la apoptosis relacionado con el
TNF [TRAIL]) pueden inducir respuestas inflamatorias en
fibroblastos, células del músculo liso , neutrófilos, monocitos y
otras células, además de promover la apoptosis23. No solo las
proteínas biológicamente activas participan en la cicatrización
de heridas. La serotonina juega un papel activo en la
regeneración del hígado26.
 Plaquetas en la interfaz entre inflamación y reparación de tejidos
Definir cómo las plaquetas controlan el equilibrio entre la
proliferación celular y la eliminación celular en el sitio de la
herida será una característica clave de la investigación
futura. El factor tisular (TF) es el iniciador de la vía
extrínseca de la coagulación; también juega un papel clave
en la angiogénesis y la cicatrización de heridas. No está
claro si las plaquetas circulantes poseen intrínsecamente
TF; sin embargo, pueden (i) tomarlo mediante la
transferencia de monocitos y sus MP mediante un
mecanismo dependiente de selectina P y (ii) al activarse,
pueden sintetizarlo a partir de ARNm preformado a través
de su spliceosoma. Las plaquetas son una rica fuente de
metaloproteasas (MMP) que poseen MMP1-4, -9, -14,
ADAMTS-13 (una desintegrina y metaloproteasa con
repeticiones de trombospondina tipo I-13), ADAM-10 y -17,
entre otras. Las MMP tienen muchas funciones biológicas
que incluyen la remodelación de tejidos27.
5. PLAQUETAS E INFLAMACIÓN
A) Proteínas inflamatorias
La inflamación implica una estrecha interacción entre las
plaquetas, los leucocitos y las células del sistema inmunitario.
Está estrechamente relacionado con la trombosis en muchas
enfermedades adquiridas importantes. Algunos metabolitos
plaquetarios secretados son proinflamatorios, incluidos TXA2 y
PAF, mientras que los gránulos densos son fuentes de
serotonina e histamina.28. Los gránulos α de plaquetas
contienen muchas proteínas capaces de influir en la
inflamación12, 28. Las plaquetas activadas dentro del trombo en
crecimiento reclutan y se unen a las células inmunitarias
mediante la secreción de quimioatrayentes y la expresión de
selectina P derivada de gránulos y otros objetivos para las GP
de leucocitos. Se reclutan monocitos, neutrófilos y linfocitos y,
una vez presentes, se activan como parte de su respuesta
inflamatoria.9. Las quimiocinas y citocinas secretadas como
CXCL4, CXCL7 y CCL5 (ligando de motivo CC de quimiocina 5
(regulado tras la activación normalmente T-expresado y
secretado (RANTES)) favorecen el reclutamiento y la activación
de células inmunitarias; específicamente, el péptido-2 activador
de neutrófilos (NAP-2, un derivado proteolítico de CXCL7)
induce a las células inmunitarias a atravesar el trombo y entrar
en la pared del vaso29. Otras quimiocinas de interés son la
interleucina-8 (IL-8), inhibidora de la migración de macrófagos
factor torio (MIF), oncogén-α regulado por crecimiento (Gro-α),
proteína activadora epitelial-78 (ENA-78) y proteína
quimioatrayente de monocitos-3 (MCP-3) (Tabla I)29. La
expresión plaquetaria de proteínas adhesivas, GP de
membrana y la exposición de la superficie de la selectina P
ayuda a estabilizar la interacción entre las plaquetas y las
células endoteliales o inmunitarias a través de la interacción
entre los pares de receptores de superficie. Significativamente,
muchos de estos mecanismos están involucrados en la
formación de placas ateroscleróticas.22. La importancia de las
plaquetas se confirma por el aumento del sangrado en estados
inflamatorios cuando el recuento de plaquetas es bajo30. El
papel de las plaquetas se extiende mucho más allá del sistema
vascular. Por ejemplo, independientemente de la barrera
hematoencefálica, las plaquetas influyen en la reparación del
sistema nervioso central a través del reclutamiento de
leucocitos en sitios inflamatorios y al promover procesos
regenerativos en el sistema nervioso, incluida la entrada de
células madre/progenitoras.31.
B) Proteínas antimicrobianas
Una función especial y cada vez más reconocida de las
plaquetas es la defensa del huésped tanto en la circulación
como en los sitios de lesiones vasculares, como en la
endocarditis infecciosa.12, 32. Las bacterias pueden unirse a las
plaquetas indirectamente a través de proteínas adhesivas
como Fg o VWF que reconocen receptores en las plaquetas y la
superficie bacteriana o incluso pueden unirse directamente a
αIIbβ3 o GPIb. Las plaquetas también contienen FcγRIIA que
reconoce la IgG unida a bacterias y una gran cantidad de
receptores específicos para proteínas bacterianas, incluido
TLR1-7; 9, cuya ocupación conduce a la liberación plaquetaria
de proteínas microbicidas y citocinas con reclutamiento de
células inflamatorias circulantes y destrucción bacteriana33. Las
bacterias pueden ser internalizadas por las plaquetas y pueden
promover la apoptosis; Las interacciones de las plaquetas con
las bacterias pueden modificar la función plaquetaria con la
liberación de inmunomoduladores que conducen a caídas en el
recuento de plaquetas o incluso a trombosis. Tomando un
ejemplo específico, la inflamación impulsa la trombosis en el
hígado después de la infección por Salmonella y lo hace en una
cascada dependiente de TLR4 a través de la ligadura del
receptor 2 similar a la lectina tipo C (CLEC-2) en las plaquetas
por la glicoproteína de membrana, podoplanina, en monocitos
y células de kupffer34. Además de las bacterias, las plaquetas
pueden unirse e internalizar directamente muchos tipos de
virus, incluido el virus de la inmunodeficiencia humana; la
captura implica múltiples
21
 Plaquetas en la interfaz entre inflamación y reparación de tejidos
receptores de plaquetas incluyendo CLEC-235. Algunas
citocinas liberadas por las plaquetas tienen actividades
microbicidas directas (Tabla I) incluyendo CXCL4, CXCL7,
timosina-β4 y RANTES. De particular importancia son
NAP-2 y las trombocidinas (TC-1 y -2), pequeños derivados
proteolíticos C-terminales de CXCL7. Las plaquetas
también almacenan y secretan a partir de gránulos α
elementos de la cascada del complemento (C) (precursor
C3, C4), así como proteínas que regulan la actividad del
complemento. La capacidad de las plaquetas para unirse al
complemento es otro elemento en la interacción de las
plaquetas activadas con las bacterias.32.
C) Sepsis
Una condición extrema que combina infección, una respuesta
inmune descontrolada e inflamación, la sepsis está asociada
con un alto grado de mortalidad. La acumulación de plaquetas
en los tejidos inflamados acelera el reclutamiento de células
inmunitarias y la respuesta excesiva puede promover la
disfunción orgánica. El inicio de la coagulación intravascular
diseminada puede provocar una caída en el recuento de
plaquetas y un aumento de la permeabilidad vascular (ayudado
por la liberación de serotonina y VEGF plaquetario) con edema,
shock e insuficiencia orgánica. La sepsis es una afección
inflamatoria sistémica progresiva y los sistemas de calicreína/
cinina, cuyos elementos pueden ser secretados por las
plaquetas (Tabla I), puede tener un papel destacado36. Como se
mencionó anteriormente, además de secretar el contenido de
sus gránulos, las plaquetas anucleadas atrapadas en un
coágulo pueden sintetizar proteínas como Il-1β y TF a partir de
ARNm preformado. Il-1β puede unirse a la fibrina donde
retiene su actividad mientras que TF favorece la trombosis. De
manera significativa, además de producir moléculas
inflamatorias, se ha confirmado un papel importante del ADP
secretado por las plaquetas y/o las células tisulares en la
inflamación sistémica y la sepsis mediante el uso de fármacos
antiplaquetarios P2Y12 en humanos.37. En estados
inflamatorios, la producción hepática de TPO está regulada por
incremento por la IL-6, lo que conduce a una sobreproducción
de plaquetas; al mismo tiempo, la eliminación de plaquetas en
el hígado puede ser parte de la respuesta de fase aguda y
ayudar a aumentar las posibilidades de supervivencia en la
sepsis5. Además, un estado altamente inflamatorio puede
conducir a una regulación positiva de la producción de
plaquetas por fragmentación directa de MK dependiente de
caspasa, un proceso promovido por la señalización del receptor
IL-1α / IL-1 tipo I38.
22
La señalización de Wnt/β-catenina tiene una gran influencia en
la reparación pulmonar y las plaquetas activadas son
secuestradas en los lechos vasculares pulmonares. La
modulación de la señalización de Wnt/β-catenina por Dickopf-1
(Dkk1) derivado de plaquetas es un factor importante en la
promoción del tráfico de neutrófilos y la respuesta inflamatoria
en los pulmones; Dkk1 es otro ejemplo de una proteína de
gránulos α relativamente desconocida39.
6. INMUNIDAD INNATA Y ADAPTATIVA
Ahora se sabe que las plaquetas actúan como células inmunitarias
innatas centinelas40, 41. Esta función se ilustrará ahora con referencia
a tres proteínas de gránulos α de plaquetas.
A) CD40L
Una citoquina plaquetaria muy estudiada es el
ligando CD40 (CD40L, CD154), identificado por
primera vez en las células T colaboradoras
activadas y miembro de la familia del factor de
necrosis tumoral (TNF).41. Se une a CD40 en células
presentadoras de antígenos; otros receptores
incluyen αMβ2, α5β1 y αIIbβ3 en las plaquetas, lo
que también lo vincula con la trombosis. En el
sistema inmunitario, la interacción CD40L/CD40
impulsa la proliferación de células B y la producción
de anticuerpos; juega un papel principal en el
cambio de clase de inmunoglobulina (Ig) y se ha
implicado en trastornos autoinmunes. Las
plaquetas constituyen el principal reservorio de
CD40L en sangre; presente en la membrana del
gránulo α, se transporta a la superficie de las
plaquetas al activarse las plaquetas. Aquí, está
disponible para unirse a las células vasculares e
inmunitarias y participar en la inflamación, en la
estimulación de la producción de interleucina y
citocina y en la liberación de especies reactivas de
oxígeno.
B) TREM-like transcript-1
Los receptores desencadenantes expresados en las
células mieloides (TREM) contienen un solo dominio Ig V-
set y están involucrados en la activación celular dentro del
sistema inmunitario innato con un papel clave en la sepsis.
Un GP con una homología significativa con los TREM,
TLT-1, es exclusivo del megacariocito de ratón y humano.
 Plaquetas en la interfaz entre inflamación y reparación de tejidos
(MK) linajes donde se co-localiza con P-selectina en la
membrana del gránulo α. Se transloca a la superficie
plaquetaria cuando la activación plaquetaria conduce a la
secreción y apoya la agregación plaquetaria, protegiendo
así contra el sangrado durante la inflamación. Al igual que
CD40L (y P-selectina), TLT-1 puede ser objeto de escisión
por MMP con liberación de una forma soluble que tiene un
papel regulador en la sepsis mediante la modulación de la
diafonía de plaquetas y neutrófilos.42.
C) Proteína de la caja 1 del grupo de alta movilidad (HMGB1)
La HMGB1, conocida principalmente como proteína nuclear,
también es secretada por las células inmunitarias cuando actúa
como mediador de citocinas en la inflamación. Recientemente
se reconoció que se almacena en los gránulos α de las
plaquetas desde los cuales se transloca a la superficie de las
plaquetas y se secreta en la activación de las plaquetas en
múltiples enfermedades inflamatorias.43. Como afirmamos
repetidamente, la trombosis y la inflamación están
inseparablemente vinculadas y, en este contexto, HMGB1
aparece como un actor fundamental en ambos procesos. Los
ratones que carecen específicamente de HMGB1 en sus
plaquetas tienen un mayor riesgo de sangrado, una reducción
de la formación de trombos y la agregación de plaquetas, y una
reducción de la inflamación y el daño a los órganos durante el
trauma experimental/shock hemorrágico43. HMGB1 ofrece otro
excelente ejemplo de una proteína plaquetaria previamente no
reconocida con múltiples funciones en la salud y la
enfermedad. Las plaquetas activadas comprometen a los
neutrófilos para formar trampas de ADN extracelular (NET) de
neutrófilos y la HMGB1 liberada juega un papel clave al unirse
a los neutrófilos y mediante la inducción de la autofagia44. Las
plaquetas juegan un papel clave en la formación de NET. Los
NET son importantes para la respuesta del huésped a la
infección y la inflamación, pero pueden tener efectos nocivos,
como promover la trombosis microvascular y venosa
profunda).
7. OBSERVACIONES FINALES
Las restricciones de espacio han requerido que hagamos nuestra
revisión altamente selectiva. Las plaquetas participan en muchas
enfermedades importantes. Por ejemplo, las células tumorales
circulantes pueden unirse a las plaquetas e incluso agregarlas; una
interacción que puede proteger las células tumorales del sistema
inmunológico y también ayudar a depositar
dentro de la vasculatura por medio de receptores adhesivos de
plaquetas (p. ej., GPIb, integrinas, P-selectina)8. La liberación de
ADP y ATP, la expresión de P-selectina después de la activación
plaquetaria y la generación de trombina en la superficie
plaquetaria ahora procoagulante pueden favorecer la
metástasis dentro de la pared del vaso y ayudar a la estabilidad
del tumor. La liberación de proteínas de gránulos α puede
promover la angiogénesis y la vascularización del tumor; una
nueva enzima secretada por las plaquetas que libera
lisofosfatidilcolina y estimula la movilidad de las células
tumorales es la autotaxina45.
Al actuar como una fuente importante de reservas secretables
del precursor de amiloide-β, un sustrato para la α-secretasa
(ADAM10), y al ser activadas por el amiloide-β en las paredes
de los vasos cerebrales que conducen a la formación de
trombos y la liberación de gránulos, las plaquetas participan
activamente. en la progresión de la enfermedad de Alzheimer,
un trastorno neurodegenerativo relacionado con la edad46, 47. El
amiloide-β se une directamente a la integrina αIIbβ3 y estimula
la liberación de ADP y la proteína chaperona clusterina de las
plaquetas. Este último promueve la formación de agregados
fibrilares de amiloide-β mientras que el ADP promueve aún
más la activación de αIIbβ3 y la liberación de clusterina en un
mecanismo de retroalimentación. El potencial proinflamatorio
de las plaquetas y MP conduce a funciones en la lesión
pulmonar aguda, asma, enfermedad inflamatoria intestinal
(con niveles elevados de RANTES) y migraña (a través de IL-1 y
β-tromboglobulina), entre muchos ejemplos.9.
Sin embargo, en este contexto, los estudios que utilizan
derivados del plasma rico en plaquetas confirman
terapéuticamente muchos estudios in vitro que muestran
cómo las plaquetas estimulan el crecimiento de muchos tipos
de células, incluidas las células osteogénicas, las células
cerebrales y nerviosas y varios componentes celulares de los
músculos y los tendones [véanse los capítulos 4 y 4]. 14 de este
libro]. Será emocionante ver cómo avanzan estas terapias y
cómo se identifican los actores activos. También será
interesante ver la progresión de enfoques alternativos como el
uso de células progenitoras genéticamente modificadas o MK
para que las plaquetas se produzcan con gránulos α que
contienen proteínas de beneficio terapéutico como el FVIII
como tratamiento para la hemofilia; un enfoque que, en última
instancia, también puede ser beneficioso en las enfermedades
cardiovasculares, el cáncer y la enfermedad de Alzheimer48.
23
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Bibliografía

27
CAPITULO 2

Caracterización del Plasma Rico en Factores

de Crecimiento (PRGF): Componentes y
Formulaciones

AUTORES

Anitua E.1,2,3, PradoR.2, Nurden AT4, Nurden P.4

1Fundación Eduardo Anitua. Vitoria-Gasteiz, España

2BTI-Instituto de Biotecnología, Vitoria-Gasteiz, España
3 Instituto Universitario de Medicina Regenerativa e Implantología Oral (UIRMI) de la Universidad del País Vasco (UPV/EHU)
4Instituto de Ritmología y Modelado Cardíaco, Plataforma Tecnológica de Innovación Biomédica,
Hospital Xavier Arnozan, Pessac, Francia

RESUMEN

El plasma rico en plaquetas (PRP) es un conjunto de producido en al menos cuatro formulaciones diferentes,
productos de plaquetas autólogas que se utilizan para dependiendo de la coagulación y el grado y tipo de
reducir el dolor y acelerar la recuperación de una lesión activación. La tecnología PRGF-Endoret es segura y
mientras se mantiene la función tisular. Su razón básica es versátil, y tiene una amplia gama de aplicaciones.
imitar y mejorar los procesos naturales de curación al
llevar al sitio de la lesión un conjunto de moléculas que
acelerarán la recuperación funcional e incluso regenerarán
el tejido. En la gama de productos PRP, el Plasma Rico en
Factores de Crecimiento (PRGF) -Endoret es una tecnología
regenerativa autóloga pionera con múltiples potenciales
terapéuticos. Puede ser pro-

© Springer International Publishing AG, parte de Springer Nature 2018

E. Anitua et al. (eds.),Plasma Rico en Plaquetas en Ortopedia y Medicina Deportiva, 29
https://doi.org/10.1007/978-3-319-63730-3_2
 Caracterización del Plasma Rico en Factores de Crecimiento (PRGF): componentes y formulaciones
1. POTENCIAL DEL PLASMA RICO EN
FACTORES DE CRECIMIENTO (PRGF-EN-
DORET): IMITACIÓN DEL PROCESO DE
CICATRIZACIÓN NATURAL
El creciente número de lesiones musculoesqueléticas ha
producido un estímulo concurrente tanto en el número
como en la eficacia de los diferentes tratamientos de estas
lesiones, especialmente en la búsqueda de procedimientos
mínimamente invasivos o adyuvantes.1-3. Una de estas
tecnologías punteras es el Plasma Rico en Factores de
Crecimiento (PRGF-Endoret) 1. Este tratamiento biológico
imita las vías naturales de cicatrización de heridas.4
conduciendo al sitio de la lesión toda la matriz de proteínas
de PRGF que está involucrada en la reparación de los
tejidos dañados. De esta forma, todas las moléculas
bioactivas (incluidos los factores de crecimiento y otras
proteínas) necesarias para la reparación de los tejidos se
liberan local y eficientemente.
El proceso de reparación de tejidos ocurre naturalmente
en forma escalonada.5e incluye la eliminación de células
muertas, la proliferación, la migración de células al sitio de
la lesión, la producción de nuevas estructuras vasculares y
otros eventos. La organización de todos estos elementos
influye en la cicatrización de una determinada lesión,
evitando elementos fibróticos que provocan pérdida de
capacidad funcional en dicho tejido.6.7i Los factores de
crecimiento desempeñan un papel importante en la
coordinación de todo el proceso de forma orquestada en
todos los tejidos del sistema musculoesquelético, incluido
el músculo8, tendón9, hueso10.11y cartílago12. Los factores de
crecimiento también actúan sobre otros tejidos, incluida la
piel.13, tejidos blandos orales14.15y córneadieciséisentre otros.
La tecnología PRGF-Endoret imita los mecanismos
naturales de cicatrización, pero con dos características
especiales: evita la pérdida de funcionalidad (tejido
fibroso) y acorta los tiempos de cicatrización. Esto se
logra en parte ajustando la formulación y la dosis de
PRGF-Endoret al tipo de tejido y lesión.
La terapia con PRGF-Endoret acelera y mejora la cicatrización
de los tejidos mediante la administración local de moléculas
bioactivas autólogas y, por lo tanto, contribuye con un
andamiaje provisional de primera línea.1. Esta terapia autóloga
30
La caja de herramientas peuticas consta de plaquetas como
reservorio y vehiculo de un gran repertorio de proteinas.17.18.
Recientemente, se realizó una disección proteómica del
andamio de PRGF19. En esta investigación, los autores
estudiaron las proteínas que permanecían más unidas a la
red de fibrina y que, por lo tanto, eran retenidas por la
propia malla, en lugar de ser liberadas en el sobrenadante.
Las técnicas proteómicas de alto rendimiento utilizadas en
esta caracterización nos permitieron producir un catálogo
de estas proteínas y posteriormente clasificarlas en
familias sobre la base de su función y ontología génica. Los
resultados de este proceso mostraron que la red de fibrina
está enriquecida en proteínas involucradas
específicamente en la regeneración de tejidos y la
cicatrización de heridas. Curiosamente, se encontró un
enriquecimiento en ciertas lipoproteínas, que están
involucradas en procesos regenerativos, particularmente
al retrasar la degradación (fibrinolisis) de la red de fibrina,
extendiendo así la liberación controlada de otras
moléculas. Similar, se encontró que estaba presente una
importante familia de proteínas involucradas en la
reacción de fase aguda. Estas proteínas forman la primera
línea de defensa del sistema inmunitario.19.
En la última década, se han desarrollado varios sistemas
para producir un producto biológicamente activo, tanto
comercialmente como internamente, pero difieren en la
presencia de glóbulos blancos, la concentración de
factores de crecimiento y la arquitectura del andamio de
fibrina.20-24. Los diferentes sistemas comerciales de PRP
pueden certificarse para diversas aplicaciones médicas,
pero el resultado terapéutico dependerá del tipo de
plasma rico en plaquetas utilizado y de la dosis empleada.
Establecer una clasificación adecuada de los PRP e
identificar las diferencias biológicas entre ellos es
absolutamente necesario para comprender algunos de los
controvertidos resultados obtenidos hasta el momento
con este tipo de tecnologías.25.
Uno de los temas más relevantes y controvertidos es la
presencia de leucocitos en el plasma rico en plaquetas.
Con el fin de definir claramente la tecnología PRGF y,
por lo tanto, poder comparar otros PRP, PRGF se
puede categorizar de acuerdo con tres de las
clasificaciones más citadas que se han propuesto para
los PRP. El primero y más utilizado.26
clasifica PRGF como puro-PRP (P-PRP) ya que no
 Caracterización del Plasma Rico en Factores de Crecimiento (PRGF): componentes y formulaciones
no contiene WBC. El PRGF se clasifica como tipo 4-B
(Minimal WBCs, activado con CaCl, y concentración
2
de
plaquetas por debajo de 5x) tal y como se ha propuesto27
para la clasificación de medicina deportiva. Finalmente,
PRGF encajaría en la categoría P2-x-Bβ (recuento de
plaquetas superior a los niveles basales a 750.000
plaquetas/μL, activación exógena con CaCl,
2
con WBC
-y específicamente neutrófilos- por debajo de los
niveles basales) según la clasificación PAW (plaquetas,
activación y leucocitos)28.
2. COMPRENSIÓN DE LAS PROPIEDADES DE
LOS PRODUCTOS DE PLASMA RICO EN
PLAQUETAS
Varios mediadores biológicos clave están presentes en un PRP.
Los factores de crecimiento más estudiados contenidos en el
plasma rico en plaquetas que son importantes durante la
reparación tisular incluyen IGF-I (factor de crecimiento similar a
la insulina tipo I), TGF-β1 (factor de crecimiento transformante
β tipo 1), PDGF (factor de crecimiento derivado de plaquetas) ,
HGF (Factor de crecimiento de hepatocitos), VEGF (Factor de
crecimiento endotelial vascular), EGF (Factor de crecimiento
epitelial) y bFGF (Factor de crecimiento fibroblástico básico)
entre otros (tabla 1)29.30. Algunas de ellas (IGF-I y HGF) son
proteínas plasmáticas, y su concentración no depende del
enriquecimiento plaquetario. Sin embargo, la mayoría de los
factores de crecimiento son de hecho proteínas plaquetarias,
tanto sintetizadas como adsorbidas, por lo que su cantidad
depende de la concentración de plaquetas. Para entender las
propiedades de los productos de plasma rico en plaquetas, es
necesario detallar las diferentes funciones de las moléculas
que contiene:
• IGF-I: esta proteína circula en el plasma como un
complejo con proteínas de unión (IGFBP). Esto
determina la biodisponibilidad y regula la interacción
entre este IGF-I y su receptor31.32. IGF-I participa en la
migración de queratinocitos y la cicatrización de
heridas33.34, estimula la formación y el mantenimiento
de la matriz ósea35al promover la proliferación de
preosteoblastos36.37, y también está involucrado en la
miogénesis del músculo estriado38. Es más,
Los ratones knockout para IGF-IR en el músculo
exhibieron una regeneración muscular alterada y una
diferenciación de mioblastos deficiente39. Recientemente,
se ha observado que IGF-1 promueve la reparación
tisular del músculo esquelético sin formación de tejido
cicatricial al aumentar el tamaño de las fibras y la
hipertrofia del tamaño muscular.40. Además, y
relacionado con esto, el IGF-1 se considera un potente
potenciador de la regeneración tisular, y su
sobreexpresión en lesiones musculares conduce a una
resolución acelerada de la fase inflamatoria41.
• TGF-β1: Recientemente se revisó el papel de las proteínas
de la familia TGF-β en la cicatrización de heridas42. El TGF-
β tiene diferentes efectos, según el tejido y el tipo de
célula.6. La liberación y posterior bioactivación de TGF-β
latente contribuye a las respuestas reparadoras celulares
tempranas, como la migración de células y la
neovascularización y angiogénesis43en el área de la
herida. En el hueso, TGF-β1 induce la diferenciación
osteogénica de las células mesenquimales de la médula
ósea, regulando al alza los marcadores de diferenciación
de osteoblastos44. TGF-β juega un papel crucial en el
mantenimiento de la homeostasis tanto del cartílago
articular como del hueso subcondral.45.
• PDGF: Este factor de crecimiento es un factor mitógeno y
quimiotáctico para todas las células de origen
mesenquimatoso.46. Es importante en la reparación del tejido
articular, incluidos los cartílagos y los meniscos.47.48. El hueso
también es diana del PDGF, influyendo en su metabolismo y
actuando en los mecanismos de reparación49.50, incluido el
reclutamiento de pericitos para estabilizar nuevos vasos
sanguíneos51.
• HGF: también llamado factor de dispersión, regula el
crecimiento, la migración y la morfogénesis celular52
y juega un papel importante en la cicatrización de
heridas a través de una interacción epitelial-
mesenquimatosa53. El HGF modula los eventos
inflamatorios e inmunitarios centrales que son comunes
a muchas enfermedades y sistemas de órganos54. El
efecto antifibrótico de HGF se ha demostrado en varios
tejidos.55.56, por inducción de Smad7, y por lo tanto regula
el fenotipo del miofibroblasto, permitiendo la
contracción inicial de la herida, pero haciendo que el
miofibroblasto desaparezca gradualmente57.
31
 Caracterización del Plasma Rico en Factores de Crecimiento (PRGF): componentes y formulaciones

• VEGF: este factor de crecimiento es un mediador clave en
la cicatrización de heridas58y el principal inductor de la
angiogénesis ya que estimula la quimiotaxis y
proliferación de células endoteliales59. Esta proteína es
crucial en el brote de nuevos capilares a partir de la
vasculatura preexistente, principalmente iniciado por la
hipoxia en el tejido isquémico.60. Además, el VEGF
participa en la regulación de la homeostasis de muchos
órganos, como el cerebro, el corazón, los riñones y el
hígado.61, y su papel puede ser crucial en la regeneración
tisular mediada por células62.
• EGF: esta proteína promueve la quimiotaxis y la mitogénesis
en las células epiteliales y mesenquimales63.64
actuando sobre la regeneración de múltiples tejidos.
Tiene un papel importante en la piel, la córnea, el tracto
gastrointestinal y el sistema nervioso.65-69.
• bFGF: este factor, también llamado FGF-2, es un potente
inductor de la proliferación, angiogénesis y
diferenciación celular70.71. Su papel en el proceso de
reparación se ha observado en varios tejidos.72, incluido
el hueso73-75, tendón76.77y tejido periodontal78-80.

Clasificación Proteína Efectos biológicos

Proteínas adhesivas Propéptido del factor von Willebrand (vWF), fibrinógeno, fibronectina, Interacciones de contacto celular,
vitronectina, trombospondina 1 (TSP-1), laminina-8 (subunidades de laminina homeostasis y coagulación, y
alfa4 y alfa5), proteína 1 que contiene el dominio CUB-EGF del péptido señal composición de la matriz extracelular
(SCUBE 1)

Factores de coagulación y FactorV/Va, proteína similar al FactorXI, multimerina, proteína S, quinina de Producción de trombina y su
proteínas asociadas alto peso molecular, antitrombina III, inhibidor de la vía del factor tisular regulación.
(TFPI) 1

Factores fibrinolíticos y Plaminógeno, inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1), activador Producción de plasmina y
proteínas asociadas del plasminógeno de la uroquinasa (uPA), alfa2-antiplasmina, glicoproteína modelado vascular
rica en histidina, inhibidor de la fibrinólisis activable por trombina (TAFI),
alfa2-macroglobulina (α2M)

Proteasas y anti- Inhibidor tisular de metaloproteasa 1–4 (TIMP 1–4), metaloproteasa-1, Angiogénesis, modelado vascular,
proteasas -2, -4, -9, desintegrina A y metaloproteinasa con motivo de regulación de la coagulación y
trombospondina tipo 1, miembro 13 (ADAMTS13), factor de necrosis regulación del comportamiento celular
tumoral alfa- enzima convertidora (TACE), proteasa nexin-2, inhibidor de
C1, inhibidor de serpina proteinasa 8, alfa1-antitripsina

factores de crecimiento PDGF, TGF-beta1 y -beta2, EGF, IGF-1, VEGF (A y C), bFGF (FGF-2), HGF, Quimiotaxis, proliferación y
proteína morfogenética ósea (BMP) -2, -4, -6, factor de crecimiento del diferenciación celular y angiogénesis
tejido conectivo (CTGF)

Quimiocinas, citocinas Regulado tras la activación: células T normales expresadas y secretadas Regulación de la angiogénesis,
y otros (RANTES), interleucina-8 (IL-8), proteína inflamatoria de macrófagos-1 (MIP-1) modelado vascular, interacciones
alfa, péptido activador de neutrófilos epiteliales 78 (ENA-78), monocitos celulares y formación ósea
proteína quimiotáctica-3 (MCP-3), oncogén-alfa regulado por crecimiento
(GRO-alfa), angiopoyetina-1, proteína de unión a IGF-1 3 (IGF-BP3), receptor
soluble de interleucina-6 (IL-6sR), factor plaquetario 4 (PF4), beta-
tromboglobulina (bTG), proteína básica plaquetaria, proteína activadora de
neutrófilos-2 (NAP-2), péptido activador de tejido conectivo III, proteína de
grupo de alta movilidad 1 (HMGB1), ligando Fas (FasL) , Homólogo a las
linfotoxinas, exhibe una expresión inducible y compite con la glicoproteína D
del virus del herpes simple (HSV) por el mediador de entrada del virus del
herpes, un receptor expresado por los linfocitos T (LIGHT),Ligando inductor de
apoptosis relacionado con factores de necrosis tumoral (TNF) (TRAIL), factor 1
derivado de células estromales (SDF-1) alfa, endostatina-1, osteonectina-1,
sialoproteína ósea

Proteínas antimicrobianas Trombocidinas, defensinas Propiedades bactericidas y

fungicidas

Otros Condroitina 4-sulfato, albúmina, inmunoglobulinas, disabled-2,

semaforina 3A, proteína priónica (PrPC)

Derivado de tejido adiposo humano Liberación de PRP después de la activación de la trombina Aumento de la proliferación celular,
células estromales actividad ALP y mineralización.

TABLA 1
Clasificación de las proteínas plaquetarias y su papel biológico. Se muestra un conjunto de proteínas presentes en las plaquetas y su papel fisiológico en la regeneración de los
tejidos. Reproducido con permiso126

32
 Caracterización del Plasma Rico en Factores de Crecimiento (PRGF): componentes y formulaciones

Los factores de crecimiento promueven clásicamente la quimiotaxis de la línea monocítica U93787. Además, se ha
varias funciones importantes en el entorno informado que la serotonina, un neurotransmisor y
regenerativo: son capaces de estimular la proliferación hormona presente en las plaquetas, interviene
celular (mitosis), la migración celular (quimiotaxis), la directamente en la regeneración del hígado88.
diferenciación (efecto morfogénico), la angiogénesis y
la combinación de varios de estos efectos. Estos
péptidos ejercen las funciones antes mencionadas en
el ambiente local, cercano al sitio de la aplicación.

3. PRGF ENDORET:
Sin embargo, es difícil diseccionar la contribución de cada
molécula contenida en el plasma rico en plaquetas y UNA TECNOLOGÍA PIONERA
examinar su efecto por separado, ya que muchas tienen
múltiples efectos, algunos de los cuales se superponen
con otros. Además, muchas moléculas se activan en Durante casi dos décadas nuestro grupo de investigación ha

presencia de otras, como el TGF-β, que se encuentra en caracterizado esta tecnología y ha estudiado su potencial

estado latente.81y se vuelve funcional después de la terapéutico en la reparación de tejidos y cicatrización de

activación proteolítica o en presencia de otras moléculas, heridas.1. PRGF-Endoret contiene una concentración moderada

como la trombospondina-182o diversas integrinas. de plaquetas, un aumento de dos tercios en comparación con
la sangre periférica, una dosis que ha demostrado inducir un

La idea de que el plasma rico en plaquetas contiene solo beneficio biológico óptimo89. De hecho, las concentraciones

factores que estimulan la angiogénesis y la proliferación más bajas de plaquetas pueden conducir a efectos subóptimos,

sería un poco simplista. De hecho, otra propiedad mientras que las concentraciones más altas pueden tener un

importante del PRP es el efecto bacteriostático.83. Estos efecto inhibitorio.90. PRGF-Endoret no contiene leucocitos y la

efectos antibacterianos se observaron contra activación se realiza únicamente con CaCl.

Staphylococcus aureus y Escherichia coli.84. Clásicamente, 2

estas propiedades se han demostrado en plasma rico en
plaquetas enriquecido con leucocitos. Sin embargo,
recientemente se han evidenciado estas propiedades
antimicrobianas en PRGF-Endoret85, que por definición no
tiene glóbulos blancos. Específicamente, PRGF-Endoret
a oFByooo
tiene efecto bacteriostático contra las cepas de ra
CtIo D
CmaitrIF atI
it
mX

ustegrd

o
am

estafilococos. Además, la adición de leucocitos a la

o
a

preparación de PRGF-Endoret no produjo un mayor

potencial bacteriostático del que ya tenía. Estos datos
plantean dudas sobre el papel que pueden jugar los
leucocitos en un preparado de plasma rico en plaquetas, FraCt
Ioa
ya que no mejoran las propiedades bacteriostáticas sino
Ia
gr
am
o

que, por el contrario, pueden aumentar significativamente

la presencia de moléculas proinflamatorias.

Endoret® (PRGF®)

Los productos ricos en plaquetas también actúan como

mediadores antiinflamatorios al bloquear la proteína
quimiotáctica de monocitos-1 (MCP-1), liberada de los L Iq ID
mi
M
ET
RO usted

B r a a mi
met
ro

monocitos, y la producción de lipoxina A486. HGF en PRP inhibe

C yo
ot

NF-kB, un factor nuclear clave implicado en las respuestas

HIGO. 1
inflamatorias, mediante la activación de su inhibidor (ikBα). En Visión general de la tecnología PRGF-Endoret. PRGF-Endoret ayuda en la
este mismo estudio también se observó que el PRP reducía preparación de diferentes formulaciones terapéuticas autólogas a partir de la
propia sangre del paciente.

33
 Caracterización del Plasma Rico en Factores de Crecimiento (PRGF): componentes y formulaciones

El proceso para producir PRGF-Endoret es fácil, rápido y norte = 30 Sangre pura SCLP
reproducible (higo. 1). La extracción de sangre se realiza Leucocitos (x 103 / μL) 6,1 ± 1,4 0,3 ± 0,2
en tubos que contienen citrato de sodio como
Eritrocitos (x 106 / μL) 4,78 ± 0,41 0,01 ± 0,01
anticoagulante. Por lo tanto, las plaquetas están bien
Plaquetas (x 103 / μL) 235 ± 41 517 ± 107
conservadas. Posteriormente, la centrifugación se realiza
en una centrífuga de diseño específico (PRGF System V). La Factor de concentración de - 0,05 ± 0,03
leucocitos (LCF)
centrífuga tiene parámetros específicos para maximizar la
producción de plaquetas y mantener el plasma libre de Concentración de plaquetas - 2,2 ± 0,2
factor (FCP)
leucocitos. Se obtienen tres capas típicas después de la
- 66 ± 7
centrifugación: (i) una capa superior amarillenta, el
Rendimiento de plaquetas (%)

plasma, que contiene un gradiente de plaquetas, con una TABLA 2

Resumen de la caracterización de muestras de sangre total y PRGF de treinta
concentración máxima de aquellas plaquetas por encima
donantes. Los valores de PRGF corresponden a toda la columna de plasma. Se
de la capa leucocitaria; (ii) la capa de leucocitos, o capa midió la concentración de leucocitos, plaquetas y eritrocitos en sangre total y
PRGF. También se indican el factor de concentración de leucocitos y plaquetas
leucocitaria, se encuentra debajo de la capa de plasma; y (enriquecimiento como veces de aumento) en relación con el nivel de sangre
(iii) la capa inferior, que es la capa que contiene los periférica (LCF y PCF) y el rendimiento de plaquetas (%). Los datos se expresan
como media ± SD. Reproducido con permiso95.
glóbulos rojos. En cuanto al volumen de plasma, es posible
diferenciar empíricamente entre dos fracciones diferentes,
dependiendo de la concentración respectiva de plaquetas.
La fracción superior contendrá un número similar de
plaquetas que la sangre periférica, mientras que la
fracción inferior contendrá de 2 a 3 veces la concentración
de plaquetas en comparación con la sangre. Sin embargo,
dependiendo de la aplicación, como en el caso de los
colirios de PRGF, es posible recolectar toda la columna de
PRGF sin realizar dos fracciones.91. Las características
básicas de PRGF (columna de plasma completo) se
muestran en Tabla 2.

Con el objetivo de recoger estas fracciones de plasma a

partir de la tecnología PRGF-Endoret, recientemente
hemos desarrollado un dispositivo optimizado, el
dispositivo de transferencia de plasma (PTD2) (higo. 2). El
PTD2 es un sistema de aspiración desechable y estéril que
permite separar las diferentes fracciones obtenidas tras la
centrifugación. A diferencia del sistema de pipeteo
tradicional, el sistema PTD2 es más rápido y evita pasos
intermedios de pipeteo. Además, el dispositivo de
transferencia de plasma no requiere mantenimiento del
sistema de pipeteo. Dependiendo de las necesidades
clínicas, el fraccionamiento se puede realizar en una o dos
fracciones, consiguiendo mayor volumen - menor
HIGO. 2
concentración de plaquetas (una sola fracción), o menor El dispositivo de transferencia de plasma 2 (PTD2) es un sistema de aspiración
volumen - mayor concentración de plaquetas (dos desechable y estéril que permite el fraccionamiento de PRGF. El dispositivo
contiene un botón ergonómico que permite un control fino del flujo de succión.
fracciones, F1 y F2). Después del fraccionamiento, PRGF- La succión la realiza el vacío contenido en el tubo de fraccionamiento (TF9). La
aguja de aspiración es una aguja roma para evitar lesiones por arma blanca
Endoret puede activarse de forma controlada mediante la
accidentales. De esta forma, PRGF-Endoret se obtiene directamente en un tubo
adición de CaCl, proporcionando2un coágulo que imita su de fraccionamiento, donde se puede activar directamente con cloruro de calcio.
Es posible realizar todo el procedimiento sin abrir los tubos de extracción,
estructura natural. Además, la coagulación
utilizando una aguja adaptadora.

34
 Caracterización del Plasma Rico en Factores de Crecimiento (PRGF): componentes y formulaciones

lación se realiza a una velocidad que permite el control

4. TECNOLOGÍA PRGF-ENDORET: UNA
de todo el proceso. La activación con CaCl evita2 el uso CAJA DE HERRAMIENTAS VERSÁTIL CON
de trombina bovina exógena, fuente de posibles
MÚLTIPLES FORMULACIONES
reacciones inmunológicas92-94. Recientemente se ha
mejorado el protocolo de obtención de PRGF95
para reducir tanto la cantidad de anticoagulante como
Un punto clave que distingue a la tecnología PRGF-
de activador: los nuevos tubos de extracción de sangre
Endoret de otros productos de plasma rico en
(TB9) contienen 400 μL de citrato trisódico como
plaquetas es su versatilidad. Cuatro formulaciones
anticoagulante, y el nuevo ratio PRGF Activator sería
diferentes (higo. 3) con potencial terapéutico se
de 20 μL de cloruro cálcico/mL PRGF.
obtienen de la sangre del paciente, dependiendo del
grado de coagulación y activación de las muestras.
Otra característica importante de la tecnología PRGF-
Estas formulaciones se pueden utilizar para diferentes
Endoret, si se compara con otros sistemas de plasma rico
fines terapéuticos:
en plaquetas, es la ausencia de leucocitos, lo que la
cataloga como segura y homogénea, debido a que los
valores de leucocitos son muy variables entre donantes.96, Andamio PRGF-Endoret. Esta matriz tridimensional
y dentro del mismo donante dependen en gran medida de encierra factores de crecimiento autólogos, tanto
pequeñas perturbaciones de la homeostasis corporal. proteínas plasmáticas como plaquetarias. Este
Además, los neutrófilos polimorfonucleares (PMN) andamio se puede utilizar en diversas aplicaciones,
contienen moléculas diseñadas para matar como el tratamiento de úlceras.100,101, cierre de heridas
microorganismos, pero pueden dañar seriamente los e ingeniería de tejidos102. La estructura tridimensional
tejidos del cuerpo. Por ejemplo, los PMN son importantes de la malla de fibrina (higo. 4) permite la proliferación
productores de metaloproteinasas de matriz (MMP), celular, ya que, como se mencionó, contiene factores
principalmente MMP-8 y MMP-9, que pueden dificultar la necesarios para el crecimiento y la migración de las
regeneración del tejido dañado. Los PMN también células. Además, esta formulación se puede combinar
producen radicales libres, especies reactivas de oxígeno y con otros materiales103, como hueso autólogo, hueso
nitrógeno, que pueden destruir no solo los bovino liofilizado desmineralizado, colágeno, entre
microorganismos sino también las células circundantes.97. otros, afinando las características resultantes del
De especial preocupación sería evitar los leucocitos si se andamio102.
requiere regeneración muscular, ya que los PMN in vivo
aumentan el daño muscular.98y no proporcionan
funcionalidad adicional. Por ello, se recomienda utilizar
plasma rico en plaquetas libre de leucocitos en
infiltraciones de músculo dañado99.

HIGO. 3
Formulaciones de la tecnología PRGF-Endoret: (A) coágulo o armazón tridimensional, (B) membrana de fibrina autóloga elástica y densa. (C) formulación
líquida activada en el momento y depositada sobre la superficie del implante, y (D) el sobrenadante de PRGF, ideal como colirio o suplemento de cultivo celular.

35
 Caracterización del Plasma Rico en Factores de Crecimiento (PRGF): componentes y formulaciones

HIGO. 4
Estructura tridimensional del coágulo o armazón de PRGF-Endoret. (A) Estructura de PRGF observada a simple vista. (B) La microscopía óptica revela una red 3D
de fibrina con agregados de plaquetas dispersos por toda la red (tinción de May-Grunwald-Giemsa, aumento original x 400). (C) Una inspección más cercana
revela hebras de fibrina intactas regulares e interconectadas en un andamio de Endoret de plasma libre de leucocitos rico en factores de crecimiento (PRGF)
(aumento original x 3500). Adaptado, con permiso,102.

1. PRGF-Endoret líquido, activado en el momento de su uso, se
utiliza en intraarticular104-106e intraósea107-109inyecciones,
cirugía110-112, tratamiento de trastornos de la piel100,101,113, y
la bioactivación de la superficie del implante mediante la
producción de una capa biológicamente activa en las
superficies de titanio114,115.
2. El sobrenadante de PRGF-Endoret contiene proteínas
plasmáticas y liberación de plaquetas y puede usarse
como tratamiento de colirio para la enfermedad del ojo
seco.116y otros defectos corneales117,118. Tanto en estudios
de investigación básica como en áreas aplicadas, esta
formulación puede utilizarse como complemento del
medio de cultivo celular.102,119.
de leucocitos, tipo de activador y volumen final entre
otros. Esta gran variabilidad dificulta la estandarización
de protocolos y la comparación de resultados.
Además, esta gran variabilidad puede generar
confusión entre los clínicos e investigadores.125. Por lo
tanto, es necesario llegar a un consenso y una mejor
definición de cada producto. Nuestro equipo de
investigación lleva más de 20 años desarrollando esta
tecnología, que convierte al PRGF-Endoret en uno de
los plasmas autólogos ricos en plaquetas mejor
caracterizados, con múltiples y crecientes aplicaciones
terapéuticas, fruto de una continua investigación
trasladándola al ámbito clínico.

3. Membrana de fibrina autóloga. Al final del proceso

de coagulación, el andamio de fibrina se retrae.120.
En esa etapa, la membrana de fibrina se puede
moldear con pinzas o instrumentos similares para
obtener una membrana elástica, densa y
suturable. Es una excelente herramienta para
sellar los alvéolos post-extracción.121-123y promover
la epitelización completa de otros tejidos blandos
124 .

Los productos de plaquetas autólogas tienen un alto

potencial terapéutico y se pueden utilizar en varias
formulaciones y en varios campos de la medicina y la
ingeniería de tejidos. En la actualidad existen más de
cuarenta de estos productos con diferentes características,
en cuanto a enriquecimiento de plaquetas, presencia

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45
CAPÍTULO 3

Reparación y regeneración: conectando

los puntos entre la coagulación,
Sistema Inmune, Sistema Nervioso
Sensorial y Fibrogénesis

AUTORES

padilla s.1,2,4, Sánchez M.3, Padilla I.1, Anitua E.1,2,4

1Fundación Eduardo Anitua. Vitoria-Gasteiz, España

2 Instituto de Biotecnología BTI. Vitoria-Gasteiz, España
3Unidad de Investigación de Cirugía Artroscópica, Hospital Vithas San José, Vitoria-Gasteiz, España
4 Instituto Universitario de Medicina Regenerativa e Implantología Oral (UIRMI) de la Universidad del País Vasco (UPV/EHU)

RESUMEN

Dos condiciones han desafiado la supervivencia de los seres
vivos con un sistema circulatorio cerrado, a saber, el trauma y
la infección. Estas condiciones representan las emergencias
primarias que amenazan la vida, a saber, hemorragia e
invasión microbiana. A través de la selección natural y la
conservación, la evolución ha dado forma al sistema de
defensa biológica de los vertebrados para hacer frente a la
hemorragia y la invasión microbiana por sistemas que
consisten en varios módulos interrelacionados, como la
coagulación, el sistema inmunitario innato y la fibrogénesis. En
los seres humanos, los jugadores fundamentales en los
módulos del sistema de defensa biológica son las plaquetas,
los leucocitos y el fibrinógeno, ubicados dentro de un tejido
conectivo, a saber, la sangre, que actúa como un
incesantemente dinámico y
niño renovador o contenedor en mamíferos.
Aprovechando el potencial regenerativo de las plaquetas,
las biomoléculas plasmáticas y la matriz de fibrina, se han
desarrollado varios sistemas de producción de plaquetas
autólogas y productos derivados del plasma (APPDP) con
el objetivo de mejorar la capacidad regenerativa natural in
vivo de los tejidos dañados. Sin embargo, a pesar de la
habilidad y el cuidado en la elaboración y aplicación de
estos productos sanguíneos por parte del personal
médico, la consistencia en la aplicación quirúrgica de
plasma rico en plaquetas sigue siendo ilusoria debido a un
enfoque no uniforme tanto en la composición de estos
productos como en las modalidades de su aplicación. .
Como consecuencia, hay luces y sombras en los resultados
de este tratamiento.

© Springer International Publishing AG, parte de Springer Nature 2018

E. Anitua et al. (eds.),Plasma Rico en Plaquetas en Ortopedia y Medicina Deportiva, 47
https://doi.org/10.1007/978-3-319-63730-3_3
 Reparación y regeneración: conectando los puntos entre la coagulación, el sistema inmunológico y la fibrogénesis
1. INTRODUCCIÓN
A través de la selección natural y la conservación, la
evolución ha dado forma al sistema de defensa biológica
de los vertebrados (Figura 1) para hacer frente al sangrado
y la invasión microbiana, dos condiciones que han
desafiado la supervivencia de los animales con un sistema
circulatorio cerrado1. El sistema de defensa biológica de los
vertebrados consta de 3 módulos interrelacionados, a
saber, la coagulación, el sistema inmunitario innato y la
fibrogénesis.1, 2. Una vez que se detecta el daño tisular y/o
la invasión de patógenos, los organismos montan una
respuesta de defensa sistémica y local del huésped.2,
3 . En humanos, la respuesta sistémica proviene principalmente
de la influencia de la prostaglandina E2 (PGE2) producida
localmente y otros mediadores inflamatorios.4
sobre el sistema nervioso central, produciendo la respuesta conocida como
comportamiento de enfermedad (principalmente fiebre,
LESIÓN / AGRESIÓN
48
anorexia, fatiga y somnolencia) que parecen tener un solo
propósito: la supervivencia3, 5, 6. A pesar del papel central
de la respuesta sistémica en la función de supervivencia,
esta respuesta no está dentro del alcance de este capítulo.
La respuesta local engloba mecanismos procoagulantes y
proinflamatorios que, junto con la activación de plaquetas,
células endoteliales, macrófagos residentes en tejidos,
reclutamiento de monocitos y neutrófilos circulantes,
liberan mediadores inflamatorios en una reacción
autocrina y paracrina rápida (de segundos a unas pocas
horas)6-8. Mientras que las plaquetas logran detener el
proceso de sangrado a través de la agregación
plaquetaria, la generación de trombina y la formación de
coágulos de fibrina.9, los neutrófilos y los monocitos
previenen el asalto de las líneas germinales microbianas
matándolas, esterilizando así el área dañada8, 10. Ambos
procesos de hemostasia e inflamación son
desencadenados por el disruptor antes mencionado, ya
sea traumatismo y/o infección.
desplegado en diferentes ar-
HIGO. 1
Sistema de defensa biológica de los mamíferos. La
reparación de tejidos es un proceso abierto y sensible a
la condición gobernado por señales del microambiente.
Dependiendo del equilibrio de la hemostasia y la
coagulación, el sistema inmunitario innato, el sistema
nervioso sensorial y la fibrogénesis, los procesos
parenquimatosos y estromales como la miogénesis, la
osteogénesis, la angiogénesis y la neurogénesis se
desplegarán en diferentes matrices.1, 2.15, 53
(Adaptado con permiso de Padilla et al.110)
 Reparación y regeneración: conectando los puntos entre la coagulación, el sistema inmunológico y la fibrogénesis

Inmediatamente después de este módulo en cascada,
donde los jugadores fundamentales son las plaquetas, los
leucocitos y el fibrinógeno, se produce un cambio
dramático de matar a sanar en el área dañada conocida
como resolución de la inflamación.6, 11, 12. Como un proceso
continuo, el programa de defensa biológica abordará más
tarde la reconstrucción del área dañada, lo que requerirá
no solo la resolución del proceso inflamatorio
etapa, sino también la incorporación y acción coordinada
de otros efectores celulares como macrófagos, linfocitos,
fibroblastos, EPC y biomoléculas estructurales destinadas
a promover la angiogénesis, la proliferación y
diferenciación de células parenquimatosas y estromales, y
la síntesis de matriz extracelular (MEC)7, 8, 10, donde el
coágulo de fibrina recién formado actúa como un andamio
transitorio. (Figura 2)13, 14.

HIGO. 2
Conectando los puntos entre los diferentes módulos del sistema de defensa biológica. La reconstrucción de tejidos podría considerarse un subproducto de
los mecanismos que subyacen al sistema de defensa biológica.1,2,15,30,37
(Adaptado con permiso de Padilla et al.110)

49
 Reparación y regeneración: conectando los puntos entre la coagulación, el sistema inmunológico y la fibrogénesis
Aprovechando el potencial regenerativo de las plaquetas,
las biomoléculas plasmáticas y la matriz de fibrina13, 15-17, se
han desarrollado varios sistemas que producen productos
derivados de plasma y plaquetas autólogas (APPDP),
destinados a desencadenar y mejorar tanto la
morfogénesis tisular natural in vivo como la capacidad
regenerativa de los tejidos dañados. El plasma rico en
plaquetas (PRP) son concentrados de plaquetas dentro de
una suspensión de plasma cuya composición viene
determinada por el método utilizado para su obtención.
PRGF incluye plasma y aumentos de dos o más veces en
las concentraciones de plaquetas por encima de los niveles
basales, y los diferentes métodos de recolección hacen
que la concentración de leucocitos y eritrocitos varíe
ampliamente, desde una ausencia total hasta una alta
concentración de ellos.18. El potencial terapéutico de los
PRP19-21y el plasma rico en factores de crecimiento (PRGF)
para la medicina regenerativa in situ ha arrojado
resultados clínicos y quirúrgicos extremadamente
prometedores en patologías del sistema
musculoesquelético como la osteoartritis y la reparación
del cartílago17, 21-27, en cirugía oral y maxilofacial17, 19, así
como en el tratamiento de las úlceras diabéticas19.
En un esfuerzo por conectar los puntos, este capítulo tiene
como objetivo aclarar las interacciones entre la coagulación, el
sistema inmunitario y la fibrogénesis que pueden desempeñar
un papel importante en la cicatrización de los tejidos, y arrojar
luz sobre algunas dificultades en la aplicación de productos de
PRP como potenciadores de la reparación de tejidos. .
2. SISTEMA DE DEFENSA BIOLÓGICA:
CONECTANDO LOS PUNTOS ENTRE LA
COAGULACIÓN, EL SISTEMA
INMUNITARIO Y LA FIBROGÉNESIS
En los mamíferos, el primer paso en la reparación de tejidos es
la detección de señales de daño tisular, como patrones
moleculares asociados a patógenos y daños (DAMP o PAMP)
liberados como resultado de la muerte celular necrótica y
apoptótica y productos microbianos y (ECM) dañados del
huésped. . Estos productos actúan como inductores de una
compleja cascada formada por he-
50
la mostasia y la coagulación, el sistema inmunitario innato
y la fibrogénesis, que se desencadenan de manera
espaciotemporal secuencial y entrelazada (Figura 2)10, 28, 29.
Los DAMP y los PAMP son señales de daño que son
reconocidas por los receptores tipo toll transmembrana
(TLR) expresados por varias células tisulares que actúan
como elementos sensores, incluidas plaquetas,
mastocitos, macrófagos, células epiteliales y endoteliales y
neutrófilos.figura 3)30-33. La interacción de DAMPs y PAMPs
con TLRs provoca, en estas células centinela, la activación
de una vía de señalización intracelular altamente
conservada conocida como NFkB. Su activación acabará
induciendo la expresión génica de factores de crecimiento
y citoquinas, fenómeno conocido como respuesta
inflamatoria (figura 3)6, 34. La tormenta aguda de citocinas
proinflamatorias que incluyen, entre otras, interleucina
1beta (IL-1B), interleucina 6 (IL-6), factor de necrosis
tumoral alfa (TNF-a), interferón gama (IFN-j), factor de
crecimiento transformante beta (TGFB), el factor de
crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), el factor de
crecimiento del endotelio vascular (VEGF) y el factor de
crecimiento del tejido conjuntivo (CTGF), provenientes
principalmente de plaquetas activadas, células
endoteliales, macrófagos proinflamatorios, fibroblastos y
mastocitos, atraer, reclutar y activar células circulantes
como plaquetas, neutrófilos y monocitos en el sitio de la
lesión6. Desde el principio, las plaquetas se adhieren al
colágeno expuesto y al factor tisular de la ECM dañada, se
agregan y facilitan la formación de coágulos sanguíneos y
trombina y la polimerización del fibrinógeno a fibrina, lo
que detiene el proceso de sangrado.9, 13. Además de activar
plaquetas e inducir citocinas proinflamatorias de células
inmunitarias y endoteliales1, 35, la trombina desempeña
otras funciones importantes como un potente potenciador
de la permeabilidad endotelial, quimioatrayente de
monocitos y neutrófilos, inductor de la expresión de
moléculas adhesivas y promotor de la desgranulación de
las plaquetas, además de influir en el ciclo celular de varios
fenotipos1, 15, 36. Simultáneamente los neutrófilos generan
un microambiente citotóxico8como resultado de la
desgranulación de moléculas antimicrobianas, proteasas y
metaloproteinasas (MMP), especies de oxígeno y
nitrógeno altamente reactivas (ROS y RNS), y por estallido
respiratorio, inducen la muerte microbiana y esterilizan el
área dañada (Figura 2)8, 10. neutrófilos
 Reparación y regeneración: conectando los puntos entre la coagulación, el sistema inmunológico y la fibrogénesis
también atraen los monocitos circulantes al sitio lesionado
y activan las células dendríticas y los macrófagos. Estas
células mononucleadas residentes y migratorias adquieren
un fenotipo proinflamatorio (M1) liberando óxido nítrico
(NO) y citrulina, ROS, MMP y un inhibidor tisular de
metaloproteinasas (TIMP). Además, los macrófagos que
expresan IL-1, IL-6, IL-12 y TNFα inducen la infiltración y
activación de células Th1 y fagocitosis de células
apoptóticas/necróticas y otros productos de
descomposición de la MEC, contribuyendo junto con las
lipoxinas (eicosanoides y factores activadores de
plaquetas )7a la reparación de tejidos6, 28, 37, 38. Este primer
microambiente que mata células y bacterias y destruye la
matriz proviene tanto de los agentes nocivos iniciales
como del daño colateral infligido por los efectores
inflamatorios del sistema inmunitario innato que pueden
causar estragos si el proceso inflamatorio es demasiado
intenso o demasiado persistente.6, 12. Además, las
plaquetas liberan factor derivado de células estromales
(SDF-1), CTGF, TGFB, factor plaquetario 4 (PF4) y VEGF, que
junto con los receptores de células de adhesión de fibrina
pueden contribuir a la resolución de la inflamación
mediante el reclutamiento de células progenitoras
endoteliales (EPC).39, previniendo la apoptosis de
monocitos, promoviendo macrófagos tróficos (M2)40
y activando células precursoras de fibroblastos
mesenquimales residentes41, 42. Al hacerlo, estos factores
de crecimiento favorecen la fibrogénesis.30y generar tanto
un microambiente trófico como angiogénesis tisular de
manera dependiente del contexto43. La matriz de fibrina
transitoria formada atrapa varios factores de crecimiento y
citocinas, promueve la adhesión de las células
inmunitarias y es quimiotáctica para los leucocitos
fagocíticos. Este andamio de fibrina natural media la unión
celular a través de la unión de integrinas y selectina P en
plaquetas, monocitos, macrófagos, neutrófilos, células
madre adultas y antígeno de células progenitoras
hematopoyéticas (CD34)1, 13, 14,
43-45 , y proporciona soporte mecánico y rigidez
plasticelástica, todo lo cual tiene un impacto drástico en el
destino de varios tipos de células, como las células madre
musculares.46, 47. La resolución de la inflamación es
impulsada principalmente por, pero no limitada a, la
plasticidad y la polarización de los macrófagos desde el
fenotipo fagocítico y proinflamatorio (M1) hasta los
antifibróticos y antiinflamatorios (M2).2, 6, 11, 12, y por la
producción de lipoxinas7. En un proceso ininterrumpido, el
sistema de defensa biológica se
intensificar y abordar la reconstrucción ya en curso del
área dañada, que requerirá no solo la resolución de la
etapa inflamatoria, sino también la acción coordinada
de otras células efectoras como macrófagos tróficos
(M2), linfocitos, fibroblastos activados, EPC y
biomoléculas estructurales dirigidas en la promoción
de la angiogénesis, la proliferación y diferenciación de
células parenquimatosas y estromales, y la síntesis de
ECM, (Figura 2)10, 28, 48.
Como resultado de la activación local del activador tisular del
plasminógeno/sistema de plasminógeno, la fibrinolisis liberará
los factores de crecimiento y las citoquinas previamente
atrapadas en la red de fibrina a través de los dominios de
unión a heparán sulfato de la superficie celular.45,
49como SDF-1, PDGF, VEGF, factor de crecimiento de
hepatocitos (HGF), factor neurotrófico derivado del
cerebro (BDNF), factor de crecimiento de fibroblastos (FGF)
entre otros factores de crecimiento liberados previamente
por plaquetas, macrófagos, células endoteliales y
fibroblastos recién activados , que se liberará en el ECM13,
. La liberación gradual y sostenida de factores de
14, 43-45
crecimiento.45de la fibrina controla los gradientes de
morfógeno en el escenario de reparación50y facilita la
reconstrucción vascular, epitelial y mesenquimatosa
(figura 5)13, 14, 45. Después de la fagocitosis de neutrófilos
apoptóticos, linfocitos o células parenquimatosas y
estromales inflamadas, los macrófagos inflamatorios (M1)
se convertirán en un fenotipo antiinflamatorio y
expresarán citocinas proinflamatorias, incluidas TGF B1,
IL-4, IL-10 y PGE2.12. Estas citocinas están implicadas en
funciones inmunorreguladoras así como en la resolución o
progresión de la fibrogénesis.28, 37que, junto con PDGF y
TGFB1, se liberan de la matriz de fibrina14, 45, y liderar el
cambio en el área lesionada de la ruptura del tejido a la
reconstrucción del tejido12, 30, 38. Estas citocinas permiten
que los fibrocitos circulantes, los pericitos perivasculares y
las células mesenquimales residentes se diferencien
primero en fibroblastos y luego en miofibroblastos de
actina de músculo alfasmooth (αSMA) (Figura 2)31, 37, 41, 45.
Los fibroblastos y los miofibroblastos son células
altamente sintéticas y secretoras que abordarán
parcialmente la pérdida de tejido en el área lesionada
mediante la síntesis de componentes fibrilares de la MEC,
como colágeno, elastina, fibronectina, tenascina-C y
hialuronano. También liberarán citocinas mitogénicas y
motogénicas que, junto con la IL-33
51
 Reparación y regeneración: conectando los puntos entre la coagulación, el sistema inmunológico y la fibrogénesis
liberado de las células moribundas51modulan las células
involucradas en la respuesta de curación mesenquimatosa y
parenquimatosa, y que se conocen como parte de la respuesta
Th230, 51, 52. En fibrogénesis (higo. 2), además de las vías de
señalización química provenientes principalmente de los
macrófagos profibróticos, la señalización biomecánica influirá
fuertemente en la actividad y el destino de los miofibroblastos,
principalmente a través de la presencia de
CTGF10, 41.
Estos módulos robustos y flexibles se implementarán
en muchas matrices diferentes y, dependiendo de su
equilibrio, el resultado estructural del proceso de
reparación no se resolverá con un resultado unitario.53.
Por lo tanto, el proceso de reparación podría
considerarse como un subproducto o epifenómeno de
los mecanismos que subyacen al sistema de defensa
biológico.15, 54y simplemente ser la forma en que se
resuelven la inflamación y la fibrogénesis28, 55. Por lo
tanto, como resultado secundario del sistema de
defensa biológica55, el tejido recién formado a menudo
presenta varias diferencias estructurales y de patrones
con respecto al original, siendo la cicatrización fibrótica
el resultado secundario menos exitoso y no funcional (
Figura 1y2)10, 31, 56. A la resolución del período trófico o
reparador le seguirá la etapa de remodelación siempre
que se lleve a cabo el aclaramiento apoptótico de los
miofibroblastos por parte de los macrófagos
reguladores, eliminando así los estímulos inductores
del TGF-ß1 y otros factores profibróticos que de otro
modo darían lugar a un microambiente fibrótico
persistente10, 57.
3. APROVECHAR EL POTENCIAL
MORFOGENÉTICO DE LAS PLAQUETAS
AUTÓLOGAS Y LOS PRODUCTOS
DERIVADOS DEL PLASMA (APPDPS)
En los mamíferos, los jugadores fundamentales en los
módulos del sistema de defensa biológica son las
plaquetas, los leucocitos y el fibrinógeno, ubicados dentro
de un tejido conectivo, a saber, la sangre, que actúa como
un tipo de contenedor incesantemente dinámico y
renovador. Además de la función de defensa biológica,
52
la sangre juega un papel central en otros procesos
fisiológicos como el transporte de gases por los eritrocitos,
el transporte de energía calórica y la regulación de la
temperatura corporal por el agua, la comunicación de los
sistemas corporales por las hormonas y el transporte de
productos de desecho, entre otras funciones58. Por tanto,
ya no pensamos en la sangre como un tejido-cuerpo
indivisible cuyas funciones residen en el conjunto de la
sangre, sino como un tejido con elementos celulares y
acelulares que realizan un sinfín de interacciones y
funciones específicas.58, 59.
Las plaquetas son monitores circulantes, rastreadores
y supervisores de la integridad del sistema vascular y
del medio interno, así como portadores de citocinas,
quimiocinas y factores de crecimiento, participando en
la coordinación de la coagulación y la inflamación
como núcleo del sistema de defensa biológica.36, 60(
higo. 2) (ver capítulo 1). Las plaquetas parecen ser
cruciales en la morfogénesis postembrionaria, y su
activación en un contexto biológico se lleva a cabo por
factores como la trombina, la serotonina u otros
constituyentes tisulares como los DAMP1(higo. 3). Estas
moléculas activan las plaquetas liberando así, por
desgranulación, factores de crecimiento y citocinas
que, junto con la formación de trombina,
desencadenan la migración y proliferación celular,
regulan la angiogénesis, quimioatraen las células
progenitoras circulantes y guían la remodelación
tisular y la restauración de la función.9, 15, 36, 61.
Además de muchos mediadores bioactivos, gránulos α:
TGF-®, factor de crecimiento derivado de plaquetas
(PDGF), factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF),
factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), factor de
crecimiento epidérmico (EGF), crecimiento similar a la
insulina (IGF-1), factor de crecimiento de hepatocitos
(HGF), proteínas morfogénicas óseas (BMP), factor
neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y los gránulos
densos: Histamina, Serotonina, Calcio (Ca) y ATP/ADP),
existen otros componentes del plasma de las APP-DP, a
saber, IGF-1, HGF, protrombina, fibrinógeno, fibronectina y
otras proteínas que, junto con las proteínas adhesivas
expresadas por las plaquetas activadas, desempeñan un
papel central en las vías de señalización celular que
intervienen tanto en reconocimiento de lesiones tisulares y
en la reparación de tejidos dañados9, 61.
 Reparación y regeneración: conectando los puntos entre la coagulación, el sistema inmunológico y la fibrogénesis
HIGO. 3
Reparación de tejidos en condiciones estériles. Diferentes tipos de señales que informan lesiones, como patrones moleculares asociados a daños (DAMP), así como toxinas, minerales,
cristales, sustancias químicas y antígenos, pueden desencadenar una inflamación estéril.29,33,34,80
(Adaptado con permiso de Padilla et al.110)
Por ejemplo, varios estudios han informado un
importante efecto antiinflamatorio mediado por HGF
del plasma rico en plaquetas en tenocitos, macrófagos
y condrocitos.62-64atenuando la actividad transactivante
de NF-kB62una vía de señalización intracelular
altamente conservada cuya activación induce
inflamación tisular34. Se ha demostrado que el HGF, un
factor de crecimiento plasmático clave dentro de las
APPDP, tiene un notable efecto antiinflamatorio y
antifibrótico en diferentes tejidos65-67.
PRGF (Plasma rico en factores de crecimiento) que se
incluye en APPDP, transporta factores de crecimiento,
citoquinas y morfógenos contenidos en las plaquetas,
así como fibrinógeno y otras proteínas plasmáticas en
un agregado biológicamente equilibrado,
administrado y entregado de manera farmacológica.18,
21lo que podría explicar dos características especiales:
la resolución de la inflamación y la evitación de la
fibrosis68. Además, la red tridimensional de fibrina,
formada ya sea en
in vitro como un coágulo o in situ como una matriz
extracelular, contiene sitios de unión para la adhesión celular
así como proteínas como la trombospondina-1 (TSP-1),
fibronectina α-1-antitripsina, proteínas de fase aguda o
proteínas relacionadas con el metabolismo de los lípidos14, 16, 69.
Este andamio de fibrina formado como un CE provisional sirve
como una vía para que la energía mecánica transite desde el
medio ambiente hasta la célula, une la transición de tejido de
célula a célula, promueve el ensamblaje multicelular,
proporciona soporte mecánico y rigidez plástica elástica que
tiene un impacto drástico en el destino de diversos tipos de
células, como las células madre musculares46, 47, 70, y dota a los
tejidos de un microambiente adecuado para la restauración
biológica9. Además, la matriz de fibrina, mediante dominios de
unión a heparina, puede secuestrar factores de crecimiento
como PDGF, FGF, HGF, BBNF y VEGF.14, 45, 71para liberarlos
gradualmente más tarde.
53
 Reparación y regeneración: conectando los puntos entre la coagulación, el sistema inmunológico y la fibrogénesis
4. ALGUNA CLARIDAD EN LA APLICACIÓN
DEL PLASMA RICO EN PLAQUETAS
Es importante arrojar algo de luz sobre la aplicación
terapéutica inconsistente y enfocar algunos errores
comunes relacionados con la composición del plasma
autólogo y los productos derivados de plaquetas (APPDP),
ya que los efectos biológicos se basan esencialmente en su
composición y dependen directamente de la circulación de
la sangre en particular. protocolos, así como sobre las
modalidades de su aplicación. Todos pueden influir
profundamente en el éxito de la reparación de tejidos, un
proceso que ya es impredecible.
- en ausencia de un mecanismo unitario (fig. 4)53.
A. Los neutrófilos como motores de destrucción aunque son
células que salvan vidas
Una primera preocupación con respecto a los APPDP,
fácilmente comprensible aunque controvertida, es la
concentración de leucocitos. En un escenario de
reparación, los leucocitos pueden agravar el daño
tisular y promover un microambiente proinflamatorio
mediante la liberación de citoquinas TNF-α, IL-6, IFN-γ
que inducen la sobreexpresión de MMP, elastasa y
catepsina G, entre otras, rompiendo así la MEC.8,
72, 73. La liberación de especies reactivas de oxígeno (ROS)
por parte de los neutrófilos facilita la eliminación del tejido
necrótico en la etapa de reparación, pero puede exacerbar
la lesión inicial.74, 75. In vitro, los neutrófilos lesionan los
miotubos cultivados y, además, pueden causar más
lesiones musculares e interrumpir algunos de los procesos
implicados en la curación del músculo esquelético.76. Por
ejemplo, debido principalmente a la presencia continua de
elementos ofensivos en el área dañada, la infiltración de
leucocitos puede dar lugar a una inflamación que no se
resuelve.28. Estas células secretoras pueden persistir con el
tiempo, lo que lleva a una acumulación excesiva de MEC y,
en última instancia, produce un tejido cicatricial patológico
y no funcional.higo. 2)31, 77. Anitua et al.78
informó que la inclusión de leucocitos en un andamio de
fibrina obtenido de APPDP alcanzó su punto máximo en la
cantidad de dos moléculas involucradas en la inflamación,
IL-1 e IL-16, y produjo un aspecto desestructurado y
heterogéneo de la malla de fibrina78. En el mismo trabajo y
como forma de mimetizar condiciones patológicas en un
cultivo de fibroblastos expuesto
54
a las citocinas proinflamatorias, la adición de leucocitos a
un sobrenadante derivado de plasma y plaquetas
autólogas desencadenó la sobreexpresión de TGF-β1 y la
regulación a la baja de VEGF, un desequilibrio que puede
favorecer la formación de fibrosis. Este fenómeno no se
observa con un sobrenadante de producto derivado de
plasma y plaquetas autólogas que no contiene leucocitos.
78. La presencia de leucocitos en formulaciones de
productos derivados de plasma y plaquetas autólogas
inclina la balanza de la síntesis de matriz hacia el
catabolismo79que muy bien puede conducir a una
inflamación que no se resuelve28. filardo y colegas22
compararon la eficacia y la seguridad de las inyecciones
intraarticulares de una AP-PDP sin leucocitos con una
APPDP de leucocitos en el tratamiento de la artrosis. Los
pacientes tratados con el primero tuvieron menos efectos
secundarios que los tratados con Leukocyte-APPDP, que
presentaron más dolor y más hinchazón. La lesión tisular y
la infección microbiana parecen representar tensiones
distintas para el huésped y gran parte del daño colateral
infligido por neutrófilos y macrófagos durante el período
hemostático-inflamatorio podría ser innecesario para
reparar lesiones estériles.80como lesiones
musculoesqueléticas (higo. 3).
Aunque es un elemento menos común en los PRP, los
eritrocitos también pueden ser perjudiciales para el
proceso de reparación, ya que su fagocitosis por parte de
los macrófagos puede inducir inflamación, estrés oxidativo
y promover la persistencia de miofibroblastos, lo que lleva
a la fibrosis.57.
B. Fibrogénesis: un arma de doble filo
La preocupación por generar fibrosis ha estado
presente desde el inicio de la aplicación terapéutica
de los PRP, principalmente por el contenido de TGF-
β1 en el PRP. La familia TGF-β1 se ha implicado en
el desarrollo de fibrosis en varios tejidos.10, 81, 82. Se
realizaron varios estudios tanto in vitro83-86y en vivo
85, 87, 88para intentar descifrar la influencia de la
APPDP libre de leucocitos en la fibrosis. Estos
estudios confirmaron que, aunque la familia TGFβ1
impulsa la fibrogénesis, la síntesis y el depósito de
colágeno, y potencialmente podría estimular la
formación de tejido cicatricial30, 48, 52, la presencia
simultánea de TGF-β1, VEGF y HGF en el mismo lo-
 Reparación y regeneración: conectando los puntos entre la coagulación, el sistema inmunológico y la fibrogénesis
El ambiente cal hace que APPDP libre de leucocitos sea un
sistema autólogo antifibrótico. En la red molecular de
APPDP libre de leucocitos, el efecto fibrótico de TGF-β1
sería modulado, contrarrestado o incluso obstaculizado
por la presencia y producción local de HGF, un notable
regulador antifibrótico.89y el VEGF, como lo demuestra
nuestro trabajo en células cultivadas en matrices de fibrina
83-86 lo que sugiere el comportamiento pleiotrópico de TGF-
β6. Por ejemplo, en ovejas86cuatro inyecciones
intratendinosas de una preparación precoagulada de PRGF
libre de leucocitos en los fascículos del tendón de Aquiles
desencadenaron una respuesta de curación que provino
de un aumento en la celularidad, la organización celular y
la angiogénesis. No se observaron signos de fibrosis en el
examen histológico de los tendones de Aquiles de oveja
infiltrados con APPDP libre de leucocitos.86, 88. Asimismo, la
aplicación de matrices de fibrina PRGF libres de leucocitos
en los desgarros del tendón de Aquiles reparados
quirúrgicamente en 6 atletas no mostró ninguna
complicación de la herida y redujo significativamente en
un 35% el tiempo de recuperación funcional, en
comparación con el grupo que se sometió al mismo
procedimiento quirúrgico sin lesiones libres de leucocitos.
aplicación SCLP90. Además, el área transversal del tendón
de Aquiles reparado, evaluado unos años más tarde por
ultrasonografía, fue significativamente mayor, mientras
que en el grupo no tratado se produjeron complicaciones
menores, incluyendo 1 infección superficial y 2 queloides.90
. en otro estudio87, se comparó el aspecto artroscópico
global y la morfología e histología macroscópicas de los
injertos tendinosos y de las articulaciones de los pacientes
tratados con infiltración de PRGF libre de leucocitos con los
no tratados durante la cirugía del ligamento cruzado
anterior (LCA)87. Durante el período de remodelación (6-24
meses) el grupo tratado mostró más signos de
remodelación, maduración y síntesis de nuevo tejido
conectivo que envolvía el injerto de tendón infiltrado con
más células y mejor orientadas, más parecidas al LCA
nativo que en el no tratado87.
Recientemente, otros dos estudios evaluaron el efecto
biológico del PRGF libre de leucocitos en otros linajes
celulares como queratocitos, fibroblastos conjuntivales91
y fibroblastos gingivales92y sinoviocitos93. Las
formulaciones de APPDP libres de leucocitos promueven el
fenotipo de fibroblastos y revierten el miofibroblasto
fenotipo a su destino original protegiendo e inhibiendo la
diferenciación de miofibroblastos inducida por TGF-β1. En
los fibroblastos conjuntivales, la APPDP libre de leucocitos
inhibe y revierte la expresión de fibroblastos de α-SMA
inducida por TGF-β1 como expresión de la diferenciación
de miofibroblastos94, evitando así la generación de tejido
cicatricial. Los resultados de estos dos estudios sugieren
que la APPDP libre de leucocitos modula el destino de los
miofibroblastos de una manera que podría ser
determinante para resolver tanto la inflamación como la
fibrogénesis, e impulsar los eventos de reparación para
imitar el tejido original, en lugar de un resultado tisular
fibrótico.10, 81.
C. Los APPDP no son productos mágicos
Un tercer problema relacionado con la eficacia de las
APPDP en la curación es la forma en que se aplican en
diferentes campos. Se ha convertido en un lugar común
infiltrar APPDP en el tratamiento de lesiones
musculoesqueléticas como una especie de disparo
disperso en lugar de adoptar un enfoque biológico bien
pensado y ejecutado. Por ejemplo, la aplicación de APPDP
a los desgarros del manguito rotador tiene como objetivo
proporcionar a la estructura dañada factores de
crecimiento y citoquinas como moléculas de señalización,
uno de los tres elementos involucrados en el proceso de
reparación (los otros dos son células y andamios
tridimensionales). Sin embargo, como en el caso de
algunos estudios, no basta con añadir una tormenta de
factores de crecimiento a un tendón que lleva años en un
proceso degenerativo y, como consecuencia, puede haber
agotado su capacidad de cicatrización.95. También debe
haber una infiltración sistemática del tejido periférico sano
que rodea la lesión, con el objetivo de reclutar, activar y
movilizar células mesenquimales residentes para
contribuir a los procesos de reparación tisular y vías de
señalización celular, así como a activar células endoteliales
y macrófagos. Se ha desarrollado un procedimiento para
la reparación artroscópica de desgarros del manguito
rotador asistido por APPDP libre de leucocitos que
involucra 5 sitios de infiltración, y evaluaciones ecográficas
realizadas a la tercera y sexta semana después de la
intervención, durante las cuales se realiza una posterior
infiltración de leucocitos guiada por ultrasonido. PRGF
libre se administra en el tendón reparado96.
55
 Reparación y regeneración: conectando los puntos entre la coagulación, el sistema inmunológico y la fibrogénesis
Además, ilustramos dos ejemplos del tratamiento de la
tendinopatía crónica de Aquiles97en el que los autores
aplicaron una sola inyección de APPDP, después de
una inyección de anestésico local, o dos inyecciones
peritendinosas no guiadas de sangre entera autóloga,
que mostraron un efecto clínico insignificante98. A raíz
de estos dos resultados clínicos deficientes y de hacer
inferencias sobre otros productos autólogos de
plasma rico en plaquetas, algunos investigadores han
sugerido que todos estos productos derivados de la
sangre son ineficaces en el tratamiento de la
tendinopatía de Aquiles de la porción media. Sin
embargo, un estudio publicado recientemente99por
Charousset et al. mostró una mejoría clínica y
radiológica de atletas con tendinopatía rotuliana
crónica que habían sido tratados con tres infiltraciones
de APPDP libres de leucocitos guiadas por ultrasonido
sin sedación ni anestesia inyectada localmente99.
5. PLEIOTROPÍA Y ROBUSTEZ DE LOS
MECANISMOS SUBYACENTES DE LAS
TERAPIAS PRP
La cicatrización de heridas o la reconstrucción de tejidos
podría considerarse un subproducto de los mecanismos
que subyacen al programa de defensa biológica que
implica un conjunto de fenómenos complejos
superpuestos que abarcan tanto el reclutamiento de
células competentes para someterse al compromiso del
fenotipo espaciotemporal como el patrón de productos de
genes celulares para generar ECM y, por lo tanto, , nuevos
tejidos (higo. 1)15, 54. Hay un alto grado de autoorganización
en el proceso de regeneración-reparación que puede verse
como un proceso sensible a condiciones abiertas donde
las señales ambientales, tanto biomecánicas como
fisicoquímicas, juegan un papel crucial en la influencia y
modulación de los fenotipos celulares, en la expresión del
gen, y en el patrón del nuevo tejido para imitar el que se
va a reemplazar16, 37, 100, 101.
Como es el caso de TGF-β1, VEGF y HGF, la mayoría de los
factores de crecimiento y citoquinas en los PRP actúan en una
variedad de tejidos tal como lo hacen en cualquier sistema
biológico. Estas proteínas ejercen su función reguladora y
56
funciones biológicas pleiotrópicas como miembros de una
red molecular que une diferentes módulos o sistemas. De
hecho, los resultados mostrados en este análisis sugieren
que las aplicaciones relativas a las APPDP se enmarcan
adecuadamente dentro de la propuesta de Nesse y
Dawkins de que es un error buscar agentes causales
únicos y unidireccionales en los procesos biológicos; no
existen factores biológicos específicos únicos para cada
función5. Simplemente existen constituyentes biológicos
que, en un entorno celular-tejido particular, pueden actuar
juntos como inhibiciones/activaciones en las denominadas
“actividades de cambio genético” e inducir la expresión de
fenotipos celulares con diversos comportamientos para
promover la regeneración tisular.5. Este concepto, que ha
sido discutido por Huang102, puede dar cuenta de hallazgos
biológicos que de otro modo parecerían contradictorios,
como el hecho de que la misma molécula, por ejemplo,
TGF-β1 o un tipo de célula determinado, como los
macrófagos, pueden ejercer funciones biológicas
diametralmente opuestas.6, 103o que la misma célula madre
adulta puede expresar diferentes fenotipos celulares en
diferentes microambientes o nichos de tejido104.
Mucha evidencia científica, junto con los fundamentos
de la biología de la ingeniería, a saber,
estandarización, desacoplamiento y abstracción.105, ha
allanado el camino para que varios grupos utilicen la
sangre como materia prima a partir de la cual obtener
APPDPs como tecnología regenerativa endógena19, 106,
107 en lugar de usar la sangre completa que transporta
una multiplicidad de células y biomoléculas cuyo papel
en el proceso de reparación es insignificante o incluso
perjudicial (ver capítulo 4)57, 75, 76. Al mismo tiempo,
existen varias diferencias cruciales entre la sangre
entera autóloga y los productos derivados de plasma y
plaquetas autólogas (APPDP) y, por lo tanto, es
bastante inexacto inferir los resultados clínicos de un
producto como aplicable al otro, o agrupar todos estos
productos derivados de la sangre juntos18, 98, 108, 109.
 Reparación y regeneración: conectando los puntos entre la coagulación, el sistema inmunológico y la fibrogénesis

6. CONCLUSIONES

Un enfoque biológico para la aplicación de APP-DP es

crucial para obtener resultados óptimos de reparación
funcional además de evitar resultados clínicos deficientes y
sacar inferencias engañosas. Intentar optimizar el grado
de funcionalidad mediante la producción de un tejido
reparado que pretende ser estructuralmente idéntico al
tejido dañado podría considerarse un objetivo "artificial"
impuesto por propósitos humanos. En otras palabras,
estamos creando nuevos objetivos y planteando nuevas
demandas a los programas biológicos basados en células
(para regenerar en lugar de reparar en tejidos inactivos y
que no se dividen) que fueron seleccionados y
conservados durante millones de años en diferentes
especies con un único objetivo: la supervivencia.1, 36

Quedan varias preguntas sin respuesta, algunas

relacionadas con los mecanismos moleculares que
dan lugar a los beneficios clínicos y otras que
abarcan aspectos de la dosis, como cuántas
inyecciones serían ideales en un primer enfoque, el
intervalo entre ellas y si la combinación de PRP con
células madre podría mejorar la poder curativo de
los PRP.

Ha llegado el momento en que ya no debemos

comparar la eficacia biológica y terapéutica de
productos muy distintos en la cirugía ortopédica
musculoesquelética agrupando todos los productos
derivados de plasma y plaquetas autólogas.

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63
CAPÍTULO 4

Efectos del Plasma Rico en Factores de Crecimiento

sobre las Células y Tejidos del Sistema
Musculoesquelético: desde el Cartílago Articular
hasta los Músculos y Nervios
AUTORES

padilla s.1,2,4, Sánchez M.3, Anitua E.1,2,4

1 Fundación Eduardo Anitua para la Investigación Biomédica, Vitoria-Gasteiz, España

2BTI-Instituto de Biotecnología, Vitoria-Gasteiz, España
3Unidad de Cirugía Artroscópica, Hospital Vithas San José, Vitoria-Gasteiz, España
4 Instituto Universitario de Medicina Regenerativa e Implantología Oral (UIRMI) de la Universidad del País Vasco (UPV/EHU)

RESUMEN

Un enfoque innovador para el tratamiento de las lesiones gobernado esencialmente por citoquinas, factores de
deportivas agudas y crónicas es el uso de la ingeniería crecimiento y otros mediadores biológicos. El presente capítulo
biológica asistida por la aplicación de terapias biológicas resume nuestro conocimiento actual de los efectos de las
de administración de fármacos (BD-DT) derivadas de la terapias biológicas de administración de fármacos (BDDT)
sangre en sus diferentes formulaciones. El terreno común derivadas de la sangre en los tejidos del sistema
de la destrucción del cartílago y la osteoartritis (OA), las musculoesquelético.
tendinopatías, las distensiones de músculos y ligamentos,
la fractura ósea o la compresión o sección de nervios,
entre otros daños tisulares, es la inflamación estéril. Los
procesos clave en la reparación de los tejidos dañados son
la inflamación, la angiogénesis, la activación y polarización
de los macrófagos, los destinos celulares y la
diferenciación de las células madre progenitoras, la
fibrogénesis, así como la resolución activa de la
inflamación, la angiogénesis y la fibrogénesis, que son

© Springer International Publishing AG, parte de Springer Nature 2018

E. Anitua et al. (eds.),Plasma Rico en Plaquetas en Ortopedia y Medicina Deportiva, sesenta y cinco

https://doi.org/10.1007/978-3-319-63730-3_4
 Efectos del Plasma rico en factores de crecimiento sobre las células y tejidos del sistema musculoesquelético: desde el cartílago articular hasta los músculos y nervios
1. INTRODUCCIÓN
Mediante el diseño y la construcción de materiales biológicos
sintéticos, la ingeniería de tejidos nos proporciona los mejores
andamios y dispositivos de reemplazo técnicamente
disponibles. Sin embargo, el punto más débil de los
tratamientos quirúrgicos ortopédicos actuales no radica en
estos biomateriales altamente sofisticados sino en la calidad de
los tejidos del paciente en el sitio donde se unirán o anclarán
los biomateriales sintéticos. Por lo tanto, el campo de la
medicina regenerativa se está alejando de la biología sintética
más tradicional hacia terapias biológicas de administración de
fármacos (BDDT) cada vez más complejas y multimoleculares.
De hecho, la sangre en sí misma contiene los ingredientes
básicos para los dispositivos de administración de fármacos
diseñados biológicamente que brindan control
espaciotemporal sobre la presentación de una amplia gama de
agentes bioactivos, incluidas moléculas pequeñas, citocinas y
factores de crecimiento.1.
La sangre contiene una amplia gama de elementos biológicos
que influyen en el desarrollo de sustitutos funcionales de los
tejidos dañados. Contiene los ingredientes básicos de la tríada
de ingeniería de tejidos, es decir, células, factores de
crecimiento y elementos formadores de andamios.2.
Significativamente, la sangre proporciona fibrina como
andamio provisional para el crecimiento de tejido. También
contiene elementos de señalización celular tanto en el plasma
como en las plaquetas en forma de señales bioquímicas o
ambientales que afectan el destino biológico y el fenotipo de
las células. Es importante destacar que los BDDT no necesitan
sembrarse con células antes de la administración, ya que los
andamios de fibrina derivados de la sangre se enriquecen con
los propios factores de crecimiento y citocinas del paciente, lo
que proporciona señales para dirigir las células endógenas,
incluidas las células madre, a los sitios de reparación.3. El
presente capítulo destaca nuestro conocimiento actual de los
BDDT en el potencial terapéutico de su uso en diferentes
lesiones relevantes del tejido musculoesquelético, incluidos
tendones, ligamentos, cartílagos, músculos y nervios.
66
2. TERAPIAS DE ADMINISTRACIÓN DE MEDICAMENTOS
BIOLÓGICOS DERIVADOS DE LA SANGRE
Las plaquetas constituyen uno de los elementos biológicos
esenciales dentro de la sangre-BDDT. Son las primeras células
que se acumulan en los sitios de lesión y, después de la
activación, liberan docenas de mediadores biológicamente
activos en el microambiente, incluidas las conocidas
quimiocinas, citocinas y factores de crecimiento.4. La multitud
de señales liberadas ejerce efectos biológicos complejos que
impulsan la reparación y regeneración de tejidos. Por ejemplo,
los factores derivados de las plaquetas modulan la activación
de los fibroblastos, inducen la proliferación y la migración de
células que participan de manera crítica en la reparación de
tejidos, como las células del músculo liso y las células madre
mesenquimales (MSC).5, regular la angiogénesis, un proceso
fundamental para la recuperación de la función tisular6, y
puede regular la apoptosis y la supervivencia de las células por
medio de micropartículas de plaquetas liberadas7. Por lo tanto,
los BDDT derivados de sangre, que están enriquecidos en
secretoma de plaquetas, pueden utilizarse con éxito como
herramientas terapéuticas autólogas y productivas,
promoviendo la curación y reparación de tejidos lesionados.
El andamiaje de fibrina, que se genera a partir del
BDDT derivado de la sangre, consta principalmente de
fibrinógeno enriquecido, trombina y calcio y factores
de coagulación.Figura 1). Curiosamente, cumple con
las capacidades críticas que debe tener un andamio,
incluyendo forma, fijación y formación.8. Para que un
andamio tenga forma, debe poder llenar el espacio
para el que está diseñado. El BDDT derivado de la
sangre se usa terapéuticamente para rellenar brechas
en úlceras, defectos óseos o alvéolos dentales, entre
otros.9, 10. Otra propiedad clave es la fijación: la
capacidad de un andamio para integrarse y adherirse
al microambiente circundante. Los andamios de fibrina
autóloga son biocompatibles y biodegradables, y
sirven como vehículos de entrega y como matrices de
andamiaje. Además, contienen decenas de proteínas
adhesivas, incluidas fibronectina, vitronectina y
serpinas, entre otras (todas ellas elementos
fundamentales de la matriz extracelular). Después de
una caracterización proteómica de alto rendimiento y
la clasificación de las proteínas en familias y redes de
acuerdo con la ontología de genes, más de 40 pro-
 Efectos del Plasma rico en factores de crecimiento sobre las células y tejidos del sistema musculoesquelético: desde el cartílago articular hasta los músculos y nervios
Se han identificado proteínas involucradas específicamente en
la regeneración de tejidos y la cicatrización de heridas.11.
Finalmente, el andamiaje de fibrina puede impulsar la
formación del tejido deseado.
Curiosamente, la terapia de administración de fármacos
biológicos derivados de la sangre está modernizando el
antiguo "arte de la curación" al proporcionar versatilidad de
formas de dosificación sobre la disponibilidad de fármacos
(Cuadro 1). Las nuevas terapias basadas en sangre actuales se
pueden administrar por vía tópica, como un colirio o mediante
inyecciones subcutáneas, intradérmicas e intramusculares.
Además, pueden existir como un líquido puro, un líquido
gelificante in situ o un andamio de fibrina tridimensional, lo
que permite nuevas estrategias terapéuticas.1. En general,
todas estas formulaciones terapéuticas se administran
localmente. Una vez situado, el andamio de fibrina actúa como
un depósito de mediadores bioactivos en cualquier sitio de
lesión, controlando temporalmente su presentación. Las vidas
medias cortas de los mediadores biológicos autólogos,
incluidos los factores de crecimiento, las citoquinas y
Líquido 1-5'
VERSATILIDAD PRGF
Formulaciones
Andamios 20-30'
HIGO. 1
Las terapias biológicas de administración de fármacos (BDDT) derivadas de la sangre se basan en una combinación de biomateriales de origen natural como la fibrina y un
grupo de factores de crecimiento. Por ejemplo, el andamio de fibrina tridimensional obtenido a partir de plasma humano fraccionado representa una solución
fisiológicamente inspirada para controlar la liberación de la amplia gama de mediadores derivados del plasma y las plaquetas.64.
quimiocinas, enfatizan la importancia de este
sistema de entrega que imita la biología (Figura 1).
Los opositores al BDDT derivado de la sangre sostienen que
estas terapias pueden mostrar mecanismos de reparación de
tejidos relevantes pero aún poco conocidos. Sin embargo,
nuestro conocimiento acumulado de biología y biología
molecular está aliviando algunas de estas preocupaciones.12.
Por ejemplo, las plaquetas dentro del BDDT liberan agentes
como el factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) y el factor
de crecimiento derivado del estroma 1 (SFD-1), que se sabe que
controlan la proliferación, el reclutamiento y la activación de
tipos de células que participan de manera crítica en la
cicatrización de heridas y regeneración de tejidos (Figura 1). En
particular, HGF ejerce acción antiapoptótica.13, proangiogénico
14 y actividad inmunosupresora15y promueve el reclutamiento
de MSC en células endoteliales arteriales humanas5. SDF-1
estimula el reclutamiento de células progenitoras en trombos
arteriales y la diferenciación de las células en progenitores
endoteliales in vivo16, 17.
Factores de crecimiento: TGFB, FGF, HGF, IGF, PDGF, VEGF
de GF
PDGF, FGF
Emisión acumulada (% de la incorporación total)
IGF, VEGF, TGFß
45
30
15
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Tiempo (días)
67
 Efectos del Plasma rico en factores de crecimiento sobre las células y tejidos del sistema musculoesquelético: desde el cartílago articular hasta los músculos y nervios

3. REGLAS DE LA MECÁNICA BIOLOGÍA CELULAR La exposición de las células (tenocitos, condrocitos,

Prácticamente todas las células de los tejidos
musculoesqueléticos son mecanosensibles y experimentan
estrés mecánico a través de la distorsión del complejo de
matriz extracelular (MEC). Responden a estos estreses
cambiando su bioquímica y fisiología celular
(mecanobiología y adaptación plástica) (Figura 2)18.
Además, se requieren fuerzas mecánicas para mantener la
integridad física de las estructuras anatómicas y la
homeostasis de los tejidos mediante la regulación de las
funciones celulares, incluida la inducción de genes, la
síntesis de proteínas y la proliferación, diferenciación,
crecimiento, supervivencia y apoptosis celulares.19.
Sin embargo, la exposición de las células musculoesqueléticas
a estímulos no fisiológicos, ya sean mecánicos o bioquímicos,
conduce a oscilaciones del péndulo tisular hacia alteraciones
profundas de los componentes de la matriz extracelular tanto
celular como acelular, así como de las propiedades físicas y
químicas de la MEC. Dichos estímulos conducen al daño, la
degeneración y la enfermedad del microambiente celular.20.
fibroblastos, miofibras) a un nuevo microambiente
citoplásmico y extracelular puede modificar el estado de
activación o desactivación de sus genes (cambios de
genes), lo que podría inducirlas a activar genes
previamente silenciosos, alterando así su expresión génica
y sus genes. productos como las metaloproteinasas (MMP)
y otras moléculas de la MEC (Figura 2)20, 21.
El terreno común de la destrucción del cartílago y la
osteoartritis (OA), las tendinopatías, las distensiones de
músculos y ligamentos, la fractura ósea o la compresión o
sección de nervios, entre otros daños tisulares, es la
inflamación estéril. Los procesos clave en la curación de
los tejidos dañados son la inflamación, la angiogénesis, la
activación y polarización de los macrófagos, los destinos
celulares y la diferenciación de las células madre
progenitoras, la fibrogénesis, así como la resolución activa
de la inflamación, la angiogénesis y la fibrogénesis, que se
rigen esencialmente por citocinas, factores de crecimiento
y otros mediadores biológicos (figura 3)22.

DISRUPTORES
SEDENTARISMO LESIÓN POR USO EXCESIVO

Temperatura Lactato, pH ácido Micro-rupturas

Falta de tensión mecánica.

Baja rotación Alta rotación

HOMEOSTASIS TEJIDO-CELULAR
Colágeno tipo I Colágeno tipo I
n
ió
ac
apt
Ad

Degradación

alostasis
MMP Activación de macrófagos
Función y MMP
Limitaciones a la Adaptación
PLASTICIDAD

Desequilibrio vascular Relación celda/ECM

Inflamación crónica-Tendinopatía

HIGO. 2
La exposición de las células musculoesqueléticas a estímulos no fisiológicos, ya sean mecánicos o bioquímicos, provoca oscilaciones del péndulo tisular hacia
alteraciones profundas de las células y componentes de la matriz extracelular, así como de las propiedades físicas y químicas de la MEC. Dichos estímulos
conducen a daño en el microambiente celular, baja inflamación crónica y disfunción.20, 39.

68
 Efectos del Plasma rico en factores de crecimiento sobre las células y tejidos del sistema musculoesquelético: desde el cartílago articular hasta los músculos y nervios

A B
MICROAMBIENTE ESTÉRIL

Moléculas de adhesión
VCAM-1, ICAM-1,
E-Selectina

C
Equilibrio trófico

Nervio VEGF IGF-1 HGF TGF B1

antiapoptótico
Antiinflamatorio Antifibrótico Síntesis de angiogénesis de ECM

Músculos

Articulación
D
Inhibición de NF-
+
HGF
PDGF
MD2TLR BDDT IGF1
TGFB
MyD88 TRIF
IRAK1-4
TRAF 6
IKK
IKK
-
IKK Inhibición
I
Tendón inducción de genesNF- condrocitos
· Fibroblasto
· Células endoteliales
· Macrófago

HIGO. 3
El terreno común de la destrucción del cartílago y la osteoartritis (OA), las tendinopatías, las distensiones de músculos y ligamentos, la fractura
ósea o la compresión o sección de nervios, entre otros daños tisulares, es la inflamación estéril. B La lesión tisular interrumpe la composición
química y física de los microambientes celulares, lo que provoca que varios linajes celulares respondan con una expresión génica proinflamatoria
a través de la activación de la vía de señalización NFkB sin la participación de patógenos. CA mecanismo hipotético por el cual la presencia
simultánea y una relación equilibrada entre TGFB1 y VEGF secretados por plaquetas y factores de crecimiento plasmático como IGF-1 y HGF,
todos transmitidos por BDDT derivado de la sangre, podrían ejercer algunos efectos biológicos. D BDDT derivado de sangre, GF dentro de él,
como HGF, PDGF, IGF-1, TGFB1,22. (Reimpreso con permiso de Padilla et al.22)

69
 Efectos del Plasma rico en factores de crecimiento sobre las células y tejidos del sistema musculoesquelético: desde el cartílago articular hasta los músculos y nervios
4. EFECTOS DEL BDDT DERIVADO DE
SANGRE EN LAS CONDICIONES
MUSCULOESQUELÉTICAS
Gracias a una comprensión más profunda de los procesos
moleculares y celulares que tienen lugar en las patologías
musculoesqueléticas, la cirugía ortopédica está
experimentando un serio cambio de paradigma: en lugar de
simplemente eliminar y reemplazar el tejido dañado con
dispositivos y materiales artificiales, la aplicación de la terapia
de administración de fármacos biológicos derivados de la
sangre tiene como objetivo para desencadenar y mejorar la
morfogénesis tisular natural in vivo y la capacidad regenerativa
del tejido dañado23(ver capítulo 3).
Con esto en mente, la sangre siempre ha estado presente
en la ecuación de las terapias curativas. Varias líneas de
evidencia derivadas de terapias de nicho de células madre
sistémicas o locales, y representadas por parabiosis o
microfracturas y escarificaciones de tendones
respectivamente, respaldan el concepto de que los
factores derivados de plaquetas o proteínas plasmáticas
son candidatos para el rejuvenecimiento y la curación de
tejidos de mamíferos.24-28.
Cartílago articular
El tratamiento de las patologías de las articulaciones sinoviales,
como los defectos osteocondrales traumáticos, la
osteocondritis disecante, la osteonecrosis, las lesiones
similares a edema de la médula ósea y la osteoartritis, cuya
última víctima parece ser el cartílago articular, con el hueso
subcondral como culpable, sigue siendo desalentador.29. Las
estrategias terapéuticas actuales están orientadas a
aprovechar la respuesta de reparación endógena mediante la
estimulación de las células de la médula ósea a través de
enfoques de perforación y microfractura, el trasplante de
autoinjerto osteocondral y aloinjerto osteocondral, la
distracción articular y la implantación de condrocitos
autólogos. En este complejo panorama terapéutico, las
terapias de administración de fármacos biológicos derivados
de la sangre emergen como un biomaterial autólogo
adyuvante prometedor con efectos trófico-anabólicos,
antiinflamatorios, inmunomoduladores, antioxidantes y
analgésicos en los tejidos articulares (Cuadro 2)28. La
versatilidad hace que estos productos sean biomateriales
óptimos, para ser aplicados en el sitio lesionado disfuncional y
desregulado como un nicho de terapia.
70
api24, 28(figura 4B). Pueden aplicarse solos, aprovechando el
efecto proliferativo, migratorio y condrogénico sobre las
células progenitoras mesenquimales endógenas.30, o como
portador de células madre y/o componentes
extracelulares como colágenos y ácido hialurónico31. Los
estudios en modelos animales sugieren que las terapias de
administración de fármacos biológicos autólogos
derivados de la sangre, cuya fibrina está incrustada con GF
derivados de plaquetas y plasmáticos, ya sea solos o
sembrados con MSC, tienen potencial como andamio de
gel para la reparación de cartílago focal y defectos
osteocondrales.32-35. Estos productos BDDT son
mínimamente manipulados, concebidos y preparados in
situ y listos para ser aplicados en el consultorio médico o
en el quirófano. Se ha demostrado que las inyecciones
intraarticulares de BDDT derivado de la sangre reducen el
dolor y mejoran la funcionalidad articular en pacientes con
osteoartritis de rodilla o cadera.36, 37(Figura 4B, Recuadro 2).
Además, cada vez más evidencia indica que el BDDT
derivado de la sangre sirve como un enfoque estimulante
de la médula ósea, o combinado con hidrogel, colágeno y/
o membrana de ácido hialurónico, como portador de
células madre mesenquimales derivadas de la médula
ósea, lo que da como resultado cambios estructurales y
mejora funcional en defectos cartilaginosos focales
humanos27, 30, 34. Una nueva estrategia para administrar de
forma segura BDDT derivado de sangre a la articulación
sinovial dañada, una estrategia que evita la toxicidad
sistémica, ofrece una excelente biodisponibilidad y no
presenta limitación de tamaño molecular, es la
combinación de infiltraciones intraarticulares e intraóseas
de BDDT derivado de sangre como un enfoque biológico in
situ "centrado en las articulaciones" para tratar defectos
osteocondrales traumáticos, osteocondritis disecante,
osteonecrosis, lesiones similares a edema de la médula
ósea y osteoartritis. Tal aplicación clínica abre nuevas vías
terapéuticas en el tratamiento de patologías articulares28,
38(Cuadro 2,Figura 4B) (ver capítulos 9 y 11).
tejido tendinoso
Las lesiones musculoesqueléticas son un problema médico
creciente asociado con el uso excesivo y/o la alteración de
los tejidos relacionada con la edad, con un gasto anual
estimado de $ 30 mil millones en su manejo solo en los EE.
UU. Los tendones y los ligamentos representan el 45% de
estas lesiones y, lamentablemente, ninguna de las diversas
terapias, incluida la física basada en el ejercicio.
 Efectos del Plasma rico en factores de crecimiento sobre las células y tejidos del sistema musculoesquelético: desde el cartílago articular hasta los músculos y nervios

HIGO. 4
Avances en ortopedia regenerativa basados en la aplicación de BDDT derivados de sangre.A)Infiltraciones intratendinosas y aplicación de andamios obtenidos de BDDT
derivado de sangre para ayudar a la reconstrucción quirúrgica de rupturas de tendones. En las tendinopatías crónicas, las inyecciones intratendinosas se aplican bajo control
ecográfico.B)Un enfoque novedoso para tratar la osteoartritis de rodilla grave y las lesiones osteocondrales al enfocarse en la membrana sinovial, el cartílago articular
superficial, el líquido sinovial y el hueso subcondral mediante la combinación de inyecciones intraarticulares e infiltraciones intraóseas de BDDT derivado de sangre.C)El BDDT
derivado de sangre se ha propuesto como un puente entre la espontaneidad y la intervención molecular en la reparación de desgarros musculares. La inyección intramuscular
temprana realizada con guía ecográfica ubica el producto en el espacio interfascicular e interfibrilar y en el sitio lesionado. La fibrinólisis local actúa sobre el andamiaje de
fibrina liberando gradualmente GF y citoquinas.D)La regeneración de los nervios periféricos se basa en la angiogénesis y la transdiferenciación de las células de Schwann, cuyo
comportamiento exploratorio impulsa la regeneración espontánea de los nervios. Las infiltraciones intraneurales guiadas por ultrasonido de BDDT derivado de sangre
combinadas con la aplicación de un andamio de fibrina envuelven el área lesionada y mejoran la regeneración nerviosa22. (Reimpreso con permiso de Padilla et al.22)

terapia cal, inyecciones de corticosteroides, medicamentos
antiinflamatorios no esteroideos, terapia de ondas de choque
extracorpóreas e intervenciones quirúrgicas: ha brindado una
solución exitosa a largo plazo39El tendón es una estructura
compuesta mecanosensible dinámica hipocelular que alberga
células madre / progenitoras inmunocompetentes y tendinosas
multipotentes (TDSC)40, los objetivos clave de los BDDT
derivados de la sangre (Figura 4A, Recuadro 3). El equilibrio
anabólico/catabólico de las células estromales y
parenquimatosas cambia de acuerdo con su historial de carga
mecánica (Figura 2). Juntos
Con otras estructuras biológicas altamente especializadas,
los tendones son extremadamente efectivos en el
desempeño de las funciones para las que han
evolucionado sin dejar de ser particularmente delicados. El
frágil equilibrio que mantienen sus células con la matriz
extracelular puede verse alterado de diferentes formas.
Este es el caso, por ejemplo, de actividades deportivas de
alto nivel con exigencias de alto rendimiento y daños por
uso excesivo, o, en sentido contrario, el caso de un estilo
de vida sedentario y el consiguiente daño por desuso.
Tendón agudo y crónico

71
 Efectos del Plasma rico en factores de crecimiento sobre las células y tejidos del sistema musculoesquelético: desde el cartílago articular hasta los músculos y nervios
Las lesiones provocan dolor, sensibilidad focal y
disminución de la fuerza y el movimiento debido a un
tendón inflamado y/o roto. Los bioarmazones
autólogos derivados de sangre se han utilizado
durante varios años como materia prima en
construcciones de ingeniería tisular, ya sea solos en
formulaciones líquidas o matriciales, o enriquecidos
con señales mecánicas o químicas, y su aplicación ha
sido producto de estudios in vitro e in vivo.
investigación que ha proporcionado una mejor
comprensión de los tenocitos y la respuesta de TDSC al
BDDT derivado de la sangre41-43(Cuadro 3, Figura 4A).
El BDDT derivado de sangre se ha aplicado como infiltraciones
intratendinosas o intraligamentosas guiadas por ecografía en
la tendinopatía rotuliana crónica y el esguince agudo de tobillo.
44, 45 respectivamente o como infiltraciones intratendinosas
combinadas con estructuras de fibrina intraoperatoriamente
en desgarros del tendón de Aquiles reparados
quirúrgicamente43(Figura 4A). En ambas situaciones, los
resultados mostraron una mejoría de los síntomas y la función,
un retorno a la arquitectura normal del tendón y la
sindesmosis evaluada por resonancia magnética, y un menor
tiempo en la recuperación del movimiento y el regreso a las
actividades deportivas.43. Además, se encontró que la
aplicación de bio-andamio derivado de sangre en el injerto de
tendón o el nivel del sitio donante después de la reconstrucción
del ligamento cruzado anterior redujo significativamente los
síntomas clínicos y aceleró el proceso de remodelación e
integración del injerto, además de llenar satisfactoriamente la
brecha y la reconstrucción del tendón de la rótula y la tibia y la
brecha ósea de la rótula46-48.
Tejidos musculares y nerviosos
Otros dos tejidos altamente especializados que forman una
unidad funcional en el sistema musculoesquelético son los
músculos y los nervios, y se pueden trazar varios paralelos
entre sus procesos de regeneración (Cuadro 4). En lesiones
musculares agudas, el líquido BDDT derivado de la sangre se
infiltra en el sitio de la lesión, las áreas adyacentes y el músculo
sano periférico bajo guía ecográfica. En los siguientes 1 a 3
minutos, este andamio inyectable 3D de transición de líquido a
gel permite un relleno exitoso de las brechas y defectos
musculares y sirve como una autopista para que la energía
mecánica transite desde el medio ambiente hasta la célula, por
lo tanto, conectando la célula con la célula. -transición del
tejido celular,
72
promover el ensamblaje multicelular y dirigirse a las
células madre musculares e inmunocompetentes,
proporcionando señales químicas, soporte mecánico y
rigidez plástica elástica que no solo tiene un impacto
drástico en el destino de las células madre musculares,
sino que también dota a los tejidos de un microambiente
mecánico y químico adecuado para restauración biológica
49(Figura 1, y4C). Esta terapia dinámica de administración
de fármacos biológicos con matriz de fibrina similar a una
esponja es autóloga, biorreabsorbible y biocompatible.12.
Se ha demostrado que la aplicación de BDDT derivado de
la sangre acorta el tiempo de recuperación e incluso
reduce el dolor en el caso de la aplicación en humanos.50.
Cabe destacar aquí otro estudio reciente que no informó
ningún beneficio de este enfoque terapéutico.51. Sin
embargo, es muy posible que la fuente de resultados
clínicos inconsistentes en las lesiones musculares tratadas
con BDDT derivado de la sangre podría derivarse de la
administración tardía, la dosis baja y la heterogeneidad de
la propia composición biológica del BDDT derivado de la
sangre, para lo cual existe todavía no hay un protocolo
estándar52. Para caracterizar, estandarizar y adaptar la
composición del BDDT derivado de la sangre al objetivo
celular específico y los procesos de reparación de tejidos,
se están realizando varios esfuerzos in vitro e in vivo con
énfasis en aplicar solo factores plasmáticos o modificar su
composición.53bloqueando TGFB como factor fibrótico o
agotando la miostatina (MSTN) con el objetivo de mejorar
la diferenciación de mioblastos.
ción54, 55.
En el manejo de la lesión del nervio periférico (PNI) y
alimentado por los inconvenientes que plantean los
autoinjertos de nervios autólogos, se han aplicado una
gran cantidad de estrategias de ingeniería biomédica,
incluidos los conductos y andamios de guía nerviosa, la
incorporación y la entrega de factores neurotróficos.56,
incorporación de células de soporte en conductos de guía
nerviosa (NGC) o geles de fibrina, y estimulación de
órganos diana mediante inyecciones intramusculares de
GF56, 57. En animales, las plataformas que utilizan andamios
de fibrina bañados en un cóctel de factores de crecimiento
e inyectados o colocados en el área dañada favorecen el
crecimiento axonal necesario para lograr una
recuperación funcional óptima56, 58(Cuadro 4). En humanos,
la intervención molecular con BDDT derivado de la sangre
está cerrando parcialmente la brecha entre lo básico y lo
 Efectos del Plasma rico en factores de crecimiento sobre las células y tejidos del sistema musculoesquelético: desde el cartílago articular hasta los músculos y nervios

aplicación clínica, y en un ensayo clínico aleatorizado, doble
ciego, la aplicación de inyecciones de BDDT derivadas de
sangre guiadas por ecografía en los nervios tibial y cubital ha
demostrado una mejora sensorial en la neuropatía periférica
de la lepra59. Además, varios estudios de casos que aplican
terapias de administración de fármacos biológicos derivados
de la sangre, ya sea como relleno de conductos nerviosos a
través de brechas nerviosas postraumáticas.60o por infiltración
intraneural en una parálisis del nervio peroneo61, han
reportado recuperación neurológica (Figura 4D). Por lo tanto, el
BDDT derivado de la sangre aplicado en una estrategia
combinatoria como relleno, membrana suturable y armazón,
se destaca como un candidato prometedor para un enfoque de
reparación nerviosa adyuvante que los cirujanos pueden
aprovechar en el quirófano y en el entorno clínico.61, 62(ver
capítulo 16).
propiedades de los preparados autólogos. Deben
continuar los esfuerzos para expandir la ciencia detrás de
la generación actual de BDDT derivados de la sangre. La
exploración de su potencial para la expansión ex vivo de
células madre mesenquimales, junto con el valor de los
andamios de fibrina para el manejo y trasplante de células
madre, también puede reducir algunos de los desafíos que
se enfrentan en el campo. Finalmente, el BDDT homólogo
derivado de la sangre puede convertirse en una alternativa
para los pacientes cuyos componentes sanguíneos, como
el plasma, las plaquetas o el fibrinógeno, carecen de varios
inductores regenerativos clave. Como resultado de estos y
otros avances, se espera que la implementación clínica
segura de BDDT derivada de sangre se acelere y se
expanda.

5. DIRECCIONES FUTURAS

La abrumadora complejidad de muchos tejidos

musculoesqueléticos a los que se dirige el BDDT derivado
de la sangre, junto con factores engañosos asociados con
los contextos reglamentario, clínico y comercial, se suma a
múltiples barreras para el desarrollo y el progreso de
productos adicionales. En los últimos años se han
abordado muchos aspectos relacionados con los campos
tecnológico, biológico y farmacéutico, incluyendo
estrategias para la caracterización in vitro de la liberación
de fármacos, procesos regulatorios para la preparación in
situ de fármacos63, minimizando la manipulación y
preparando dispositivos que mejoren la seguridad y la
versatilidad de las terapias de administración de fármacos
biológicos a base de sangre. Además, los esfuerzos en la
academia y la industria de la biotecnología para traducir
rápidamente las aplicaciones básicas a las clínicas tienden
a superar nuestra comprensión científica básica de los
roles biológicos de esta terapia.

Afortunadamente, hay razones para el optimismo. Es

probable que nuevas formulaciones y métodos de
fabricación ayuden a ampliar el catálogo de aplicaciones
de BDDT a base de sangre. El diseño de tecnologías sin
operador para la fabricación de BDDT junto con el uso de
nuevas tecnologías de fabricación aditiva, o bioimpresión
3D, puede ayudar a controlar la producción final.

73
 CAJAS

CAJA 1

Consideraciones biofarmacéuticas sobre las terapias biológicas de administración de fármacos

El éxito terapéutico de un medicamento no solo depende del tipo y número de fármacos (mediadores biológicamente activos), sino también de la forma y el

momento de su administración al tejido. Cuando los fármacos se liberan sin control sobre su ubicación o velocidad de administración, se necesitan grandes

dosis para lograr los efectos biológicos deseados, lo que genera una mayor toxicidad o efectos secundarios indeseables. Las terapias de administración de

fármacos biológicos derivados de la sangre (BDDT) se basan en una combinación de biomateriales de origen natural, como la fibrina y un conjunto de factores

de crecimiento. Por ejemplo, el andamio de fibrina tridimensional obtenido a partir de plasma humano fraccionado representa una solución fisiológicamente

inspirada para controlar la liberación de la amplia gama de mediadores derivados del plasma y las plaquetas.64. En la práctica, el perfil de liberación es una

combinación de difusión y degradación de la matriz. La difusión controla la liberación de los agentes biológicamente activos cuando es lenta en comparación

con la velocidad de disociación del fármaco del material, pero ocurre mucho más rápido que la degradación del material.sesenta y cinco. La degradación de la matriz

está regulada preferentemente por la escisión hidrolítica del cuerpo portador y por la degradación enzimática. De esta manera, los factores de crecimiento se

liberan progresivamente y el andamiaje de fibrina actúa como una matriz temporal para el nuevo tejido en crecimiento (Figura 1).

CAJA 2

Aprovechamiento del proceso de reparación endógeno de los tejidos articulares

El cartílago articular (AC) es un tejido que es notablemente resistente a las fuerzas de compresión y cizallamiento. Sin embargo, es muy frágil a las
alteraciones de la membrana sinovial (SM) y el hueso subcondral (SCB), dos tejidos bien vascularizados de donde surgen los insultos inflamatorios
sistémicos y locales.66. Estas agresiones están mediadas por citoquinas proinflamatorias y macrófagos y sinoviocitos inflamatorios, que dañan el
cartílago articular como en el caso de la artritis reumatoide o la artrosis.66. Sin embargo, SM y SCB también son el punto de salida y la fuente de
nutrientes y células progenitoras mesenquimales para montar una respuesta reparadora condrogénica, que es impulsada por el reclutamiento y
la búsqueda quimiotáctica de células madre derivadas de la sinovial y la médula ósea mediada por SDF-1, TGFB y fibronectina. Es el caso de las
técnicas de microfractura y de la estrategia combinada mediante infiltraciones intraarticulares (IA) e intraóseas (IO) de BDDT hemático.26, 28. Al
hacerlo, este novedoso BDDT local aborda los cuatro tejidos de las articulaciones sinoviales (AC, SF, SM y SCB) y actúa como un andamio líquido
autólogo dinámico que, de manera sostenida y gradual, transmite factores condrogénicos y homing de MSC endógenos quimiotácticos como
como SDF-1, TGFβ y fibronectina27, 28, 30, 67. Además, este BDDT amortigua el estrés inflamatorio a nivel de los tejidos articulares, tanto al inhibir el
NFkB en los condrocitos como en los macrófagos.68y regular al alza la vía del factor 2 relacionado con el NF-E2 (NrF2-ARE) del elemento de
respuesta antioxidante en los osteoblastos69. Se informaron mejoras de los resultados clínicos en pacientes con artrosis de rodilla y cadera
aplicando esta estrategia.28, 36, que podría estar mediado principalmente por HGF, CTGF, IGF-1, PDGF, entre otros68-71, allanando así el camino a la
regeneración del cartílago, por difícil que sea (figura 3).

74
 CAJAS

CAJA 3

Adaptación, inflamación y proceso homeostático en el tendón.

Cada vez hay más pruebas que muestran que los procesos de adaptación, lesión y reparación de tendones y ligamentos comparten
varias vías intracelulares, y aunque es difícil trazar la línea entre las respuestas celulares y moleculares que conducen a la adaptación o
al daño tisular, el proceso inflamatorio parece estar en la interfaz de adaptación y daño del tendón (Figura 2)39,
68. La carga mecánica repetitiva, como es el caso en las primeras etapas de la tendinopatía, y el uso excesivo del tendón inducen la activación de
NFkB y, por lo tanto, la síntesis de metaloproteinasas de matriz (MMP), dos isoformas de ciclooxigenasa (COX) COX-1 y COX-2, y PGE2 por
tenocitos inflamatorios, mastocitos y otras células inmunocompetentes39, 72-74. La PGE2 es un importante mediador inflamatorio sistémico y local
que disminuye la producción de colágeno y provoca una diferenciación aberrante de las TDSC en linajes adipogénicos y osteogénicos [74], lo que
podría explicar parcialmente la presencia de fibrocartílago, calcificaciones y tejido adiposo en tendones lesionados y degenerativos crónicos39, 40, 72,
74 .

Una excelente serie de estudios in vitro e in vivo demostró que el BDDT derivado de sangre inducía la proliferación de tenocitos, estimulaba la
síntesis de colágeno tipo I y la neovascularización [42], promovía la diferenciación de TDSC en tenocitos activos, pero significativamente, la adición
de leucocitos en el liberado aumentó la síntesis de PGE2 y la expresión génica de metaloproteinasa-1 (MMP-1), MMP-13, interleucina-1B (IL-1B), y
disminuyó la expresión de alfa-SMA como marcador de tenocitos activos73-75. Entre la miríada de mediadores transmitidos por el BDDT derivado
de la sangre, se ha demostrado que el factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) y la lipoxina A4 (LX4) ejercen un efecto antiinflamatorio y
favorable a la resolución de la inflamación en los tendones lesionados (Figura 1DyFigura 2A)73, 76.

CAJA 4

Aplicación de BDDT derivado de sangre en patologías musculares y nerviosas

La inflamación temprana, la activación de las células de Schwann mielinizantes similares a células madre y satélite musculares, la angiogénesis y la polarización

de macrófagos son impulsores clave de la recuperación de la función completa, donde los factores de crecimiento (GF) y el andamiaje de fibrina son factores

instructivos y permisivos instrumentales.77-80. En la reconstrucción completa del tejido muscular, las células satélite del músculo y endoteliales, junto con los

macrófagos y otras células progenitoras miogénicas, emiten señales recíprocamente principalmente por VEGF, PDGF, IGF-1 y HGF, lo que hace que la

angiogénesis, la miogénesis y la neurogénesis se desarrollen de manera concomitante.77, 80. En extensos estudios preclínicos in vitro e in vivo, la combinación

de los GF antes mencionados o el uso de BDDT derivado de la sangre promovieron una regeneración más temprana de los músculos dañados principalmente

mediante la modulación de la respuesta inflamatoria, un estímulo angiogénico confiable, una expansión significativa del miogénico piscina, y una polarización

de macrófagos de un fenotipo inflamatorio a uno trófico79-81. Estos efectos biológicos impidieron la formación de reparación aberrante y fibrosis, que de otro

modo daría lugar a recidivas musculares clínicas.figura 4C).

En el tratamiento de la lesión del nervio periférico (PNI), el BDDT derivado de la sangre ha surgido como un enfoque adyuvante novedoso y versátil. Una vez

infiltrado intraneuralmente como un andamio inyectable de líquido a gel, o envuelto alrededor del espacio del nervio lesionado como una estructura viscosa y

maleable similar a una matriz, o ambos, [58] (Figura 4D) la fibrinólisis tisular descompone la fibrina, liberando así moléculas de señalización celular como

factores neurotróficos (NGF, BDGF, IGF-1, PDGF, VEGF, HGF) y neurotrópicos (fibrina, fibronectina y vitronectina)82. Estas biomoléculas gobiernan la inflamación

temprana, la activación de las células de Schwann mielinizantes similares a las células madre, la angiogénesis, la polarización de los macrófagos, así como la

resolución activa de la inflamación, la angiogénesis y la fibrogénesis, actuando así como impulsores clave de la recuperación completa de la función nerviosa56,

77.

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crecimiento mejora la angiogénesis in vivo y mejora la

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80
Bibliografía

81
CAPÍTULO 5

Intervención molecular con factores de

crecimiento ricos en plasma para mejorar la
perfusión muscular y la remodelación de tejidos
en enfermedades isquémicas
Tratamiento con PRGF de músculo y corazón isquémicos

AUTORES

Pelacho B.1, Pérez A.1, Prósper F.1.2

1Área de Terapia Celular, Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA)

2Hematología y Terapia Celular, Clínica Universidad de Navarra, IdiSNA, Universidad de Navarra, España

RESUMEN

Las enfermedades isquémicas siguen siendo la primera causa
de morbilidad y mortalidad a nivel mundial. Los abordajes
estándar actuales basados en la farmacoterapia o la cirugía
tienen un efecto paliativo pero no reparador, lo que conduce a
la cronificación y empeoramiento de la enfermedad. Los
nuevos enfoques alternativos basados en la terapia con
proteínas y células madre se han evaluado minuciosamente en
las últimas dos décadas. Se ha demostrado que el plasma rico
en plaquetas actúa como un rico depósito de factores de
crecimiento proangiogénicos, prosupervivencia y
promiogénicos que pueden liberarse localmente en los tejidos
enfermos. Este capítulo se centra en la
potencial terapéutico del plasma rico en plaquetas y
factores de crecimiento para el tratamiento protector y
regenerador de patologías isquémicas musculares y
cardíacas. Discutimos los resultados experimentales y
clínicos obtenidos cuando se inyectó PRP/PRGF en
modelos animales de pacientes con isquemia de
extremidades e infarto de miocardio o angina, junto con
los mecanismos involucrados en tales efectos. Finalmente,
la combinación de derivados de plaquetas con células
madre también se describe como una nueva plataforma
de administración de proteínas/celulares con un potencial
mejorado para tratar la enfermedad isquémica.

© Springer International Publishing AG, parte de Springer Nature 2018

E. Anitua et al. (eds.),Plasma Rico en Plaquetas en Ortopedia y Medicina Deportiva, 83
https://doi.org/10.1007/978-3-319-63730-3_5
 Intervención molecular con factores de crecimiento ricos en plasma para mejorar la perfusión muscular y la remodelación tisular en enfermedades isquémicas
1. EPIDEMIOLOGÍA Y PATOLOGÍA DE LAS
ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES
La isquemia define un estado en el que el flujo sanguíneo
es insuficiente para satisfacer las demandas metabólicas.
Esta condición ocurre de manera regular pero transitoria
en humanos sanos, por ejemplo, cuando comienzan a
hacer ejercicio. En el lado patológico, existen múltiples
mecanismos que deterioran las respuestas funcionales y
estructurales de la vasculatura a las demandas
metabólicas del tejido muscular y cardíaco (entre otros),
provocando isquemia. Según la Organización Mundial de la
Salud, las enfermedades cardiovasculares representan la
primera causa de morbilidad y mortalidad a nivel mundial,
con aproximadamente 17 millones de muertes al año.
Lamentablemente, los pronósticos no son favorables y se
estima que para el año 2030 unos 24 millones de personas
al año morirán por estas enfermedades, lo que representa
el 42% de las muertes a nivel mundial.1. Los factores de
riesgo asociados a la isquemia son múltiples, siendo los
principales la hipertensión, el colesterol alto, la obesidad,
la diabetes, el envejecimiento, los antecedentes familiares
de enfermedad cardiovascular, el género y el origen
étnico. Factores externos como la inactividad física, el
consumo de tabaco y alcohol también tienen una gran
influencia en la evolución de estas enfermedades.
La Enfermedad Arterial Periférica (EAP) es una causa común de
gran discapacidad y morbilidad. La incidencia anual de esta
enfermedad isquémica en Europa y Estados Unidos oscila entre
500 y 1000 nuevos casos por millón de habitantes2. PAD es una
enfermedad aterosclerótica oclusiva causada por el bloqueo de
las arterias por placas de colesterol que causan un flujo
sanguíneo comprometido en las extremidades. Después de la
aterosclerosis y la limitación del flujo sanguíneo, la adaptación,
la mala adaptación y la lesión en el lecho vascular distal y el
músculo esquelético contribuyen a exacerbar la enfermedad.
Los síntomas de la EAP incluyen claudicación intermitente, que
se define como dolor en la pantorrilla o en las nalgas o
calambres al caminar causados por un flujo sanguíneo
inadecuado a la extremidad. La manifestación sintomática más
grave de la EAP es la isquemia crítica de las extremidades (CLI),
definida como dolor en reposo debido a la reducción del flujo
sanguíneo a la extremidad. CLI puede dar lugar además a la
formación de ulceración isquémica y gangrena. Papá-
84
Los pacientes con CLI no solo tienen un alto riesgo de
amputación, sino también una alta tasa de muerte
cardiovascular, a menudo debido a complicaciones
relacionadas con la aterosclerosis arterial coronaria (55 %) y
cerebrovascular (10 %).3. A pesar de los notables avances en los
tratamientos médicos y procedimientos endovasculares de
revascularización, los pacientes con ICE tienen una calidad de
vida muy baja. Hoy en día, la angioplastia, con o sin colocación
de stent, y la cirugía de bypass son intervenciones quirúrgicas
ampliamente utilizadas, y se han informado resultados
tangibles que muestran cómo disminuyen la mortalidad y la
pérdida de extremidades al mismo tiempo que aumentan la
permeabilidad y mejoran la cicatrización de heridas.4.
La cardiopatía isquémica (CI) es la principal causa de muerte en
el mundo desarrollado, representando el 33% de las muertes
de pacientes mayores3, 5. Se estima que cada año las
enfermedades cardiovasculares causan un total de alrededor
de 4 millones de muertes solo en Europa, la mayoría debidas a
enfermedades coronarias, lo que representa el 47% de todas
las muertes. En todo el mundo, la incidencia anual de
insuficiencia cardíaca ha alcanzado cifras asombrosas, que
culminan en 20 millones de muertes relacionadas con
enfermedades cardíacas por año en todo el mundo. De hecho,
la insuficiencia cardíaca descompensada es ahora la principal
indicación de hospitalización repetida, lo que genera un gasto
anual de US $ 120 mil millones en todo el mundo y una tasa de
mortalidad a los 5 años de alrededor del 50% (revisado en1.5).
La isquemia miocárdica generalmente se desarrolla cuando los
depósitos de partículas de colesterol se acumulan en las
paredes de los vasos sanguíneos del corazón y forman placas
que estrechan o bloquean las arterias que suministran sangre
al corazón. Al igual que en las extremidades isquémicas, la falta
de suministro de sangre conduce a la muerte celular y la
necrosis tisular, lo que activa la inflamación del tejido cardíaco
y las respuestas de remodelación. Mediante estos procesos, las
células necróticas son eliminadas y reemplazadas por una
cicatriz fibrótica no contráctil compuesta principalmente de
fibroblastos activados y componentes de la matriz extracelular.
6 . Estos mecanismos compensatorios previenen inicialmente la
ruptura cardíaca pero, con el tiempo, se convierten en una
respuesta desadaptativa que conduce a disfunción contráctil,
arritmias y, en última instancia, insuficiencia cardíaca.
Las terapias de rutina dirigidas a mejorar la función miocárdica
en la cardiopatía isquémica incluyen el tratamiento
farmacológico, la intervención percutánea y la cirugía.
 Intervención molecular con factores de crecimiento ricos en plasma para mejorar la perfusión muscular y la remodelación tisular en enfermedades isquémicas
Sin embargo, estas técnicas están dirigidas a minimizar los
síntomas y prevenir la progresión de la enfermedad, pero
no son capaces de regenerar el tejido o restaurar la
función cardíaca de manera sostenida. Por tanto, la única
opción real para los casos graves es el trasplante cardíaco
con las limitaciones concomitantes de las listas de espera
de donantes y la necesidad de un régimen
inmunosupresor para evitar el rechazo. El fracaso de estas
terapias para rescatar el corazón dañado y la
inconveniencia de los trasplantes de corazón han llevado
al surgimiento de tratamientos alternativos, incluida la
proteína (revisado en7) y células madre (SC) –basado
(revisado en8) terapias. Estas novedosas estrategias están
dirigidas a inducir la revascularización tisular así como a
intervenir en los procesos de remodelación tisular, y son
vitales para el tratamiento de pacientes con IHC y EAP9. Las
terapias basadas en proteínas como ejemplos de este tipo
de tratamiento se discutirán en detalle en las siguientes
páginas.
2. TRATAMIENTO CON FACTORES DE
CRECIMIENTO PARA LA RECUPERACIÓN
DE TEJIDOS ISQUÉMICOS
Desde que la Dra. J. Folkman describió por primera vez el
proceso de angiogénesis en 1971, se ha aprendido mucho
sobre las células, los factores extracelulares y las vías de
señalización que modulan el proceso de
neovascularización.10. La neovascularización, el
establecimiento de redes de vasos sanguíneos estables y
funcionales, involucra múltiples eventos complejos que
requieren varios factores angiogénicos para inducir el
brote de células endoteliales residentes preexistentes
(angiogénesis), la maduración y el agrandamiento del
tamaño de los vasos sanguíneos pequeños preexistentes a
través de la remodelación vascular. arteriogénesis), y el
reclutamiento de células progenitoras endoteliales
(vasculogénesis)11.
La angiogénesis, la arteriogénesis y la vasculogénesis son
críticas para el proceso de recuperación muscular isquémica.
generación, y están estrechamente relacionados con la
inflamación y la remodelación de la matriz extracelular.
Aunque las complejas interacciones entre estos múltiples
tipos de células aún no se conocen por completo, es bien
conocido el importante papel que juegan los monocitos y
macrófagos en el proceso de remodelación, ya que se
reclutan en los sitios lesionados y generan quimiocinas y
factores de crecimiento que contribuyen a la
arteriogénesis y angiogénesis. Estos factores son
importantes para el posterior reclutamiento de leucocitos
en el tejido lesionado, así como células progenitoras
endoteliales y de músculo liso, y también desempeñan un
papel crítico en la activación de células progenitoras
derivadas de músculo.
En los últimos años, se han identificado muchos factores
de crecimiento y citocinas y se ha analizado su función en
diferentes modelos animales de isquemia, incluidos los de
isquemia de miembros superiores e infarto de miocardio.
Entre estos factores, el VEGF ha sido señalado como un
factor estimulador clave de la angiogénesis.12, que induce
fuertemente la proliferación y migración de células
endoteliales. Sin embargo, la acción combinada de otros
factores es necesaria para inducir la maduración y
estabilización vascular, ya que el VEGF por sí mismo
promueve la formación de capilares permeables e
inestables.13. Factores como el PDGF-BB son esenciales
para estos procesos, y la falta de este único factor conduce
a una neovasculatura frágil14. Además, bFGF y HGF
también cooperan con VEGF o PDGF-BB actuando como
quimioatrayentes para las células del músculo liso e
induciendo su crecimiento. Así, su acción favorece la
promoción y agrandamiento de los vasos colaterales,
como se ha demostrado previamente en varios modelos
animales de isquemia de extremidades e infarto de
miocardio.15.16. Además, también se ha demostrado el
papel antiinflamatorio y antifibrótico del HGF.17. Otros
factores como SDF-1 e IGF-1 tienen efectos directos o
indirectos sobre la angiogénesis endógena. SDF-1 guía,
junto con VEGF, el reclutamiento y la localización de células
progenitoras endoteliales en músculos isquémicos, lo que
contribuye a la neovascularización18, y el IGF-1 también
estimula la angiogénesis19, aunque con un efecto menos
potente que otros factores angiogénicos. Es importante
destacar que se ha informado un papel antiapoptótico y
promiogénico sólido para IGF-120.
85
 Intervención molecular con factores de crecimiento ricos en plasma para mejorar la perfusión muscular y la remodelación tisular en enfermedades isquémicas
Se han observado resultados positivos tras tratar
diferentes modelos animales isquémicos con factores de
crecimiento proangiogénicos. Por ejemplo, sobre esta
base, se propuso la angiogénesis terapéutica como un
buen tratamiento para pacientes con EAP y CI. Sin
embargo, los ensayos clínicos de formas únicas y en
solución de agentes proangiogénicos han demostrado
tener poca o ninguna eficacia en pacientes con tales
trastornos. Por lo tanto, a pesar de que los ensayos
clínicos de fase I demostraron resultados prometedores en
pacientes con EAP o CI tratados con factores de
crecimiento como FGF2, VEGF o HGF, los ensayos de fase
II/III multicéntricos, aleatorizados, de doble enlace y
controlados con placebo contradijeron la resultados
previos, no mostrando efectos beneficiosos significativos
en ninguno de los grupos de pacientes isquémicos que
recibieron dosis únicas de proteínas recombinantes como
FGF2 o VEGF, entre otras (revisado en21).
La principal limitación encontrada en estos ensayos
clínicos basados en factores de crecimiento es que es
probable que se requiera un cóctel de factores de
crecimiento y citocinas de acuerdo con la complejidad de
los procesos angiogénicos/arteriogénicos y de
remodelación tisular; por lo tanto, la administración de un
solo factor de crecimiento puede no ser suficiente para
lograr una respuesta completa13.15. Además, la vida media
corta de las proteínas debido a su alta inestabilidad y
acción de proteasa cuando se inyectan en bolo también
puede contrarrestar sus efectos beneficiosos. Además, la
baja biodistribución local y la falta de control de dosis
podrían reducir su posible beneficio. Para superar estas
limitaciones, se han explorado varias tecnologías para
asegurar una liberación más protegida, controlada y
localizada de los factores de crecimiento. Estas nuevas
tecnologías, que han sido revisadas minuciosamente por
otros22, incluyen muchos sistemas biológicos y sintéticos
basados en la preparación de andamios funcionalizados,
liposomas, nanopartículas o micropartículas, cuya función
principal es proteger las proteínas de la degradación y
preservar su bioactividad durante su liberación en los
tejidos dañados. En ese sentido, el uso de geles ricos en
plaquetas podría considerarse otro sistema de liberación
de factores de crecimiento, y esto se describirá a
continuación.
86
3. NUEVOS TRATAMIENTOS PARA EL
MÚSCULO IS-QUÍMICO: ¿ES EL PLASMA RICO
EN PLAQUETAS UNA OPCIÓN ALTERNATIVA?
3.1 Plasma rico en plaquetas
Como se discutió anteriormente, la reperfusión exitosa del
tejido isquémico depende de la estimulación de las
actividades angiogénicas y arteriogénicas.23. Las plaquetas
son fundamentales para la hemostasia y la subsiguiente
angiogénesis en la cicatrización de heridas. La transfusión
de plaquetas potencia la recuperación angiogénica del
flujo sanguíneo en modelos de isquemia24, mientras que
su agotamiento suprime este proceso25. Las plaquetas
contienen más de 20 factores de crecimiento que
estimulan la proliferación, supervivencia, adhesión y
quimiotaxis de diferentes células progenitoras como las
células hematopoyéticas o las células endoteliales,
afectando tanto la angiogénesis como la restauración del
flujo sanguíneo y la cicatrización de heridas. Una vez
activadas, las plaquetas liberan factores proangiogénicos y
también antiapoptóticos y promiogénicos, incluidos VEGF,
SDF-1, PDGF, FGF-2, HGF, TGF y KGF (revisado en26). Dado
que las plaquetas constituyen una fuente potencial de
múltiples factores de crecimiento autólogos, proteínas y
quimiocinas involucradas en la regeneración de tejidos, se
diseñó un producto enriquecido en plaquetas, el producto
de plasma rico en plaquetas (PRP) (también denominado
plaquetas autólogas)27. El fundamento inicial de los
productos de PRP era reemplazar el coágulo de sangre con
una preparación enriquecida en plaquetas que, una vez
activada, podría secretar una gran cantidad de proteínas y
factores al entorno local, impulsando el mecanismo de
regeneración de tejidos. Posteriormente se desarrolló otra
técnica para obtener un tipo de plasma altamente
enriquecido con proteínas y factores de crecimiento
circulantes y concentrado en forma gelatinosa, que ha sido
denominado PRGF (Plasma Rich in Growth Factor)28. El
PRGF presenta la ventaja sobre el PRP de que no necesita
trombina para la coagulación, siendo producido por una
simple reacción a base de calcio. Finalmente, la Fibrina
Rica en Plaquetas (PRF) también se ha producido mediante
una preparación simplificada, sin manipulación de la
sangre. Previamente se ha revisado una descripción
detallada de la preparación de estos tres derivados de
plaquetas y sus principales características y ventajas para
su uso terapéutico.29.
 Intervención molecular con factores de crecimiento ricos en plasma para mejorar la perfusión muscular y la remodelación tisular en enfermedades isquémicas
3.2 Aplicación de PRP en la enfermedad periférica
isquémica
Se ha demostrado la restauración eficaz del flujo sanguíneo
mediante el aumento del número de capilares y vasos maduros
después de la administración de PRP en modelos de isquemia
de las extremidades traseras de ratones.30.31. La liberación
sostenida de PRP acelera la localización de las células
progenitoras hematopoyéticas en el sitio isquémico, lo que
podría explicarse por la presencia de VEGF y SDF-1 en el PRP, lo
que induce el proceso de arteriogénesis. Los factores de
crecimiento presentes en el PRP juegan un papel bioactivo en
la proliferación y diferenciación de las células endoteliales y de
las células del músculo liso, lo que puede contribuir a la
formación de vasos colaterales funcionales y facilitar su
maduración32. El andamiaje transitorio de fibrina, que se forma
tras la activación y polimerización del PRP, además de
contribuir a la angiogénesis secuestrando y liberando
diferentes factores de crecimiento, puede favorecer la
supervivencia celular en piernas isquémicas a través de
motivos de adhesión celular33. Además, este andamio biológico
de fibrina contribuye a la cicatrización de heridas por pérdida
de tejido dérmico en pacientes afectados por ICE. El andamiaje
de fibrina derivado de plaquetas guía a las células
mesenquimales para que migren desde la base y los márgenes
de la herida, madurando eventualmente en un tejido de
granulación.34.35. También contienen proteínas antibacterianas,
que ayudan a reducir la colonización bacteriana en las úlceras
del pie.36, además de ser menos invasivo, indoloro, más fácil de
aplicar y mejor tolerado por los pacientes. Además, para
conseguir los máximos efectos terapéuticos, la combinación de
preparados ricos en plaquetas con biomateriales ha permitido
desarrollar novedosas alternativas terapéuticas, mejorando las
preexistentes y aumentando su versatilidad. En este sentido, se
ha demostrado que las micropartículas de fragmina/protamina
que contienen PRP como sistema de administración de
proteínas en PRP inducen arteriogénesis y angiogénesis locales
en un modelo de conejo con isquemia de las extremidades
posteriores, lo que sugiere su posible uso como tratamiento
para PAD y CLI.32.
En la reconstrucción completa de los músculos isquémicos de las
extremidades, la angiogénesis y la miogénesis deben proceder de manera
concomitante. Las células progenitoras del endotelio vascular son
probablemente esenciales para la reparación del músculo, ya que las
células satélite, las células madre adultas del esqueleto
músculo, están preposicionados cerca de los capilares. Por lo
tanto, las células satélite pueden interactuar fácilmente con las
células endoteliales para establecer una respuesta de
angiomiogénesis coordinada de manera funcional.37. Se ha
demostrado que PRGF facilita el reclutamiento, activación y
movilización de células progenitoras miogénicas y macrófagos
residentes, contribuyendo al proceso de reparación muscular,
además de las células endoteliales, macrófagos y plaquetas ya
activadas en el área lesionada.38. En un modelo animal de
isquemia severa de miembros posteriores, PRGF aumenta la
recuperación de la perfusión sanguínea, al tiempo que mejora
el peso y el calibre de las miofibras afectadas. PRGF, además de
prevenir la acumulación de tejido fibroso, impide la respuesta
apoptótica de las células progenitoras musculares y
endoteliales a la hipoxia, lo que puede explicar las actividades
angiogénicas y miogénicas después de la isquemia30. Estos
resultados pueden explicarse por el hecho de que, tras la
activación, las células satélite se acumulan y proliferan cerca de
los capilares, reciben un apoyo eficaz de las células endoteliales
para su crecimiento, son proangiogénicas y se colocalizan con
los nuevos vasos durante su diferenciación miogénica, lo que
sugiere fuertemente que la angiogénesis y la miogénesis
señalan recíprocamente. Además, las células miogénicas en
proceso de diferenciación secretan VEGF39, mientras que las
células endoteliales producen una serie de mitógenos para las
células miogénicas40. Por lo tanto, es probable que la
angiogénesis y la miogénesis compartan factores de
crecimiento y citocinas contenidas en el PRGF como factores
co-reguladores. Por ejemplo, los efectos de VEGF se extienden
a una variedad de tipos de células no endoteliales, incluidas las
células miogénicas.41. VEGF estimula el crecimiento celular
miogénico y su migración42, los protege de la apoptosis41.42,
regula al alza la expresión de mioglobina y promueve la
formación de miofibras regeneradoras41. De manera similar,
bFGF, IGF1, HGF y PDGF-BB influyen en el crecimiento de las
células progenitoras musculares40. Además, SDF-1, como en las
células endoteliales, recluta células satélite desde su posición
nativa hacia las áreas dañadas para la reparación muscular.43.
Por lo tanto, se produce un aumento armonioso de la
capilarización y el calibre de las miofibras, lo que permite que
las miofibras más grandes se beneficien de un suministro de
sangre adecuadamente mejorado.
87
 Intervención molecular con factores de crecimiento ricos en plasma para mejorar la perfusión muscular y la remodelación tisular en enfermedades isquémicas

3.3 Aplicación del PRP en la cardiopatía isquémica
Además de en enfermedades periféricas isquémicas, el
potencial terapéutico del PRP también se ha probado en varios
modelos experimentales de infarto de miocardio (tabla 1). Del
mismo modo, los factores angiogénicos presentes en el PRP
juegan un papel clave en el rescate del corazón isquémico.
Otros factores como el SDF-1 implicado en la atracción de
progenitores endógenos, o el IGF-1, un potente factor que
favorece la supervivencia celular e induce la activación y
proliferación de células cardiacas
células progenitoras20, contribuyen en gran medida a la
regeneración del tejido cardíaco. En ese sentido, la
aplicación de PRP, que libera muchos de estos factores,
ejerce un efecto beneficioso en el corazón isquémico (
Figura 1). Así, en un primer estudio realizado en 2008 por
el grupo del Dr. Li y colegas, se inyectó PRP activado con
trombina derivado de sangre de rata en un modelo de rata
de IM inducido por la ligadura permanente de la arteria
coronaria descendente. Cuatro semanas después del
implante se observó un efecto positivo en la remodelación
de los tejidos y una cicatrización acelerada. En

Animal Post-implante
Modelo
Tratamiento
análisis de tiempo
Análisis Efecto de los derivados del plasma Referencia

Activación de la angiogénesis Limitación de la

IAM de rata PRP alogénico para ratas 4 semanas histológico expansión ventricular Atenuación de la Li et al. (2008)
hipertrofia miocárdica

Ratón AMI Funcional (MR) Mejora funcional (mayor FE) Limitación Mishra et al.
PRP humano (RevaTen) 3 semanas
Ratón I/R histológico de la formación de cicatrices (2011)

Función cardíaca conservada Limitación de la

expansión ventricular Atenuación de la
Rata Autóloga Funcional (eco) Chen et al.
IAM de rata 6 semanas hipertrofia miocárdica Activación de la
gel de plaquetas histológico (2012)
angiogénesis
Sin reacciones inmunoinflamatorias

Nanosegundo pulsado Función VI mejorada Hargrave et al.

Conejo I/R 2 semanas hemodinámica
Conejo-PRP Cardioprotección (2012)

Sin toxicidad ni reacciones

Oveja Gallo et al.
SCLP autólogo 9 semanas histológico inmunoinflamatorias
IM subagudo (2013)
Activación de la angiogénesis

Mejoría funcional (FE superior) y

PRP autólogo
Funcional Limitación de la expansión
+ / - antioxidante y
(Eco) ventricular
anti-
IAM porcino 8 semanas Mayor dp / dtmax Vú et al. (2014)
inflamatorio
hemodinámica Activación de la angiogénesis
agentes
histológico * Mayores efectos con tratamiento
+ / - Hidrogel
combinado

Mejoría funcional (FE más alta)

Funcional
Gel de Plaquetas de Rata + Limitación de la expansión ventricular Chen et al.
IAM de rata 3 semanas (Eco)
CSC Angiogénesis y activación de la (2012)
histológico
miogénesis

Funcional sol et al.

Función VI preservada
PRF + Autólogo (Eco) (2014)
IAM de rata 6 semanas Activación atenuada de la
ADSC Histológico / Chen et al.
angiogénesis remodeladora del VI
WB (2015)

Conejo
funcional (eco
CM dilatado Deterioro de la función y sin mejora de la Mosbacher et al.
PRP + ADSC 15 días y electro)
(Doxorubi- remodelación Alabama. (2016)
histológico
inducida por cin)

Clase de angina TMR + Autólogo Funcional Menores/ninguno episodios de Wehberg et al.

6 meses
Pacientes III/IV PPR (Eco) angina Mejoría funcional (2009)

TABLA 1 Resumen de estudios realizados con derivados ricos en plaquetas en cardiopatía isquémica.
IAM: Infarto Agudo de Miocardio; SubAMI: Infarto de Miocardio Subagudo; I/R: Isquemia-Reperfusión; MC: Miocardiopatía; TMR: Rvascularización
transmiocárdica; RM: Resonancia Magnética; Eco: Ecocardiografía; WB: Western Blot; Electro: Electrocardiografía; FE: Fracción de Eyección.

88
 Molécula factores de crecimiento h para mejorar la perfusión muscular y la remodelación de tejidos en enfermedades isquémicas

PRP/PRGF

Cardíaco
Remodelación
Células progenitoras

Activación

angiogénesis
Supervivencia

LEYENDA

Factores de crecimiento Fibrina leucocitos

HIGO. 1 Potencial terapéutico del plasma rico en plaquetas y factores de crecimiento en el corazón isquémico.
Ya se han descrito varios mecanismos para la acción de PRP y PRGF en enfermedades isquémicas. La principal es mediante la liberación de un cóctel de citocinas y factores de
crecimiento (VEGF, PDGF, HGF o IGF entre otros) encargados de desencadenar diversas respuestas implicadas en la señalización antiapoptótica, proliferación celular, procesos
angiogénicos, regulación de fibrosis o reclutamiento y activación de células madre residentes/progenitores capaces de reconstituir el tejido dañado. Además, los leucocitos
pueden inmunomodular y secretar de manera más robusta factores de crecimiento y proteínas que también participan en la regulación de los procesos antes mencionados.
Además, el contenido de fibrina puede proporcionar un soporte mecánico sólido al corazón lesionado. Por lo tanto, conocer mejor los factores clave y la dosis óptima
involucrada en dichos procesos ayudaría a mejorar el efecto beneficioso de esta terapia.

más detalladamente, la limitación de la expansión
ventricular, la atenuación de la hipertrofia miocárdica en la
región no infartada y la activación de los procesos
angiogénicos y arteriogénicos en la zona infartada
también fueron detectadas como consecuencia del
tratamiento con PRP.44. Posteriormente, también se realizó
otro estudio en un modelo de roedor de IM, inducido por
ligadura permanente o por oclusión de la arteria durante
45 min y posterior reperfusión.45. Es importante destacar
que en este estudio se incluyeron análisis funcionales
realizados por resonancia magnética, demostrando en
ambos modelos una mejora funcional 21 días después de
la inyección de PRP humano (RevaTen). Estos resultados
funcionales fueron posteriormente corroborados por un
estudio realizado por Chen y colegas en el que también se
inyectó por vía intramiocárdica un gel autólogo de
plaquetas en ratas con infarto46. El deterioro de la función
cardíaca se evidenció en los animales a los que se les
inyectó vehículo durante el curso de tiempo de 6 semanas,
mientras que eso se evitó en los animales a los que se les
inyectó gel de plaquetas. Al igual que en el estudio
descrito anteriormente, se evidenció una mayor protección
tisular junto con un incremento en la densidad capilar y
una menor hipertrofia miocitaria compensatoria. Además,
el gel no exacerbó la inflamación en el corazón mientras
que se observó el reclutamiento de células endógenas
implicadas en la regeneración tisular como consecuencia
de la inyección del gel.

89
 Intervención molecular con factores de crecimiento ricos en plasma para mejorar la perfusión muscular y la remodelación tisular en enfermedades isquémicas
Curiosamente, recientemente se ha descrito una
nueva forma de activar las plaquetas basada en el uso
de campos eléctricos pulsados de nanosegundos (en
lugar de la adición de trombina).47.48. Este método
también permite liberar factores de crecimiento
almacenados en los gránulos α de las plaquetas y tiene
las ventajas sobre la producción tradicional de PRP de
que puede preservar las propiedades antioxidantes de
las plaquetas y evitar los supuestos efectos adversos
de la trombina. Además, se ha demostrado una mejora
en la función cardíaca a nivel mecánico y eléctrico en
un modelo de IM de isquemia-reperfusión en conejos
tratados con PRP nanopulsado. Los mecanismos
detrás de estos efectos se han relacionado con la
protección cardiaca, ya que se ha demostrado in vitro
un aumento en la expresión de las proteínas
cardioprotectoras Hsp27 y Hsp70, junto con la
estabilización de las mitocondrias tras la disminución
de la generación de radicales libres.48.
En vista de los resultados experimentales positivos, el
potencial protector/regenerador del PRP también se ha
probado en dos modelos animales grandes. En un primer
estudio realizado en un modelo de IM crónico en ovejas, se
determinó histológicamente la promoción de la formación
de vasos, lo que confirma la capacidad proangiogénica del
PRP49. Con más detalle, un estudio reciente realizado en un
modelo de infarto preclínico porcino, ha demostrado el
beneficio terapéutico del PRP no solo a nivel tisular sino
también a nivel funcional.50. En este último estudio, se
indujo infarto mediante ligadura permanente de la arteria
coronaria circunfleja izquierda en animales aleatorizados
para inyección intramiocárdica de los diferentes
tratamientos. Los cerdos recibieron PRP autólogo solo o
combinado con un hidrogel a base de ácido hialurónico y
factores antioxidantes y antiinflamatorios, y luego se
comparó el beneficio con un grupo de control tratado con
solución salina, con el hidrogel solo o el hidrogel
combinado con el antioxidante. y factores
antiinflamatorios. Ocho semanas después del IM, se
detectó una mejoría funcional mediante ecocardiografía
cuando se trató con PRP, evidenciándose un aumento de
la fracción de eyección, una menor dilatación del
ventrículo izquierdo y una mayor contracción cardíaca.
Además, se evidenció un remodelado inverso atenuado y
un impacto positivo en la revascularización cardíaca.
Curiosamente,
90
Se ha demostrado que la cola de compuestos
antiinflamatorios y antioxidantes junto con un hidrogel
que brinda soporte mecánico al corazón mejora en gran
medida el rendimiento del corazón. Con este tratamiento
combinado se demostró un menor tamaño del ventrículo
izquierdo y una mejor función contráctil, demostrando un
refuerzo de la acción del PRP.
Confirmando todos estos resultados experimentales, se ha
realizado un ensayo clínico en 25 pacientes con angina
clase III/IV refractaria que no tenían opciones de
revascularización convencional51. Todos los pacientes se
sometieron a revascularización transmiocárdica y
recibieron o no inyecciones intramiocárdicas de PRP.
Curiosamente, los pacientes que también fueron tratados
con PRP presentaron una puntuación de angina más baja
o insignificante y un aumento en la fracción de eyección 6
meses después del tratamiento, lo que sugiere el beneficio
clínico del tratamiento con PRP.
4. FACTORES RICOS EN PLAQUETAS Y
CÉLULAS MADRE PARA EL TRATAMIENTO DE
ENFERMEDADES ISQUÉMICAS
Además de las terapias basadas en proteínas, se han
dirigido muchos esfuerzos para desarrollar nuevas
terapias basadas en la aplicación de células madre. Ya en
1997, Asahara y sus colegas aislaron células progenitoras
endoteliales de sangre periférica humana y demostraron
que estas células conservan la capacidad de diferenciarse
en células endoteliales maduras y funcionales.52. Estos
hallazgos tuvieron importantes implicaciones clínicas y
generaron un gran optimismo con respecto a ofrecer
nuevos tratamientos para enfermedades isquémicas:
enfoques basados en células madre para promover la
angiogénesis y mejorar la función de los tejidos. Sin
embargo, aunque se ha avanzado mucho desde los
hallazgos de Asahará, la terapia con células madre ha
tardado en llegar al uso clínico. Desde entonces, se han
examinado varias células madre y progenitoras para
estimular la angiogénesis y compensar los procesos de
remodelación de tejidos dentro de
 Intervención molecular con factores de crecimiento ricos en plasma para mejorar la perfusión muscular y la remodelación tisular en enfermedades isquémicas
tejidos isquémicos, incluyendo células progenitoras
endoteliales, células mononucleares derivadas de médula
ósea, células mesenquimatosas óseas o adiposas e incluso
células endoteliales derivadas de células madre
pluripotentes. Hasta la fecha, se han informado más de 50
estudios clínicos sobre el tratamiento de la EAP53y más de
cien para el tratamiento de la CI con células madre/
progenitoras54, pero con un éxito relativamente limitado.
Una de las principales limitaciones de la terapia con
células madre es el hecho de que la mayoría de las
células del donante terapéutico no se injertan ni
sobreviven en los tejidos lesionados del huésped. El
entorno de los tejidos isquémicos puede tener un
efecto nocivo sobre el injerto y la supervivencia de las
células del donante, lo que a su vez puede influir en la
función de las células madre. Por lo tanto, crear un
ambiente más favorable en los tejidos isquémicos al
reducir el contenido fibrótico y la acumulación de
células inflamatorias mientras se mejora la respuesta
de angiogénesis de las células del donante debería
mejorar el beneficio de la terapia celular para los
tejidos isquémicos. Por lo tanto, varios grupos han
desarrollado enfoques para mejorar la supervivencia y
la función de las células del donante, junto con la
administración del factor paracrino. En este sentido, si
los efectos paracrinos de los factores de crecimiento
pueden mejorar la terapia con células madre,
Se han realizado pocos estudios combinando los derivados
plaquetarios con varias poblaciones de células madre para
potenciar el beneficio de ambos tratamientos, pero los que
existen tienen un interés considerable (tabla 1). En 2012, el
grupo del Dr. Marban, un conocido experto en el
aislamiento y la caracterización de células madre derivadas
del corazón, en particular una población denominada
células derivadas de la cardiosfera (CDC), probó su
potencial en un modelo de rata de infarto agudo de
miocardio cuando se trasplantaron a un gel de plaquetas.
46 . Este estudio mostró claramente el beneficio de usar
células trasplantadas presembradas en un gel de
plaquetas. De hecho, se observó una mejora funcional tres
semanas después del implante en los animales
implantados con el gel celularizado en comparación con el
gel de plaquetas solo. Además, un mayor reclutamiento de
células endógenas y la inducción de neo-angiogénesis
junto con una positividad
El impacto en la remodelación del tejido se mostró
después del tratamiento, en comparación con los
animales de control y los animales implantados solo
con gel. Este efecto in vivo se explica por el hecho de
que el gel celularizado libera una mayor dosis de
citocinas "regenerativas", como VEGF, IGF-1 y SDF-1,
que el gel solo. Además, aunque previamente se había
demostrado la contribución de las CSC al tejido
cardíaco, el mecanismo de acción para la reparación
tisular se atribuía principalmente a su efecto trófico
más que a la contribución de las células exógenas a
través de su propia diferenciación hacia las células
cardiovasculares. Por otro lado, un grupo implantado
solo con CDC no se incluyó en este estudio y aunque se
demostró claramente el beneficio de la terapia
combinada, no es posible evaluar el impacto real que
ejerce el gel sobre las células trasplantadas para
dilucidar si su adición aumenta significativamente el
beneficio de las células solas. De hecho, el beneficio
terapéutico de los CDC ha sido experimentalmente
(revisado en55) y clínicamente demostrado, ya que se
realizó un ensayo clínico de fase I/II (ensayo CADU-
CEUS) en pacientes con infarto de miocardio46. Aunque
se esperan resultados positivos, sería interesante
poder cuantificar el impacto real de combinar las
células con el gel.
Asimismo, el grupo del Dr. Yip, en dos estudios diferentes,
utilizó un modelo agudo de infarto de miocardio en ratas
para probar el potencial de la fibrina rica en plaquetas
(PRF)29combinado con ADSC autólogo. En ambos estudios,
se incrustaron 1 millón de células en el gel de plaquetas
(también derivado de sangre de rata) y se implantaron en
el corazón una hora después de la inducción del IM. Otros
grupos de animales fueron implantados solo con ADSC56o
solo con PRF57. Seis semanas después del tratamiento, se
detectó una mejora en la función cardíaca junto con una
reducción en la remodelación ventricular y una inducción
de la angiogénesis en los animales implantados con el
tratamiento combinado en comparación con un grupo no
tratado. También se detectó un efecto superior en
comparación con el PRF solo o el ADSC solo. Así, el efecto
terapéutico conocido de ADSC58.59fue potenciado
significativamente por la combinación con PRF,
probablemente debido a un mayor injerto y retención de
las células cuando se implantaron con el parche de fibrina.
De hecho, la ventaja
91
 Intervención molecular con factores de crecimiento ricos en plasma para mejorar la perfusión muscular y la remodelación tisular en enfermedades isquémicas
La edad de trasplantar células con matriz o andamio ya
ha sido demostrada y explicada como consecuencia de
su mayor retención y la inducción de vías de
supervivencia relacionadas con la adhesión que
aumentan su permanencia en el tejido.60. Además, los
factores de crecimiento liberados por el PRF podrían
ejercer un efecto pro-supervivencia (entre otros
beneficios) no solo en el tejido cardíaco sino también
en el ADSC implantado, potenciando aún más su
efecto beneficioso.
Finalmente, se ha publicado un manuscrito muy
reciente en el que se prueba el PRP combinado con
ADSC para el tratamiento de la miocardiopatía
dilatada. En este caso se utilizó un modelo de conejo
inducido por doxorrubicina. Sorprendentemente, solo
se observó un beneficio después del tratamiento
celular solo, pero no con la combinación con PRP o PRP
solo, cuando de hecho, se encontró que la enfermedad
empeoró. El examen funcional se realizó solo 15 días
después del infarto, por lo que faltan análisis
funcionales a más largo plazo para comprender el
impacto del tratamiento. Estudios más detallados
utilizando este modelo serían de gran interés para
aclarar los mecanismos detrás de estos resultados.61.
5. OBSERVACIONES FINALES Y
PERSPECTIVAS FUTURAS
El beneficio terapéutico de PRP/PRGF ya ha sido
demostrado en varios modelos animales de isquemia
de miembros posteriores e infarto de miocardio. El
efecto proangiogénico, promiogénico,
inmunomodulador y antifibrótico inducido por los
factores de crecimiento liberados y la acción de las
plaquetas/leucocitos junto con el soporte mecánico
que ejerce la matriz de fibrina, justifica su acción
terapéutica en los tejidos isquémicos. La elucidación
de la formulación rica en plaquetas, la dosis y la vía de
administración óptimas para cada enfermedad
mejorará los beneficios potenciales.
92
Además, la seguridad es otra de las ventajas de este
tratamiento. La morbilidad baja o insignificante se asocia con la
extracción de sangre del paciente para el aislamiento de PRP/
PRGF y el origen autólogo del producto evita los riesgos virales
de los productos xenogénicos o alogénicos, la formación de
anticuerpos y el riesgo de enfermedad de injerto contra
huésped.62. Además, el protocolo rápido y fácil para preparar
estos productos los convierte en una alternativa
potencialmente rentable en comparación con otras terapias
novedosas.63.64.
Finalmente, en vista del beneficio demostrado del PRP
no solo en modelos animales experimentales sino
también en pacientes con angina, y el potencial de
varias poblaciones de células madre como ADSC y CSC
en pacientes con infarto, sería de gran interés
determinar el efecto terapéutico de PRP/PRGF en
combinación con células madre y/o biomateriales, en
estos pacientes y en los que padecen enfermedades de
EAP.
En conclusión, los llamativos beneficios funcionales,
junto con la sencillez de fabricación y el origen
autólogo del PRP, lo convierten en un excelente
candidato para el tratamiento de patologías
isquémicas a nivel clínico. Además, dado que las
acciones de las células madre liberadas en los tejidos
isquémicos se potencian cuando se combinan con
PRP/PRGF, este enfoque abre nuevas vías terapéuticas
para el tratamiento sinérgico. En el futuro, es probable
que el efecto de tales tratamientos se mejore aún más
mediante combinaciones fructíferas con estrategias de
bioingeniería.
93
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62. Lacci KM, Dardik A. Plasma rico en plaquetas: apoyo para
su uso en la cicatrización de heridas. La revista Yale de
biología y medicina. 2010, 83: 1-9.
63. Mehrannia M, Vaezi M, Yousefshahi F, Rouhipour
N. Plasma rico en plaquetas para el tratamiento de úlceras del
pie diabético que no cicatrizan: informe de un caso. Revista
canadiense de diabetes. 2014; 38: 5-8.
64. Park KY, Kim IS, Yeo IK, Kim BJ, Kim MN. Tratamiento de
úlceras por estasis venosa refractarias con plasma
autólogo rico en plaquetas y diodos emisores de luz:
un estudio piloto. El Diario de tratamiento
dermatológico. 2013, 24: 332-5.
97
CAPÍTULO 6

Aplicación de Endoret® (PRGF®) en el

Campo Oral y Maxilofacial

AUTORES

Anitua E.1,2,3,4, Piñas L.3.4, Alkhraisat HM1,2,4

1 Fundación Eduardo Anitua para la Investigación Biomédica. Vitoria-Gasteiz, España

2BTI-Instituto de Biotecnología. Vitoria-Gasteiz, España
3Práctica privada en implantología oral. Vitoria-Gasteiz, España
4 Instituto Universitario de Medicina Regenerativa e Implantología Oral (UIRMI) de la Universidad del País Vasco (UPV/EHU)

RESUMEN

En 1995 se informó de la primera aplicación intraósea de
Endoret (PRGF) en la regeneración de hueso infectado y
defecto de tejido blando después de la extracción de un
diente. Es en la cirugía oral y maxilofacial donde se inició el
uso clínico de Endoret (PRGF) y donde se diseñaron sus
formulaciones terapéuticas. La cirugía oral y maxilofacial
(campo quirúrgico no estéril) también permite diseñar un
ensayo clínico de boca dividida. La seguridad, la eficacia y
la previsibilidad de esta preparación biológica impulsaron
su uso en varios campos médicos, incluida la ortopedia y la
medicina deportiva. En este capítulo, presentamos una
revisión exhaustiva del uso de Endoret (PRGF) en cirugía
oral y maxilofacial.
cirugía facial Esta revisión está basada en evidencia y
proporciona pautas para el uso de las diferentes
formulaciones terapéuticas de Endoret (PRGF). Servirá
como puente de diálogo entre cirujanos orales y
cirujanos ortopédicos con el objetivo de aproximar
puntos de vista y desarrollar nuevas formas de
aplicación de las diversas formulaciones en la
tecnología Endoret. En todas sus aplicaciones en
cirugía oral y maxilofacial, Endoret (PRGF) ha mejorado
la calidad de vida del paciente, la cicatrización de
tejidos blandos y la regeneración de tejidos duros. La
conservación y manipulación de un material de injerto
ha mejorado una vez mezclado con Endoret (PRGF).

© Springer International Publishing AG, parte de Springer Nature 2018

E. Anitua et al. (eds.),Plasma Rico en Plaquetas en Ortopedia y Medicina Deportiva, 99
https://doi.org/10.1007/978-3-319-63730-3_6
 Aplicación de Endoret® (PRGF®) en el Campo Oral y Maxilofacial
1. INTRODUCCIÓN
El desarrollo de la tecnología Endoret (PRGF) comenzó
con el estudio minucioso de las plaquetas y las
condiciones óptimas en las que se pueden concentrar y
mantener inalteradas sus propiedades. Como
consecuencia, se ha desarrollado un protocolo sencillo,
dinámico y versátil que permite al clínico obtener
formulaciones de gran potencial terapéutico. Algunas
de las propiedades propias de Endoret (PRGF) son:
- Endoret (PRGF) es autólogo y biocompatible.
- Es más preciso hablar de la tecnología Endoret (PRGF), ya
que no se trata de un preparado único, sino de un
conjunto de formulaciones con acción terapéutica,
fácilmente obtenidas a partir de la propia sangre del
paciente. Las formulaciones que constituyen la tecnología
Endoret (PRGF) son:
• Sobrenadante de Endoret (PRGF): este es un excelente
medio de cultivo para mantener células primarias y
hueso autólogo. Contiene proteínas y factores derivados
de plaquetas y plasma (higo. 1a).
Endoret líquido activado (PRGF): La activación de Endoret
(PRGF) utilizando cloruro de calcio como activador inicia
la liberación del contenido de las plaquetas, dando lugar
a una formulación líquida rica en proteínas y factores de
crecimiento. Esta formulación se utiliza para inyectar
Endoret (PRGF) en tejidos como músculos, tendones, piel
y articulaciones. También solía biofuncionalizar la
superficie del implante (higo. 1b).
• Coágulo de Endoret (PRGF): En 3-5 minutos, el líquido activado
Endoret (PRGF) se convierte en una matriz tridimensional de
fibrina rica en componentes celulares y factores de
crecimiento. Esta formulación se puede utilizar en diversas
aplicaciones, desde la regeneración de alvéolos de extracción
hasta el tratamiento de patologías musculares, esqueléticas o
vasculares. (higo. 1c)
• Membrana de fibrina: La retracción del coágulo obtenido
por la activación de la fracción 1 (F1) de Endoret (PRGF)
da como resultado una membrana densa y elástica. Esta
membrana de fibrina es biocompatible y se utiliza como
membrana biológica. (higo. 1d)
100
Este capítulo ofrece una visión general de las aplicaciones
de Endoret (PRGF) en cirugía oral. La cirugía oral se ha
utilizado como modelo experimental donde se han
evaluado diferentes aspectos de la cicatrización de heridas
con Endoret (PRGF). Se han realizado y publicado muchos
ensayos clínicos aleatorizados, algunos de ellos con diseño
de boca dividida.
2. USO DE ENDORET® (PRGF®) EN EL
TRATAMIENTO DE LA EXTRACCIÓN DE
ALCETAS
El alvéolo de extracción es el defecto que queda en el
reborde alveolar después de la extracción del diente.
Endoret (PRGF) y la fibrina autóloga son biomateriales
óptimos para el tratamiento de la extracción del
alvéolo. Son autólogos, fáciles de preparar,
completamente reabsorbibles y rentables. La técnica
biológica de Endoret (PRGF) no tiene efectos
secundarios ni consecuencias nocivas. Todas estas
características son la base sobre la que se recomienda
Endoret (PRGF) incluso para el tratamiento de la
alveolitis seca (inflamación del alvéolo de extracción),
la complicación más común después de la extracción
del diente. Diversos estudios han informado que el uso
de concentrados de plaquetas ha sido eficaz para
reducir la aparición de alveolitis seca1.2.
El protocolo para el manejo de la exodoncia con
Endoret (PRGF) incluye varios aspectos importantes3.4.
La extracción dental atraumática minimiza el trauma
en el hueso circundante y el tejido gingival. El alvéolo
se rellena con un coágulo preparado a partir de la
fracción 2 (F2) del Endoret (PRGF). Luego, se coloca la
membrana de fibrina, preparada a partir de la fracción
1 (F1) del Endoret (PRGF), para cubrir el alvéolo.
Finalmente se aplica una sutura para retener el
coágulo y la membrana en el alvéolo.
Los resultados de aplicar este protocolo son menos
dolor e inflamación después de la extracción dental.4.
Esto ha contribuido a acelerar la cicatrización y
regeneración del alvéolo de extracción.4.Figura 2
muestra un ejemplo de un alvéolo de extracción que
ha sido tratado con Endoret (PRGF). Aquí podemos
observar la ausencia de inflamación, el remodelado de
Endoret (PRGF) y el cierre del defecto con una nueva
mucosa queratinizada.
 Aplicación de Endoret® (PRGF®) en el Campo Oral y Maxilofacial

A B C D
Flotante. Líquido Endoret Activado (PRGF). Coágulo de Endoret (PRGF). Membrana de fibrina.

HIGO. 1
Formulaciones terapéuticas de Endoret (PRGF).

DIA 2

DÍA 6 DÍA 8 DÍA 12

DÍA 15 DÍA 16 DÍA 60

DÍA 90 HIGO. 2
Tratamiento del alvéolo de extracción contaminado con
Endoret (PRGF). La tomografía computarizada de haz
cónico (CBCT) muestra una lesión infecciosa periapical
que invade el espacio del seno maxilar. Varias
fotografías clínicas que muestran la cicatrización de los
tejidos blandos durante 60 días después de la cirugía. La
exploración CBCT muestra la cicatrización adecuada del
hueso y la resolución de la lesión periapical. Radiografía
intraoral del implante dental en el hueso regenerado
después de 10 años de seguimiento

101
 Aplicación de Endoret® (PRGF®) en el Campo Oral y Maxilofacial

Potencial terapéutico de Endoret (PRGF) en el Potencial terapéutico de Endoret (PRGF) en el

tratamiento de la extracción alveolar: Estudios
experimentales en animales
En 2000, realizamos estudios en animales para
investigar el potencial regenerativo de Endoret (PRGF)
4.5 . El modelo animal de experimentación fue el defecto
óseo de 5 mm de diámetro producido en la tibia de
cabras. Estos defectos se rellenaron con Endoret
(PRGF) en el grupo experimental y coágulo de sangre
en el grupo de control. Después de 8 semanas, se
recolectaron muestras de hueso y se prepararon para
análisis histológico e histomorfométrico.
Los defectos tratados con Endoret (PRGF) mostraron la
presencia de hueso trabecular de nueva formación que
estaba rodeado por un tejido conectivo denso y altamente
vascularizado. Los defectos de control fueron rellenados
por un tejido conectivo con alta celularidad y alguna
pequeña área de formación de hueso nuevo (higo. 3).
manejo del alvéolo de extracción: preparación de
sitios futuros para implantes dentales y el primer
estudio clínico controlado aleatorio de un PRP en
alvéolo de extracción
El primer estudio clínico sobre el potencial de Endoret
(PRGF) para regenerar el alvéolo de extracción para la
futura inserción de implantes dentales se informó en 1997
y se publicó en 1999.4. En ese estudio, 20 pacientes que
necesitaban extracción dental fueron reclutados y
aleatorizados para recibir Endoret (PRGF) o coágulo de
sangre. La cicatrización del tejido blando del defecto se
evaluó el día 3, el día 7 y el día 15 después de la extracción
del diente. Se insertó un implante dental en el sitio de la
extracción después de 10 a 16 semanas de la extracción
del diente. Antes de la preparación del sitio del implante,
se obtuvo una biopsia de hueso largo de 6 mm del centro
del alvéolo con una fresa de trépano.

A B

HIGO. 3
Las imágenes histológicas de biopsia ósea obtenidas de: A) El alvéolo tratado con Endoret (PRGF). B) El alvéolo tratado con coágulo de sangre.

HIGO. 4
Diseño de boca dividida adoptado para estudiar el potencial de Endoret (PRGF) en el tratamiento del alvéolo por extracción. Se aplicó Endoret (PRGF) en el lado izquierdo y el
lado derecho sirvió como control. Podemos observar las diferencias en la cicatrización de los tejidos blandos entre ambos grupos a los 14 días de la cirugía.

102
 Aplicación de Endoret® (PRGF®) en el Campo Oral y Maxilofacial

La cicatrización de los tejidos blandos fue excelente en los

10 pacientes tratados con Endoret (PRGF). Tres pacientes
se sometieron a extracciones dentales bilaterales y, por lo
tanto, fue posible un diseño de estudio de boca dividida.
Este diseño permitió la comparación de los dos
tratamientos bajo las mismas condiciones biológicas.
Figura 4 muestra la diferencia en la cicatrización de los
tejidos blandos en el mismo paciente que recibió Endoret
(PRGF) en un lado y coágulo de sangre en el otro lado.

El análisis histológico de las muestras óseas mostró

una diferencia en el grado de organización
trabecular. Se observó una mayor regeneración
ósea y una mejor organización trabecular en los
sitios tratados con Endoret (PRGF) (higo. 5).
HIGO. 5a
Imagen radiográfica que muestra fractura vertical del primer molar
inferior derecho y presencia de granuloma periapical.

HIGO. 5b HIGO. 5c
Después de la elevación del colgajo, se realizó la extracción del diente atraumático La estimulación de la regeneración ósea Endoret (PRGF) permitió la inserción del
y el alvéolo se trató con Endoret (PRGF). implante dental después de 14 semanas de la extracción del diente.

HIGO. 5d HIGO. 5to

El estado clínico del implante dental después de 4 años de la inserción. El análisis histológico de la biopsia ósea se obtuvo 14 semanas después de
la operación. Se observó nueva formación de trabéculas óseas con
osteocitos.

103
 Aplicación de Endoret® (PRGF®) en el Campo Oral y Maxilofacial

Potencial terapéutico de Endoret® (PRGF®) en el
tratamiento del alvéolo por extracción: estudio clínico de
boca dividida para evaluar la regeneración ósea
En 2010 se realizó un estudio clínico de boca partida
para evaluar la regeneración ósea en el alvéolo de
extracción tratado con Endoret (PRGF)6. El estudio se
realizó en 14 pacientes y el coágulo de sangre sirvió
como tratamiento de control.
Se obtuvo una tomografía computarizada de haz cónico (CBCT)
para cada paciente a las 11-14 semanas después de la
operación. Estos escaneos se analizaron posteriormente para
recuperar datos sobre el volumen de hueso regenerado, así
como la densidad ósea expresada en unidades Hounsfield.
Para medir la densidad, se colocó un cilindro parecido
a un implante dentro del defecto. El software de
visualización (escáner BTI) proporcionó dos
mediciones de la densidad, una para el área ubicada
dentro del cilindro y la segunda para el área fuera del
límite del cilindro.
Los valores de ambas densidades y la medida en el centro
del defecto fueron todas estadísticamente superiores en el
grupo Endoret (PRGF) (higo. 6).Figura 7muestra un caso
clínico en el que se obtuvo una cicatrización completa de
los tejidos blandos y una regeneración ósea en un
paciente en el que se había utilizado Endoret (PRGF).

900
Endoret (PRGF)
800
* Control
700

600 *
Densidad ósea (HU)

500

400

300

200
HIGO. 6
100 Densidad ósea en unidades Hounsfield medida en
tomografía computarizada de haz cónico obtenida
0 para extracción de alvéolos tratados con Endoret
Interno Exterior En el interior (PRGF) y coágulo de sangre (control).

HIGO. 7
El estado del alvéolo de extracción tras la aplicación del tratamiento asignado (Endoret (PRGF) o coágulo de sangre). Se pudieron observar diferencias significativas en la
cicatrización de los tejidos blandos después de 5 días de la extracción del diente entre ambos grupos.

104
 Aplicación de Endoret® (PRGF®) en el Campo Oral y Maxilofacial

Potencial terapéutico de Endoret (PRGF) en el
tratamiento de la extracción del alvéolo: ensayo clínico
controlado aleatorizado, de grupos paralelos, ciego
para el evaluador
Se llevó a cabo un ensayo clínico controlado aleatorizado,
de grupos paralelos, ciego para el evaluador, en un solo
centro. Sesenta pacientes con una extracción simple de un
molar en la mandíbula fueron aleatorizados para recibir
Endoret (PRGF) o coágulo de sangre7. Treinta y seis
pacientes fueron tratados con Endoret (PRGF) y 24 con
coágulo de sangre. Se colocó una sutura en punto de cruz
en ambos grupos. Se realizaron evaluaciones clínicas,
radiográficas e histológicas durante 10-12 semanas de
seguimiento. El resultado primario fue el porcentaje de
pacientes con alvéolos regenerados en ≥ 75 % (desde el
inicio hasta la semana 10-12). Para medir el resultado
conservaron el tabique óseo, mientras que el 39% de los
grupos experimentales tenían el tabique. La comparación
de los alvéolos de extracción mostró que los alvéolos del
grupo experimental tenían un volumen inicial mayor que
los del grupo control (higo. 8).
El análisis de TC de haz cónico ha demostrado que el
porcentaje de pacientes en los que los alvéolos se
regeneran a ≥ 75 % del volumen inicial fue
significativamente mayor en el grupo de Endoret (PRGF)
(96,7 %) que en el grupo de control (45,5 %) (higo. 9).
700.00
600.00

primario, los escaneos CBCT al inicio y después de 10 a 12

Volumen de referencia del alvéolo (mm3)

500.00
semanas de curación se importaron a un software (BTI
Scan II, BTI Biotechnology Institute, Vitoria, España) y se 400.00

analizaron. Las variables secundarias fueron densidad

300.00
ósea, índice de cicatrización de tejidos blandos, espesor de
mucosa queratinizada regenerada, dolor e inflamación. 200.00

Además, se realizaron análisis histológicos de biopsias de

100.00
tejido blando y duro obtenidas antes de la inserción del
implante dental. , 00

Control Endoret (PRGF)

Después de la extracción del diente, se examinó el alvéolo para
detectar la presencia o ausencia de tabique óseo. Alrededor del HIGO. 8
Comparación del volumen del alvéolo de extracción entre el grupo Endoret (PRGF)
54% de los alvéolos de extracción en el grupo de control y el grupo de coágulos sanguíneos.

100 Endoret (PRGF)

96.7
Control
80

70
60

40
Pacientes%

45.5

20 HIGO. 9
Regeneración ósea por Endoret (PRGF)
(violeta) en comparación con el control (gris).
El porcentaje se refiere a la fracción de
4.5 alvéolos extraídos con un relleno óseo del
0
Regeneración ósea ≥ 75% Regeneración ósea (100%) 75% del volumen inicial y un relleno óseo del
100%.

105
 Aplicación de Endoret® (PRGF®) en el Campo Oral y Maxilofacial

El análisis histológico indicó la presencia de hueso
neoformado significativamente mayor en el grupo Endoret
(PRGF) (63,08 % frente a 35,56 %) (higo. 10). No se
produjeron eventos adversos graves en ninguno de los
grupos. La densidad ósea fue significativamente mayor en
el grupo Endoret (PRGF) (450 HU vs. 318 HU) (higo. 11).
El dolor y la inflamación (día 3 y día 7) fueron significativamente
menores en el grupo PRGF que en el grupo control, pero no en
el día 15 (higos 12y13). Las puntuaciones de curación de los
tejidos blandos fueron significativamente más altas en el grupo
de prueba en los días 3, 7 y 15.Figura 14mostró la diferencia en
la cicatrización del tejido entre los alvéolos tratados con
Endoret (PRGF) y el coágulo de sangre.

100 Control
90

80

70

60

% 50

40 Endoret® (PRGF®)

30

20

10

0 HIGO. 10
Análisis histológico e histomorfométrico de hueso neoformado
Tratamiento convencional Endoret (PRGF) en grupos Endoret (PRGF) y control.

100
Endoret (PRGF)

80
Control

60
Pacientes%

40

20

HIGO. 11
0 Densidad ósea en unidades Hounsfield
<100 100-350 350- 600 600-800
para el grupo Endoret (PRGF) y el
Densidad ósea (HU) grupo control.

106
 Aplicación de Endoret® (PRGF®) en el Campo Oral y Maxilofacial

3 días* (p<0,01) 7 días* (p<0,30) 15 días

100 Endoret (PRGF)

Control
80

60 2

% 1
40

20
HIGO. 12
1 1 La evolución del dolor medida los
días 3, 7 y 15 después de la
0 extracción dental para los grupos
Presencia de dolor / Dolor, Escala Visual Analógica (EVA) Endoret (PRGF) y control.

3 días* (p<0,01) 7 días* (p<0,30) 15 días

100 Endoret (PRGF)

Control
80

60

%
40

20
HIGO. 13
La evolución de la inflamación medida
los días 3, 7 y 15 después de la
0 extracción dental para los grupos
Presencia de inflamación Endoret (PRGF) y de control.

A B

Control

C D

HIGO. 14
A) Extracción dental en el grupo control.
B) Regeneración de alvéolos en el grupo control
a los 15 días. C) Extracción dental en el grupo
Endoret® (PRGF®) Endoret (PRGF). D) Regeneración alveolar en el
grupo Endoret (PRGF) a los 15 días.

107
 Aplicación de Endoret® (PRGF®) en el Campo Oral y Maxilofacial
El análisis histológico indicó la presencia de epitelio
queratinizado significativamente más grueso en el
grupo Endoret (PRGF). El espesor fue casi el doble en el
grupo Endoret (PRGF) en comparación con el grupo
control (higo. 15).
Las principales conclusiones que obtuvimos de este
estudio son:
1. El uso de Endoret (PRGF) resultó en diferencias
estadísticamente significativas para las siguientes
variables:
• Relleno de defectos a ≥ 75% del volumen inicial.
• Densidad osea
• Análisis histomorfométrico
2. Endoret (PRGF) produjo una mejor cicatrización
estadísticamente significativa de los tejidos blandos y un
mayor espesor de la mucosa queratinizada regenerada.
3. El uso de Endoret (PRGF) produjo menos dolor e
inflamación estadísticamente significativos.
4. La ausencia de complicaciones quirúrgicas y
posoperatorias indica que Endoret (PRGF) es
seguro y eficaz.
A B
Control
174 micras (0,2 mm)
HIGO. 15
Imágenes histológicas de biopsias de la encía regenerada recolectada en el centro del alvéolo de los grupos de control (A) y Endoret (PRGF) (B). El
espesor fue casi el doble en el grupo Endoret (PRGF).
108
3. EL USO DE ENDORET® (PRGF®) EN
SUELO DEL SENO MAXILAR
AUMENTO
En 1970 Tatum8describió la primera técnica para la
elevación del piso del seno a través de la eliminación
del bloque óseo de la pared lateral del seno maxilar. A
continuación, se eleva con cuidado la membrana de
Schneider para crear un espacio por encima de la
cresta alveolar. Luego, este espacio se llenó con un
injerto óseo. El objetivo de esta técnica fue obtener un
aumento óseo vertical en las regiones posteriores del
reborde alveolar maxilar. En 1980, la técnica fue
modificada por Boyne y James.9extender su uso para
permitir la inserción de implantes dentales. En 1996,
Anitua10describieron el uso de Endoret (PRGF) en
combinación con injertos óseos obteniendo muy
buenos resultados para la integración del injerto y
reducción de la inflamación postoperatoria.
Elevación del suelo del seno lateral con Endoret® (PRGF®)
En esta técnica, se retira un bloque óseo de la
pared lateral del seno maxilar para producir una
ventana y acceder a la membrana de Schneider.
Endoret® (PRGF®)
415 micras (0,4 mm)
 Aplicación de Endoret® (PRGF®) en el Campo Oral y Maxilofacial
Convencionalmente, esta ventana se produce usando una
fresa de carburo de tungsteno o de diamante conectada a
una pieza de mano. El calentamiento y la vibración de la
fresa de perforación con frecuencia resultaron en
perforaciones de la membrana de Schneider que afectaron
el desempeño de la elevación del piso del seno. Fuimos
pioneros en 1994-1995 en el uso de la cirugía ultrasónica
para crear esta ventana y evitar tal complicación. Esta
nueva técnica también evitó lesiones en los tejidos blandos
durante el corte.
Una vez retirado el bloque óseo, se conserva en el líquido
Endoret (PRGF) para aumentar la posibilidad de
supervivencia celular. Esto está motivado por el hecho de
que después de completar el procedimiento de elevación
del seno, el bloque se reposiciona para cubrir la ventana
lateral y mejorar la regeneración ósea.
A continuación, la membrana de Schneider se eleva con
cuidado mediante periotomos en ángulo. La angulación de
estos periotomos está específicamente diseñada para
permitir el acceso a todos los bordes de la ventana abierta.
Una vez elevada la membrana, se implanta injerto óseo
mezclado con F2 activado del Endoret (PRGF) para
A B
D mi
HIGO. dieciséis
Aumento del piso del seno lateral: a) Crear una ventana para acceder al piso del seno. b) Después de terminar el corte del hueso. c) El bloque óseo extraído mantenido en
líquido Endoret (PRGF). d) el bloque óseo se reposicionó después de injertar el piso del seno. e) Membrana de fibrina preparada a partir de F1 de Endoret (PRGF) cubriendo el
área quirúrgica. f) La osteointegración del bloque óseo en el reingreso quirúrgico.
llenar el espacio creado debajo de la membrana. La mezcla
del injerto con el Endoret (PRGF) dará como resultado la
formación de una masa cohesiva, facilitando su aplicación
en el seno. El procedimiento se completa reposicionando
el bloque óseo. Para ello se gira el bloque 30º. Luego se
aplica la membrana Endoret (PRGF) preparada a partir de
F1 para cubrir el área quirúrgica, y el colgajo se
reposiciona y se sutura (higo. dieciséis).
Resultados clínicos del uso de Endoret® (PRGF®) en la
elevación del piso del seno: un ensayo clínico de boca
dividida11
Para estudiar las ventajas del uso de Endoret (PRGF) en
la elevación del suelo del seno lateral, se reclutaron 5
pacientes que necesitaban elevación del suelo del seno
bilateral. El procedimiento por un lado se realizó con
Endoret (PRGF) y por el otro sin Endoret (PRGF).
Endoret (PRGF) se mezcló con injerto óseo bovino solo
en el lado experimental. La supervivencia de los
implantes colocados después de la elevación del piso
del seno fue del 100% durante el período de
observación.
C
F
109
 Aplicación de Endoret® (PRGF®) en el Campo Oral y Maxilofacial
Al examen clínico, hubo mayor inflamación tisular y
dolor en el lado control. El análisis histológico de las
biopsias óseas obtenidas antes de la inserción del
implante mostró más formación de hueso nuevo y más
vasos sanguíneos en el grupo Endoret (PRGF) (higo. 17
).
Control Endoret® (PRGF®)
HIGO. 17a
Cuadro clínico de caso de boca dividida que muestra más inflamación en el
grupo control que en el grupo Endoret (PRGF).
Endoret® (PRGF®)
HIGO. 17c
Imagen a mayor aumento de alvéolo de extracción tratado con Endoret
(PRGF). La imagen fue tomada después de 7 días de la cirugía para mostrar
la cicatrización completa del tejido gingival.
Endoret® (PRGF®)
HIGO. 17
Imagen histológica que muestra la formación de más tejido óseo en el
grupo Endoret (PRGF). La buena calidad del tejido preservó la biopsia
durante el procesamiento.
110
Por lo tanto, la asociación de elevación del piso del seno
lateral con Endoret (PRGF) es segura y eficiente para el
aumento óseo vertical. Endoret (PRGF) dio como resultado
una mayor formación de hueso nuevo y una mejor
vascularización del injerto.
HIGO. 17b
Comparación de la cicatrización de tejidos blandos entre Endoret (PRGF) y grupos
de control.
Control
HIGO. 17d
Imagen a mayor aumento de la cicatrización del tejido en el lado de
control después de 7 días de la cirugía. La cicatrización no fue completa
por la presencia de dehiscencia en la región posterior.
Control
HIGO. 17f
Imagen histológica que muestra la formación de menos tejido óseo en el
grupo control. La baja calidad del tejido no pudo preservar la biopsia
durante el procesamiento.
 Aplicación de Endoret® (PRGF®) en el Campo Oral y Maxilofacial
Uso de Endoret (PRGF) en el tratamiento de la artrosis
de la articulación temporomandibular y el dolor
crónico de la ATM
Los trastornos de la articulación temporomandibular
(ATM) son un factor etiológico importante para el dolor
facial crónico. Los trastornos de la ATM afectan a un tercio
de los adolescentes y adultos jóvenes y, por lo tanto, no se
limitan a los pacientes mayores.12. El dolor crónico de la
ATM influiría en la calidad de vida del paciente al limitar las
actividades diarias como hablar, sonreír y masticar.
Generalmente, el tratamiento del dolor en tales casos se
manifestará en la mejora de la funcionalidad de la ATM y la
calidad de vida del paciente.
Varios ensayos clínicos aleatorizados han demostrado la
eficacia de Endoret (PRGF) en el tratamiento de la artrosis
de rodilla y ha sido mejor que el ácido hialurónico12-15. En
una publicación reciente, el uso de Endoret (PRGF) se ha
mostrado eficaz en el tratamiento de la artrosis de ATM
asociada a dolor crónico16. La puntuación del dolor en la
escala analógica visual fue de 7,69 ± 1,9 al inicio del
estudio, 1,54 ± 1,74 al mes y 0,23 ± 0,65 a los 6 meses.
Estas diferencias en los resultados son estadísticamente
muy significativas. En cuanto a la apertura máxima de la
boca, fue de 30,15 ± 4,44 mm al inicio, 37,54 mm ± 5,10 al
mes y 39,54 ± 4,55 mm a los 6 meses. Estas diferencias
fueron estadísticamente significativas (P <0,0001 y P <0,01,
respectivamente). Por eso, las inyecciones articulares de
Endoret (PRGF) en la ATM representan una herramienta
eficaz para controlar el dolor y mejorar la movilidad de la
ATM.
Un reciente ensayo clínico aleatorizado17analizaron el uso
adyuvante de Endoret (PRGF), en comparación con el ácido
hialurónico, en el tratamiento quirúrgico de pacientes con
desplazamiento anterior del disco sin reducción que no
respondieron bien al tratamiento conservador. Estos
pacientes sufren dolor y limitaciones en la movilidad de la
ATM. Los objetivos del tratamiento quirúrgico fueron
mejorar el dolor y la función de la ATM. El éxito del
tratamiento en esta patología (lavado y lisis artroscópico y
una coblación de inserción de disco anterior y parte del
músculo pterigoideo lateral) se basa en reducir el dolor
por debajo de 20 (en una escala analógica visual de 0 a
100) y conseguir una apertura bucal máxima de ≥ 35 mm.
Con base en estos criterios, los resultados de este ensayo
clínico muestran que el uso
de Endoret (PRGF) ha acortado significativamente el tiempo
requerido para lograr estos objetivos fundamentales.
• Los pacientes del grupo de control todavía sienten dolor con
una EVA ≥ 5 alrededor de un año después del tratamiento y
tardaron 18 meses en obtener un valor de EVA cercano a 1,
mientras que los pacientes del grupo Endoret (PRGF) ya
tienen un valor de EVA del dolor ≤ 2 a los 6 meses de la
cirugía.
• Considerando la apertura máxima, los pacientes del
grupo control han tardado 12 meses en tener una
apertura máxima ≥ 35 mm mientras que los pacientes
tratados con Endoret (PRGF) la han conseguido en 6
meses.
• Otro aspecto interesante del estudio es que la técnica
utilizada ha supuesto una importante mejoría en la
artrosis, ya que 12 pacientes ya no presentan
signos de artrosis en la resonancia magnética
realizada 2 años después del tratamiento. Pero 10
de estos 12 pacientes han sido tratados con
Endoret (PRGF).
En otro ECA18, se comparó la eficacia de la inyección de
Endoret (PRGF) con la de ácido hialurónico (HA)
después de una cirugía artroscópica en pacientes
diagnosticados con trastorno interno de la articulación
temporomandibular (ATM) con osteoartritis (OA). En el
estudio, 50 pacientes recibieron una inyección de
Endoret (PRGF) y 50 recibieron una inyección de HA. Se
comparó la intensidad del dolor y la apertura máxima
de la boca antes y después del procedimiento. Endoret
(PRGF) obtuvo mejores resultados que el ácido
hialurónico, con una reducción significativa del dolor a
los 18 meses, en comparación con el tratamiento con
AH. El estudio concluyó que la inyección de Endoret
(PRGF) después de la artroscopia es más efectiva que
la inyección de HA con respecto al dolor en pacientes
con alteración interna avanzada de la ATM.
111
 Aplicación de Endoret® (PRGF®) en el Campo Oral y Maxilofacial
4. ENDORET® (PRGF®) EN PACIENTES
MÉDICAMENTE COMPROMETIDOS
Enfermedades hematológicas y coagulopatías
En un ensayo clínico controlado aleatorizado19, Mozzati
et al. han comparado la efectividad de Endoret
autólogo (PRGF) con la de un pegamento de fibrina
(Tisseel) como medida local en el manejo de pacientes
con trastornos hemorrágicos y que necesitan
extracciones dentales. El estudio fue motivado por el
riesgo de sangrado secundario y la posible necesidad
de intervenciones quirúrgicas y hematológicas
repetidas en estos pacientes. Además, la cola de
fibrina, de reconocida eficacia, tiene el riesgo de
transmisión de infecciones virales.
La muestra del estudio incluyó a 120 pacientes con
diferentes trastornos de la sangre que necesitaban
extracción dental sin hospitalización. Todos los pacientes
recibieron tratamiento hematológico sistémico. El
resultado principal fue el sangrado secundario después del
período de seguimiento de 7 días o prolongado después
del procedimiento de reparación. El tratamiento sistémico
incluía ácido tranexámico como antifibrinolítico oral. El
tratamiento se complementó con desmopresina (dosis de
0,3 mg/kg en inyección subcutánea única unos 30-60
minutos antes del procedimiento odontológico) en
pacientes con hemofilia A leve/moderada o enfermedad
de von Willebrand tipo I con respuesta favorable previa.
Sin embargo, en los trastornos hemorrágicos congénitos
graves, la desmopresina se reemplazó por una terapia de
reemplazo específica con una forma recombinante o
derivada de plasma del factor deficiente. La dosificación
del factor deficiente se calculó para asegurar un valor
máximo superior al 50% en el período perioperatorio y en
los 3 días posteriores a la extracción del diente. En
pacientes con hemofilia A con inhibidores, se administró
factor VII recombinante activado (rFVIIa) en dosis de bolo
de 90 mg/kg en estrecha proximidad temporal con
respecto a la extracción dental única.
En el grupo manejado con cola de fibrina se realizaron
106 exodoncias (7 terceros molares retenidos).
Sangrado secundario ocurrió 3/60 pacientes (5%)
112
al tercer día después de la extracción. Estos pacientes
requirieron cirugía adicional y tratamiento sistémico
(en un caso hubo que repetir el procedimiento al
séptimo día) para controlar el sangrado.
En el grupo manejado con Endoret (PRGF) se
realizaron 98 exodoncias (23 terceros molares
retenidos). El sangrado secundario ocurrió en dos
pacientes (3,3%) el primer día después de la
extracción. El sangrado se controló eficazmente
con cirugía pero sin tratamiento sistémico.
En particular, 4 de las cinco hemorragias secundarias
ocurrieron en pacientes con hemofilia A. La diabetes o la
enfermedad hepática concomitantes aumentaron
significativamente el riesgo de hemorragia.
Endoret (PRGF) fue tan eficaz como la cola de fibrina como
medida hemostática local. Endoret (PRGF) tiene las ventajas del
origen autólogo, la ausencia de tratamiento sistémico adicional
en la cirugía reparadora postextracción, el inicio más temprano
de la neoangiogénesis y, en general, la reducción del
sufrimiento de los pacientes y de los costes para el sistema
sanitario.
Pacientes con diabetes mellitus
insulinodependiente
Endoret (PRGF) ha sido probado en un ECA que reclutó
pacientes afectados por diabetes mellitus insulinodependiente
. El estudio se realizó con un diseño de boca dividida y evaluó
20
el índice de cicatrización, el volumen residual del alvéolo, la
escala analógica visual, las complicaciones posquirúrgicas y el
resultado de un cuestionario del paciente. Durante el período
de seguimiento de 21 días, los pacientes fueron evaluados en 4
puntos temporales. Finalmente, se incluyeron 34 pacientes
afectos de diabetes mellitus insulinodependiente. Endoret
(PRGF) dio como resultado volúmenes de alvéolos residuales
significativamente más pequeños y mejores índices de
cicatrización entre los días 3 y 14. Los resultados del
cuestionario de los pacientes fueron unánimemente a favor del
tratamiento con PRGF. El estudio también informó que una
pequeña muestra de pacientes con valores de glucemia de al
menos 240 mg/dL mostró un peor índice de curación. El
estudio concluyó que Endoret (PRGF) es eficaz para mejorar la
cicatrización de los tejidos (cierre del alveolo de extracción) y
 Aplicación de Endoret® (PRGF®) en el Campo Oral y Maxilofacial
las diferencias entre PRGF y los grupos de control han sido
estadísticamente significativas.
5. PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO DE
MEDICAMENTOS RELACIONADOS
OSTEONECROSIS DE LA MANDÍBULA
Bisfosfonatos
Los bisfosfonatos son análogos del pirofosfato y se
utilizan como medicación para inhibir la resorción
ósea en numerosas patologías como la
osteoporosis, la enfermedad de Paget, el mieloma
múltiple, la hipercalcemia maligna y las metástasis
relacionadas con los cánceres de mama y próstata.
21.22. Son buscadores de hueso, el tejido donde
actúan y se acumulan. Los bisfosfonatos no se
metabolizan y se eliminan por la orina.
El uso clínico de los bisfosfonatos se basa en el hecho
de que la dosis necesaria para tener un efecto
antirresortivo es varias veces menor que la dosis
necesaria para inhibir la mineralización ósea. Varios
estudios han informado que los bisfosfonatos mejoran
las propiedades mecánicas del hueso osteoporótico y
reducen el riesgo de fractura ósea21.22.
La potencia de los bifosfonatos depende de su
afinidad por la hidroxiapatita y de su potencia para
inhibir la enzima farnesil difosfato sintasa.21. La
inhibición de la remodelación ósea también varía
entre los sitios óseos. Esta inhibición es mayor en el
hueso trabecular que en el hueso cortical. También
parece que estos fármacos no inhiben la
remodelación ósea en la superficie perióstica del
hueso. La recuperación de la tasa de remodelado
óseo no es inmediata tras suspender el tratamiento
con bisfosfonatos.
La osteonecrosis mandibular relacionada con bisfosfonatos
(BRONJ) es el efecto secundario más relevante de los
bisfosfonatos en el ámbito oral y maxilofacial. Para el
diagnóstico de BRONJ, se deben cumplir los
siguientes criterios: presencia de hueso necrótico
expuesto durante más de 8 semanas, evidencia de
tratamiento con bisfosfonatos y ausencia de
antecedentes de radioterapia.
Los primeros casos de BRONJ fueron descritos por
Marx y Ruggiero23.24. Desde entonces, el manejo de los
pacientes positivos a tratamiento con bisfosfonatos es
motivo de debate ante la ausencia de un protocolo
eficaz para la prevención y tratamiento de la BRONJ24.
Por este motivo, los odontólogos y cirujanos
maxilofaciales tienen un gran interés en contar con un
protocolo tan efectivo. Una referencia importante en
este aspecto es la guía de la Asociación Americana de
Cirujanos Orales y Maxilofaciales (AAOM)25. El objetivo
principal de esta guía es minimizar el riesgo de
desarrollo de BRONJ, aliviar los síntomas de BRONJ
(dolor e infección) y minimizar la progresión de la
enfermedad.26.
Varios estudios longitudinales han identificado
factores de riesgo asociados con la aparición de
BRONJ. De los más importantes se encuentra el
traumatismo dentoalveolar (extracción dental), el
tiempo prolongado de tratamiento con bisfosfonatos y
el uso de bisfosfonatos potentes intravenosos
(0,8%-12%).27. Aunque el riesgo es bajo, se ha descrito
BRONJ en pacientes que recibieron bisfosfonatos
orales (0,01% - 0,04%).
¿Por qué Endoret® (PRGF®)?
Se han sugerido varias teorías para explicar la
aparición de BRONJ. De estos se encuentran la
infección bacteriana, el efecto antiangiogénico de los
bisfosfonatos, la acumulación de microfracturas
dentro del hueso y el efecto de los bisfosfonatos en la
remodelación ósea.
La familia Endoret (PRGF) presenta varias propiedades
que podrían reducir el riesgo de MRONJ y ser útiles en
su tratamiento. Endoret (PRGF) estimula la
neoangiogénesis, la proliferación y migración celular e
inhibe la inflamación28. Endoret (PRGF) también tiene
propiedades antimicrobianas contra Candida albicans,
Entrecoccus Faecalis, Streptococcus aga-
113
 Aplicación de Endoret® (PRGF®) en el Campo Oral y Maxilofacial
lactiae, Streptococcus oralis, Staphylococcus aureus
y Staphylococcus epidermis29.30. La biodegradación
de Endoret (PRGF) no requiere actividad
osteoclástica pero es reabsorbida por los
macrófagos circulantes.
6. ENDORET® (PRGF®) EN LA
PREVENCIÓN DE BRONJ
La extracción dental es el principal factor de riesgo para la
aparición de BRONJ. Esto ha motivado a Mozzati et al.
estudiar la eficacia de Endoret (PRGF) en la prevención de
BRONJ en pacientes tratados con ácido zoledrónico31.
Ciento setenta y seis pacientes fueron reclutados y
aleatorizados al grupo Endoret (PRGF) y al grupo de
control (coágulo de sangre). El grupo de Endoret (PRGF)
tenía 91 pacientes y el grupo de control tenía 85. El
coágulo de Endoret (PRGF) preparado a partir de la F2 de
Endoret (PRGF) se introdujo por primera vez en el alvéolo
después de una extracción dental atraumática. A
continuación, se cubrió el alvéolo con una membrana de
fibrina preparada a partir de F1 o Endoret (PRGF).
HIGO. 18
Presencia de úlcera de partes blandas y exposición ósea en el sector posterior inferior derecho de la boca. La lesión se asoció con una extracción dental
reciente. El diagnóstico fue osteonecrosis mandibular relacionada con bisfosfonatos.
114
Los resultados mostraron la aparición de BRONJ en 5
pacientes del grupo control donde se realizaron 267
extracciones dentales. Endoret (PRGF) fue eficaz en la
prevención de la aparición de BRONJ en todos los
pacientes en los que se habían realizado 542
extracciones31.
Scoletta et al. realizó otro estudio clínico en el que se
utilizó Endoret (PRGF) para el manejo del alvéolo de
extracción en pacientes tratados con bisfosfonatos
intravenosos32. Los resultados mostraron una cicatrización
correcta de los tejidos blandos en 62 de 63 pacientes. El
análisis radiográfico mostró una regeneración ósea
normal después de 6 meses de la extracción del diente.32.
Tratamiento de la osteonecrosis de la mandíbula relacionada
con medicamentos con Endoret® (PRGF®)
Recientemente informamos los resultados del
tratamiento de pacientes con BRONJ de Endoret
(PRGF)26. El paciente tenía 50 años y acudió a la
consulta por primera vez en abril de 2008. Al
examen clínico se observó la presencia de hueso
necrótico expuesto en el cuarto cuadrante. La
lesión se asoció a antecedentes de exodoncia y
tratamiento con bisfosfonatos intravenosos. El
paciente sufría de dolor intenso, halitosis y
dificultad para masticar y abrir la boca (higo. 18).
 Aplicación de Endoret® (PRGF®) en el Campo Oral y Maxilofacial
Siguiendo la guía de la AAMOS se inició tratamiento
conservador que incluyó limpieza de la lesión con
clorhexidina, analgésicos y antibióticos. El paciente
fue visto en abril, junio y septiembre de 2009.
También se realizó tratamiento con oxígeno
hiperbárico.
Sin embargo, la progresión de la lesión no se
detuvo, con aumento del tamaño de la úlcera y la
aparición de secuestro óseo (higo. 19). El paciente
comenzó a sufrir de hemiparestesia de la
mandíbula en el lado de la lesión26.
HIGO. 19
La progresión de la lesión de la osteonecrosis de la mandíbula relacionada con los bisfosfonatos. La lesión aumentó de tamaño aunque se aplicó un abordaje
conservador y oxigenoterapia hiperbárica para controlar el dolor y la infección.
A B
C D
Ante esta situación, desarrollamos un protocolo para
resolver el problema del paciente. Este protocolo
consistió en la resección de la zona ósea necrótica y la
bioestimulación de la regeneración tisular con Endoret
(PRGF). Este protocolo se aplicó mediante cirugía
piezoeléctrica para eliminar el hueso necrótico. Luego
se rellenó el defecto con un coágulo de Endoret (PRGF)
preparado a partir de F2 y luego se cubrió el área
quirúrgica con una membrana de fibrina preparada a
partir de F1 de Endoret (PRGF). Se reposicionó el
colgajo y se suturó. Luego se inyectó F2 activado de
Endoret (PRGF) en los bordes de la incisión (higo. 20).
HIGO. 20
El protocolo biológico desarrollado para tratar la
osteonecrosis mandibular relacionada con
bisfosfonatos incluye la resección del hueso
necrótico, rellenando el defecto con coágulo de
Endoret (PRGF) y cubriendo el área con
membrana de fibrina. Se inyectó líquido Endoret
activado (PRGF) en los bordes del colgajo
después de la sutura.
115
 Aplicación de Endoret® (PRGF®) en el Campo Oral y Maxilofacial

En el seguimiento, el paciente informó que sufría menos
dolor y la recuperación de la función del nervio alveolar
inferior fue evidente.26. La aplicación de Endoret (PRGF) fue
eficaz en la estimulación de la cicatrización de los tejidos
blandos y el cierre del defecto, aunque en ese momento
no se evidencia relleno óseo (higo. 21). La recuperación de
la función nerviosa y la ausencia de dolor fue completa
después de un mes de tratamiento.
La regeneración ósea avanzaba favorablemente como
lo demuestra la recuperación de volumen tisular en la
zona central del defecto tras 20 meses de tratamiento (
higo. 22).
Se obtuvo una tomografía computarizada de haz cónico a los 1,
6, 12, 18 y 32 meses después de la operación para evaluar la
regeneración ósea (higo. 23). La reducción del volumen
residual del defecto y la regeneración ósea fueron
observado después de 6 meses de tratamiento. El volumen
del defecto óseo residual fue del 25% y del 10% a los 12 y
18 meses de tratamiento (higo. 23). La cicatrización del
hueso comenzó en los bordes del defecto y continuó hacia
su centro, como lo demuestran las radiografías seriadas.
La regeneración ósea facilitó la eliminación de la
invaginación tisular vista inicialmente en el centro del
defecto.Figuras 21y22mostrar la evolución de la
cicatrización de los tejidos blandos.
Después de 32 meses, el CBCT mostró una regeneración
ósea completa que indica la viabilidad de la regeneración
del defecto óseo en pacientes con BRONJ (higo. 23). Así, la
bioestimulación de la cicatrización tisular con Endoret
(PRGF) es eficaz en la regeneración de los tejidos duros y
blandos perdidos por la osteonecrosis mandibular
relacionada con fármacos.

A B

C D

HIGO. 21
La cicatrización de los tejidos blandos tras la aplicación del tratamiento Endoret (PRGF) y la consecución del cierre completo de la úlcera. A) inmediatamente después de la
cirugía.
B) una semana después de la operación.
C) 3-4 semanas después de la operación.
D) 6 meses después de la operación.

116
 Aplicación de Endoret® (PRGF®) en el Campo Oral y Maxilofacial

a B C

HIGO. 22
Recuperación del volumen del reborde alveolar residual luego de 20 meses de recibir terapia con PRGF (Enodret).

a B

1 mes 6 meses

C D

12 meses 18 meses

mi
HIGO. 23
La bioestimulación con Endoret (PRGF) en el tratamiento de la osteonecrosis
mandibular relacionada con bisfosfonatos mejoró la regeneración ósea del
defecto. Además, indujo la recuperación completa de la función del nervio alveolar
inferior. Imágenes de tomografías computarizadas de haz cónico obtenidas en:

A) 1 mes después de la operación.

B) 6 meses después de la operación.

32 meses C) 12 meses después de la operación.

D) 18 meses después de la operación.
E) 32 meses después de la operación.

117
 Aplicación de Endoret® (PRGF®) en el Campo Oral y Maxilofacial

Se planeó una cirugía para colocar 2 implantes

dentales en el hueso alveolar regenerado.Figura 24
muestra los implantes colocados que se cargaron
inmediatamente. Se obtuvieron dos biopsias en los
sitios de implante antes de perforar con una fresa
de trépano. El análisis histológico confirmó la
neoformación de tejido óseo en la zona
previamente afectada por BRONJ (higo. 25). En la
misma cirugía se extrajo el segundo molar inferior
derecho por fractura vertical. PRGF (Endoret)
regeneró con éxito los alvéolos de extracción. El
seguimiento de la paciente indicó la ausencia de HIGO. 24
Radiografía panorámica a las 24 horas de la cirugía donde se aprecian los
efectos adversos y la correcta función e integración implantes dentales colocados y la prótesis para carga inmediata. También
de los implantes al año de la colocación de la la extracción del alvéolo del segundo molar inferior derecho que fue
tratado con Endoret (PRGF) sin ninguna complicación.
prótesis definitiva (higo. 26).

A B

C D

HIGO. 25
Análisis histológico de las dos biopsias de hueso regenerado en la zona previamente afectada por BRONJ (C y D a 10x; A y B a 5x).

118
 Aplicación de Endoret® (PRGF®) en el Campo Oral y Maxilofacial
HIGO. 26
Radiografía panorámica después de 1 año de la colocación de la prótesis que muestra la correcta cicatrización del alvéolo de extracción del segundo premolar inferior derecho
y la buena osteointegración de los implantes dentales.
La eficacia de Endoret (PRGF) en el tratamiento de la
osteonecrosis de la mandíbula relacionada con medicamentos
por bisfosfonatos intravenosos ha sido evaluada en 32
pacientes.33. Todos los pacientes habían recibido bisfosfonatos
intravenosos durante una media de 37 meses en el momento
del diagnóstico de la lesión BRONJ.
El protocolo de tratamiento incluyó la resección
quirúrgica del hueso necrótico y la bioestimulación de
la regeneración tisular con Endoret (PRGF)33. Los
pacientes habían sido seguidos durante 48-50 meses,
lo que confirma la eficacia de Endoret (PRGF) para
estimular el cierre del defecto y la ausencia de
complicaciones intra y postoperatorias.33.
Prevención y tratamiento de la osteorradionecrosis
En un ensayo clínico controlado de boca dividida34, la
capacidad de Endoret (PRGF) en la prevención de la
osteorradionecrosis por exodoncia en pacientes que
recibieron radioterapia.
En el estudio, 20 pacientes que necesitaban extracción dental
pareada bilateral fueron tratados de la siguiente manera: en el
lado directamente impactado por la radiación, el lado
experimental, los alvéolos de extracción fueron tratados con
Endoret (PRGF), mientras que, en el otro lado (control), las
cuencas se dejaron curar naturalmente (coágulo de sangre).
Para medir la eficacia, los siguientes
Se evaluaron las variables: volumen residual del alvéolo
(VSR), índice de cicatrización (HI), dolor y complicaciones
posquirúrgicas. El período de estudio fue de 30 días
después de la cirugía e incluyó 4 sesiones de evaluación.
Endoret (PRGF) resultó en mejores valores de RSV e HI en
todos los controles sin complicaciones postoperatorias. Sin
embargo, en el lado control se observó una cicatrización
más lenta y 2 casos de exposición ósea. Curiosamente,
estos dos casos fueron tratados de manera efectiva con la
aplicación Endoret (PRGF). En este sentido, Endoret (PRGF)
podría ser eficaz en el tratamiento de pacientes con
antecedentes de radioterapia de cabeza y cuello,
acelerando y fomentando la cicatrización de la mucosa y
evitando la exposición ósea posterior a la extracción.
en otro estudio35, osteorradionecrosis (ORN) definida como
hueso necrótico expuesto, que no cicatriza durante al
menos 3 meses. Diez pacientes con ORN fueron tratados
mediante desbridamiento del hueso necrótico con un
dispositivo de ultrasonido seguido de la aplicación de
Endoret (PRGF) para mejorar y acelerar la cicatrización de
los tejidos blandos. Los pacientes fueron seguidos hasta 1
año clínica y radiográficamente. Se utilizó la escala
analógica visual (EVA) para evaluar el dolor en la primera
semana después de la cirugía. Un índice de curación
modificado evaluó la evolución clínica de los casos.
119
 Aplicación de Endoret® (PRGF®) en el Campo Oral y Maxilofacial

Endoret (PRGF) fue eficaz en el tratamiento de todos los

pacientes con ORN sin complicaciones intraoperatorias o
posoperatorias. Los autores han declarado que las
evaluaciones clínicas y radiográficas no mostraron signos
de infección persistente o hueso expuesto hasta los 12
meses de seguimiento. La madurez y calidad de los tejidos
regenerados fue excelente, lográndose siempre el cierre
completo de las heridas quirúrgicas. Las puntuaciones de
EVA y trismus fueron muy bajas en todos los pacientes,
que no requirieron analgésicos a partir del tercer día
postoperatorio.

Estos hallazgos clínicos recomiendan a Endoret (PRGF) como

una herramienta eficaz no solo para el tratamiento de la
osteorradionecrosis sino también para su prevención.

7. CONCLUSIONES

El plasma rico en factores de crecimiento es un concentrado de

plaquetas autólogo, versátil y libre de leucocitos. El Endoret
(PRGF) da como resultado la formación de un andamio de
fibrina y la liberación de factores de crecimiento que allanan el
camino para la regeneración de tejidos. Más de 200 artículos
científicos evidencian la seguridad y previsibilidad del Endoret
(PRGF). Desde su primera aplicación intraósea en 1995,
numerosos ensayos clínicos controlados aleatorios y estudios
observacionales han confirmado las propiedades de Endoret
(PRGF) como agente antimicrobiano y antiinflamatorio. Endoret
(PRGF) mejora la curación posoperatoria ya que los pacientes
experimentaron menos dolor, hinchazón y hematoma que el
tratamiento de control (un coágulo de sangre). Esto tiene un
gran impacto en la calidad de vida del paciente y en la curación
de pacientes médicamente comprometidos. La evaluación
clínica e histológica de la cicatrización de los tejidos blandos
indica un cierre acelerado del defecto por la formación de un
tejido gingival más grueso que el tratamiento de control.
Endoret (PRGF) solo o en combinación con injertos óseos y/o
sustitutos óseos ha potenciado la regeneración del tejido óseo
y da como resultado un tejido óseo más maduro.

120
Aplicación de Endoret® (PRGF®) en el Campo Oral y Maxilofacial

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123
CAPÍTULO 7

La justificación científica para aplicar

plasma rico en factores de crecimiento en
patologías del tejido articular:
Osteoartritis de rodilla
AUTORES

padilla s.3,4,5, Anitua E.3,4,5, Fiz N.1, Pompeya O.1, AzofraJ.1, Sánchez M.1.2

1Unidad de Cirugía Artroscópica, Hospital Vithas San José, Vitoria-Gasteiz, España

2Unidad de Terapia Biológica Avanzada, Hospital Vithas San José, Vitoria-Gasteiz, España
3BTI-Instituto de Biotecnología, Vitoria, España
4Fundación Eduardo Anitua para la Investigación Biomédica. Vitoria-Gasteiz, España
5 Instituto Universitario de Medicina Regenerativa e Implantología Oral (UIRMI) de la Universidad del País Vasco (UPV/EHU)

RESUMEN

La osteoartritis de rodilla (KOA, por sus siglas en inglés) es Este capítulo es un intento de arrojar más luz sobre
un trastorno inducido mecánicamente, mediado por los datos moleculares y celulares en la homeostasis
citoquinas y enzimas con diferentes firmas bioquímicas, conjunta, la fisiopatología y discutir algunos
inflamatorias y genéticas que atraviesan distintas fases y aspectos mecánicos que se han propuesto y que
fenotipos, y abarcan todos los tejidos articulares, con dolor brindan la justificación para usar PRP en KOA.
e inflamación como características clínicas y bioquímicas
de la enfermedad. . En la abrumadora tarea de reconstruir
una red fisiológica-homeostática a nivel tisular en la
insuficiencia orgánica de la articulación sinovial, como en
la KOA grave, se ha demostrado que un enfoque
terapéutico inspirado en la biología que consiste en
infiltraciones intraarticulares de PRP reduce
sustancialmente el dolor en pacientes con KOA y para
mejorar la rigidez de las articulaciones y la función física.

© Springer International Publishing AG, parte de Springer Nature 2018

E. Anitua et al. (eds.),Plasma Rico en Plaquetas en Ortopedia y Medicina Deportiva, 125
https://doi.org/10.1007/978-3-319-63730-3_7
 La justificación científica para aplicar plasma rico en factores de crecimiento en patologías del tejido articular: osteoartritis de rodilla
1. INTRODUCCIÓN
El tratamiento de las lesiones de la articulación sinovial
sigue siendo desalentador a pesar de los avances en el
manejo farmacológico del dolor y la inflamación, el
refinamiento de los procedimientos y técnicas
quirúrgicas y la contribución fundamental del campo
de la medicina regenerativa. La articulación sinovial es
un órgano mecánico complejo que incluye cartílago
articular (AC), un tejido hidratado avascular intercalado
funcionalmente entre dos tejidos altamente inervados
y vascularizados, a saber, la membrana sinovial (SM),
que produce líquido sinovial (SF), y el hueso subcondral
(SB). ), ligamentos, cápsula y músculos periarticulares
(PM)1. Estos tejidos son tejidos mecanosensibles y/o de
carga altamente especializados cuya homeostasis se
basa en la interacción precisa entre biomoléculas y
células cuando estas últimas están sujetas a carga
fisiológica.2.3. Los tejidos de las articulaciones
intraarticulares están dotados de respuestas celulares
de soporte de carga muy distintas, que son
responsables de la organización de su matriz
extracelular específica (MEC), que explica las
propiedades mecánicas generales de los tejidos para
transferir, absorber y disipar las fuerzas mecánicas.
entre ellos en un movimiento sin fricción y sin dolor1.4.
La osteoartritis de rodilla (KOA) es un trastorno
inducido mecánicamente, mediado por citocinas y
enzimas con diferentes firmas bioquímicas,
inflamatorias y genéticas que atraviesan distintas fases
y fenotipos y abarcan todos los tejidos articulares, con
dolor e inflamación como características clínicas y
bioquímicas de la enfermedad.5-7.
Un enfoque terapéutico de inspiración biológica que consiste
en infiltraciones intraarticulares de PRP ha demostrado reducir
sustancialmente el dolor en pacientes con KOA8-10y para
mejorar la rigidez de las articulaciones y la función física11. A
diferencia de una estrategia terapéutica de un solo factor de
crecimiento o administrada en forma de bolo, el PRP transporta
muchos mediadores bioactivos dentro de una red de fibrina
autóloga liberada gradualmente, que se ha demostrado que
ejercen efectos positivos en el restablecimiento de la
homeostasis de los tejidos articulares a través de una variedad
de acciones como antiinflamatorio, inmunomodulador. y
antioxidante
126
efectos12-19, un efecto analgésico8,9,11,20, y finalmente
efectos condroprotectores y anabólico-tróficos (
Figura 1)21-24.
Este capítulo aborda los datos moleculares y celulares
actuales en la homeostasis y la fisiopatología
conjuntas, algunos aspectos mecánicos que se han
propuesto y proporciona la justificación para usar PRP
en KOA.
2. RESPUESTAS DEL TEJIDO ARTICULAR A LOS
ESTÍMULOS MECÁNICOS: HOMEOSTASIS,
ADAPTACIÓN E INFLAMACIÓN
2.1. Homeostasis articular y estrés mecánico
A nivel biomecánico, los componentes de la rodilla
funcionan como una red de la que emerge la propiedad
funcional de la articulación como órgano, propiedad
conocida como estabilidad dinámica, cuyo equivalente a
nivel tisular y celular se denomina homeostasis tisular y
celular. Tales identidades no implican constancia biológica
sino adaptabilidad dinámica.25. El fenotipo de condrocitos,
sinoviocitos y osteoblastos se adapta constantemente a su
dependencia de las características de carga bioquímicas,
biofísicas y mecánicas de su microambiente.3.26-28. Las
señales y los ligandos de la matriz extracelular (ECM)
impulsan las respuestas celulares y ajustan con precisión
el equilibrio anabólico/catabólico para mantener o adaptar
la composición de su ECM a los desafíos mecánicos en
curso.3, protegiendo así contra el efecto deletéreo de
algunos estímulos suprafisiológicos29. El estrés mecánico
anómalo y/o los mediadores bioquímicos derivados de
traumatismos, obesidad, lesión o disfunción de los
componentes de la rodilla, así como de enfermedades
metabólicas, rompen la estabilidad dinámica de la rodilla y
desencadenan respuestas biológicas que alteran la
homeostasis de las células y tejidos de la articulación en
un forma inflamatoria local, sostenida y de bajo grado que
conduce a una degradación de la matriz (Figura 2)6,30,31.
 La justificación científica para aplicar plasma rico en factores de crecimiento en patologías del tejido articular: osteoartritis de rodilla

SCLP

A B
CONDROPROTECTOR ANTIINFLAMATORIO

- Secreción de ácido hialurónico. - Inhibición de NF-kβ como vía de respuesta

Detención de la escisión del colágeno tipo II. inducida por estrés.
- Síntesis de lubricina. - Activación del elemento de respuesta
antioxidante (ARE)
- Polarización de macrófagos de M 1a M. 2

LA MATRIZ EXTRACELULAR

ICaCtIvIt
mtai Boyo
MET
RO
y

Adaptación p38 MAPA Degradación

NF / kβ

condrocitos
C
MODULACIÓN DEL FENOTIPO CELULAR

Diferenciación condrogénica de
MSC y CPC

CITED2 D CITED2
REDUCCIÓN DEL DOLOR ARTICULAR

AUMENTO DE LO TOLERABLE
CARGA FISIOLÓGICA

HIGO. 1
Los resultados generales de los estudios científicos básicos, preclínicos y clínicos sugieren cuatro efectos sinérgicos de la aplicación de PRGF en la articulación osteoartrítica.
Al modular la expresión génica y los productos génicos, el PRGF puede influir en el comportamiento de las células, lo que conduce a mantener el estado homeostático de los
tejidos de las articulaciones, reduciendo así el dolor y mejorando la función y el movimiento de las articulaciones.76. (Reimpreso con permiso de Anitua et al.76)

127
 La justificación científica para aplicar plasma rico en factores de crecimiento en patologías del tejido articular: osteoartritis de rodilla

A raíz de esta degradación de la matriz estéril de AC,
hay un agotamiento de los agrecanos y la escisión del
colágeno II, lo que conduce a la erosión del cartílago,
alterando posteriormente la nanorigidez del cartílago
articular y debilitando su capacidad de carga.1.32.
Además de la liberación de productos que degradan la
matriz, la degradación de la ECM afecta
profundamente el entorno micromecánico de los
condrocitos y cambia la magnitud de la dinámica.
las fuerzas de compresión se transfieren desde ellos al
hueso subyacente, y estas nuevas fuerzas anormales
sostenidas (crónicas) aberrantes hacen que los
condrocitos y los osteoblastos respondan con una
expresión génica proinflamatoria a través de la
activación de la vía de señalización NFkB26.33y aumento
de la osteoclastogénesis, lo que aumenta la resorción
ósea y la esclerosis28.34respectivamente (Figura 2). Sin
embargo, se están acumulando evidencias sobre

HIGO. 2
La distribución anormal de la carga mecánica a través del cartílago articular rompe la homeostasis del cartílago articular y provoca respuestas celulares
adaptativas o catabólicas, lo que conduce a una mayor síntesis de metaloproteinasas de matriz (MMP) y agrecanasas (ADAMTS), expresión de citoquinas
proinflamatorias y mediadores como la interleuquina- 1B (IL-1B) y ciclooxigenasa-2 (COX-2), altos niveles de especies reactivas de oxígeno (ROS), interrupción
de la distribución de agua en los tejidos y fragmentos de matriz1,7,32,45. Las citoquinas proinflamatorias involucradas en la OA, como IL-1B y TNF-a, son actores
importantes en la destrucción de CA al inhibir la síntesis de agrecanos y colágeno tipo II mientras que al mismo tiempo estimulan la síntesis de MMP en
condrocitos41. Se ha informado que la activación de TLR de macrófagos y fibroblastos sinoviales y monocitos por DAMP presentes en un SF inflamatorio es una
vía importante para promover la sinovitis en la OA a través de la vía NFkB7, células que responden con la producción de MMP-1, MMP-3 y MMP13, IL-1B, TNFa e
IL-6, entre otros mediadores catabólicos, promoviendo la sinovitis en la OA7, 41, 42. (Reimpreso con permiso de Sanchez, M. et al.10)

128
 La justificación científica para aplicar plasma rico en factores de crecimiento en patologías del tejido articular: osteoartritis de rodilla
cómo las alteraciones de SB inducidas por estrés mecánico
o vascular podrían ser el punto de partida en el ciclo
catabólico de degradación de AC y extenderse a SM (figura
A)5,35-37. El cartílago es un tejido avascular cuyas células
dependen del líquido sinovial y la placa subcondral para
obtener oxígeno y un suministro de nutrientes, siendo el
hueso subcondral la fuente de al menos el 50 % de los
requerimientos de oxígeno y glucosa del cartílago
articular.37.38. Por lo tanto, a pesar de que rastrear el
"primer evento patógeno" responsable de la iniciación de
KOA sigue siendo una búsqueda difícil de alcanzar,
cualquier daño mecánico o metabólico inducido a los
tejidos de las articulaciones en combinación con
influencias predeterminadas como la genética, la obesidad
y el envejecimiento, allana la forma de iniciar un ambiente
conjunto dañino que involucra a AC, SM y SB, y luego es
difícil establecer quién fue primero39.
2.2. Membrana sinovial y hueso subcondral en
homeostasis e inflamación del cartílago
En los últimos años se ha ido acumulando una gran
cantidad de evidencia a favor de considerar decisiva la
contribución de la sinovitis y la SB sobre la degradación del
cartílago articular y sobre la progresión de la KOA, donde
la AC puede ser al fin y al cabo la víctima y no la culpable
del catabolismo. citocinas inflamatorias derivadas de SM y
SB, y desencadenadas por tensiones mecánicas anormales
. Por lo tanto, la integridad del cartílago depende en
1,7,40-42
gran medida del lecho subcondral subyacente y viceversa,
así como de una membrana sinovial sana y su producto, el
SF.35.43.
Ha ido aumentando la evidencia en entornos
científicos básicos, preclínicos y clínicos sobre el papel
de la inflamación sinovial en la patogenia y progresión
de la OA.6.7. Productos de degradación de la matriz
como fibronectina, tenascina C, proteína del grupo de
alta movilidad B1 (HMGB1) y ácido hialurónico de bajo
peso molecular (LWHA) entre otros en el SF31.42pueden
actuar como ligandos de receptores tipo Toll (TLR) o
patrones moleculares asociados a daños (DAMP) y
activar TLR-2 y TLR 4 de macrófagos sinoviales y
fibroblastos, condrocitos y osteoblastos, lo que
conduce a la activación del factor nuclear de la vía de
señalización intracelular kappa
B (NFkB) (Figura 2)7.44. La activación de la vía de
señalización de NFkB media la expresión de varios
genes inflamatorios y la síntesis de interleucina 1beta
(IL-1B), interleucina 6 (IL-6), interleucina 10 (IL-10),
óxido nítrico (NO), prostaglandina E2 (PGE2), factor de
necrosis tumoral alfa (TNF-a), interferón gama (IFN-j) y
factor de crecimiento nervioso (NGF) entre otras
citocinas inflamatorias (Figura 2)7,41,44-46. Además, el
factor de transcripción NFkB se ha postulado como
una conexión funcional entre la programación
mecanobiológica, de desarrollo y las respuestas
inflamatorias al estrés de AC, SM y SB, lo que hace que
la vía de señalización de NFkB sea un objetivo
multifacético potencial en la enfermedad de KOA.26,44,47.
Otra vía implicada en la sinovitis por KOA es la
activación del complemento como ha sido demostrado
por Wang et al.48quien informó que la expresión y
activación del complemento es anormalmente alta en
la articulación OA humana, donde la presencia de
algunos productos de remodelación desregulada del
cartílago como la fibromodulina, la proteína de matriz
oligomérica del cartílago (COMP) y la osteoadherina en
SF y SM podrían explicar esto activación7.
Las características clínicas importantes de la sinovial
inflamada (sinovitis) son dolor, hinchazón y rigidez.42,
mientras que los cambios histopatológicos se caracterizan
por una infiltración celular irregular y anormal y una
proliferación aberrante de macrófagos, fibroblastos y
células endoteliales sanguíneas y linfáticas que conducen a
una neofibroangiogénesis42. SM y SB son tejidos altamente
vascularizados e inervados dotados de receptores de calor,
quimiorreceptores y mecanorreceptores desde donde los
estímulos nociceptivos, provenientes de un microambiente
sometido a carga mecánica no fisiológica y/o citoquinas
proinflamatorias y patrones moleculares asociados al daño
(DAMPs), podría conducir inicialmente a dolor periférico y,
finalmente, tanto periférico como neuropático por
mecanismos que aún no se han identificado por completo
. Además, las citocinas proinflamatorias pueden
7.49
contribuir al dolor al estimular la hiperalgesia y sensibilizar
los nociceptores articulares a otros estímulos.7.42
perpetuando así un círculo vicioso catabólico entre SM, AC
y SB.
129
 La justificación científica para aplicar plasma rico en factores de crecimiento en patologías del tejido articular: osteoartritis de rodilla
2.3. Inflamación Articular y
Células Madre Mesenquimales
Se ha informado que la agresión y la inflamación de
AC, SM, meniscos y ligamentos provocan un aumento
de las células madre mesenquimales (MSC) en SF50.51,
que comúnmente se interpreta como una respuesta
tisular a la lesión52.53, equivalente a la respuesta de las
células progenitoras condrogénicas migratorias de SB
al cartílago lesionado54.55. Además, varios estudios han
informado que la acumulación de MSC en el líquido
sinovial aumenta con la gravedad de la osteoartritis, el
daño articular y la duración de la enfermedad.51.56.57. El
cartílago osteoartrítico y humano sano y el SF
contienen una población de células con características
de células progenitoras mesenquimales52.58con
potencial migratorio y condrogénico52.54. De acuerdo
con estas observaciones, las células madre
mesenquimales endógenas se han postulado como un
reservorio de células reparadoras y células de farmacia
inmunomoduladoras para amortiguar la inflamación.59
. Aunque aún no se ha determinado la fuente del
aumento de MSC, el origen más probable puede ser el
SM51.52, la zona de ruptura de AC superficial58, y el SB
54,55,60,61 . Sin embargo, es menos probable que ocurra el
origen de SB de las MSC SF porque, como han
sugerido algunos autores, la médula de los pacientes
con OA grave está casi agotada en las MSC y las MSC
restantes son funcionalmente deficientes.Figura 2)56.
El hueso, como el cartílago, responde al estrés mecánico
de manera dependiente de la intensidad y de una estricta
regulación entre los procesos secuenciales de depósito y
reabsorción en el mismo sitio. Estos procesos se llevan a
cabo mediante el acoplamiento de las actividades
metabólicas de osteoblastos y osteoclastos.33ya diferencia
del cartílago, cuando se daña, se regenera
espontáneamente debido principalmente a su red vascular
y celular muy elevada. Se está reuniendo evidencia no solo
sobre la participación del hueso, y más particularmente de
la SB en el desarrollo y la progresión de la OA, sino
también sobre cómo estos cambios en la SB podrían
incluso preceder a los cambios en la CA de la OA.
articulaciones27,35,39,61,62.
130
2.4. El papel de la SB en la fisiopatología
de la artrosis
El hueso subcondral es la capa de hueso que se
encuentra inmediatamente debajo del cartílago
calcificado (Figura 2)63, y consta de dos entidades
anatómicas diferentes, una denominada placa
subcondral o cortical que es hueso cortical no poroso y
poco vascularizado, y la SB que contiene médula ósea
(grasa) y hueso trabecular38.64. Junto con la CA, forma la
unidad funcional osteocondral, que sufre tensiones
mecánicas que desencadenan respuestas celulares
adaptativas y establecen una interconexión entre ellas
para ajustar su arquitectura a los desafíos físicos y
bioquímicos en curso.61.65. La unidad osteocondral en
una articulación OA sufre varios cambios estructurales
que incluyen pérdida de cartílago articular, desarrollo
de sinovio inflamado, engrosamiento de cartílago
calcificado y duplicación de marcas de marea,
desmineralización del hueso, esclerosis y rigidez de SB,
lesiones de la médula ósea (BML), quistes, osteofitos, y
un reemplazo localizado de médula ósea por tejido
fibroneurovascular27,60,61,66.
Ahora hay buena evidencia de que incluso en una
articulación no enferma, los poros y agujeros naturales
permiten la comunicación entre SB y AC a través de la
difusión de moléculas pequeñas.66-68. Esta comunicación
puede verse exacerbada por cambios estructurales vistos
temprano en la unidad osteocondral en KOA (Figura 2) (El
capítulo 11 profundiza en este tema).
3. EL PLASMA RICO EN FACTORES DE
CRECIMIENTO (PRGF) COMO ENFOQUE
TERAPÉUTICO EFICAZ Y SEGURO PARA EL
TRATAMIENTO DE LA ARTICULACIÓN SINOVIAL
OSTEOARTRITIS
El plasma rico en factores de crecimiento (PRGF) consiste en un
conjunto de factores de crecimiento autólogos (GF) y otros
mediadores bioactivos derivados de las plaquetas y el plasma.
Una vez que se activa el PRP, el fibrinógeno plasmático
 La justificación científica para aplicar plasma rico en factores de crecimiento en patologías del tejido articular: osteoartritis de rodilla

se polimeriza en un andamio de fibrina transitorio liferación, diferenciación, migración y correcta orientación

tridimensional, que contiene dominios de unión de sulfato de
heparán para factores de crecimiento (PDGF, FGF, HGF, BDGF,
VEGF, IGF, TGF-β), citoquinas (TNF-α, IL-2,3,4 , 5), quimiocinas
(PF4), componentes de la MEC (fibronectina, trombospondina,
tenascina), adhesión celular (L-selectina, N-CAM), proteínas de
fase aguda y proteínas relacionadas con el metabolismo de los
lípidos69.70. Mediante el secuestro de varios factores de
crecimiento, micropartículas y otras biomoléculas liberadas por
la desgranulación de plaquetas y plasma70-72, este andamio
biocompatible y biodegradable proporciona rigidez plástica
elástica y genera gradientes de factores de crecimiento que
son señales esenciales para la producción celular.
en el tejido naciente73. Una vez infiltrado en la articulación
y el hueso subcondral, este armazón inyectable de líquido
a gel · 3D se convierte en una estructura viscosa y
maleable similar a una matriz, que se adhiere a SM, AC y
SB, y los cubre (consulte el capítulo 11,figura 3) 74. Cuando
comienza la fibrinólisis, se produce una liberación gradual
y sostenida de GF y otras biomoléculas, en contraste con la
modalidad de administración en bolo71.75. Tal liberación
gradual pero sostenida de la influencia de GF en las
células, imita el proceso de reparación biológica71.722.75, que
es el tema de una revisión publicada por Anitua et al. 2013
76.

HIGO. 3
La infiltración intraarticular de PRGF ayuda a restaurar la homeostasis del FS al estimular la síntesis de ácido hialurónico y lubricina por sinoviocitos y
condrocitos respectivamente16, 22, 23, amortiguando la inflamación y suprimiendo la concentración de citocinas quimioatrayentes en SF, lo que podría contribuir a
la inhibición de la liberación y migración de MSC7, 10, 80. El PRGF podría favorecer un efecto de diferenciación condrogénica y de localización en las MSC de las
células progenitoras mesenquimales subcondrales y las SF-MSC93-96. (Reimpreso con permiso de Sanchez, M. et al.10)

131
 La justificación científica para aplicar plasma rico en factores de crecimiento en patologías del tejido articular: osteoartritis de rodilla
3.1. Inflamación y estrés oxidativo
Estudios in vitro e in vivo (Tabla I) han informado que PRGF
y GF dentro de él, como HGF, IGF-1, PDGF y TGFB, y
micropartículas de plaquetas han demostrado ejercer un
efecto inmunomodulador y promover un entorno
antiinflamatorio. Se ha informado que las micropartículas
de HGF y plaquetas polarizan los macrófagos del fenotipo
M1 a M215,77,78. Los liberados de IGF-I, PDGF, HG y PRGF
modifican el estado inflamatorio de los condrocitos al
suprimir la vía de señalización de NF-kβ12-14, lo que podría
conducir a la disminución de la presencia de IL-β y TNF-α y
otras citocinas proinflamatorias en el líquido sinovial7,79,80(
figura 3y4). Reforzando esta interpretación, Anitua et al.
informaron que los osteoblastos y fibroblastos tratados
con LPS que habían sido cultivados en presencia de
liberaciones obtenidas de PRP sin leucocitos, mostraron
una mayor expresión de Ikβα, una proteína
antiinflamatoria que ancla el factor de transcripción NFkβ
al citoplasma e inhibe su activación, mientras que las
liberaciones obtenidas de PRP rico en leucocitos indujo
una activación de NFkβ81. En un estudio reciente, Xie et al.
82informaron que el PRP atenuó la síntesis de MMP, NO y
PGE2 mediada por la tensión de tracción cíclica múltiple en
los condrocitos, lo que sugiere que el PRGF puede
proteger a los condrocitos de la lesión inducida
mecánicamente. Factor de tejido conectivo (CTGF), uno de
los factores de crecimiento más abundantes liberados por
la activación plaquetaria83se informó que protege a los
condrocitos de los cambios degenerativos relacionados
con la edad y del estrés celular, este último mediado por
NFkβ84. Por otro lado, los fibroblastos sinoviales de
pacientes osteoartríticos cultivados en sobrenadante de
PRP al 20 % produjeron una cantidad significativa de HGF,
incluso en presencia de IL-1β, que se sabe que inhibe el
NFkβ en los macrófagos 15 y media los efectos
antiinflamatorios. de PRGF en fibroblastos53. En un trabajo
reciente, Assirelli et al.85observaron que los sinoviocitos
humanos tratados con L-PRGF (PRP de leucocitos)
mantuvieron una regulación positiva a largo plazo de IL-β,
IL-8 y FGF-2, junto con una regulación negativa de la
expresión de HGF y TIMP-4, dos anticatabólicos.
mediadores en el cartílago, indicando el primero una
respuesta proinflamatoria y procatabólica. Estas
observaciones no se presentaron cuando el medio de
cultivo se obtuvo por P-PRP (PRP Puro) o PPP (Poor PPP),
132
una señal notable que sugiere que efectivamente hay un
impacto de los leucocitos en los efectos biológicos del PRP.
Este repertorio de respuestas antiinflamatorias inducidas
por PRP puede romper el ciclo catabólico y amortiguar la
respuesta inflamatoria en SM y AC cuando estas células
están expuestas a citoquinas proinflamatorias y a estrés
mecánico anormal y DAMPS, que es el contexto
significativo de OA (higos 3y4)31. Un proceso celular que
acentúa el estado catabólico de la AC y la SB es el estrés
oxidativo resultante del desequilibrio entre los niveles de
especies reactivas de oxígeno (ROS) en relación con el
antioxidante, que se amplifica con el envejecimiento.29,86,87.
Los osteoblastos cultivados en presencia de sobrenadante
de PRP mostraron una regulación positiva de la vía NrF2-
ARE y la posterior activación del elemento de respuesta
antioxidante (ARE), un mecanismo importante involucrado
en la desintoxicación de ROS y la protección de las células
precursoras condrogénicas y osteogénicas.17. Además, las
infiltraciones intraóseas de PRP en ratones pueden revertir
la expresión disminuida de SIRT1 en células madre
derivadas de médula ósea de animales de edad avanzada,
haciendo que las células madre sean más resistentes al
estrés oxidativo y manteniendo su tallo, suprimiendo la
adipogénesis dentro de la médula ósea y mejorando la
osteogénesis y el hueso. densidad mineral18.19. Por lo tanto,
el PRP también podría desempeñar un papel como factor
antienvejecimiento al estabilizar el AC y proteger al SB
contra el estrés oxidativo.17-19.84. Sin embargo, como el
envejecimiento es un factor de riesgo fisiológico para
desarrollar OA29.87, existen algunos cambios relacionados
con la edad en la composición del PRP, como la reducción
de IGF-1 y PDGF en personas mayores, dos importantes
mediadores condrogénicos88, lo que podría explicar
algunos resultados contradictorios en la aplicación de esta
terapia.
3.2. OA y dolor
El dolor se considera el sello clínico de KOA, y se han
realizado varios ensayos clínicos para evaluar la eficacia de
las inyecciones intraarticulares de PRP tanto para el dolor
como para la función de la rodilla. Hay varios estudios
relevantes que utilizan el mismo tipo de producto PRP
(PRGF) que demuestran una reducción significativa del
dolor y una mejora en la función física de la articulación de
la rodilla.11en pacientes con KOA tratados con 3
infiltraciones semanales de PRP8,9,11,89. los
 La justificación científica para aplicar plasma rico en factores de crecimiento en patologías del tejido articular: osteoartritis de rodilla

Los mecanismos que causan el dolor de la osteoartritis aún no
se han identificado por completo.49al igual que los mecanismos
propuestos de efectividad del PRP. Es probable que dos
mecanismos vinculen la reducción del dolor con el tratamiento
con PRP. El primero es la supresión de NFkβ en las células
inflamadas intraarticulares, lo que conduce a la reducción de
las citocinas proinflamatorias que, de otro modo, podrían
contribuir al dolor al estimular la hiperalgesia y sensibilizar a
los nociceptores articulares a
otros estímulos7.42. El segundo es la cantidad significativa
informada de cannabinoides endógenos dentro de PRP 20
que podrían actuar como ligandos para el receptor de
cannabinoides 1 (CB1) y 2 (CB2) de condrocitos, células
sinoviales y células óseas 90 de pacientes con OA, lo que
apoya tanto el dolor como el dolor. reducción de la
inflamación al dirigirse a los sistemas cannabinoides
endógenos (figura 3y4)20.90.

HIGO. 4
Este repertorio de respuestas antiinflamatorias inducidas por PRP puede romper el ciclo catabólico y amortiguar la respuesta inflamatoria en SM y AC cuando
estas células están expuestas a citoquinas proinflamatorias y a estrés mecánico anormal y DAMPS, que es el contexto significativo de OA5-7. Se ha sugerido que
esta interrupción estéril de la homeostasis de la ECM en la articulación osteoartítica y una respuesta inflamatoria temprana se parecen a una lesión crónica.7.
(Reimpreso con permiso de Sanchez, M. et al.10)

133
 La justificación científica para aplicar plasma rico en factores de crecimiento en patologías del tejido articular: osteoartritis de rodilla

Tipo celular / Animal

modelo
Intervención Salir Referencia

humano inmortalizado Liberación de PRP después de la Reducción de la actividad transactivadora de NFκB, Bendinelli P.
condrocitos activación de trombina y CaCl2 y disminución de la expresión de COX-2 y CXCR4 2010
centrifugación simple

Tumor monocítico humano Liberación de PRP después de la Quimiotaxis disminuida Bendinelli P.

línea celular activación de trombina y CaCl2 y 2010
centrifugación simple

osteoartritis humana Liberación de PRP al 10% después de la activación de Disminución de la inflamación relacionada con IL-1β, inhibición Van Buul, gerente general.

condrocitos CaCl2 de la activación de NFκB 2011

condrocitos caninos Medio suplementado con HGF e Inhibición de la activación de NFκB mediada por IL-1β, Montaseri A.
primarios IGF-1 disminución de la apoptosis en condrocitos 2011

médula ósea de ratón Medio suplementado con HGF Disminución de la producción de IL-6, aumento de la Coudriet GM.
macrófagos derivados producción de IL-10, reducción de la actividad 2010
transactivadora de NFκB

osteoartritis humana Plasma acondicionado autólogo Disminución de la concentración de TNF-α, disminución de la Sundman EA.
sinoviocitos expresión de MMP-13, aumento de la expresión de HAS-2 2014

osteoartritis humana Plasma acondicionado autólogo Disminuye la concentración de TNF-α, aumenta la Sundman EA.
condrocitos actividad sintética del cartílago 2014

osteotomía humana primaria Liberación de PRP al 5 % y al 10 % después de Aumento de la actividad del elemento de respuesta Tohidnezhad M.
blastos y líneas celulares similares a la activación y centrifugación única antioxidante, aumento de la acumulación de Nrf2, 2014
osteoblastos aumento de la expresión del gen VEGF

Derivado de tejido adiposo humano Liberación de PRP después de la activación de la Aumento de la proliferación celular, actividad ALP Liu HY. 2011
células estromales trombina y mineralización.

Hueso de ratón envejecido PRP activado con trombina bovina y Aumento de la proliferación celular, formación de Liu HY. 2014
células madre de médula y células centrifugación simple colonias y osteogénesis, disminución de la adipogénesis,
madre derivadas de tejido adiposo restauración de marcadores de senescencia celular,
células resistencia al estrés oxidativo

joven-senescencia- PRP activado con trombina bovina y Retraso en el envejecimiento de los ratones, mejora de la Liu HY. 2014
Ratones de cepa de ratón single spin; inyección en la médula ósea supervivencia y el peso corporal, recuperación del potencial celular de
propensa acelerada (SAMP38) de la tibia las células madre

Línea celular de queratinocitos Liberación de PRP después de la activación del ciclo de Mayor producción de endocannabinoides Descalzi F. 2013
humanos congelación-descongelación y centrifugación simple anandamida y 2-araquidonoilglicerol (2-AG)

Modelo de ratón de dolor Liberación de PRP después de la activación del ciclo de Comportamiento nociceptivo reducido Descalzi F. 2013
inflamatorio agudo inducido congelación-descongelación y centrifugación simple

humano inmortalizado PRP activado con trombina bovina y Disminución de la producción de IL-1β y TNF-α, Wu CC. 2011
condrocitos cultivados en un centrifugación simple restauración de colágeno tipo II y condrogénesis
andamio de colágeno

osteoartritis humana Liberación de PRP al 5% después de la activación del ciclo Aumento de la proliferación celular, síntesis de Spreafico A.
condrocitos de congelación y descongelación doble y centrifugación proteoglicanos, expresión de agrecanos y Sox-9, 2009
simple y producción de proteínas de diferenciación
condrogénica

osteoartritis humana 20 % de PRP y 20 % de liberación de PRP después de Aumento de la secreción hialurónica y Anitua E. 2007
sinoviocitos la activación de CaCl2 producción de HGF (Reumatología)

sinoviocitos humanos, Plasma acondicionado autólogo Aumento de la proliferación celular y producción de Sakata R. 2015
condrocitos y ante- proteínas en la zona superficial
Células derivadas del ligamento
cruzado anterior

Célula de macrófagos de ratón Diferentes formulaciones de PRP humano Disminución de óxido nítrico, TNF-α y NO Ejecutar TY. 2015
línea y de ratón sintasa inducible

Monocítico agudo humano Micropartículas derivadas de plaquetas Monocitos promovidos hacia un Vasina EM. 2011
células de leucemia THP-1 fenotipo fagocítico residente

CUADRO 1 (I)
Resumen de los efectos in vitro e in vivo del Plasma Rico en Plaquetas y factores de crecimiento. (Reimpreso con permiso de Sánchez et al.10)

134
 La justificación científica para aplicar plasma rico en factores de crecimiento en patologías del tejido articular: osteoartritis de rodilla

Tipo celular / Animal

modelo
Intervención Salir Referencia

Encía humana primaria PRP rico en leucocitos Aumento de la activación de NFκB, disminución de la Anitua E. 2015
fibroblasto y primario proliferación celular, aumento de la producción de
fibroso alveolar humano citocinas proinflamatorias
explosión

condrocitos bovinos Liberación de PRP después de la activación Aumento de la expresión de ARN mensajero de agrecano Xie X. 2015
de CaCl2 y centrifugación simple y colágeno tipo II, disminución de la respuesta catabólica
e inflamatoria mediada por tensión de tracción cíclica

Artrosis humana PRP rico en leucocitos Aumento de la producción de FGF-2, IL-1β e IL-8, Assirelli E. 2014
fibroblastos sinoviales disminución de la producción de HGF y TIMP-4

nasoseptal humano Liberación de PRP después de la activación Diferenciación condrogénica promovida y hacer Amaral RJ.
células condrogénicas y de CaCl2 y centrifugación simple su recompromiso 107
médula ósea humana
estromal mesenquimatoso
células

Cortico-cpongio humano Liberación de PRP después de la activación del ciclo de Estimuló la migración celular, aumentó la formación Kruger J.P. 2012
células progenitoras congelación-descongelación y centrifugación simple de matriz de cartílago, promovió la diferenciación
condrogénica

subcondral humano Liberación de PRP después de la activación del ciclo de Expresión inducida de proteínas de matriz oligomérica de Kruger J.P. 2014
células progenitoras en congelación-descongelación y centrifugación simple colágeno tipo II y IX, agrecano y cartílago
andamios de ácido poliglicol-
hialuronano

subcondral humano Diferentes formulaciones de PRP Diferenciación condrogénica modulada por PC cruzada. 2015
progenitor mesenquimatoso formulación de PRP
células

Tenocitos humanos Liberación de diferentes PRP después de la Proliferación celular modulada y producción Anitua E. 2007
activación de CaCl2 suplementado con PDGF y de colágeno tipo I, HGF y VEGF por adición de (Reconstrucción plástica

TGF-β1 TGF-β1 cirugía)

Queratomia humana primaria Liberación de PRP después de la activación Estimuló la proliferación y migración celular,
citos y conjuntiva de CaCl2 y centrifugación simple inhibió la diferenciación de miofibroblastos
fibroblastos inducida por TGF-β1

Anitua E. 2011

Tenocitos humanos Liberación de PRP después de la activación Proliferación celular estimulada y Anitua E. 2005
de CaCl2 y centrifugación simple producción de HGF y VEGF

tenocitos humanos y Liberación de PRP después de la activación Migración celular estimulada Anitua E. 2012
sinoviocitos de CaCl2 y centrifugación simple

Sinoviocitos fibroblásticos Diferentes formulaciones de PRP Mayor muerte celular y producción de IL-1 β, IL-6 Braun HJ. 2014
tipo B humanos y TNF-α por formulaciones que contenían
leucocitos y glóbulos rojos

osteoartritis humana Diferentes formulaciones de PRP Proliferación celular estimulada y anabolismo Cavallo C. 2014
condrocitos de condrocitos por PRP, vía catabólica
estimulada por PRP rico en leucocitos

condrocitos de conejo Pool de PRP de conejo cargado en andamio de Mayor viabilidad celular y expresión de los receptores Lee HR. 2012
hidrogel cannabinoides CB1 y CB2

Macho 4 meses Nuevo Pool de PRP de conejo cargado en andamio de Proliferación celular mejorada y maduración de Lee HR. 2012
Conejos blancos de Zelanda hidrogel condrocitos articulares
con articulación inducida
defecto del cartílago en el
surco del fémur

TABLA 1 (II)
(Reimpreso con permiso de Sánchez et al.10)

135
 La justificación científica para aplicar plasma rico en factores de crecimiento en patologías del tejido articular: osteoartritis de rodilla

3.3. Efectos tróficos y anabólicos 4. CONCLUSIONES

Se ha demostrado que el PRP tiene un efecto proliferativo

in vitro consistente en condrocitos humanos cultivados de La administración intraarticular es la modalidad
manera dependiente de la dosis y el tiempo.22,24,91 convencional para administrar PRP en pacientes con KOA y
y en condrocitos de conejo cuando los GF se se ha demostrado que es segura y eficaz para mejorar los
administran de manera sostenida a través de la síntomas clínicos. Esta ruta de administración de fármacos
regulación al alza de los receptores CB1 y CB292. llega al SM y al AC, que a veces es un objetivo ineficiente
Además, se ha informado un efecto anabólico in vitro e de la administración sistémica de fármacos. La
in vivo del PRP sobre los condrocitos al aumentar la administración intraarticular evita la toxicidad sistémica y
síntesis de proteoglicanos y colágeno tipo II.21 sus efectos secundarios, ofrece una excelente
o disminuyendo el catabolismo al reducir la expresión biodisponibilidad y no presenta limitación de tamaño
de MMP-13 y la concentración de TNF-α en sistemas molecular, en contraste con las moléculas administradas
cocultivados de sinoviocitos y cartílagos con medios de sistémicamente que ingresan a la articulación a través de
PRP 16. Otro efecto condroprotector se basa en el los capilares de la subsinovia. Sin embargo, esta ruta no se
efecto viscoinductor del PRP, que estimula la síntesis dirige al hueso subcondral, y quedan por dilucidar algunos
de ácido hialurónico y lubricina por sinoviocitos y aspectos del mecanismo y la dosificación para determinar,
condrocitos respectivamente16,23,24, que ayudan a aprovechar y optimizar el potencial terapéutico de los
restaurar la homeostasis y función del LS (figura 3), productos de plasma rico en plaquetas. Algunas de estas
este último previene la apoptosis de condrocitos, el cuestiones se abordarán en los capítulos siguientes.
crecimiento excesivo de células sinoviales, la ruptura
del cartílago y la inhibición de la liberación y migración
de MSC24,80,93. Por otro lado, se ha demostrado que el
plasma rico en plaquetas obtenido por aféresis, y
caracterizado por una baja concentración de plaquetas
y muy pocos leucocitos, ejerce efectos positivos sobre
la migración, proliferación y diferenciación
condrogénica de células progenitoras mesenquimales
subcondrales humanas cultivadas.93-95. Se ha
demostrado que varios morfógenos solubles
incrustados en una red de fibrina, como IGF-I y -II,
PDGF, SDF-1, TGF-β, CCL5 y fibronectina, entre otras
biomoléculas, están involucrados en el reclutamiento y
la localización, y en un efecto de diferenciación
condrogénica de PRP en condroprogenitor o MSC de
células progenitoras mesenquimales subcondrales93.96.
Por último, pero no menos importante, la
angiogénesis desregulada y la proliferación de tejido
fibroneurovascular son dos características histológicas
de la MS y la SB artrósicas.Figura 4). A pesar de que el
PRP contiene factores de crecimiento proangiogénicos
y profibróticos (VEGF, FGF, PDGF y TGFβ), varios
estudios in vitro e in vivo no han informado un
aumento en el nivel de VEGF y TGFβ.97ni se indujo
fibrosis tisular o una angiogénesis aberrante97-100.

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143
CAPÍTULO 8

Un nuevo enfoque para tratar las lesiones

articulares: combinación de inyecciones
intraarticulares e intraóseas de
Plasma rico en plaquetas
AUTORES

Sánchez M.1.2, Anitua E.3,4,5, DelgadoD.2, Sánchez P.2, PradoR.3, Próspero F.6.7, Fiz N.1, Padilla S.3,4,5

1 Unidad de Cirugía Artroscópica, Hospital Vithas San José, Vitoria-Gasteiz, España

2 Unidad de Terapia Biológica Avanzada, Hospital Vithas San José, Vitoria-Gasteiz, España
3 BTI-Instituto de Biotecnología, Vitoria, España
4 Fundación Eduardo Anitua para la Investigación Biomédica. Vitoria-Gasteiz, España
5 Instituto Universitario de Medicina Regenerativa e Implantología Oral (UIRMI) de la Universidad del País Vasco (UPV/EHU)
6Programa de Terapia Celular, Fundación para la Investigación Médica Aplicada, Universidad de Navarra, España.
7Departamento de Hematología y Terapia Celular, Clinique Universidad de Navarra, Universidad de Navarra, España.

RESUMEN

Este capítulo trata sobre la base científica que sustenta
un nuevo procedimiento para el tratamiento de la
artrosis grave de rodilla, a saber, una combinación de
inyecciones intraarticulares e intraóseas de Plasma
Rico en Plaquetas. La infiltración intraarticular de
plasma rico en plaquetas es un tratamiento
prometedor para la artrosis de rodilla, pero todavía
tiene algunas limitaciones terapéuticas en la artrosis
grave. La infiltración intraósea libera plasma rico en
plaquetas en el hueso subcondral, actuando sobre este
tejido y consecuentemente sobre la comunicación
cartílago-hueso. Así, esta técnica supone una nueva vía
de suministro de plasma rico en plaquetas que podría
aplicarse no sólo a la artrosis severa sino también a
otras patologías articulares en las que el
El hueso subcondral es crítico en su etiología, como la
osteonecrosis, las lesiones osteocondrales y las lesiones de
la médula ósea.
Este capítulo explora algunos de los conocimientos y
observaciones recientes sobre la participación del
hueso subcondral en la fisiopatología de la
osteoartritis y, además, describiremos una nueva
técnica de infiltración de plasma rico en plaquetas para
el tratamiento de la osteoartritis grave de rodilla.

© Springer International Publishing AG, parte de Springer Nature 2018

E. Anitua et al. (eds.),Plasma Rico en Plaquetas en Ortopedia y Medicina Deportiva, 145
https://doi.org/10.1007/978-3-319-63730-3_8
 Un nuevo enfoque para tratar las lesiones articulares: combinación de inyecciones intraarticulares e intraóseas de plasma rico en plaquetas

1. INTRODUCCIÓN reemplazo progresivo de la médula subcondral con

El hueso subcondral siempre ha estado presente en la
ecuación del proceso de reparación del cartílago y la OA1-3
pero ha sufrido descuido durante décadas como un
jugador importante en la etiopatogenia de la OA3.4.
Existe una comunicación cada vez más reconocida
entre el hueso subcondral y el cartílago articular
basada en los cambios que sufre el hueso subcondral
en pacientes con OA severa, incluyendo microfisuras y
defectos estructurales, vascularización de canales,
crecimiento de nervios y una
tejido mesenquimatoso fibroneurovascular (Figura 1)
5-8. Como aún no se ha establecido con precisión cuál
de los tejidos o estructuras articulares es el principal
impulsor de la osteoartritis de rodilla (KOA), y las
estrategias terapéuticas dirigidas únicamente a una
célula o tejido pueden fallar.9, es recomendable que los
enfoques del tratamiento de la KOA severa estén
dirigidos a alcanzar varios tejidos articulares con el
objetivo de reducir la inflamación articular, controlar el
dolor, mejorar la funcionalidad articular y restaurar la
homeostasis de los tejidos articulares.

LEYENDA

HIGO. 1
Apuntando al hueso subcondral osteoartrítico con infiltración intraósea de PRP. Este dibujo esquemático ilustra el flujo de mediadores
y células de afuera hacia adentro (AC-SB) y de adentro hacia afuera (SB-AC). SB como punto de salida de morfógenos y células, a través
de los canales y vasos que rompen la unión osteocondral, reclutados parcialmente por el líquido sinovial artrósico 3,7. Esta invasión de
las células del cartílago podría verse facilitada por la pérdida de agrecanos, la escisión del colágeno II y la alteración de la distribución
tisular de agua 8 del cartílago articular, así como por la secreción de enzimas fibrinolíticas por parte de las MSC 22. La presencia
excesiva de TGFB1 y VEGF en la OA el hueso subcondral 3, 7 podría ser un factor impulsor de los cambios en el acoplamiento
osteoblasto-osteoclasto, lo que conduce a un desequilibrio en la remodelación ósea 28, 30, 38, expresión de NGF y crecimiento
fibroneurovascular,dieciséis

146
 Un nuevo enfoque para tratar las lesiones articulares: combinación de inyecciones intraarticulares e intraóseas de plasma rico en plaquetas
En los últimos años, varios ensayos clínicos con
infiltraciones intraarticulares de plasma rico en factores de
crecimiento han mostrado resultados prometedores10-14;
sin embargo, todavía existen dudas sobre si esta forma de
administración puede alcanzar las capas más profundas
del cartílago y el hueso subcondral, lo que posiblemente
limite el potencial terapéutico de los factores de
crecimiento, especialmente en la osteoartritis grave.11.15.
A la luz de estudios recientes que informan la
importancia del hueso subcondral en la patogénesis
de la osteoartritis y la comunicación cartílago-hueso
subcondral16.17propusimos una combinación de
inyecciones intraarticulares e intraóseas para tratar la
artrosis severa18De esta manera, es posible ampliar el
rango efectivo de los PRP al actuar no solo sobre el
hueso subcondral y, en consecuencia, sobre sus
comunicaciones cartilaginosas, sino también sobre las
células madre mesenquimales, para modular la
regeneración del tejido afectado.19.20.
Este capítulo se basa en dos manuscritos
publicados recientemente16.18y explorará algunos
de los conocimientos y observaciones recientes
sobre la participación del hueso subcondral en la
fisiopatología de la osteoartritis.
2. EL PAPEL DEL HUESO
SUBCONDRAL (SB) EN LA
FISIOPATOLOGÍA Y LA SÍNTOMA
CLÍNICA DE LA OSTEOARTRITIS
2.1. La unidad funcional hueso subcondral-
cartílago articular
El hueso subcondral siempre ha estado presente en
la ecuación de la patogenia de la OA, y hace más de
40 años, parcialmente inspirado en la propuesta de
1827 del cirujano Dr. PP Physick en el SB como
amortiguador eficaz, Radin et al.2.21sugirió una
conexión causa-efecto entre la carga mecánica, la
esclerosis del hueso subcondral y la osteoartritis.
este El hueso subcondral es la capa de hueso que se
encuentra inmediatamente debajo del cartílago calcificado
(Figura 1)22, y consta de dos entidades anatómicas
diferentes, una denominada placa subcondral o cortical
que es hueso cortical no poroso y poco vascularizado, y la
SB que contiene médula ósea (grasa) y hueso trabecular
23.24 . Junto con el cartílago articular (AC), forma la unidad
funcional osteocondral, que sufre tensiones mecánicas
que desencadenan respuestas celulares adaptativas y
establecen una interconexión entre ellas para ajustar su
arquitectura a los continuos desafíos físicos y bioquímicos.
7.25 . En la funcionalidad de la unidad osteocondral, el
cartílago articular proporciona una superficie elástica,
deslizante, lisa y sin fricción, mientras que el hueso
subcondral, una estructura de muy baja viscoelástica,
junto con los músculos y ligamentos periarticulares, actúa
como estructuras amortiguadoras, representando el 30% y
el 50%. de la energía de absorción total y solo 1-3% para la
CA23.26. Además de la función central de absorción de
impactos, SB es una fuente de vasos cuya tasa de
perfusión permite una ruta nutricional importante para
AC, pero cualquier daño a esta microvasculatura afecta la
circulación ósea venosa, alterando así la función de
cartílago y condrocitos.5,23,27.
2.2. Rotación de SB y cambios estructurales en OA
La unidad osteocondral en una articulación OA sufre varios
cambios estructurales que incluyen pérdida de cartílago
articular, desarrollo de sinovio inflamado, engrosamiento
de cartílago calcificado y duplicación de marcas de marea,
desmineralización del hueso, esclerosis y rigidez de SB,
lesiones de la médula ósea (BML), quistes, osteofitos, y un
reemplazo localizado de médula ósea por tejido
fibroneurovascular (Figura 1)5-7.28.
A pesar del alto recambio de SB en la OA, un
desacoplamiento entre la formación y la resorción ósea en
el mismo sitio conduce a un aumento en el volumen óseo
sin un aumento concomitante en el patrón de
mineralización ósea.3,28,29. Esta esclerosis de RS se
caracteriza por un aumento del volumen osteoide y una
disminución del calcio unido a la fibra de colágeno, y se
asocia con una ganancia de espesor trabecular, pérdida
del número trabecular y una red trabecular más separada
y menos interconectada.29.30. Tiene
147
 Un nuevo enfoque para tratar las lesiones articulares: combinación de inyecciones intraarticulares e intraóseas de plasma rico en plaquetas

Se ha sugerido que el hueso subcondral esclerótico, permitir la comunicación entre SB y AC a

localizado en la placa subcondral, podría disminuir la través de la difusión de moléculas pequeñas
transferencia de carga al tejido óseo subyacente, lo que 6,37,38. Esta comunicación puede ser

lleva a cambios de tipo osteoporótico.5. Además, la SB exacerbada por cambios estructurales vistos
puede sufrir microdaños, como microfisuras y hendiduras, temprano en la unidad osteocondral en OA.
que modifican la rigidez de la SB y reducen la capacidad de tejido y vasculatura, y microfisuras inducidas
absorción de impactos de la SB, cronificando así un por estrés mecánico7,24,39. Reforzando esta
contexto de microdaño y perpetuando un remodelado opinión, Pan et al.37han demostrado la
óseo acelerado, lo que perjudica la mineralización normal difusión de moléculas de pequeño tamaño
del hueso una vez que ha sido reparado. depositado, muy entre SB y AC utilizando el método FLIP
probablemente por un fenotipo osteoblástico modificado (método de imagen basado en la pérdida de
5,24,31 . La resonancia magnética nuclear (RMN) ha ayudado a fluorescencia, que cuantifica la difusividad de
detectar lesiones similares al edema (BML) de la médula moléculas pequeñas) con fluoresceína sódica
ósea subcondral, que se ha encontrado que están en el fémur distal de ratones, y esta
asociadas con el dolor y la progresión de la enfermedad en comunicación aumenta considerablemente
KOA.32, y junto con el desgaste óseo, son fuertes en articulaciones osteoartríticas del modelo
indicadores de un deterioro estructural en la osteoartritis de ratones6. Por lo tanto, la presencia de
de rodilla y cadera5.33.Varios estudios realizados en OA de estas conexiones permite una diafonía
rodilla y cadera humana estudios paralelos de lesión de elevada entre condrocitos, osteoblastos,
edema de médula ósea (BML) de resonancia magnética osteoclastos y MSC a través de factores
con análisis histológico de SB recuperado en el momento biológicos y vías de señalización.Figura 1).
del reemplazo articular, revelaron microfracturas y mayor
remodelación ósea, crecimiento interno subcondral de
tejido fibrovascular y aumento de la vascularización, varios Varios estudios in vitro e in vivo han demostrado que
tipos de fibrosis de la médula ósea32,34,35así como los osteoblastos del hueso subcondral esclerótico
alteraciones numéricas y topográficas en células madre muestran un fenotipo alterado. En un estudio in vitro,
mesenquimales nativas (MSCs)33. Estas observaciones Westacott et al 40 informaron que los osteoblastos en
fueron confirmadas en modelos de roedores de OA7.36.El el hueso afectado por OA presentaban un fenotipo
aumento de la actividad de los osteoclastos en la OA hace diferente, cuya actividad puede degradar el cartílago
que los canales se extiendan desde SB a AC, pasando a articular in vitro. Apoyando esta observación, Hilial et
través de los tejidos calcificados hacia el cartílago articular al.41informó que los osteoblastos del hueso subcondral
no calcificado25. La invasión neurovascular de esos canales OA tienen un metabolismo anormal con niveles
recién formados se acompaña de un nuevo tejido elevados de PGE2 y TGFβ (Figura 1). Utilizando un
mesenquimatoso fibroneurovascular dentro del canal modelo de cocultivo de osteoblastos óseos
junto con células como macrófagos, osteoclastos, subcondrales de OA con condrocitos, Sanchez et al
osteoblastos y células endoteliales, que interactúan para informaron que los osteoblastos inducían una
estimular la angiogénesis y el crecimiento de los nervios respuesta catabólica de los condrocitos que incluía una
simpáticos y sensoriales.7y alcanzar el cartílago no disminución de agrecano, colágeno tipo II y SOX-9, y
calcificado (Figura 1), un hallazgo que ha sido respaldado un aumento de MMP-3 y MMP- 13 entre otros
por modelos animales de OA7. mediadores42.43. Además, los osteoblastos del hueso
subcondral escletórico tienen una expresión elevada
de TGFβ.29y bajo compresión cíclica expresan factores
proangiogénicos como VEGF, FGF e IL-844. El factor de
2.3. Interacciones celulares y diafonía molecular en crecimiento de hepatocitos (HGF) es un morfógeno
la unidad osteocondral en OA pleiotrópico presente en el cartílago articular pero
producido por osteoblatos, osteoclastos y MSC del
Ahora hay buena evidencia de que incluso en una hueso subcondral osteoartrítico.45-47, con implicaciones
articulación sana, los poros y agujeros naturales probables tanto en el condrocitos

148
 Un nuevo enfoque para tratar las lesiones articulares: combinación de inyecciones intraarticulares e intraóseas de plasma rico en plaquetas
estado anabólico y la proliferación de un tejido
fibroneurovascular invasivo en SB5,7,47, este último cuando
un desacoplamiento de la actividad osteoclasto-
osteoblasto puede conducir a una sobreexpresión de HGF
(Figura 1)45. La presencia excesiva de TGFB1 y VEGF en el
hueso subcondral de OA probablemente se debió a un
osteocito desregulado7.48podría ser un factor impulsor de
los cambios en el acoplamiento osteoblasto-osteoclasto, lo
que conduce a un desequilibrio en la remodelación ósea5.30
, expresión de NGF49, y cambios en el crecimiento
fibroneurovascular que además podrían contribuir a la
degradación del cartílago suprayacente30.48, dolor7,24,25y una
articulación osteoartrítica30.48. En un estudio reciente, Zhen
et al. demostraron que al inhibir la señalización de TGF-β
en una población específica de MSC presentes en la SB
(MSC positivas para Nestin), se redujo la gravedad de la
OA, un cambio asociado con la mejora de los parámetros
óseos, la estructura del cartílago y la función articular sin
afectar la señalización de TGFβ en C.A.48. Además, en un
estudio reciente, Campbell et al (2016) informaron
perturbaciones funcionales y de expresión génica en MSC
nativas que podrían conducir a una mayor escalada del
daño.33. Estos hallazgos están de acuerdo con estudios
previos que han demostrado que la disminución de MSC
en el líquido sinovial, en OA de bajo grado, sugiere una
mejoría clínica.50. Se ha informado que las MSC de la
médula ósea osteoartrítica tienen un rendimiento y una
actividad proliferativa sustancialmente reducidos, además
de mostrar una actividad condrogénica y adipogénica
debilitada y una mayor actividad osteogénica.51. Sin
embargo, estudios in vitro indican que la inclusión de
factores de crecimiento, como medio de cultivo
suplementario, puede ser beneficiosa para revertir su
actividad condrogénica.52.
2.4. El hueso subcondral como diana tisular en el
tratamiento de la OA
La realización de la conexión biológica y mecánica
entre AC y SB ha llevado a numerosos estudios en
animales in vivo que han demostrado que atacar a SB
con algunos medicamentos puede tener efectos
estructurales protectores sobre el cartílago.4. Bloqueo
o limitación de la remodelación ósea con alendronato
53 , ácido zoledrónico54o mejorar la microestructura y la
calidad del hueso subcondral en osteoartríticos
y conejos osteoporóticos con hormona paratiroidea4,
puede prevenir la degradación del cartílago y la
progresión de la OA. Además, Sagar et al.55informó una
reducción en el comportamiento del dolor después de un
tratamiento subcutáneo con osteoprotegerina en un
modelo de dolor de OA en ratas con yodoacetato
monosódico (MIA), y Pelletier et al.56demostraron que un
tratamiento oral con ranelato de estroncio en un modelo
experimental de perros con osteoartritis redujo la
progresión de los cambios estructurales, incluido el hueso
subcondral. A pesar del hecho de que la traducción de
estas observaciones prometedoras en la investigación
preclínica a los ensayos clínicos en humanos a menudo ha
fallado, como lo indica un metaanálisis reciente de un
ensayo clínico con risedronato en la osteoartritis de rodilla
57, los ensayos clínicos recientes están aumentando las
expectativas. Por ejemplo, al usar zoledrónico en pacientes
con KOA clínico asociado con lesiones de la médula ósea
(BML) evaluadas por MRI, Laslett et al.58informaron un
efecto beneficioso sobre el dolor y sobre la evolución de la
LMB a los 6 meses. En participantes de la iniciativa de
osteoartritis, Laslett et al.59demostró una reducción
significativa del dolor durante los primeros 3 años de
tratamiento con bifosfonatos. Dos ensayos clínicos más
han mostrado efectos estructurales positivos del ranelato
de estroncio en KOA, uno mejora el estrechamiento del
espacio articular 60 y el otro reduce la pérdida de
volúmenes de cartílago junto con la disminución de BML a
los 3 años de seguimiento61.
Se ha informado que las infiltraciones de plasma rico en
plaquetas (PRP) en la cavidad de la médula ósea del fémur
de ratones hembra osteoporóticos relacionados con la
edad SAMP8 ovariectomizados jóvenes y viejos regulan al
alza la osteogénesis y regulan a la baja la adipogénesis62.
El aumento de la masa de tejido graso en la MO se
correlaciona con la disminución de la mineralización ósea
en ratones SAMPS8 envejecidos62.63, desmineralización
ósea que ocurre en el hueso subcondral osteoartrítico
junto con quistes24. Además, la mejora de la densidad
mineral ósea en ratones osteoporóticos tratados con PRP
coincidió con ambas secciones histológicas de las
muestras óseas que mostraron más áreas de hueso
trabecular y una tinción de calcio más intensa y una
supresión del proceso de resorción ósea como lo
demuestra la disminución de la transcripción RANKL62. En
un ensayo con 13 voluntarios sanos, Philippart et al.64
informó fatiga en el primer día como la única clínica
149
 Un nuevo enfoque para tratar las lesiones articulares: combinación de inyecciones intraarticulares e intraóseas de plasma rico en plaquetas

efecto adverso cal después de una autoestimulación de la cirugía, tomamos esta muestra de cartílago y hueso
BM de la cresta ilíaca por inyección de plasma autólogo subcondral del cóndilo femoral en el que se habían
rico en plaquetas64. Apoyando estos hallazgos,Figura 2 infiltrado 5cc de PRGF por vía intraósea. Parte de la
muestra el análisis histológico de cartílago y RS de un biopsia mostró un buen aspecto macroscópico, con
paciente afecto de KOA grave al que se le realizaron áreas perladas similares al cartílago hialino original,
infiltraciones intraóseas de PRGF. Ocho meses después, el aunque el estudio histológico reveló un tejido de
paciente no había mejorado clínicamente y se sometió a reparación de fibrocartílago. Otra área mostraba
un reemplazo de rodilla. Durante hueso casi expuesto.

HIGO. 2
Tejido de reparación de fibrocartílago después de infiltraciones intraóseas de PRGF en el tratamiento de la osteoartritis de rodilla humana: un estudio histológico. (A) Morfología macroscópica de la muestra. La muestra
se dividió en dos piezas. El fragmento de la izquierda corresponde al tejido de reparación de fibrocartílago (B a F), mientras que el fragmento de la derecha muestra cartílago artrósico (G a K). B y G muestran imágenes
panorámicas de la muestra (tinción tricrómica de Masson). En las microfotografías C y H se observan detalles de la estructura del cartílago articular (tinción tricrómica de Masson). La presencia de fibras elásticas se
demuestra mediante tinción con orceína (D e I). Estas fibras se aprecian en D, mientras que en I están ausentes. Se realizó estudio inmunohistoquímico para detectar la presencia de colágeno tipo I (E y J) y tipo II (F y K).
En todas las muestras (E a K), se observa tanto hueso subcondral (siempre positivo para colágenos tipo I y negativo para tipo II) como cartílago. En el fibrocartílago (E y F) se observan ambos tipos de reactividad,
mientras que en el cartílago degenerado solo se muestra positividad al colágeno tipo II (K). Histológicamente, el área nacarada (el lado izquierdo de la muestra) es tejido de reparación de fibrocartílago, mientras que el
lado derecho de la muestra muestra un área osteoartrítica con pérdida de la integridad de la superficie del cartílago. (Reimpreso con permiso de Sánchez, M. et al.) el área nacarada (el lado izquierdo de la muestra) es
tejido de reparación de fibrocartílago, mientras que el lado derecho de la muestra muestra un área osteoartrítica con pérdida de la integridad de la superficie del cartílago. (Reimpreso con permiso de Sánchez, M. et al.)
el área nacarada (el lado izquierdo de la muestra) es tejido de reparación de fibrocartílago, mientras que el lado derecho de la muestra muestra un área osteoartrítica con pérdida de la integridad de la superficie del
cartílago. (Reimpreso con permiso de Sánchez, M. et al.)dieciséis

150
 Un nuevo enfoque para tratar las lesiones articulares: combinación de inyecciones intraarticulares e intraóseas de plasma rico en plaquetas

3. INFILTRACIONES INTRAÓSEAS DE llegó a la estrategia de combinar otra vía de administración de

PLASMA RICO EN fármacos, a saber, la infiltración intraósea
combinadas con infiltraciones intraarticulares de
FACTORES DE CRECIMIENTO
PRP18-20,66,67. (figura 3)

El procedimiento se realiza en quirófano bajo un

A la luz de las investigaciones mencionadas y otras no grado de sedación del paciente de 4-5. Además,
mencionadas aquí por limitación de espacio, y la se realiza anestesia local en el periostio del
importante mejoría clínica obtenida en algunos pero no en cóndilo y la meseta tibial mediante la inyección
todos los pacientes con KOA tratados con infiltraciones de 2 ml de mepivacaína al 2 %. Las infiltraciones
intraarticulares de PRP11,13,14,65nuestro grupo intraóseas se realizan con trocar 13G utilizado

HIGO. 3
Representación de una nueva estrategia para tratar la artrosis de rodilla grave al enfocarse en diferentes estructuras de la articulación de la rodilla, como la membrana sinovial (SM), el líquido
sinovial (SF), el cartílago articular (AC), el cartílago no calcificado (NCC) y el cartílago calcificado (CC), y el cartílago subcondral hueso (SB) con inyecciones intraarticulares (IA) e infiltraciones
intraóseas (IO) de plasma rico en plaquetas (PRP). Este procedimiento reduce el dolor y las células madre mesenquimales (MSC) en FS, además de mejorar significativamente la función articular
de la rodilla de pacientes con OA severa (Reimpreso con permiso de Sánchez, M. et al.)19

151
 Un nuevo enfoque para tratar las lesiones articulares: combinación de inyecciones intraarticulares e intraóseas de plasma rico en plaquetas

para la biopsia ósea, y el control de la colocación

del trocar se facilita utilizando un fluoroscopio (
Figura 4, 5 y 6)18. El primer tratamiento incluye una
infiltración intraarticular de PRP y dos infiltraciones
intraóseas de PRP (en cóndilo femoral y meseta
tibial), se realizan dos infiltraciones intraarticulares
semanales más. El grupo de Sánchez et al. han
encontrado después de un seguimiento de 6
meses, una reducción significativa del dolor y una
disminución de MSC y CFU-F en el líquido sinovial
sin efectos adversos19,20,66. Realizamos infiltraciones
intraóseas de PRGF desde 2003 aplicándolas
regularmente en el cóndilo y túneles tibiales en la
reconstrucción artroscópica del ligamento cruzado
anterior, y en lesiones osteocondrales y
osteonecrosis de cadera y rodilla.68.

4. DISCUSIÓN Y
PERSPECTIVAS FUTURAS

La administración intraarticular es una modalidad

alternativa para transmitir PRP en pacientes con KOA y ha
demostrado ser segura y eficaz para mejorar los síntomas
clínicos.11,13,65. Esta vía de administración del fármaco llega
a la membrana sinovial (SM) y al CA, que a veces es un
objetivo ineficaz para la administración sistémica del
fármaco. La administración intraarticular evita la toxicidad
sistémica y sus efectos secundarios, ofrece una excelente
biodisponibilidad y no presenta limitación de tamaño
molecular, en contraste con las moléculas administradas
sistémicamente que ingresan a la articulación a través de
los capilares de la subsinovia.69.70. Sin embargo, la terapia
intraarticular enfrenta otros desafíos cuando se trata de
condiciones inflamatorias estériles no sistémicas crónicas
como en el caso de KOA. Un desafío importante es el breve
tiempo de permanencia de los fármacos en las
articulaciones, ya que el drenaje linfático elimina las
proteínas en unas pocas horas. Este no es el caso del
PRGF, ya que actúa como un andamio líquido dinámico HIGO. 4
(A) La infiltración intraósea de plasma rico en plaquetas (PRP) de una
con una red de fibrina desde donde los FC se liberan
rodilla con osteoartritis femorotibial severa se realiza en la meseta
gradualmente al tejido.71.72. Además, el papel cada vez más tibial medial (1) y el cóndilo femoral medial (2). (B) Si el paciente
presenta artrosis femoropatelar, el abordaje es externo y se infiltra
reconocido de SB en la fisiopatología de la OA3,7,24,28podría
la rótula (3) y la tróclea (4). Antes de realizar estas inyecciones
hacer que la vía intraarticular sea insuficiente para abordar intraóseas, se realiza una infiltración intraarticular convencional de
PRP en la rodilla. (Reimpreso con permiso de Sánchez, M. et al.)18
todos los tejidos articulares involucrados en KOA.

152
 Un nuevo enfoque para tratar las lesiones articulares: combinación de inyecciones intraarticulares e intraóseas de plasma rico en plaquetas

HIGO. 5
Después de colocar al paciente en decúbito supino sobre la mesa de operaciones, (A) se realiza una infiltración intraarticular en la articulación a
través del ala rotuliana externa, centrada en la región central de la rótula en el plano craneocaudal; (B) la infiltración se dirige a la zona del punto
medio de la región femoropatelar mediante un abordaje externo y evitando la infiltración a la membrana sinovial (asterisco). (C, D) La infiltración
de la meseta tibial intraósea se lleva a cabo en la meseta tibial medial, justo en su área media. La flecha indica el trocar. (E, F). Con respecto a la
infiltración del cóndilo femoral intraóseo, se aplica un trocar (flecha) en el espesor del cóndilo femoral medial, hasta la zona media del cóndilo
medial. (Reimpreso con permiso de Sánchez, M. et al.)18

HIGO. 6
(A) Las comunicaciones entre el cartílago y el hueso subcondral son más pronunciadas en el cartílago degenerado. (B) El plasma rico en plaquetas
infiltrado en el hueso subcondral fluye a través de las zonas degeneradas, y por su consistencia viscosa, (C) permanece en la zona creando una
matriz (asterisco). (Reimpreso con permiso de Sánchez, M. et al.)18

Se ha demostrado que la estrategia de administración el cartílago articular suprayacente4,27,29,76. Además, aunque

intraósea para la liberación local, prolongada y sostenible
de GF es eficaz en algunas patologías
musculoesqueléticas, fracturas sin unión, osteoporosis y
curación de fracturas óseas, entre ellas.73.74. En los últimos
30 años, la experiencia quirúrgica en el defecto del
cartílago ha revelado que solo cuando el hueso subcondral
está involucrado a través de procedimientos de
estimulación de la médula ósea, como la perforación
transcortical Pridie y las microfracturas, se sintetiza un
tejido de fibrocartílago funcional temporal, sin que se
informe ningún efecto adverso grave.75. Existe buena
evidencia in vitro e in vivo de que los eventos en el hueso
subcondral coinciden y tienen un efecto directo sobre
los títulos y gran parte del texto de Liu et al.63y Philippart et
al.64Aunque los artículos no se centran en la osteoartitis,
estos estudios arrojan luz importante sobre el papel que
las infiltraciones intraóseas de PRGF podrían desempeñar
en la homeostasis del hueso subcondral al dirigirse tanto
al acoplamiento osteoblasto-osteoclasto como a las
respuestas de las células madre mesenquimales, así como
en su seguridad.
La combinación de inyecciones intraarticulares e
intraóseas de PRP es un enfoque biológico local "centrado
en las articulaciones" in situ para tratar la KOA grave que
aborda el SM, SF y la zona superficial de AC al

153
 Un nuevo enfoque para tratar las lesiones articulares: combinación de inyecciones intraarticulares e intraóseas de plasma rico en plaquetas

inyecciones intraarticulares de PRGF, y zonas profundas de

5. CONFLICTO DE INTERESES
AC y SB a través de infiltraciones intraóseas de PRGF (
figura 3)18-20Estas infiltraciones de PRGF transmiten un Los autores declaran los siguientes intereses
biomaterial mimético incrustado con un conjunto de financieros en competencia: un autor es el director
factores de crecimiento que actúan como un andamio científico y dos autores son científicos del BTI
inteligente77que podría sostener una entrega gradual de Biotechnology Institute, una empresa de implantes
factores de crecimiento en los tejidos disfuncionales y dentales que investiga en los campos de la
desregulados como una terapia de nicho. La implantología oral y la tecnología PRGF-Endoret.
reconstrucción de una red homeostática fisiológica a nivel
del tejido con falla orgánica de la rodilla, como es el caso
de la artrosis severa de rodilla, debe ser un proceso
ordenado, lo que implica una tarea terapéutica de
enormes proporciones. Nuestra hipótesis es que la
presencia simultánea y una relación equilibrada entre
TGFB-1 y VEGF secretados por plaquetas y factores de
crecimiento plasmático como IGF-1 y HGF78-81, todos
transmitidos por infiltraciones intraóseas de PRGF, podrían
reducir o amortiguar el exceso de TGFB en SB y restaurar
la actividad de HGF sintetizada por las células óseas
subcondrales. Este efecto modulador de PRGF en la vía de
señalización de TGFB-1 podría encoger el tejido
fibroneurovascular que reemplaza la médula ósea del
hueso subcondral OA, una explicación que es paralela al
mecanismo antifibrótico que ya se ha informado que
ejerce el PRP en varios fenotipos celulares.79-81. Este nuevo
equilibrio homeostático restablecido entre TGFB1 y HGF
39.48 reduciría la síntesis de NGF, VEGF y otros mediadores
inflamatorios contribuyendo así también a modular el
tejido fibroneurovascular aberrante y aliviar el dolor y la
hiperalgesia82.

A pesar de la gran cantidad de publicaciones preclínicas y

clínicas sobre PRP, quedan muchas incertidumbres con
respecto al/los mecanismo/s molecular/es último/s, la
variabilidad en su composición debida principalmente a la
presencia/ausencia de leucocitos, la concentración de
plaquetas, la edad del donante y la forma en el que se
aplican PRP a los tejidos dañados83. Además, necesitamos
profundizar en el efecto particular del PRP sobre las CMM
además del efecto sistémico que este procedimiento
podría conllevar ya que se han realizado pocos estudios en
humanos sobre tratamientos con PRP y efectos sistémicos.
84.85 .

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161
CAPÍTULO 9
Osteoartritis de rodilla:
Uno versus dos ciclos de tratamiento
de infiltraciones de PRGF
AUTORES
Vaquerizo V.1, Ruiz de Castañeda MM.1
1Departamento de Cirugía Ortopédica, Hospital Universitario Principado de Asturias, Alcalá de Henares, España
RESUMEN
La artrosis de rodilla es una enfermedad degenerativa
que produce una respuesta inflamatoria de la
membrana sinovial, cartílago y hueso subcondral, y en
consecuencia produce dolor e incapacidad funcional. A
pesar del enorme esfuerzo realizado para buscar una
intervención terapéutica temprana encaminada a
prevenir la destrucción progresiva de los tejidos
articulares o revertir el daño inicial del cartílago
articular y del hueso, aún falta una terapia
modificadora de la enfermedad para la artrosis. La
aplicación de la terapia biológica PRGF ha permitido
mejorar significativamente la calidad de vida de los
pacientes, retrasando la implantación de prótesis.
Según los resultados mostrados en los distintos
estudios publicados, hay aproximadamente un 20% de
pacientes que no responden al tratamiento con
plasma rico en plaquetas o la respuesta es
significativamente menor que en otros pacientes.
© Springer International Publishing AG, parte de Springer Nature 2018
E. Anitua et al. (eds.),Plasma Rico en Plaquetas en Ortopedia y Medicina Deportiva,
https://doi.org/10.1007/978-3-319-63730-3_9
determinar esta peor respuesta como la variación del
nivel de degeneración, la edad y la presencia de
alteraciones tanto en la concentración como en la
función plaquetaria. No existe un acuerdo claro sobre
el tratamiento a seguir. Una de las opciones para
mejorar la respuesta podría ser aumentar el número
de infiltraciones para conseguir una respuesta eficaz.
Últimamente no existen estudios que determinen el
estándar de frecuencia y número de ciclos que se
deben realizar para el tratamiento de la OA. El
tratamiento con dos ciclos de PRGF muestra una
mejora en la calidad de vida de los pacientes con OA
de rodilla, con una mayor reducción del dolor y la
rigidez en comparación con un ciclo, aunque estos
resultados no son estadísticamente significativos. En
aquellos pacientes con mala respuesta al tratamiento
una opción es la aplicación de PRGF intraóseo.
163
 Artrosis de rodilla: uno versus dos ciclos de tratamiento con infiltraciones de PRGF
1. INTRODUCCIÓN
La artrosis de rodilla (OA) es una de las causas más
frecuentes de dolor y pérdida de función en pacientes
mayores de 65 años, con una prevalencia creciente dado el
aumento de la propia población de mayor edad. La
osteoartritis (OA) es un síndrome clinicopatológico
inducido mecánicamente, mediado por citocinas y
enzimas, y caracterizado por la participación de eventos
inflamatorios en las primeras etapas de la afección
articular.1. La inflamación afecta los tejidos articulares con
estructuras neurovasculares como meniscos, membrana
sinovial (SM), hueso subcondral (SB), cápsula articular y
ligamentos.2-4y donde el líquido sinovial (FS) juega un papel
importante en la perpetuación de un círculo vicioso entre
los tejidos de la articulación de la rodilla al mantener un
microambiente proinflamatorio perjudicial para las células
de SM y el cartílago articular superficial hasta las capas
profundas del cartílago articular, y también para SB2,5,6. SM
y SB están dotados de receptores de calor,
quimiorreceptores y mecanorreceptores a partir de los
cuales el estímulo nociceptivo puede provocar dolor
periférico. De hecho, este es el caso en aproximadamente
el 60% al 80% de los pacientes con artrosis de rodilla.7. En
las etapas tempranas y leves de la OA, el dolor se
desencadena con la actividad física y se alivia con el
descanso.8. También se incluye en la evaluación clínica de
los pacientes con OA la rigidez de las articulaciones y, junto
con el dolor, puede contribuir a la discapacidad de la
rodilla, lo que en última instancia resulta en una reducción
drástica de la calidad de vida del paciente.
A pesar del enorme esfuerzo realizado para buscar una
intervención terapéutica temprana encaminada a prevenir
la destrucción progresiva de los tejidos articulares o
revertir el daño inicial del cartílago articular y del hueso,
todavía existe una falta de terapia modificadora de la
enfermedad para la artrosis, lo que hace que el reemplazo
articular sea la única solución para estos pacientes.9.
Basándose en la teoría biológica de la OA, en los últimos
años se han desarrollado diversas terapias para modificar
la enfermedad. Entre las diferentes terapias biológicas, la
aplicación de plasma rico en plaquetas ha supuesto un
avance en el tratamiento, convirtiéndose en una terapia
autóloga segura y eficaz10-13. Con este enfoque biológico,
existe un interés creciente en el tratamiento con factor de
crecimiento autólogo, como el uso
164
o PPR. Las plaquetas contienen factores de crecimiento,
citocinas, quimiocinas y gránulos lisosomales. La liberación
de estos puede desempeñar un papel especial en la
reparación del cartílago, incluida la modulación de los
procesos inflamatorios, la proliferación celular, la
quimiotaxis, la migración, la diferenciación y la síntesis de
matriz. Se ha demostrado que el plasma rico en plaquetas,
PRGF, tiene un efecto condroprotector tanto por la
secreción de ácido hialurónico por los sinoviocitos14y la
detención del colágeno tipo II, escisión por la combinación
de TGFβ y FGF. El PRGF se ha revelado como una poderosa
respuesta antiinflamatoria que podría estar mediada en
base a la alta concentración de HGF presente en el PRP,
además de ser secretado por varias células, lo que inhibe
el regulador de señalización intracelular de la vía de
respuesta inflamatoria e inducida por el estrés. NF-kß. Se
ha demostrado que algunos factores de crecimiento
presentes en las plaquetas, como PDGF y TGFß,
promueven la proliferación de osteoblastos15.16. Las
preparaciones de PRP facilitan la reparación ósea al
expresar las funciones proosteogénicas y angiogénicas de
las células endoteliales, reclutando precursores de
osteoblastos y promoviendo la expresión de moléculas de
adhesión (osteoprotegerina)17.
Las intervenciones moleculares actuales se dirigen
principalmente al sello clínico de la OA, a saber, el dolor y
la subsiguiente pérdida de la función de la rodilla. De
hecho, los estudios actuales sobre la aplicación de plasma
rico en plaquetas apuntan a la eficacia de este tratamiento
en la mejora del dolor, la rigidez y la capacidad funcional
frente a otros tratamientos conservadores10-13,18-23. Existen
varios mecanismos posibles que podrían relacionar la
reducción del dolor con el tratamiento con PRP. El PRP y
los factores de crecimiento dentro de él, como HGF, IGF-1
y PDGF, suprimen los macrófagos y los fibroblastos, y
modifican el estado inflamatorio de la activación de los
condrocitos al inhibir la vía NFκB, lo que amortigua la
respuesta inflamatoria del cartílago sinovial y articular, y
esto podría conducir a disminución de la concentración de
IL-β, TNF-α y otras citocinas proinflamatorias en el líquido
sinovial24-26. Otro mecanismo que se ha informado es la
cantidad significativa de cannabinoides endógenos dentro
del PRP que podrían actuar como ligandos para el receptor
de cannabinoides 1 (CB1) y 2 (CB2) de los condrocitos, las
células sinoviales y las células óseas de los pacientes con
OA, apoyando así-
 Artrosis de rodilla: uno versus dos ciclos de tratamiento con infiltraciones de PRGF
reduciendo tanto el dolor como la inflamación al
enfocarse en los sistemas cannabinoides endógenos27.
En los últimos años son muchos los estudios publicados
que han evaluado la eficacia del PRGF en pacientes con OA
de rodilla21-23. Los resultados obtenidos son alentadores
mostrando una mejora en la calidad de vida de los
pacientes tras la aplicación a largo plazo en comparación
con otros tratamientos conservadores. Sin embargo, es
complejo realizar un metanálisis debido a la gran
heterogeneidad del PRP aplicado y las diferencias
demográficas de los pacientes. La variabilidad en el grado
de OA incluyendo en los diferentes estudios, la diferencia
significativa de grupos de edad, escalas utilizadas y la
propia preparación del PRP, conspiran para que nos sea
difícil llegar a un consenso sobre la estandarización del
tratamiento con PRP. Sin embargo, es claro que los
estudios realizados por autores como Sánchez et al
muestran cómo la aplicación intraarticular de PRGF mejora
la calidad de vida de los pacientes frente a tratamientos
conservadores aceptados como el ácido hialurónico10,12,13,18.
Todos los trabajos muestran una reducción significativa
del dolor y otros síntomas como la rigidez, la capacidad
funcional y la movilidad medidos según los resultados de
las escalas WOMAC (Western Ontario McMaster
Universities Osteoarthritis Index &), KOOS o Lequesne.
Esta mejora fue estadísticamente significativa. Además,
según los criterios de evaluación clínica OMERACT-OARSI,
más del 80% de los pacientes presentaron una respuesta
favorable con reducciones de más del 50% en las
puntuaciones.12.18. Como producto autólogo, el PRP es un
tratamiento seguro. En este sentido, el tratamiento con
PRGF no tuvo mayor tasa de eventos adversos que otros
tratamientos, todos ellos relacionados con la técnica de
inyección. Uno de los problemas del tratamiento de la OA
es el efecto limitado en el tiempo, derivando en ocasiones
efectos adversos de la administración crónica. En este
sentido, la aplicación de PRGF no solo ha mostrado eficacia
durante los primeros 6 meses, sino que ha persistido un
efecto beneficioso durante al menos 12 meses. El nivel de
degeneración de la rodilla en todos los estudios fue uno de
los criterios de inclusión. En base a este nivel, algunos
estudios reportaron resultados más prometedores con el
uso de PRP en rodillas con menor nivel de degeneración
articular. Aunque la respuesta en pacientes mayores de 65
años así como en grados severos
de OA ha sido menos estudiado, el trabajo de Vaquerizo et
al.12muestra que esta mejoría es menor en estos pacientes
aunque los pacientes se mostraron satisfechos con los
resultados obtenidos. Según los resultados reportados en
los diferentes estudios publicados, hay aproximadamente
un 20% de pacientes que no responden al tratamiento con
plasma rico en plaquetas o la respuesta es
significativamente menor que en otros pacientes. Son
varios los factores que determinan esta mala respuesta
como son los niveles variables de degeneración, la edad, la
presencia de alteraciones funcionales, y en cuanto a los
preparados de las concentraciones plaquetarias. Además
de esto, no existe un estándar claro en el tratamiento a
seguir. Una de las opciones para mejorar la respuesta
podría ser aumentar el número de infiltraciones para
conseguir una respuesta adecuada. En la actualidad no
existen estudios, que determinan la frecuencia y número
de ciclos que se deben realizar para el tratamiento de la
OA. Ante esta terra incógnita, valía la pena plantearse
aumentar el número de ciclos para mejorar los síntomas
de la artrosis como el dolor, la rigidez y la capacidad
funcional. Nuestro objetivo fue evaluar la efectividad de
dos ciclos de PRGF en el tratamiento de la OA. El objetivo
de este estudio fue evaluar la eficacia clínica y la seguridad
de un ciclo (OC) frente a dos ciclos (TC) de inyecciones
intraarticulares de PRGF en pacientes con artrosis de
rodilla. Al igual que en otros estudios, utilizamos las
puntuaciones de WOMAC y Lequesne como medidas de
resultado. Nuestra hipótesis fue que el tratamiento con 2
ciclos de PRGF podría agregar una mayor eficacia clínica
que un solo ciclo de PRGF en pacientes con OA, por lo que
la dosis terapéutica de TC para mejorar los síntomas
asociados con la OA de rodilla, dolor rigidez y capacidad
funcional. Este estudio se realizó durante una segunda
fase terapéutica abierta del mismo ensayo clínico
aleatorizado12, en el mismo centro de acuerdo con la
legislación y normas reglamentarias vigentes, y se siguió
también la guía internacional de Buenas Prácticas Clínicas
(International Conference on Harmonization, junio de
1996), Declaración de Helsinki en su última versión
revisada (Fortaleza, 2013). El protocolo del estudio fue
previamente revisado y aprobado por la junta de revisión
institucional. Todos los pacientes firmaron el
consentimiento informado previo a su inclusión en el ECA.
En la primera fase ciega del ECA, un grupo experimental
tratado con PRGF (3
165
 Artrosis de rodilla: uno versus dos ciclos de tratamiento con infiltraciones de PRGF
inyecciones semanales) se comparó con un grupo de
control que recibió suplementos Viscous con un
seguimiento de 48 semanas. En esta fase abierta posterior
del ECA, tras un período de lavado de 6 meses al final del
seguimiento, los pacientes del grupo control recibieron
tratamiento con 2 ciclos secuenciales de PRGF (6 meses
por separado), mientras que los pacientes del grupo
control recibieron tratamiento previamente habían
recibido un único ciclo de tres infiltraciones
intraarticulares de PRGF (grupo OC).
El objetivo de esta segunda fase fue comparar la
eficacia de estos dos regímenes terapéuticos
diferentes (un ciclo de tratamiento frente a dos ciclos)
de tratamiento con Endoret (PRGF) en la OA. Los
criterios de selección del estudio fueron: mayores de
50 años, osteoartritis de rodilla confirmada por
radiografía (clasificación de Kellgren-Lawrence grado
II-IV), sin deformidad mecánica severa, sin enfermedad
reumática autoinmune sistémica o trastornos de la
sangre, valores de índice de masa corporal < 35, y sin
tratamiento de suplementación viscosa en los últimos
6 meses. Cada paciente también recibió un folleto que
contenía instrucciones detalladas para el estudio y el
cuestionario WOMAC del índice de osteoartritis de las
universidades de Western Ontario y McMaster.
El PRGF se preparó siguiendo la técnica descrita por
Sánchez et al.18. En cada visita, el volumen de sangre
de cada paciente osciló entre 36 y 72 ml, dependiendo
de las rodillas a tratar. La sangre se recogió en
condiciones estériles con tampón de citrato de sodio.
La sangre se centrifugó durante 8 minutos a 580 g en
una centrífuga BTI System. Después de la
centrifugación, se utilizó el BTI Plasma Transfer
Device® para aspirar fracciones de plasma
enriquecidas en plaquetas inmediatamente por
encima de la capa leucocitaria, teniendo cuidado de no
perturbar la capa leucocitaria. Tras la activación del2
PRGF con 50 microlitros de Cl Ca 10% por cada mL de
plasma, se infiltró intraarticularmente el PRGF.
Se analizaron variables clínicas y demográficas
(sexo, edad, índice de masa corporal (IMC), grado
de OA con escala de Kellgren-Lawrence, lateralidad
y complicaciones recogidas al inicio del estudio.
166
Las medidas de resultado de eficacia fueron una
reducción en la puntuación global del WOMAC Index
(Western Ontario and McMaster University
Osteoarthritis Index), así como en las diferentes
subescalas de dolor, rigidez y función física de esta
puntuación, así como la reducción , y en el Índice
LEQUESNE global y su dolor, subescalas MWD y ADL,
desde el inicio y a los 6 y 12 meses (48 semanas) de
seguimiento después del tratamiento. Al finalizar el
ensayo clínico y como objetivo secundario, según la
guía de Buenas Prácticas Clínicas, se registraron todas
las complicaciones y/o eventos adversos en las visitas
de cada paciente. Se evaluó y documentó el grado de
gravedad, el tratamiento recibido y la evolución de
todos los eventos adversos. El uso de medicación de
rescate también se registró diariamente en los diarios
de los pacientes.
Para evitar sesgos en el análisis, se realizó un análisis
estadístico por intención de tratar (ITT) para todas las
variables, incluyendo a todos los pacientes que
recibieron uno o dos ciclos de inyecciones
intraarticulares de Endoret (PRGF), y con al menos una
eficacia o evaluación de la seguridad. Las variables
cualitativas se expresaron como frecuencias absolutas
o relativas y las variables cuantitativas mediante la
media y la desviación estándar o, alternativamente, la
mediana y su rango intercuartílico en los casos en que
no se cumplió la distribución normal. Todas las
comparaciones entre los grupos OC y TC se realizaron
utilizando la prueba t de Student o, alternativamente,
con la prueba estadística no paramétrica U de Mann-
Whitney para distribuciones distintas de la normal.
Todo el análisis estadístico se realizó con el programa
estadístico SPSS versión 16.0.
90 pacientes fueron incluidos en el estudio. Cuarenta y
ocho pacientes habían recibido un ciclo de PRGF
(grupo OC), mientras que 42 pacientes recibieron dos
ciclos de PRG separados por 6 meses (grupo TC) en
esta fase abierta. La edad media en el grupo OC fue de
63,55 años y el índice de masa corporal medio fue
30,12, mientras que en el grupo de dos ciclos (TC) la edad
media fue de 67,95 años y el índice de masa corporal medio fue
de 30,77. Comparando los valores basales en ambos grupos,
no se observaron diferencias significativas en el grado de
Kellgren ni en el índice de masa corporal entre los grupos, si
bien se refirió una edad significativamente mayor.
 Artrosis de rodilla: uno versus dos ciclos de tratamiento con infiltraciones de PRGF

con cable en el grupo TC. Además, se observó un índice de
Lequesne significativamente mayor y todas las
puntuaciones WOMAC (global, dolor, rigidez y función) en
pacientes del grupo TC (tabla 1).
A los 6 meses de seguimiento, todos los pacientes presentaron
una reducción significativa en ambas escalas (P < 0,001). En
ambos grupos hubo una mejoría clínica de más del 30% en
todas las subescalas. Los pacientes presentaron los mejores
resultados a nivel de dolor (45%) y movilidad (37%).
Los resultados después de ambos tratamientos mostraron
una reducción significativa al final del seguimiento (48
semanas) en comparación con los valores basales (p
<0,001) para los grupos de tratamiento OC y TC. Los
pacientes del grupo AO presentaron un empeoramiento
clínico en comparación con los resultados obtenidos a los
6 meses en WOMAC y Lequesne score (Figura 1y2). Este
empeoramiento clínico no fue significativo. Por otro lado,
los pacientes del grupo TC continuaron mejorando al final
del seguimiento, superando los resultados obtenidos por
el grupo OC.

PUNTAJE DE WOMAC Y LEQUESNE

jefe CT valor p
Pacientes 48 42
Masculino 21 15 0.23
Género
Mujer 27 27 0.007 *
Años de edad) 63,6 ± 6,7 68 ± 8,3 0,65
Izquierda 13 11
lateralidad Derecha 22 17
Bilateral 13 14
Kellgren-Lawrence 2,9 ± 0,7 2,9 ± 0,8 0.86
Índice de masa corporal (kg/m2) 30,1 ± 4 30,8 ± 4,4 0.46
Puntuación del dolor 9,7 ± 2,5 11,01 ± 3,4 0.024 *
Puntuación de rigidez 3,7 ± 1,7 4,6 ± 2 0.04 *
Escala WOMAC
Puntuación de función 32,7 ± 9,9 39,7 ± 12,2 0.005 *
Global 46 ± 12,7 55,4 ± 16,7 0.004 *
Índice global de Lequesne 12,8 ± 3,8 15 ± 2,4 0.001 *
* Significancia estadística (P<0.05).

TABLA 1. Parámetros demográficos y valores basales.

20.0 Lequesne Total 0M

WOMAC Total 0M Lequesne Total 6M

WOMAC Total 6M Lequesne Total 12M

*p<0,05
WOMAC Total 12M
15.0
60 *p<0,05

*
* 10.0 * *
40 *
*
*
*

20 5.0

0 0.0
CT jefe CT jefe

HIGO. 1 HIGO. 2
Resultados comparativos Puntuación WOMAC. Resultados comparativos Puntuación de Lequesne.

167
 Artrosis de rodilla: uno versus dos ciclos de tratamiento con infiltraciones de PRGF

Esta reducción se observó para todas las escalas y
subescalas de WOMAC y Lequesne (Tabla 2). Esta
reducción sustancial desde el inicio fue de al menos
24,6 % (puntaje de rigidez WOMAC) para ambos
grupos y puntajes al final del seguimiento (48
semanas) como se observó enTabla 3.
Al comparar los resultados en las medidas de resultado en
ambos grupos de tratamiento de OC / TC a nivel mundial, las
diferencias entre los grupos fueron más relevantes en
la puntuación LEQUESNE que en la puntuación WOMAC como
se muestra enTabla 3. Con respecto a la puntuación WOMAC,
los pacientes del grupo TC mostraron una reducción
significativamente mayor desde el inicio en las subescalas de
rigidez WOMAC en comparación con los pacientes del grupo
OC (P <0,05). En la puntuación global WOMAC y en las
subescalas de dolor y función, a pesar de una mejor respuesta
al tratamiento al final del seguimiento, no se detectaron
diferencias significativas entre grupos. En cuanto al índice de
LEQUESNE, un índice significativamente mayor

RESULTADOS DE WOMAC Y LEQUESNE

jefe CT
Media ± DE valor p Media ± DE valor p
9,7 ± 2,5 11,01 ± 3,4
Puntuación del dolor <0.001 <0.001
6,3 ± 3,3 6,7 ± 3,7
3,7 ± 1,7 4,6 ± 2
Puntuación de rigidez <0.001 <0.001
WOMAC 2,6 ± 1,4 2,7 ± 1,6
Puntaje 32,7 ± 9,9 39,7 ± 12,2
Puntuación de función <0.001 <0.001
21,9 ± 11,3 23,8 ± 12,8
46 ± 12,7 55,4 ± 16,7
Global <0.001 <0.001
30,8 ± 15,5 33,2 ± 17,5
5,6 ± 1,4 6,2 ± 1
Puntuación del dolor <0.001 <0.001
4,1 ± 1,6 4,2 ± 1,9
2,8 ± 1,9 3,3 ± 1,6
MWD <0.001 <0.001
Lequesne 1,5 ± 1,3 1,0 ± 0,9
Puntaje 4,5 ± 1,5 5,6 ± 0,9
AVD <0.001 <0.001
3,3 ± 1,6 3,4 ± 1,7
2,8 ± 3,8 15 ± 2,4
Global <0.001 <0.001
8,9 ± 3,7 8,6 ± 3,7
TABLA 2. Resultados WOMAC y Lequesne.

RESULTADOS COMPARATIVOS
jefe CT valor p

Puntuación del dolor 33,5 ± 30,9 33,5 ± 30,9 0,96

Puntuación de rigidez 24,7 ± 40,4 18,7 ± 60,8 0.04 *

WOMAC
Puntaje
Puntuación de función 33,7 ± 28,7 37,1 ± 31,4 0.59

Global 34 ± 27,6 36,5 ± 32,6 0.71

Puntuación del dolor 25,3 ± 29 30,9 ± 31,9 0.29

MWD 29,7 ± 60,1 61,5 ± 53,6 0.006 *

Lequesne
Puntaje
AVD 25 ± 30,7 39,7 ± 28,4 0.04 *

Global 30,2 ± 23 442 ± 24,7 0.02 *

TABLA 3. Resultados comparativos de medidas de resultado (%) entre grupos OC/TC. 48 semanas respecto al basal.

168
 Artrosis de rodilla: uno versus dos ciclos de tratamiento con infiltraciones de PRGF
Se observó una reducción desde el inicio en la puntuación
global, en la subescala MWD (distancia máxima recorrida)
o en la subescala ADL (Actividades de la vida diaria). La
tasa de mejora fue un 31,8 % más alta para el grupo PRGF
TC en comparación con el grupo PRGF OC (P <0,01) en la
subescala MWD. Concretamente, en los pacientes que
recibieron dos ciclos de PRGF- (grupo TC), la mejora para la
puntuación global de Lequesne fue un 11,84 % mayor que
en el grupo OC (P <0,05), mientras que en las subescalas
Lequesne MWD y ADL la mejora en comparación con la OC
grupo alcanzó el 31,8% y 14,66% respectivamente (P<0,05).
Para la evaluación del dolor en la escala WOMAC, en la
subescala de dolor de Lequesne los pacientes del grupo TC
tuvieron una mayor reducción del dolor que los pacientes
del grupo OC, aunque esta diferencia no fue significativa.
Los pacientes que han sido tratados con dos ciclos de
PRGF (grupo TC) mostraron una mayor reducción del
dolor, en comparación con el grupo OC, aunque esta
diferencia no fue significativa. La razón podría estar
relacionada con la diferencia significativa en los valores
basales observados para los valores de puntaje de dolor
de WOMAC y LEQUESNE entre ambos grupos (valores
basales más altos en el grupo TC) entre otras razones.
Al final del estudio, no hubo diferencias significativas en la
medicación de rescate utilizada en ambos grupos. Solo 7
pacientes en ambos grupos presentaron dolor durante las
primeras 24 horas. Todos estos eventos estaban
relacionados con el dolor posterior a la inyección. No se
informaron nuevos eventos adversos o complicaciones en
el grupo TC durante esta segunda fase terapéutica.
Las terapias biológicas mejoran los síntomas de la OA, esto
es un hecho obvio, pero en la actualidad es difícil adoptar
un enfoque basado en mecanismos para el manejo del
dolor por varias razones, incluida la heterogeneidad del
síndrome de OA.28, la escasa comprensión de los
mecanismos subyacentes al dolor articular, las diferentes
fuentes tisulares del dolor y las características centrales y
periféricas duales del dolor por OA2.28.
Si comparamos los resultados obtenidos en este ensayo
clínico, evaluado tanto por Lequesne como por WOMAC en
pacientes con artrosis severa de rodilla tratados con uno o
dos ciclos de inyecciones intraarticulares de PRGF, la
mejora significativa es consistente
con los resultados reportados previamente por Sanchez et
al10,13,18y Vaquerizo et al.12. Se ha demostrado que el PRP
reduce significativamente el dolor y la rigidez articular, y
mejora la función física en pacientes con artrosis de
rodilla.21.23. Sin embargo, en ausencia de estudios
pertinentes, existe evidencia de que la aplicación de PRGF
retarda indirectamente la progresión de la osteoartritis,
retrasando la cirugía.11-13,18-23.
Hay varios mecanismos potenciales por los cuales las
inyecciones intraarticulares de PRGF podrían reducir el
dolor de rodilla por OA. Aunque el dolor es el sello clínico
de la OA, la inflamación y la degeneración de los tejidos
parecen ser la base de los fenómenos moleculares,
celulares y clínicos que caracterizan el grupo de afecciones
articulares degenerativas conocidas como OA.29. En
pacientes con artrosis grave de rodilla, los fragmentos de
matriz extracelular derivados de la degradación de los
proteoglicanos y el colágeno I escindido pueden actuar
como DAMP (patrones moleculares asociados al daño)30-32,
y activar la vía de señalización intracelular conocida como
factor nuclear kappa B (NFkB) en células como
nociceptores, condrocitos, fibroblastos sinoviales y
macrófagos2.30-32. Esta activación de NFkB induce la
expresión génica de citocinas proinflamatorias como la
interleucina 1beta (IL-1B), la interleucina 6 (IL-6) y el factor
de necrosis tumoral alfa (TNF-a). Estos no son solo los
principales mediadores de la inflamación articular, sino
que también contribuyen a generar y perpetuar el dolor
provocado por la inflamación al provocar hiperalgesia y
sensibilizar los nociceptores del tejido articular a los
estímulos mecánicos.24.25.
Los estudios in vitro e in vivo han informado que el PRP y
los factores de crecimiento que contiene, como HGF, IGF-1
y PDGF, suprimen la activación de macrófagos,
fibroblastos y condrocitos al inhibir la vía de señalización
de NFkB15.16y, por lo tanto, rompiendo el ciclo catabólico,
para amortiguar la respuesta inflamatoria del cartílago
articular y sinovial cuando estas células están expuestas a
citocinas proinflamatorias, estrés mecánico anormal y
DAMP, que comprende el contexto de OA5. Además, la
cantidad significativa de cannabinoides endógenos dentro
del PRP podría actuar como ligandos para el receptor de
cannabinoides 1 (CB1) y 2 (CB2) de condrocitos y células
sinoviales de pacientes con OA, lo que respalda una
reducción del dolor al actuar sobre el sistema de
cannabinoides endógenos.5,7,9.
169
 Artrosis de rodilla: uno versus dos ciclos de tratamiento con infiltraciones de PRGF
El mayor grado de degeneración de las estructuras puede
producir una menor respuesta inicial de los pacientes al
tratamiento. El hecho de que dos ciclos de tratamiento PRGF
(grupo TC) no agregaran una reducción significativamente
mayor del dolor en los pacientes, en comparación con el
tratamiento del grupo OC, podría estar relacionado con la
diferencia significativa en los valores basales observados para
los valores de puntaje de dolor de WOMAC y Lequesne. entre
ambos grupos (valores basales más altos en el grupo TC) entre
otras razones (tabla 1).
Sin embargo, los pacientes tratados con dos ciclos de
Endoret (PRGF) experimentaron una mejoría
significativamente mayor en la rigidez de WOMAC, la
distancia máxima de caminata, las actividades de la vida
diaria y ambas subescalas globales que los pacientes que
recibieron solo un ciclo de Endoret (PRGF) (grupo OC) ( p
<0,05) a los 6 meses y al final del seguimiento. La
sensación de rigidez de rodilla es uno de los seis criterios
evaluados en el cuestionario WOMAC, y aunque es un
síntoma cuyo origen es complejo, factores como la
lubricación y composición del líquido sinovial y las
condiciones de los músculos periarticulares juegan un
papel importante en este síntoma ya que estos dos
elementos articulares son los amortiguadores más
importantes a la altura de la rodilla. El efecto
antiinflamatorio del PRP en la membrana sinovial y el
cartílago articular de los pacientes con osteoartritis de
rodilla puede reducir la hinchazón de la rodilla que, de lo
contrario, desencadenaría un reflejo de la columna
vertebral e inhibiría la activación del músculo periarticular,
lo que provocaría debilidad y atrofia muscular y,
finalmente, contribuiría a la inflamación de la rodilla.
rigidez. Por otro lado, se ha demostrado mediante
estudios in vitro que el PRP potencia la síntesis de ácido
hialurónico por parte de los sinoviocitos osteoartríticos
incluso en presencia de IL-B 14. Además, otro componente
clave en la lubricación de la rodilla y la protección de los
condrocitos es la lubricina, cuya producción por las células
sinoviales y los condrocitos de la zona superficial
disminuyen con la edad y después de la lesión, y en la OA
de rodilla aumenta significativamente con la aplicación de
PRP. En general,
En este estudio, los pacientes que se sometieron a dos ciclos de
tratamiento con PRGF mostraron una mejora significativamente
mayor en los resultados de eficacia, como la máxima
170
la distancia recorrida por la madre (MWD), las
actividades de la vida diaria (AVD) y la subescala
global de Lequesne en comparación con los
pacientes del grupo OC. Este aumento de la carga
física tolerable podría tener un efecto
condroprotector y antiinflamatorio positivo ya que,
como sugieren varias líneas de evidencia, la carga
mecánica moderada de las articulaciones previene
la degradación del cartílago al suprimir la
activación de NFkB 33. Cabe mencionar que la
aplicación de infiltraciones intraarticulares del
PRGF no implica una reducción de la actividad física
y los pacientes reanudan sus actividades diarias
inmediatamente después de la realización del
procedimiento. Entonces se puede suponer que el
aumento de la carga fisiológica bien puede
funcionar en sinergia con el efecto antiinflamatorio
del tratamiento con PRGF,
Una limitación de este estudio incluye los diferentes
valores basales de WOMAC-Lequesne de ambos
grupos, cuyos resultados son desfavorables para el
grupo TC. Los pacientes con peores grados de artrosis
mostraron mejores resultados al final del seguimiento
en el grupo TC, aunque debido a las diferencias
iniciales estos resultados no fueron significativos. Este
hecho se observó al comparar los resultados según la
edad del paciente. Sin embargo, para superar este
escollo, la mejora clínica de los resultados de WOMAC
y Lequesne se mostró en relación porcentual con
respecto a los valores iniciales para ambos grupos de
tratamiento.
Por otro lado, al igual que en estudios previos publicados,
no existen datos bioquímicos que analicen la composición
del líquido sinovial. Un estudio más ideal implicaría un
examen minucioso del líquido sinovial en términos de
mediadores inflamatorios y componentes lubricantes, así
como la evaluación del músculo periarticular para revelar
el impacto real en la calidad de vida y la mejora de la
estabilidad de la rodilla.
Este estudio indica que aunque dos ciclos de tratamiento
con PRGF no producen una mayor reducción medible del
dolor en comparación con un ciclo de tratamiento con
PRGF en pacientes, ambas modalidades de tratamiento
(grupos OC y TC) fueron seguras y clínicamente efectivas,
lo que reduce significativamente todas las
 Artrosis de rodilla: uno versus dos ciclos de tratamiento con infiltraciones de PRGF

evaluaron las variables con las puntuaciones de WOMAC y

LEQUESNE al final del período de seguimiento (48
semanas) en comparación con los valores basales.
Además, los pacientes tratados con dos ciclos de PRGF
mostraron una mejora significativa en la rigidez, la
distancia máxima de caminata y las actividades de la vida
diaria, lo que indica claramente una mejora en la calidad
de vida. A pesar de los mejores resultados obtenidos, aún
existen otras líneas de investigación que pueden mejorar
los síntomas de los pacientes, y para ello la aplicación de
PRGF intraóseo puede ser un claro avance para el
tratamiento de los casos refractarios. A continuación se
explica la aplicación del PRGF intraóseo.

171
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173
CAPÍTULO 10

SCLP en Deportes
Lesiones de ligamentos

AUTORES

Cugat R.1,2,3, Cusco X.1.3, SeijasR.1,3,4, Barástegui D.1,2,3, Álvarez-Díaz P.1,2,3,4, Alentorn-Geli E.1,2,3, Río M.1,2,3, Steinbacher G.2, SalaE.2,
Boffa JJ.2.3, Grossi S.2, García-Balletbó M.1.3, Tizol S.1.3, Laiz P.1.3. FISIOTERAPEUTAS: Marín M.1, Álvarez X.1, Lama N.1.

1 Fundación García-Cugat, CEU-Universidad Cardenal Herrera, España.

2Mutualidad Catalana de Futbolistas - Delegación Cataluña, Barcelona, España.
3Artroscopia GC, Hospital Quirón, Barcelona, España.
4 Universidad Internacional de Cataluña, Sant Cugat del Vallès, España.

RESUMEN

Las lesiones de ligamentos tienen una alta incidencia entre los
atletas jóvenes y ocurren con mayor frecuencia en los deportes
de contacto. El tratamiento de estas lesiones tiene un profundo
impacto no solo para los atletas sino también para todos los
que se dedican a la práctica deportiva recreativa.
Las lesiones de rodilla son comunes y potencialmente
terminan la carrera en deportes amateurs y profesionales.
Hay dos ligamentos en la cavidad de la rodilla, el
ligamento cruzado anterior (LCA) y el ligamento cruzado
posterior (PCL). Las lesiones del LCP ocurren con mucha
menos frecuencia que las lesiones del LCA, porque el LCP
es más fuerte que el LCA y ocurre con mayor frecuencia en
las lesiones combinadas de los ligamentos de la rodilla.
Los otros dos ligamentos de la rodilla son el ligamento
colateral lateral (LCL) y el ligamento colateral medial (MCL),
que se encuentran a ambos lados de la rodilla.
Las lesiones de los ligamentos del tobillo también son muy
comunes entre los atletas jóvenes. Las bandas delantera y
media del ligamento lateral son los ligamentos que
comúnmente se lesionan en un esguince. Estudios
epidemiológicos recientes han revelado que los esguinces
de tobillo tienen una alta incidencia entre los deportistas, y
son especialmente frecuentes en los que practican
deportes de equipo. El beneficio del uso de PRFG en
lesiones de ligamentos está ampliamente estudiado, sobre
rodilla y tobillo. Estos estudios han demostrado que el
PRGF parece jugar un papel importante durante la
regeneración del tejido ligamentario de bajo potencial de
cicatrización, cuando se aplica. También ayuda a restaurar
las propiedades biomecánicas del tejido. Es importante
restaurar la anatomía, recuperar la función y tener un
buen ambiente biológico para evitar procesos
degenerativos en la articulación del cartílago.

© Springer International Publishing AG, parte de Springer Nature 2018

E. Anitua et al. (eds.),Plasma Rico en Plaquetas en Ortopedia y Medicina Deportiva, 175
https://doi.org/10.1007/978-3-319-63730-3_10
 PRGF sobre lesiones de ligamentos relacionadas con el deporte
10
1. INTRODUCCIÓN
Desde el surgimiento de la medicina regenerativa, una
serie de estudios han demostrado la eficacia de los
nuevos tratamientos biológicos. Durante el proceso de
cicatrización tisular se produce la angiogénesis, la
proliferación tisular y la formación de matriz
extracelular. Estos procesos se basan en eventos
biológicos controlados por una serie de factores de
crecimiento y proteínas.
Hasta la aparición de las terapias PRGF, no ha sido
posible iniciar la curación en el mismo agente
terapéutico utilizando el andamiaje celular y las
señales moleculares necesarias.
Para comprender la complejidad de las terapias con PRGF,
el conocimiento de la biología plaquetaria es fundamental.
La función principal y más conocida de las plaquetas es su
contribución a la hemostasia. Sin embargo, se han
identificado facetas más funcionales de las plaquetas, y
ahora sabemos que juegan un papel importante en los
eventos inflamatorios y proliferativos, y también un papel
fundamental en la remodelación de tejidos y la
cicatrización de heridas; y además, ahora reconocemos su
poder angiogénico para llevar proteínas a las áreas donde
el tejido está dañado.
Por estas razones, PRGF es un buen vehículo para
entregar GF al sitio lesionado, donde puede imitar el
proceso fisiológico de reparación del tejido.
El Factor de Crecimiento Rico en Plaquetas, PRGF, es
una fuente de Factores de Crecimiento autólogos
obtenidos por diferentes métodos. Según el sistema,
los productos obtenidos tienen diferente composición
química y celular, lo que en consecuencia conduce a
diferentes resultados después de la aplicación. Por
ello, es muy importante conocer la composición del
producto administrado.
Hay estudios que sugieren que los leucocitos en PRGF
contribuyen a la producción de citocinas inflamatorias.
Pero aún más significativo que simplemente minimizar
la inflamación es maximizar el papel de las plaquetas
para disminuir la inflamación y mejorar la síntesis de
genes de la matriz.
176
Los Factores de Crecimiento son sustancias cuyas señales
bioquímicas son capaces de modular la respuesta celular.
Estas sustancias pueden ser vitaminas u hormonas con la
función principal de estimular el crecimiento y la
diferenciación celular. Están implicados en un gran
número de otras funciones biológicas muy importantes
como la proliferación celular, la supervivencia celular, la
migración e incluso la apoptosis.
Los factores de crecimiento son mediadores celulares
sintetizados por muchos tipos diferentes de células. Se
sabe que los tejidos conectivos contienen muchas de las
proteínas de señalización que juegan un papel muy
importante en la remodelación y reparación de los
diferentes tipos de tejido conectivo.
Los Factores de Crecimiento realizan su función a muy baja
concentración, en la región de pico o nanogramos. Se
unen a un receptor celular; este receptor es específico
para un segundo mensajero donde actúa una proteína
tirosina quinasa. Esta activación inicia la cascada de
señalización, finalizando en el núcleo donde los factores de
transcripción activan uno o más genes. Los Factores de
Crecimiento más importantes que actúan en la
cicatrización de los ligamentos son PDGF, TGF-β, IGF, FGF,
EGF y VEGF, pero también NGF y HGF en menor
proporción.
El PDGF tiene propiedades mitogénicas como un activador
de células mesenquimales muy fuerte1, modula procesos
importantes como la endocitosis o la migración celular2, y
también juega un papel muy importante en los procesos
de reparación y regeneración. TFG-β tiene muchas
funciones diferentes, como la proliferación, la migración y
el metabolismo celular. Estimula o inhibe la diferenciación
y proliferación celular dependiendo de su concentración,
ambiente tisular y tipo celular.2. Las funciones del IGF son
la replicación celular, la síntesis de glucógeno, proteínas y
glicosaminoglicanos, y el transporte de glucosa y
aminoácidos a través de la membrana celular.2. El IGF
también juega un papel importante en el aumento del
cartílago, la formación de hueso y la disminución de la
degradación de la matriz extracelular.3. La principal
actividad biológica de FGF es la capacidad mitogénica,
quimiotáctica y angiogénica sobre muchas células.2. EGF
estimula la mitogénesis, aumentando la producción de
ADN, ARN y proteínas en fibroblastos y en células
endoteliales. VEGF
 PRGF sobre lesiones de ligamentos relacionadas con el deporte
es fundamental en los procesos de reparación-
regeneración tisular, y juega un papel importante en
las fases tempranas de migración y proliferación, pero
es más activo tras el proceso inflamatorio como
determinante en la fase de proliferación y
remodelación, donde es un gran estimulante de la
angiogénesis4. NGF contribuye a acelerar los procesos
de cicatrización al modular las fases inflamatorias, la
migración, la angiogénesis y la remodelación de
tejidos5. HGF es una proteína con propiedades
mitogénicas en células endoteliales que estimula la
migración celular y tiene una poderosa actividad
sinérgica con VEGF en células endoteliales.6.
2. RODILLA
ANATOMÍA Y FUNCIÓN
La rodilla es una articulación grande y compleja, formada por dos
unidades:
A. La articulación tibiofemoral, constituida por el
extremo distal del fémur con el extremo proximal
de la tibia, perteneciente al grupo bicondíleo.
B. La articulación femororrotuliana, del género de
la diartrosis troclear, formada por la tróclea
femoral y el dorso de la rótula.
La rodilla tiene cuatro ligamentos principales que la
ayudan a evitar la luxación. Hay dos colocados en el
lado extraarticular, llamado Ligamento colateral
medial (MCL) y Ligamento colateral lateral (LCL).
Hay dos ligamentos intraarticulares cruzados y
ubicados en el centro de la articulación
tibiofemoral, llamados Ligamento cruzado anterior
(LCA) y Ligamento cruzado posterior (PCL).
Los demás ligamentos o refuerzos capsulares son
los siguientes:
En el extraarticular del lado anterior: El
ligamento rotuliano que conecta la rótula con la
tibia. En el extraarticular del lado posterior: El
ligamento poplíteo oblicuo o tendón recurrente
10
conecta el tendón del músculo
semimembranoso con el cóndilo externo del
fémur. El ligamento poplíteo arqueado conecta
el cóndilo externo del fémur con el margen de la
cabeza de la tibia.
En el extraarticular del lado interno se encuentra el
ligamento femoral patelar medial (MPFL), que
conecta el borde de la rótula con el cóndilo femoral
interno. El MPFL conecta la rótula con el menisco
medial. El ligamento colateral medial (MCL) es un
ligamento similar a una banda extracapsular
ubicado en el lado interno de la rodilla. El extremo
proximal se inserta en la tuberosidad del cóndilo
femoral medial y el extremo distal se inserta en el
lado interno de la tibia.
La función del MCL es prevenir el movimiento lateral
de la rodilla evitando una deformidad excesiva de
genu valgum. También colabora con la ACL.
En el extraarticular del lado externo se encuentra el
ligamento femoral patelar lateral (LPFL), que conecta la
rótula con el borde del cóndilo femoral lateral. El LPFL
conecta la rótula con el menisco lateral. El ligamento
colateral lateral (LCL) o ligamento colateral fibular es
un ligamento extracapsular acordonado que se
encuentra en la parte externa de la rodilla. El extremo
proximal se inserta en el cóndilo femoral externo y el
extremo distal se inserta en la zona exterior de la
cabeza del peroné.
Al igual que el MCL, su función es prevenir la
movilidad lateral de la rodilla, evitando, si es
necesario, un genu valgum excesivo. También
colabora con el PCL y en menor medida con la ACL.
Los ligamentos intraarticulares son los siguientes:
El Ligamento Yugal o Ligamento Transverso que
conecta la cara anterior de ambos meniscos; el
Ligamento Meniscofemoral Posterior o Ligamento
de Humphrey que va desde la periferia del asta
posterior del menisco lateral hasta el cóndilo
femoral medial; el Ligamento Meniscofemoral
Posterior o Ligamento de Wrisberg que va desde la
periferia del asta posterior del menisco lateral
hasta el cóndilo femoral medial, ubicado detrás del
Ligamento Meniscofemoral Anterior.
177
 PRGF sobre lesiones de ligamentos relacionadas con el deporte

10

El LCA es un ligamento intraarticular situado en la La epidemiología de las lesiones de rodilla en la

zona central de la rodilla. Consta de pocos
fascículos. El extremo proximal se inserta en la
zona intercondílea, concretamente, en la zona
posteromedial del cóndilo femoral lateral, y el
extremo distal se inserta entre las espinas tibiales
en la zona anterointerna de la tibia, adyacente a la
anterior. raíz del menisco medial.
Mutualitat Catalana de Futbolistes, MCF, puede
diferir de la epidemiología en la población general.
Los futbolistas del MCF son deportistas muy activos
cuyas rodillas sufren mayor estrés que la población
no deportista.
Ligamento colateral medial (LCM)

La función del haz anteromedial es evitar el Tratamiento conservador

desplazamiento anterior de la tibia con respecto al
fémur. Su lesión da como resultado un test de
Lachman positivo y un Pivot Shift negativo.
La función del fascículo posterolateral es evitar
la subluxación rotatoria anterolateral de la tibia
con respecto al fémur. Su lesión produce Test de
Lachman negativo y Pivot Shift positivo.
El LCP es un ligamento intraarticular situado en la
zona central de la rodilla. Consta de varios
fascículos. El extremo proximal se inserta en el área
anterior de la cara lateral del cóndilo femoral
medial y el extremo distal se inserta en una
depresión del área intercondílea posterior de la
tibia y en el área periférica del tercio posterior. del
menisco lateral.
Su función es evitar el deslizamiento posterior de la tibia
en relación con el fémur, y con el ACL controla la
estabilidad rotacional de la rodilla.
LESIONES
Cuando se lesiona un ligamento, se alteran tres áreas
importantes: la anatomía, la función y la biología. Por
eso es importante actuar sobre cada uno para
solucionar el problema.
Epidemiología de las lesiones de rodilla.
En lesiones agudas aisladas de grado II y III, así como
en lesiones crónicas con grado de inestabilidad leve o
moderado, se recomienda tratamiento conservador: 1.
Infiltración ecoguiada con Fracción 2 (Rico en
Plaquetas) de PRGF libre de leucocitos, 4 - 7 cc en
el ligamento y sus inserciones.
2. Ortesis antivalgo colocada durante 3 semanas con libre
movimiento, desbloqueado.
3. Fisioterapia.
4. Programa de rehabilitación.
5. Controles médicos y ecográficos periódicos.
Se debe repetir la infiltración, si es necesario, de acuerdo
con la evolución de la recuperación. Habitualmente, de
una a tres infiltraciones administradas con un intervalo de
7-10 días es suficiente para la cicatrización.
Normalmente, hay una vuelta al deporte a las 4-6 semanas en el
Grado II, pero a las 8-10 semanas en el Grado III. (higos. 1-2)
Tratamiento Quirúrgico con Aumento Biológico El
tratamiento quirúrgico se realiza en lesiones agudas
grado III asociadas a otras lesiones como LCA y
lesiones crónicas que provocan inestabilidad. En estos
casos, la cirugía corrige el defecto de anatomía y luego
se aplica tratamiento biológico con Fracción 2 PRGF.
Dado que PRGF mejora la calidad de la reparación de
los tejidos y ayuda a tener una experiencia
postoperatoria más cómoda, acorta el proceso de
recuperación. La vuelta al deporte se estima en 6
meses. (HIGO. 3)

Tiempo revisado Temporada 2014-15

Ligamento colateral medial (LCM) 573

Ligamento colateral lateral (LCL) 280
Ligamento cruzado anterior (LCA) 926
Ligamento cruzado posterior (LCP) 42

178
 PRGF sobre lesiones de ligamentos relacionadas con el deporte

10

A B C D

HIGO. 1
RM del LCM. A) Rotura del LCM. Pretratamiento. B) MCL recuperado. Post-tratamiento con PRGF.

HIGO. 2
Seguimiento ecográfico en lesión de MCL con inyección de PRFG.

HIGO. 3
Tratamiento de roturas de LCA y MCL: Reconstrucción artroscópica de LCA con hueso-tendón rotuliano-hueso (BPTB), inyección intraarticular e infiltración de
PRGF en MCL

179
 PRGF sobre lesiones de ligamentos relacionadas con el deporte

10

En lesiones crónicas en las que existe una gran Ligamento colateral lateral (LCL)
inestabilidad, la reconstrucción del ligamento mediante
cirugía abierta es obligatoria. Al final del procedimiento se La lesión puede ser mínima y aislada o
recomienda la infiltración de la nueva estructura con la asociada a una cascada de lesiones tras la
Fracción 2 (Rica en Plaquetas) de PRGF libre de leucocitos, rotura del LCL: avulsión del Tendón Bíceps,
4-6cc. Posterior a esto, se inicia el programa de Tracto Ilio-Tibial y Tendón Poplíteo, tracción
Rehabilitación y se estima la vuelta a la práctica deportiva del nervio ciático poplíteo interno, lesión de la
entre 12-16 semanas después de la cirugía. (HIGO. 4) cápsula postero-lateral y del menisco lateral,
rotura del LCA/LCP y tracción del nervio
ciático poplíteo interno con o sin lesión del
• 4 - 6 cc PRGF: 1-2 inyecciones
• Crioterapia vaso poplíteo.
• Corsé antivalgo
Grado II • Fisioterapia
Lesión aislada • Ejercicios de Flexo-Extensión Cuando la lesión es parcial se recomienda el tratamiento
inmediatamente y sin dolor
conservador, como se ha descrito anteriormente para el
• Reeducación de Cuádriceps e Isquiotibiales
• Regreso al deporte a las 4-6 semanas LCM: 1. Infiltración ecoguiada con Fracción 2 (Rica en
Plaquetas) de PRGF libre de leucocitos, 4 - 7 cc sobre
• 5 - 7 cc PRGF: 3 inyecciones
• Crioterapia el ligamento y su inserción.
• Corsé antivalgo
Grado III 2. Ortesis antivaro colocada durante 4-7 semanas con libre
• Fisioterapia
Lesión aislada
• Ejercicios de Flexo-Extensión (sin dolor) circulación, desbloqueada.
• Reeducación de Cuádriceps e Isquiotibiales
• Regreso al deporte 8-10 semanas 3. Fisioterapia.
4. Programa de rehabilitación.
5. Controles médicos y ecográficos periódicos.
• Reconstrucción artroscópica del LCA
• 5 - 7 cc PRGF: 1 - 2 Inyecciones Debe repetirse la infiltración si es necesario, de acuerdo
Grado II o III • Realizar Flexo-Extension con Antivalgus
y lesión del LCA Brace con la evolución de la cicatrización. Por lo general, la
• Reeducación de Cuádriceps e Isquiotibiales suficiencia proviene de una a tres infiltraciones
• Regreso al deporte a partir de los 6 meses
administradas con un intervalo de 7 a 10 días.
• Reconstrucción del LCM
• 4 - 6 cc PRGF: 1 - 2 Inyecciones
Lesión Crónica
• Reeducación de Cuádriceps e Isquiotibiales Normalmente, el paciente vuelve a hacer deporte a las 8-10
• Regreso al deporte 12-16 semanas
semanas.(Figura 5)

A B C

HIGO. 4
Cirugía de reconstrucción del LCM. A) Reconstrucción con tendón semitendinoso (ST) y gracilis. B) Coágulo de PRGF tras la sutura del tendón. C) Cápsula
articular suturada.

180
 PRGF sobre lesiones de ligamentos relacionadas con el deporte

10

A B

HIGO. 5
A) Lesión del LCL tratada con PRGF. B) Seguimiento ecográfico de la lesión tratada.

Si la lesión es compleja, se aconseja el tratamiento 2. Inmovilización durante 3-4 semanas.

quirúrgico. Son muchas las técnicas quirúrgicas que se 3. Fisioterapia.
pueden realizar, y en todos los casos, tras la cirugía la 4. Programa de rehabilitación.
infiltración de la zona reparada con una Fracción 2 (Rica en 5. Controles médicos periódicos entre las 8-12 semanas. (HIGO.
Plaquetas) de PRGF libre de leucocitos, de 4 a 7 cc. es 7)
recomendado. (HIGO. 6)
Según la evolución de la recuperación, se repite la
infiltración si es necesario. Por lo general, de una a tres

• 4 - 7 cc PRGF: 1 - 3 Inyecciones inyecciones administradas con un intervalo de 7 a 10 días

• Crioterapia es suficiente.
• Corsé Antivarus
Aislado
• Fisioterapia
Lesión
• Ejercicios de Flexo-Extensión (sin dolor)
• Reeducación de Cuádriceps e Isquiotibiales
• Regreso al deporte entre 8-10 semanas

• Reconstrucción de LCL y otras estructuras lesionadas

• 5 - 7 cc PRGF: 1 - 2 Inyecciones
Complejo
• Fisioterapia
Lesión
• Programa de rehabilitación
• Regreso al deporte a partir de los 7-8 meses

Ligamento cruzado anterior (LCA)

Las lesiones que provocan únicamente inestabilidad

anteroposterior (Test de Lachman + y Pivot Shift -) se pueden
solucionar con una terapia conservadora:
1. La infiltración debe realizarse bajo control
artroscópico de la Fracción 2 (Rica en Plaquetas)
de PRGF libre de leucocitos, 3-4 cc, en el ligamento
y 5-6 cc intraarticularmente. O alternativamente,
una infiltración intraarticular de la Fracción 2 (Rica
HIGO. 6
en Plaquetas) del PRGF libre de leucocitos, 7-8 cc. Tratamiento Quirúrgico del LCL y Aumento Biológico con coágulo
de PRGF.
se puede hacer

181
 PRGF sobre lesiones de ligamentos relacionadas con el deporte

10

Sin embargo, en lesiones que produzcan inestabilidad Ligamento cruzado posterior (LCP)
rotacional (Pivot Shift+), aisladas o combinadas, el
tratamiento que se realiza es quirúrgico con Aumento En lesiones aisladas agudas Grado I y II se recomienda
Biológico con PRGF. un tratamiento conservador:
Reconstrucción artroscópica del LCA y tratamiento de 1. Infiltración bajo control ecográfico de la Fracción 2
otras estructuras si es necesario. (Rica en Plaquetas) del PRGF libre de leucocitos,
2. Infiltración intraarticular de la Fracción 2 (Rica en 3-4 cc, en el ligamento y 5-6 cc
Plaquetas) del PRGF libre de leucocitos, 7 a 8 cc. intraarticularmente. Si es una lesión de grado II,
3. Fisioterapia. pueden ser necesarias más infiltraciones.
4. Programa de rehabilitación y vuelta al deporte a 2. 3-4 semanas (grado I) o 6-8 (grado II) o corsé de LCP
partir de los 6 meses. (HIGO. 8) colocado, desbloqueado.
3. Fisioterapia.
4. Programa de rehabilitación.

• 3 - 4 cc ligamento PRGF: 1 - 2 inyecciones 5. Controles médicos periódicos.

Parcial 5 - 6 cc PRGF intraarticular: 1 - 2 inyecciones
ruptura con • Crioterapia
Lachman • Fisioterapia Dependiendo de la evolución de la recuperación del
• Reeducación de Cuádriceps e Isquiotibiales
Prueba +
paciente, se realizarán más infiltraciones. Habitualmente,
• Regreso al deporte entre 8-12 semanas
de una a tres infiltraciones administradas con un intervalo
• Reconstrucción artroscópica del LCA y tratamiento
de 7-10 días será suficiente. (higos. 9-10)
quirúrgico de las otras estructuras lesionadas si es
necesario
lesión con
7 - 8 cc PRGF intraarticular
Cambio de pivote +
• Fisioterapia
• Programa de rehabilitación
• Regreso al deporte a partir de los 6 meses

A B A B

C C D

HIGO. 7 HIGO. 8
A) Rotura parcial del LCA. B) Infiltración con PRGF en la banda A) Vista artroscópica, 7 semanas post reconstrucción de LCA e inyección de PRGF. B)
posterolateral (PL) sana del LCA. Vista artroscópica, 14 semanas después de la reconstrucción del LCA e inyección de
PRGF.

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 PRGF sobre lesiones de ligamentos relacionadas con el deporte

10

• 3 - 4 cc ligamento PRGF: 1 - 2 inyecciones

5 - 6 cc PRGF intraarticular: 1 - 2 inyecciones La vuelta a la práctica deportiva es a los 3-4 meses en la
Grado I • Crioterapia lesión aislada grado I ya los 4-5 meses en la lesión aislada
Aislado • Refuerzo PCL: 3 - 4 semanas
Lesión • Fisioterapia grado II.
• Reeducación de Cuádriceps e Isquiotibiales
• Regreso al deporte 3-4 meses después de la lesión

• 3 - 4 cc ligamento PRGF: 3 inyecciones En lesiones agudas Grado III y lesiones crónicas se

5 - 6 cc PRGF intraarticular: 3 inyecciones recomienda un tratamiento quirúrgico:
Grado II • Crioterapia
Aislado • Refuerzo PCL: 6 - 8 semanas Reconstrucción artroscópica del LCP y reconstrucción
Lesión • Fisioterapia quirúrgica de otras estructuras si es necesario.
• Programa de rehabilitación
• Regreso al deporte 4-5 meses después de la lesión 2. Infiltración de la Fracción 2 (Rica en Plaquetas) del
• Reconstrucción artroscópica del LCP y reconstrucción PRGF libre de leucocitos, 3-4 cc, en el ligamento y
quirúrgica de otras estructuras lesionadas si es necesario
3 - 4 cc PRGF intra-sustancia ligamentaria y 5 - 6 cc 5-6 cc intraarticularmente.
Grado III PRGF intraarticular 3. 2-3 semanas después de la cirugía, un aparato ortopédico PCL
Lesión • 2 - 3 semanas después de la cirugía, PCL Brace: 3 - 4 meses
• Fisioterapia durante 3-4 meses, libre y no bloqueado.
• Programa de rehabilitación 4. Fisioterapia.
• Vuelta al deporte 6-8 meses después de la cirugía
5. Programa de rehabilitación
• Reconstrucción artroscópica del LCP y reconstrucción
quirúrgica de otras estructuras lesionadas si es necesario
3 - 4 cc PRGF ligamento intrasustancia y 5 - 6 cc
Complejo PRGF intraarticular
Lesión • 2 - 3 semanas después de la cirugía, PCL Brace: 4 - 5 meses
• Fisioterapia
• Programa de rehabilitación
• Vuelta al deporte 8-10 meses después de la cirugía

A B

HIGO. 9
A) Examen Telos de ambas rodillas. D-Derecha (rodilla sana) e I-Izquierda (rodilla lesionada). B) Perfiles radiográficos de ambas mismas rodillas. D-Derecha normal e I-
Izquierda con ortesis PCL que reduce la traslación tibial posterior.

HIGO. 10
lesión del LCP. Ortesis, infiltración intraarticular de PRGF e inyección guiada por ultrasonido de PRGF en el LCP.

183
 PRGF sobre lesiones de ligamentos relacionadas con el deporte

10

3. TOBILLO El ligamento de la sindesmosis anterior y el

ligamento de la sindesmosis posterior
mantienen el arco tibioperoneo con la distancia
ANATOMÍA Y FUNCIÓN interósea correcta.

La articulación del tobillo está formada por tres huesos: Tibia y Los movimientos de la articulación tibiofibulotalar son
Fibula son los proximales, mientras que Talus es el hueso la flexión o “flexión” plantar y la flexión o “extensión”
distal. dorsal.

El extremo inferior de la tibia y el peroné forman un

arco en el que se articula la tróclea del astrágalo. El LESIONES
maléolo peroneo, que es lateral, es más voluminoso
que el maléolo tibial o medial. Epidemiología de las lesiones de ligamentos del tobillo.

Esta estructura está rodeada por una cápsula fibrosa Tiempo revisado Temporada 2014-15
con ligamentos, músculos y tendones. Los músculos y
Ligamento astrágalo-peroneo anterior 1,355
los tendones proporcionan el movimiento.
ligamento deltoides 233

Ligamentos:
El Ligamento Lateral Interno o Ligamento
Deltoideo está situado en la parte medial del tobillo
uniendo la tibia con el astrágalo y el calcáneo.
Tiene dos niveles: profundo y superficial. El
profundo tiene dos bandas: banda tibiotalus
anterior y banda tibiotalus posterior. El superficial
es de mayor tamaño con forma triangular,
conectando la tibia con el escafoides en su borde
inferior y con el borde medial de la glenoides y el
proceso menor del calcáneo.
El ligamento colateral lateral tiene tres fascículos. El
haz anterior o ligamento talofibular anterior une el
borde anterior del maléolo peroneo con el
astrágalo. La banda medial o Ligamento
Calcaneofibular (CFL) se extiende desde el punto
más prominente del maléolo peroneo hasta la
parte lateral del calcáneo. La banda posterior o
ligamento talofibular posterior (PTFL) conecta el
lado medial del maléolo peroneo con el tubérculo
posterioexterno del astrágalo.
La epidemiología de las lesiones de tobillo en la Mutualitat
Catalana de Futbolistes, MCF, bien puede diferir de la
epidemiología de la población general. Los jugadores del
MCF son deportistas muy activos en la práctica deportiva
cuyos tobillos sufren un estrés superior al normal.
ligamento deltoides
El diagnóstico de lesión se confirma con radiología (Stress
Rx), resonancia magnética y ecografía estática y funcional.
1. Infiltración de la Fracción 2 (Rica en Plaquetas) del
PRGF libre de leucocitos, 3-4 cc, en el tejido
ligamentoso y 5-6 cc intraarticularmente.
2. Colocación de vendaje durante 4-6 semanas.
3. Fisioterapia.
4. Programa de rehabilitación.
5. Volver a hacer deporte a las 10-12 semanas. (higos. 11-12)

3 - 4 cc PRGF ligamento intrasustancia y 2

El ligamento anterior es un engrosamiento capsular - 3 cc PRGF intraarticular
ligamento deltoides • Vendaje durante 4 a 6 semanas
que se inserta en el astrágalo. Lesión • Fisioterapia
• Programa de rehabilitación
• Regreso al deporte 10-12 semanas
El ligamento posterior es un engrosamiento capsular
que se inserta en el astrágalo.

184
 PRGF sobre lesiones de ligamentos relacionadas con el deporte

10

HIGO. 11
Lesión del ligamento deltoideo. Tratamiento con infiltración de PRGF

HIGO. 12
Lesión del ligamento deltoideo. Control de seguimiento ecográfico.

185
 PRGF sobre lesiones de ligamentos relacionadas con el deporte

10

Ligamento talofibular anterior

4. REHABILITACIÓN / VUELTA AL
DEPORTE
El diagnóstico de lesión se confirma con radiología (Stress
Rx), resonancia magnética y ecografía estática y funcional.

1. Infiltración de la Fracción 2 (Rica en Plaquetas) de En las lesiones de ligamentos el papel del fisioterapeuta es
PRGF libre de leucocitos, 3-4 cc, en la sustancia muy importante. El objetivo principal es eliminar el dolor y
ligamentosa y 5-6 cc intraarticularmente. disminuir la hinchazón, luego recuperar un buen rango de
2. Colocación de vendaje durante 4 semanas. movimiento y finalmente restablecer la masa muscular.
3. Fisioterapia.
4. Programa de rehabilitación.
5. Volver a hacer deporte a las 4-7 semanas. (higos. 13-14) El objetivo principal los primeros días es disminuir la
hinchazón y el dolor, y luego trabajar con el fisioterapeuta
el rango de movimiento para restablecerlo, y luego se
3 - 4 cc PRGF ligamento intrasustancia y 2 -
3 cc PRGF intraarticular deben realizar ejercicios de fuerza para mantener y
Anterior
talofibular
• Vendaje durante 4 semanas
recuperar un buen tono muscular.
• Fisioterapia
Lesión
• Programa de rehabilitación
• Regreso al deporte 4-7 semanas

HIGO. 13
Lesión del ligamento talo-peroneo anterior. Tratamiento con inyección de PRGF.

HIGO. 14
Lesión del ligamento talo-peroneo anterior. Control de seguimiento con Ultrasonido.

186
 PRGF sobre lesiones de ligamentos relacionadas con el deporte

10

Cuando se necesita un aparato ortopédico, la rehabilitación el tratamiento quirúrgico que se favorece para prevenir
debe adaptarse a esta circunstancia. lesiones articulares concomitantes y un regreso temprano
al juego, puede aumentar el riesgo de volver a lesionarse y
Si la lesión requiere tratamiento quirúrgico, el proceso de debe abordarse con precaución en este grupo de edad7.
recuperación podría ser más largo y más delicado. (HIGO. Por el contrario, Werner et al. demostró que los pacientes
15) pediátricos y adolescentes que se sometieron a una
reconstrucción del LCA tuvieron un aumento significativo
en la incidencia de procedimientos concomitantes de
LESIONES EN POBLACIÓN EN EDAD TEMPRANA - menisco y cartílago8. Del mismo modo, Vavken et al.
DESARROLLO EN EDAD AVANZADA estudio mostró que más de la mitad de los niños y
adolescentes tratados por desgarro del LCA tienen
En la actualidad, el aumento de la práctica deportiva lesiones meniscales o condrales concurrentes9.
entre los niños es motivo de grave preocupación.
Practican deportes como entretenimiento, Por otro lado, el mayor problema años después del retiro
entrenamiento y participación en campeonatos, por lo de un deportista de élite es la osteoartritis, OA, que puede
que el nivel de exigencia ha aumentado. Es muy desarrollar en las articulaciones lesionadas. Por tanto, un
importante respetar el momento físico y la edad del tratamiento para prevenir una OA postraumática es
joven. Los valores, la salud y la etapa formativa deben fundamental para el normal comportamiento de la
ser una prioridad. La etapa de formación física es entre articulación lesionada tras su recuperación.
los 12 y los 15 años. En ese momento, se deben crear
las bases en movilidad, fuerza, flexibilidad y El tratamiento con PRGF no solo es positivo y útil durante una
resistencia, a fin de evitar un desarrollo no normal lesión aguda, también lo es a largo plazo. La inyección de PRGF
durante la práctica deportiva. evita o disminuye la aparición de edema óseo y OA temprana
en articulaciones lesionadas de ligamentos. Algunos estudios
Las lesiones graves a edades tempranas son cada han concluido que las inyecciones de PRGF no solo son
vez más comunes y las consecuencias son objeto beneficiosas en el tratamiento de lesiones, sino que son un
de estudio. Hay algunos estudios que discuten este buen tratamiento para prevenir la OA.
problema, y Dekker et al. concluir que temprano

HIGO. 15
Ejercicios de rehabilitación en el gimnasio y al aire libre (en etapas más avanzadas de la recuperación).

187
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188
Bibliografía

189
CAPÍTULO 11

Tendinopatía y su tratamiento:
justificación y peligros en la
aplicación clínica del PRP

AUTORES

Wang J.1, Zhou Y.1.2, Nirmala X.1

1.2 Laboratorio de MecanoBiología, Departamento de Cirugía Ortopédica, Facultad de Medicina de la Universidad de Pittsburgh,
210 Lothrop Street, BST, E1640, Pittsburgh, PA 15213, EE. UU.
2Departamento de Cirugía Articular y Medicina Deportiva, Hospital Changzheng de Shanghái, Segunda Universidad Médica Militar,
Shanghái 200003, China.

RESUMEN

Las lesiones crónicas de los tendones o la tendinopatía son
frecuentes entre los deportistas y no deportistas de todo el
mundo. Sin embargo, el tratamiento actual de la tendinopatía
en entornos clínicos es en gran medida paliativo. El plasma rico
en plaquetas (PRP) es ahora una opción popular para tratar la
tendinopatía en cirugía ortopédica y medicina deportiva,
aunque algunos estudios clínicos ponen en duda la eficacia del
tratamiento con PRP para la tendinopatía. Según los hallazgos
de la mayoría de los estudios de ciencia básica, parece claro
que el PRP puede reducir el dolor y promover la curación en los
tendones tendinopáticos. Sin embargo, la aplicación del
tratamiento PRP en clínicas necesita optimización. Actualmente,
los tratamientos de PRP utilizan un enfoque de "talla única"
donde se usa una dosis predeterminada de una preparación de
PRP para
tratar lesiones de tendones en pacientes independientemente
de las condiciones de la lesión de tendones o la edad, el sexo o
el historial de tratamiento del paciente. Este enfoque de "talla
única para todos" disminuiría la eficacia del tratamiento con
PRP y, como resultado, crearía resultados clínicos
contradictorios. Por lo tanto, es necesario un "enfoque
personalizado" en el que se deben tener en cuenta los factores
relacionados con el paciente y el PRP antes del tratamiento con
PRP. Estos pueden incluir seleccionar un PRP apropiado y
también considerar la edad, el sexo, el tipo de lesión, el
historial de enfermedades, el nivel de actividad previo a la
lesión y el protocolo de rehabilitación posterior al tratamiento
de los pacientes. Se espera que este enfoque de "medicina
personalizada" mejore la eficacia del tratamiento con PRP en
las clínicas.

© Springer International Publishing AG, parte de Springer Nature 2018

E. Anitua et al. (eds.),Plasma Rico en Plaquetas en Ortopedia y Medicina Deportiva, 191
https://doi.org/10.1007/978-3-319-63730-3_11
 Tendinopatía y su tratamiento: la justificación y las trampas en la aplicación clínica del PRP

11

1. TENDINOPATÍA comúnmente observado en tendones tendinopáticos1. La

Los tendones son tejidos conectivos que unen los músculos a
los huesos y están hechos principalmente de células, fibras de
colágeno y pequeñas cantidades de proteoglicanos que forman
la matriz extracelular del tendón (MEC). La función principal de
los tendones es transmitir fuerzas musculares a los huesos, lo
que permite los movimientos de las articulaciones. Por lo tanto,
los tendones como el rotuliano y el tendón de Aquiles están, en
general, sujetos a grandes cargas mecánicas. Muchos estudios
han indicado que una carga mecánica excesiva puede inducir
lesiones tendinosas crónicas o tendinopatías.1. Estudios más
recientes han implicado a las células madre/progenitoras del
tendón (TSC) en la tendinopatía degenerativa inducida por
carga mecánica.2. Cuando se exponen a una sobrecarga
mecánica, se demostró que las TSC se diferencian no solo en
tenocitos, las células residentes dominantes en los tendones,
sino también en no tenocitos (adipocitos, condrocitos y
osteoblastos)3que pueden alterar la estructura y la integridad
del tendón.
Además, la sobrecarga mecánica también está implicada
en la inducción de la inflamación del tendón estéril.
inflamación estéril se caracteriza por la presencia de PGE2,
un mediador inflamatorio, en los tendones lesionados. Los
estudios han informado niveles más altos de PGE2 en los
tendones de Aquiles de humanos sometidos a cargas
mecánicas in vivo4y en células tendinosas humanas
después de carga mecánica in vitro5. También se
observaron efectos similares en modelos animales en los
que la carrera intensiva en cinta rodante aumentó la PGE2
en los tendones rotuliano y de Aquiles de ratones in vivo6.
Si bien los niveles bajos de PGE2 pueden aumentar la
expresión génica de los tenocitos, los niveles altos de PGE2
en el tendón pueden aumentar la expresión de genes no
tenocíticos y dar como resultado la formación de tejidos
no tendinosos al causar la diferenciación de los CET en no
tenocitos.6lo que conduce a la tendinopatía (HIGO. 1). Los
altos niveles de producción de PGE2 en los tendones
lesionados es la razón detrás del uso de medicamentos
antiinflamatorios no esteroideos (AINE) para tratar la
tendinopatía; Los AINE inhiben la COX, que cataliza la
conversión de ácidos araquidónicos en PGE27. Por lo tanto,
la inhibición de la COX por los AINE reduce los niveles de
PGE2 en los tejidos lesionados, como los tendones, lo que
reduce la inflamación.

Altos niveles de prostaglandina E2 (PGE2) pueden inducir el desarrollo de tendinopatía

HIGO. 1
(A) En células tendinosas in vitro, PGE2 modula la expresión de genes relacionados con tenocitos y no tenocitos de una manera dependiente de la dosis. En concreto, a una
concentración de 0,01 ng/ml, PGE2 induce un alto nivel de expresión de colágeno tipo I (Colágeno I) y Tenascina C, dos genes relacionados con los tenocitos. (B) Por otro lado,
las altas concentraciones de PGE2 aumentan los genes no relacionados con los tenocitos, PPARγ (marcador de tejido graso, Sox9 (marcador de cartílago) y Runx2 (marcador
óseo).

* P <0.05 comparado con 0ng/ml de concentración de PGE2. Para una descripción completa de los hallazgos, consulte el artículo[78].

192
 Tendinopatía y su tratamiento: la justificación y las trampas en la aplicación clínica del PRP

11

Además de la sobrecarga mecánica, otro factor causal común
pero menos tratado de la tendinopatía es el envejecimiento,
que afecta a la mayoría de la población anciana. Por lo general,
el envejecimiento reduce la calidad de los tendones humanos
al disminuir el número de células tendinosas, la síntesis de
proteínas y el contenido de agua. Aparte de estos, los tejidos
no tendinosos como el depósito de lípidos, la acumulación de
proteoglicanos y la calcificación que a menudo se observan en
los tendones tendinopáticos8también se notan en los tendones
envejecidos. Usando un modelo de ratón, nuestro estudio
mostró que los tendones en ratones envejecidos (9 meses de
edad) tenían una mayor cantidad de lípidos, proteoglicanos y
depósitos de calcio en comparación con los jóvenes de 2,5
meses.
ratones viejos9. Los TSC aislados de ratones envejecidos también
expresaron cantidades más altas de genes no tenocitos, LPL, Sox9 y
Runx29que tienen el potencial de inducir el desarrollo de lípidos,
proteoglicanos y calcio, respectivamente. Además, la calidad de las
TSC en ratones envejecidos es evidentemente deficiente, con una
tasa de proliferación más baja y una expresión reducida de
marcadores de células madre (4 de octubre, Sca-1 y SEEA-1) (HIGO. 2
)9, que probablemente puede afectar la curación de los tendones
tendinopáticos porque los TSC son necesarios para el
mantenimiento de los tendones intactos y la reparación de los
tendones lesionados al diferenciarse en tenocitos para reemplazar
las células y las proteínas de la matriz perdidas debido a la lesión.

El envejecimiento causa tendinopatía al deteriorar las células madre del tendón

HIGO. 2
Casi todas las células madre/progenitoras (TSC) de tendón de ratones jóvenes de 2,5 meses expresan cantidades sólidas de marcadores de células madre, Oct-4 (rosa, A), Sca-1 (verde, B) y
SSEA-1 (verde, C ). Pero en ratones de 9 meses, menos células expresan estos marcadores de células madre (DF) y en ratones de 24 meses, ninguna de las células expresa estos marcadores (GI).
Barra - 50 μm. Para obtener una descripción completa de los resultados sobre los efectos del envejecimiento en la calidad y la cantidad de TSC en ratones, consulte el artículo original.[9].

193
 Tendinopatía y su tratamiento: la justificación y las trampas en la aplicación clínica del PRP
11
2. TRATAMIENTO DE TENDINOPATÍA
TRADICIONAL
Las lesiones de tendones y ligamentos son uno de los
problemas musculoesqueléticos más frecuentes con
millones de pacientes tratados en clínicas ortopédicas
en los Estados Unidos cada año. Entre los varios
tendones en un cuerpo, el rotuliano, el de Aquiles y el
manguito de los rotadores son los tres tipos de
tendones que son más susceptibles a lesiones que
otros debido a la sobrecarga/uso excesivo mecánico.
Los pacientes con tendinopatía experimentan
inflamación y dolor y, en muchos casos, ruptura del
tendón debido a cambios degenerativos en el tendón.
Actualmente, estos pacientes reciben únicamente
cuidados paliativos en clínicas donde el dolor y la
inflamación se tratan mayoritariamente con AINE,
corticoides, fisioterapia, terapia de ondas de choque o
incluso reposo, siendo la última opción la cirugía.
Aunque los AINE ofrecen un alivio del dolor a corto
plazo, tienen un impacto negativo en la estructura de
los tendones lesionados,7. Además, el uso de
corticosteroides en sí mismo puede conducir a la
ruptura del tendón al disminuir la proliferación de
células del tendón e inducir cambios degenerativos en
el tendón.10. Las otras modalidades a menudo arrojan
resultados inconsistentes. Por lo tanto, se necesitan
opciones de tratamiento alternativas para el
tratamiento seguro y eficaz de la tendinopatía.
3. TRATAMIENTO DE LA TENDINOPATÍA
CON PLASMA RICO EN PLAQUETAS (PRP)
Actualmente, la terapia PRP se usa ampliamente como una
opción prometedora para el tratamiento de la tendinopatía en
medicina ortopédica/deportiva en los Estados Unidos y otros
países.11. Intuitivamente, el uso de PRP para curar lesiones en
los tendones es razonable, porque en el caso de una lesión, las
plaquetas son de hecho las "primeras en responder" y, por lo
tanto, el tratamiento con PRP puede imitar el proceso natural
de curación de heridas. Los principales beneficios de PRP son
una reducción en el tendón
194
dolor y mejoría en la función del tendón, que han
sido informados por pacientes tratados por una
variedad de tendinopatía como la tendinopatía
rotuliana12, tendinopatía de Aquiles13, tendinopatía
del codo14y fascitis plantar crónica15.
En el tratamiento de la tendinopatía con PRP, el principal
factor a considerar es la composición del PRP. Los
principales componentes de PRP son los siguientes.
plaquetas
Las plaquetas están presentes en grandes cantidades porque
el PRP se prepara con sangre extraída de pacientes mediante
centrifugación a baja velocidad para que se vuelvan a
suspender en un pequeño volumen de plasma. Las plaquetas
son fragmentos citoplasmáticos anucleados producidos en la
médula ósea por los megacariocitos.dieciséis. En el caso de una
lesión, también son las células de primera respuesta que
migran al sitio lesionado y se sabe que desempeñan un papel
importante en la curación del tejido.17.18.
Se ha reconocido que la cicatrización de heridas en los tejidos
está impulsada por factores de crecimiento, que están
presentes en grandes cantidades en el PRP17.18. Los principales
factores de crecimiento en PRP incluyen factor de crecimiento
derivado de plaquetas (PDGF), factor de crecimiento
transformante-β (TGF-β), factor de crecimiento endotelial
vascular (VEGF), factor de crecimiento epidérmico (EGF), factor
de crecimiento similar a la insulina-I ( IGF-I), factor de
crecimiento de fibroblastos (FGF) y factor de crecimiento de
hepatocitos (HGF). Se ha demostrado que estos factores de
crecimiento mejoran la curación del tendón.17.18. Dependiendo
de la concentración de plaquetas en PRP, la cantidad de
factores de crecimiento liberados en un sitio tratado puede
variar. Si bien la razón fundamental detrás del uso de PRP es
administrar cantidades concentradas de plaquetas que
contienen factor de crecimiento para curar un tejido lesionado,
los estudios han demostrado que los niveles muy altos de
plaquetas pueden no ser útiles para tratar las lesiones de los
tendones.19porque no inducen la proliferación de células
tendinosas20. De hecho, la concentración de plaquetas en la
mayoría de los estudios científicos básicos y clínicos es solo de
3 a 5 veces mayor que en la sangre total. A esta concentración,
se ha demostrado que el PRP aumenta el número de células
tendinosas20.21, mejorar la síntesis de colágeno20-22, mejora la
disposición de las fibras23y mejorar la fuerza del tendón24. Sin
embargo, cuando la concentración de plaquetas era más de 10-
 Tendinopatía y su tratamiento: la justificación y las trampas en la aplicación clínica del PRP
veces mayor que en sangre entera, la mejora en la
función del tendón no fue evidente en pacientes con
rupturas del tendón de Aquiles19. Por lo tanto, es
pertinente regular la concentración de plaquetas en
PRP, que actualmente se preparan utilizando kits
comerciales en entornos clínicos.
Plasma
La mayor parte del plasma está compuesto por agua (90%)
y otros componentes como las proteínas. El plasma es
necesario para la fluidez de la sangre y permite el flujo de
células y otros factores alrededor del cuerpo.
leucocitos
Otro componente importante en PRP es el leucocito, que
ha ganado atención solo recientemente en la investigación
básica y aplicaciones clínicas de PRP. Dependiendo del
método de preparación, el PRP puede contener pocas o
altas cantidades de leucocitos; El PRP sin leucocitos o con
pocos leucocitos se denomina PRP puro o P-PRP y aquellos
con grandes cantidades de leucocitos se denominan PRP
rico en leucocitos o que contienen leucocitos, ambos
denominados L-PRP.
fibrinógeno
El PRP también contiene abundante fibrinógeno, que es una
proteína plasmática soluble. Cuando el PRP se activa con
trombina o cloruro de calcio, el fibrinógeno se convierte en
fibrina polimérica, que forma una sustancia similar a un gel. En
esta forma de gel, el PRP puede actuar como un bio-andamio/
matriz propicio que facilita la interacción entre los
componentes del PRP, el tejido del tendón y otras células
madre migratorias que se reclutan en el sitio de curación.25.
Debido a esto, el PRP también se puede usar como un
excelente transportador de células o como un biocompuesto
en la reparación de heridas utilizando enfoques de ingeniería
de tejidos. Por ejemplo, el PRP se usó como vehículo para
administrar células madre derivadas de tejido adiposo (ASC)
autólogas para reparar defectos del tendón de Aquiles en
conejos.26. Nuestros propios estudios también han utilizado el
PRP como portador eficaz de cartogenina, un pequeño
biocompuesto, para promover la formación de fibrocartílago
en la interfaz tendón-hueso.27.
11
Debido a que el PRP es una fuente natural y tiene una
composición única, tiene una serie de ventajas que
promueven su uso para tratar lesiones en los tendones.
1. El PRP es seguro porque es un producto autólogo
derivado de la sangre del propio paciente y también
contiene proporciones fisiológicas de los factores de
crecimiento;
2. La preparación de PRP en clínicas ortopédicas es
sencilla con muchos kits comerciales
disponibles;
3. El PRP se puede aplicar fácilmente mediante inyecciones en
entornos clínicos y, por lo tanto, no es quirúrgico y
permite a los atletas regresar rápidamente a las
actividades deportivas;
4. PRP sirve como depósito de numerosos factores de
crecimiento que pueden mejorar la curación del tendón; y
su gel de fibrina se puede utilizar como un andamio
natural que conduce a la curación del tendón; y
5. El PRP puede funcionar como un "fármaco" antiinflamatorio
para reducir la inflamación del tendón y, por lo tanto, el
dolor. Dichos efectos beneficiosos del PRP son mejores
que el tratamiento con esteroides utilizado actualmente
que induce efectos secundarios graves.
4. ESTUDIOS CLÍNICOS SOBRE PRP
Los hallazgos de la ciencia de laboratorio se vuelven
fructíferos cuando son validados por estudios clínicos
como los ensayos clínicos aleatorizados (ECA), que se
consideran estándares de oro para los estudios clínicos.
Por lo tanto, se han realizado varios ECA para determinar
la eficacia del PRP para curar los tendones tendinopáticos
y muchos informan los efectos beneficiosos del PRP en los
pacientes. Por ejemplo, se observó una reducción
significativa del dolor en un ECA que incluyó a 14 pacientes
con epicondilitis lateral crónica del codo 6 semanas
después del tratamiento con PRP en comparación con los
14 pacientes tratados con sangre autóloga.28. De manera
similar, la reducción del dolor se logró 6 meses después
del tratamiento con PRP de la tendinopatía rotuliana en un
ECA con 12 pacientes12. En otro ECA multicéntrico,
prospectivo, doble ciego, más grande, el tratamiento con
PRP del codo de tenista crónico en 116 pacientes mejoró
195
 Tendinopatía y su tratamiento: la justificación y las trampas en la aplicación clínica del PRP
11
dolor y función 6 meses después del tratamiento en
comparación con un grupo de control activo con 114
participantes29. Además, el PRP también causó efectos de
reducción del dolor a largo plazo. En un ECA doble ciego
que incluyó a 100 pacientes con epicondilitis lateral
crónica, el tratamiento con PRP redujo significativamente
el dolor y mejoró la función del codo en los 51 pacientes
de este grupo en estudios de seguimiento de 1 y 2 años en
comparación con las inyecciones de corticosteroides
administradas a 49 pacientes14. Además, el PRP se ha
utilizado junto con células madre para mejorar la eficacia
del tratamiento con PRP. Un RCT animal administró una
combinación de células madre mesenquimales derivadas
de tejido adiposo y PRP, y encontró que la combinación
redujo la progresión de la lesión, mejoró la organización
de la fibra de colágeno y disminuyó la presencia de células
inflamatorias30. Otros estudios clínicos también han
informado efectos beneficiosos del PRP en pacientes con
fascitis plantar crónica15, tendinopatía del codo14,28,29,
tendinopatía de Aquiles crónica13y tendinopatía rotuliana12.
A pesar de los resultados alentadores de estos ECA, otros han
informado los resultados opuestos del tratamiento con PRP; es
decir, el PRP no produjo efectos beneficiosos en comparación
con el control. De hecho, el PRP no mejoró significativamente
los síntomas en pacientes (n = 27) con tendinopatía crónica de
Aquiles en comparación con el grupo tratado con solución
salina hasta 1 año después del tratamiento.19. También se
obtuvieron resultados similares en otro ECA en el que se utilizó
PRP para tratar la tendinopatía del manguito rotador en 20
pacientes; El tratamiento con PRP fue similar al grupo tratado
con solución salina después de un seguimiento de 1 año31. Sin
embargo, el estudio de Schepull et al.19usó PRP con una
concentración de plaquetas inusualmente alta; 10 veces más
alto que en la sangre total, mientras que los estudios de ciencia
básica usan PRP con un nivel de plaquetas solo de 3 a 5 veces
más alto, lo que mostró efectos beneficiosos a nivel celular y
molecular20.21. De manera similar, el tratamiento de la
tendinopatía del codo con L-PRP o sangre total autóloga
produjo puntuaciones de dolor similares en 76 pacientes (n =
38 por grupo) en un estudio de seguimiento de un año32.
Curiosamente, el uso de L-PRP para tratar la tendinopatía
rotuliana en 10 pacientes en un ECA mejoró significativamente
el dolor y la función del tendón (puntajes VISA) en el grupo
tratado con PRP en comparación con el grupo de tratamiento
con punción seca (n = 13) en
196
12 semanas33. Sin embargo, a las 26 semanas, los efectos mejorados
del tratamiento con PRP fueron ligeramente inferiores a los del
tratamiento con punción seca.33.
Por lo tanto, está claro que si bien el PRP parece ejercer
efectos beneficiosos, como reducir el dolor y mejorar la
función del tendón, en algunos ensayos clínicos, otros no
informaron efectos, lo que generó controversias en la
eficacia del PRP para tratar la tendinopatía. Dado que los
ECA son el estándar de oro para los estudios clínicos, los
resultados de los ECA se consideran muy relevantes e
importantes para juzgar la efectividad del tratamiento con
PRP para la tendinopatía. Pero es importante tener en
cuenta que, si bien los resultados positivos de los ECA
brindan evidencia de la eficacia del PRP entre los
participantes humanos, los resultados negativos deben
interpretarse con precaución, teniendo en cuenta los
factores comunes que pueden reducir la eficacia del PRP.
Una debilidad común de los ECA es el pequeño número de
participantes. En los ECA mencionados anteriormente,
excepto algunos con unos pocos cientos de participantes,
el resto tenía un tamaño de muestra relativamente
pequeño (n <25). Teniendo en cuenta la variabilidad
extrema entre los humanos que reciben los tratamientos,
un tamaño de muestra tan pequeño podría reducir el
poder estadístico de modo que los efectos del tratamiento
con PRP podrían no detectarse.
Otra variable en los ensayos clínicos del tratamiento con
PRP son las variaciones en la composición del PRP en las
diferentes preparaciones que pueden contribuir a la
controversia en torno a la eficacia del PRP. Más importante
aún, las respuestas de los participantes del estudio a los
tratamientos con PRP pueden variar mucho y es posible
que no califiquen para calificar como un efecto positivo.
Llevar a cabo un ECA es muy complejo, ya que muchos
factores, como la edad, el género, el historial de
enfermedades/tratamiento y los protocolos de manejo del
paciente, pueden afectar el resultado. Sin embargo, antes
de evaluar estas variables, es fundamental comprender si
existe alguna base científica para el uso de PRP para tratar
la tendinopatía. A continuación, proporcionamos un
análisis de los estudios de ciencia básica realizados en
modelos celulares (in vitro) y animales (in vivo) en
condiciones bien controladas.
 Tendinopatía y su tratamiento: la justificación y las trampas en la aplicación clínica del PRP
5.IN VITROESTUDIOS DE PRP
Debido a que los estudios in vitro se llevan a cabo en condiciones
experimentales bien controladas, es posible medir los efectos
específicos del tratamiento con PRP. A continuación se presentan
algunos eventos celulares que están influenciados por PRP.
Proliferación de células tendinosas
Los estudios han demostrado que el tratamiento con PRP de
las células tendinosas in vitro aumentó significativamente su
proliferación de manera dependiente de la dosis21.34. Sin
embargo, una concentración de plaquetas 10 veces mayor en
PRP no benefició la curación del tendón.19lo que sugiere que
una alta concentración de plaquetas en PRP puede no
promover la proliferación celular. Por lo tanto, es fundamental
utilizar la concentración óptima de PRP (de 3 a 5 veces mayor
que en la sangre entera) para inducir la proliferación de células
tendinosas.20.21. El PRP no solo puede aumentar la proliferación
de células tendinosas, sino que también puede aumentar la
proliferación de células madre mesenquimales (MSC), células
madre de médula ósea (BMSC) y células madre derivadas de
tejido adiposo (ADSC) que pueden migrar al sitio de la lesión
para promover el tendón. curación24.34.
Diferenciación de TSC en tenocitos
Al igual que otras células madre adultas, las TSC también
son multipotentes; es decir, tienen la capacidad de
diferenciarse en múltiples tipos de células en presencia de
factores de inducción apropiados. En presencia de PRP, los
TSC de conejo se diferenciaron en tenocitos pero no en no
tenocitos.20.21. Además, el PRP también aumentó la
expresión de genes relacionados con los tenocitos, la
escleraxis y la tenascina C.35y proteínas de matriz, COMP,
decorina y tenascina-C en células tendinosas36Los
tenocitos recién formados también estaban activos porque
aumentaron la producción total de colágeno.21,
concretamente colágeno I y III20.
Efectos anabólicos y catabólicos del PRP El colágeno es la
proteína más abundante en la ECM del tendón y muchos
estudios han demostrado que el PRP puede promover
significativamente la expresión del colágeno tipo I.20.22.
Específicamente, TGF-β aumentó la síntesis de colágeno I en
células tendinosas in vitro37. Entonces, los efectos anabólicos
causados por el tratamiento con PRP en las células
11
puede explicar por qué el PRP puede promover la curación
de los tendones tendinopáticos. Además, nuestro estudio
in vitro mostró que el PRP aumentó la producción de
colágeno y no indujo la diferenciación de TSC no tenocitos
en condrocitos, adipocitos u osteocitos que pueden
conducir a cambios degenerativos en el tendón.21. Este
hallazgo sugiere que el tratamiento con PRP no aumenta
el riesgo de formación de tejido no tendinoso en los
tendones que pueda comprometer la estructura y función
del tendón. Los principales componentes del PRP que
provocan efectos catabólicos son los leucocitos. Si bien los
leucocitos pueden ser beneficiosos porque pueden
promover la quimiotaxis, la proliferación y diferenciación
celular.38, también pueden ser perjudiciales porque liberan
citoquinas proinflamatorias como la interleuquina-1 β
(IL-1β) e IL-6, el factor de necrosis tumoral-α (TNF-α) y
especies reactivas de oxígeno que pueden inducir la
inflamación y exacerbar así la lesión tisular20. En TSC de
conejo cultivadas in vitro, L-PRP aumentó los niveles de
proteínas inflamatorias y catabólicas, IL-1β, IL-6 y PGE2, y
metaloproteinasa de matriz (MMP) -1, MMP-13, mientras
que P-PRP aumentó las proteínas anabólicas, incluida alfa
-actina de músculo liso (α-SMA) y colágeno tipo I y III20.
También se observaron efectos diferenciales similares en
condrocitos; El L-PRP indujo el catabolismo mientras que el
P-PRP indujo el anabolismo al aumentar el colágeno tipo II
y la expresión de agrecanos.39. Curiosamente, los
leucocitos en PRP no disminuyeron la proliferación de
células tendinosas in vitro20. Mientras que las plaquetas
aumentan la expresión de colágeno tipo I, los leucocitos
promueven la expresión de colágeno tipo III36. Esta
información es de gran valor porque una proporción alta
de colágeno tipo I/colágeno tipo III se espera en tendones
sanos normales, mientras que lo contrario con una
proporción alta de colágeno tipo III/colágeno tipo I indica
tendones lesionados o tendones con formación de cicatriz.
. Además, L-PRP también aumentó MMP-1 y MMP-3 en
40
las células del tendón.20.36mientras que el PRP sin
leucocitos disminuyó estos niveles de MMP20.22. Además,
las plaquetas aumentan las proteínas de la matriz
tendinosa, COMP y decorina, mientras que los leucocitos
ejercen los efectos contrarios.36. Por lo tanto, los leucocitos
inducen principalmente efectos catabólicos sobre los
tendones y las células tendinosas. Teniendo en cuenta lo
anterior, puede ser adecuado utilizar P-PRP o PRP con bajo
nivel de leucocitos en los tratamientos clínicos de la
tendinopatía.
197
 Tendinopatía y su tratamiento: la justificación y las trampas en la aplicación clínica del PRP

11

Efectos antiinflamatorios del PRP Combinar PRP con otros enfoques

La popularidad del PRP se debe principalmente a su
capacidad para reducir el dolor y la inflamación en
pacientes con tendinopatía en ensayos clínicos. Sin
embargo, los mecanismos de estos efectos fueron
descubiertos recientemente. En un estudio in vitro
realizado en nuestro laboratorio, el PRP redujo los niveles
de los mediadores proinflamatorios COX-1, COX-2 y PGE2
en TSC. Se obtuvieron efectos similares en las mismas
condiciones cuando las células se trataron con HGF.
Además, en una serie de experimentos in vivo, los
anticuerpos anti-HGF revirtieron estos efectos; es decir, los
niveles de COX-1, COX-2 y PGE2 no se redujeron en
presencia de anticuerpos anti-HGF, lo que indica que el
HGF, en parte, ejerce los efectos antiinflamatorios del PRP (
HIGO. 3)41. En un estudio anterior, el tratamiento con HGF
también disminuyó la producción de la citoquina
proinflamatoria, IL-6, pero aumentó la citoquina
antiinflamatoria, IL-1042.
Como se mencionó anteriormente, una vez activado, el PRP
forma un gel; por lo tanto, el PRP se puede combinar con otras
modalidades de ingeniería de tejidos mezclando células madre
con gel de PRP para tratar la tendinopatía. Combinación de PRP
con BMSC o TSC para tratar los efectos sinérgicos inducidos
por la curación de heridas en tendones43. Además, agregar PRP
al tratamiento con dexametasona (corticosteroide) o
ciprofloxacina de TSC humanos suprimió la diferenciación de
células no tenocitos y también revirtió la reducción de la
senescencia celular y la muerte celular, inducidas
respectivamente por los dos fármacos.44. De manera similar,
una disminución en la viabilidad de los tenocitos humanos
inducida por metilprednisolona (esteroide) fue revertida por la
adición de PRP45. Por lo tanto, el PRP puede servir como una
mejor alternativa a los tratamientos con esteroides para el
tratamiento de la tendinopatía y puede mejorar el resultado
clínico cuando se combina con medicamentos para tratar la
tendinopatía.

HGF en PRP es un factor antiinflamatorio

HIGO. 3
En tendones de ratón heridos, la concentración de PGE2, un marcador de inflamación del tendón, aumenta en los días 1-5 después de la herida. Sin embargo, el
tratamiento del área herida con inyección de PRP reduce significativamente los niveles de PGE2. Por el contrario, la inyección de anticuerpos HGF junto con PRP anula por
completo los efectos del PRP y, como resultado, los niveles de PGE2 vuelven a los niveles de los tendones lesionados. AB, anticuerpo anti-HGF.

* P <0,05 en comparación con los valores respectivos en el día 0. Para obtener resultados completos sobre las propiedades antiinflamatorias del PRP, consulte el artículo
original[41].

198
 Tendinopatía y su tratamiento: la justificación y las trampas en la aplicación clínica del PRP
6.EN VIVOESTUDIOS DE PRP
Los estudios in vivo también han demostrado la influencia positiva
del PRP en la cicatrización de heridas tendinosas.
Las inyecciones intratendinosas de PRP para tratar la
tendinopatía en los tendones rotuliano y de Aquiles de
rata aumentaron la movilización articular y mejoraron la
organización de las fibras del tendón 25 días después del
tratamiento46. Las inyecciones de gel de PRP en los
tendones rotulianos recién rotos también aumentaron
significativamente las propiedades mecánicas de los
tendones, incluida la rigidez, la carga al fallar y la tensión
final sobre el control tratado con solución salina solo 2
semanas después del tratamiento.47. PRP también indujo
una mejor orientación celular y maduración de tejidos
además de aumentar la expresión de IGF-I en tendones
curados48. Además, los factores de crecimiento
individuales, incluido el IGF-I49, PDFG50, FGF51o TGF-β52en
PRP se demostró que aumentan la proliferación celular y la
producción de colágeno en explantes de tendones o
cuando se inyectan en tendones de caballos, conejos o
ratas. Además, la combinación de gel de plaquetas con un
implante de colágeno curó eficazmente un defecto del
tendón de Aquiles de conejo.53y la administración de PRP
con terapia láser de bajo nivel aumentó el colágeno tipo I y
mejoró la regeneración del tejido del tendón54. Por lo
tanto, varios estudios in vivo han demostrado que el
tratamiento con PRP puede mejorar la curación de los
tendones tendinopáticos. Por último, nuestros propios
estudios en un modelo de tendón de Aquiles de ratón
herido establecieron que la función antiinflamatoria de
PRP estaba mediada a través de HGF al suprimir los niveles
de producción de COX-1, COX-2 y PGE2. Los efectos
antiinflamatorios del PRP son de relevancia clínica porque
se ha demostrado que los niveles altos de PGE2 aumentan
el dolor.55, disminuir la proliferación celular y la producción
de colágeno56, e inducir la diferenciación de TSC no
tenocitos21que causó cambios degenerativos en los
tendones de conejo57. Por lo tanto, se espera que la
capacidad del PRP para reducir la producción de PGE2
beneficie la curación de los tendones lesionados.
11
7. FACTORES QUE PUEDEN CONTRIBUIR A
LA CONTROVERSIA DEL PRP
Como se describió anteriormente, los hallazgos de los estudios
de ciencia básica respaldan el uso de PRP para tratar la
tendinopatía porque el PRP puede aumentar la proliferación
celular, inducir una alta expresión de proteínas anabólicas,
inducir la diferenciación de tenocitos, disminuir la inflamación
y, por lo tanto, el dolor, lo cual es de gran relevancia clínica. Sin
embargo, los hallazgos de algunos ensayos clínicos no se
alinean con los estudios de ciencia básica, lo que crea las
conocidas controversias sobre la eficacia del tratamiento con
PRP para la tendinopatía. Creemos que los principales factores
que se atribuyen a los resultados inconsistentes observados en
los ensayos clínicos son los factores relacionados con el PRP,
los factores relacionados con el paciente y las insuficiencias de
muchos ensayos clínicos.
8. FACTORES RELACIONADOS CON EL PRP
La eficacia del tratamiento con PRP puede verse afectada por
una serie de factores asociados con el PRP, que incluyen la
composición del PRP, la concentración de plaquetas, la
activación y los métodos de aplicación, entre otros.
Composición PRP
En las prácticas clínicas actuales, el PRP se prepara
principalmente utilizando varios kits comerciales, que no
producen un “tipo único” de PRP con la misma composición.
Por el contrario, el PRP preparado a partir de los kits varía en
su composición. Por ejemplo, PRP preparado a partir de la
misma muestra de sangre utilizando tres kits diferentes (MTF
Cascade, Arteriocyte Magellan y Biomet GPS III)58
o tres métodos de preparación diferentes (plaquetas derivadas
de aféresis, plaquetas derivadas de capa leucocitaria y
plaquetas derivadas del método del tubo)59tenían la misma
concentración de plaquetas pero tenían cantidades variables
de leucocitos. Los posibles efectos negativos del uso de L-PRP
en la curación del tendón se han mencionado anteriormente.
Por lo tanto, se sugiere que el PRP sin leucocitos o con solo una
pequeña cantidad de leucocitos.
199
 Tendinopatía y su tratamiento: la justificación y las trampas en la aplicación clínica del PRP
11
Los cocitos deben usarse para maximizar los efectos anabólicos del
PRP en la curación de los tendones tendinopáticos, mejorando así la
eficacia del tratamiento. Además, diferentes kits comerciales de
preparación de PRP producen niveles variables de factor de
crecimiento. Por ejemplo, el PRP preparado a partir de los sistemas
de preparación de MTF Cascade, Arteriocyte Magellan o Biomet GPS
III PRP varió ampliamente en sus niveles de PDGF y VEGF.58. Por lo
tanto, la optimización de la composición del PRP es fundamental
para mejorar la eficacia del tratamiento con PRP en las clínicas.
Concentración de plaquetas
Los factores de crecimiento que contienen las plaquetas varían
considerablemente según el tipo de kit utilizado para preparar
el PRP. La concentración de plaquetas podría ser de 1 vez
(Autolo Gel System, Secquire), de 3 a 5 veces (Biomet GPS,
sistemas basados en Cell Saver, Sorin Angel, Harvest Smart
Pre BMC, Depuy Symphony, Arteriocyte Medical Magellan) o
incluso de 10 veces (GénesisCS) mayor que en sangre total. Por
lo tanto, es pertinente elegir la preparación de PRP con niveles
óptimos de plaquetas porque la presencia de demasiadas
plaquetas puede no beneficiar la cicatrización de la herida del
tendón. En al menos un ECA, una concentración de plaquetas
10 veces mayor en el PRP que en la sangre entera no mejoró
los resultados del tratamiento19, y la mayoría de los estudios
clínicos y de ciencia básica solo usan PRP con concentraciones
de plaquetas de 3 a 5 veces más altas que en la sangre entera.
A estos niveles, se ha demostrado que el PRP ejerce efectos
beneficiosos; Disminuye el dolor, aumenta la proliferación de
células tendinosas y mejora la síntesis y organización del
colágeno.20.21.
Activación de PRP
En cuanto a la activación del PRP, parece no haber consenso en
el método utilizado para la activación, que es fundamental para
la liberación de factores de crecimiento de las plaquetas.59.
Tradicionalmente, tanto los estudios de ciencia básica como los
ensayos clínicos han utilizado trombina o cloruro de calcio para
activar el PRP externamente antes del tratamiento. Sin
embargo, el PRP no activado también se puede usar para tratar
la tendinopatía porque las plaquetas pueden activarse cuando
entran en contacto con el colágeno in vivo.28. Recientemente,
se demostró que las plaquetas en PRP contienen diferentes
componentes; específicamente, pro y anti-angiogénicos
200
Se demostró que los componentes se liberan de forma selectiva
después de la activación mediante el uso de agonistas para el
receptor 1 o -4 activado por proteinasa (PAR-1 o PAR-4)60. Se justifica
una mayor investigación sobre este tema.
Estas variaciones en PRP sugieren la necesidad de un
sistema universal de etiquetado de PRP que describa los
componentes de PRP presentes en las preparaciones
utilizadas en los ensayos clínicos.18.61. Un ejemplo sería el
uso de PAW que incluye concentración de plaquetas,
método de activación y presencia de glóbulos blancos/
leucocitos en la etiqueta18o DEPA que describe la dosis de
plaquetas, la eficiencia de producción, la pureza del PRP y
la activación en la etiqueta61.
Por último, la frecuencia del tratamiento con PRP y el modo de
aplicación de PRP mediante inyección o implantación de gel de
PRP deben estudiarse más para su optimización.
9. FACTORES ASOCIADOS AL PACIENTE
Una serie de variables relacionadas con los pacientes también
contribuyen a los controvertidos resultados del tratamiento con PRP.
Estos pueden incluir la edad del paciente, el sexo del paciente, el
tipo de lesión, la enfermedad del paciente y el historial de
tratamiento, y los planes posteriores a la recuperación.
edad del paciente
Actualmente, no hay datos de ensayos clínicos que comparen
la eficacia del tratamiento con PRP en pacientes jóvenes frente
a ancianos. Casi todos los ensayos clínicos realizados hasta el
momento (ver arriba) han incluido pacientes tanto jóvenes
como mayores con edades que oscilan entre los 18 y los 70
años. Por lo tanto, si bien el tratamiento con PRP para la
tendinopatía puede funcionar en pacientes jóvenes, es posible
que no funcione en pacientes mayores. Una razón biológica de
esto es que con el aumento de la edad, el número y la calidad
de TSC disminuyen.9. Específicamente, también se demostró
que el envejecimiento reduce el número de MSC humanas en la
médula ósea.62; además, la tasa de proliferación de algunas
células madre, incluidas las ADSC63, BMSC63y células derivadas
de LCA64fueron mayores en los animales jóvenes que en los
mayores. Además, la diferenciación
 Tendinopatía y su tratamiento: la justificación y las trampas en la aplicación clínica del PRP
se encontró que el potencial de TSC de animales mayores era
anormal; es decir, las TSC de ratones o ratas envejecidas
podrían diferenciarse de manera aberrante en tipos de células
no tendinosas, incluidos adipocitos, condrocitos y osteocitos9.65
que se convierten en tejido adiposo, similar al cartílago y al
hueso en los tendones y conducen a la degeneración del
tendón, que es un rasgo característico de la tendinopatía
degenerativa8. Además, algunos factores de crecimiento, por
ejemplo en el PDGF equino, tenían concentraciones más altas
de PRP derivadas de caballos más jóvenes que de los mayores.
66. Por lo tanto, el mayor número de TSC, la mayor tasa de
proliferación de TSC y la mayor cantidad de factores de
crecimiento en individuos jóvenes pueden resultar en una
mejor eficacia del tratamiento con PRP que en individuos
mayores. Más importante aún, la capacidad de los TSC
envejecidos para diferenciarse en no tenocitos indica cómo
esta característica de las células madre podría disminuir la
eficacia del tratamiento con PRP en pacientes mayores. Por lo
tanto, se espera que la eficacia del tratamiento con PRP en
pacientes que envejecen sea baja y si un ensayo clínico incluye
tanto a pacientes jóvenes como mayores, se espera que las
variaciones en el resultado clínico del tratamiento con PRP sean
enormes, lo que reduce efectivamente el poder estadístico
para revelar la Efectos del tratamiento PRP.
sexo del paciente
Al igual que la edad, los ensayos clínicos no han investigado las
variaciones en la eficacia del tratamiento con PRP según el sexo
del paciente. La mayoría de los ensayos clínicos agrupan a
hombres y mujeres e incluyen más hombres que mujeres. Sin
embargo, la evidencia indirecta apunta a la probabilidad de
que el género afecte la eficacia del tratamiento con PRP en los
ensayos clínicos. Por ejemplo, se encontró que los niveles de
todos los factores de crecimiento humanos, particularmente
EGF, HGF, IGF-1 y PDGF, eran más altos en las mujeres que en
los hombres.67. Además, las propiedades viscoelásticas de los
tendones68, y la incidencia de roturas del tendón de Aquiles69y
curación de heridas70
Se sabe que difieren entre los géneros. Además, entre las
mujeres, la eficacia del tratamiento con PRP puede variar
significativamente entre las mujeres menopáusicas y
posmenopáusicas porque el estrógeno afecta al VEGF71
e IGF-172la expresión y los niveles más bajos de estrógeno
disminuyen la resistencia a la tracción73y disminuir la respuesta de
cicatrización de heridas de los fibroblastos dérmicos74.
11
Recuperación post-tratamiento
Los ejercicios de rehabilitación después del tratamiento
con PRP pueden beneficiar a los pacientes, como se
muestra en un ECA donde a los pacientes se les permitió
hacer ejercicio excéntrico después del tratamiento con PRP
de la epicondilitis lateral del codo.28. Además, la carga
mecánica moderada puede reducir la inflamación.75y la
carga mecánica excesiva puede aumentar la inflamación al
aumentar la producción de PGE26. Por lo tanto, es esencial
comprender el historial del paciente para recomendar el
momento y el nivel adecuados de los protocolos de
rehabilitación que se pueden recomendar después de un
tratamiento con PRP. Mientras que algunos recomiendan
la rehabilitación junto con cualquier tratamiento de
reparación76otros sugieren que reanudar los ejercicios
unos días después de cualquier tratamiento puede
mejorar los parámetros mecánicos y biológicos del tendón
mejor que la carga inmediata o la inmovilización
postoperatoria prolongada77. Actualmente, dichas
recomendaciones en los ensayos clínicos son en su
mayoría subjetivas y se basan en el médico. Sin embargo,
estas recomendaciones deben basarse más en el paciente
y apuntar hacia el enfoque de “medicina personalizada”.
Robustez de los ensayos clínicos
Como se mencionó anteriormente, en la mayoría de los ensayos
clínicos actuales que investigan la eficacia del tratamiento con PRP,
la cantidad de pacientes es relativamente pequeña (ver arriba), lo
que refleja las dificultades para reclutar una cantidad suficiente de
pacientes para participar en los estudios. Es probable que un
tamaño de muestra más grande tanto en los grupos de control
como en los de tratamiento aumente el poder estadístico para
detectar la eficacia del tratamiento con PRP en los ensayos clínicos.
Estos ensayos deben tener en cuenta la edad, el sexo y otras
variables para minimizar los resultados inconsistentes obtenidos en
los estudios de eficacia de PRP. Otra variable que podría afectar la
eficacia del tratamiento con PRP es la medición del resultado del
tratamiento con PRP. Actualmente, se utilizan varios sistemas de
puntuación como medidas de resultado; estos incluyen VAS (escala
analógica visual), DASH (discapacidades del brazo, el hombro y la
mano), y puntajes de la escala VISA-A (Instituto Victoriano de
Evaluación Deportiva-Achilles), que pueden ser subjetivos porque se
basan en la evaluación de la intensidad del dolor de los pacientes.
Las variaciones en estas puntuaciones subjetivas también se pueden
minimizar aumentando el tamaño de la muestra en los ensayos
clínicos y, mejor aún,
201
 Tendinopatía y su tratamiento: la justificación y las trampas en la aplicación clínica del PRP
11
utilizando medidas objetivas como la tecnología de imágenes
por ultrasonido para revelar la estructura del tendón antes y
después del tratamiento con PRP. Por último, se deben
establecer pautas para que los resultados obtenidos de
diferentes estudios que administraron PRP sean uniformes y
más fáciles de comparar.
Cambiando el enfoque del tratamiento PRP
Las controversias en torno al uso de PRP en
ensayos clínicos son bien conocidas. Este
problema se puede abordar mejor optimizando
la aplicación del tratamiento PRP en las clínicas.
Actualmente, los ensayos clínicos emplean un
enfoque de "talla única" en el que se usa
"cualquier" preparación de PRP en una "dosis
predeterminada" para tratar todo tipo de
lesiones de los tendones en pacientes,
independientemente de su edad, sexo o
historial. Esto significa que el PRP que contiene
cantidades más altas de leucocitos o demasiadas
plaquetas también puede usarse para tratar la
tendinopatía en pacientes mayores. Todas estas
variables pueden disminuir individualmente la
eficacia del tratamiento con PRP y, por lo tanto,
deben evitarse. Por lo tanto, es necesario un
enfoque "a la medida". Por ejemplo,
El PRP por sí solo no es suficiente para promover la formación de una zona de fibrocartílago en la interfaz tendón-hueso
202
tasa er y diferenciarse en tenocitos. Este enfoque también
puede ser efectivo cuando se trata la tendinopatía en etapa
temprana, que se caracteriza principalmente por inflamación y
dolor porque se sabe que el PRP tiene efectos
antiinflamatorios.41. Sin embargo, es posible que el PRP no
trate con eficacia la tendinopatía en etapa avanzada, que se
caracteriza por cambios degenerativos como el depósito de
lípidos, la acumulación de proteoglicanos y la calcificación de
las lesiones de los tendones.8. Además, la cantidad de TSC en
estos tendones degenerados también es pequeña y no
permitirá un tratamiento eficaz con PRP; es decir, el PRP puede
promover la proliferación de solo los pocos TSC existentes, lo
que puede no ser suficiente para una cicatrización y reparación
efectivas. Por lo tanto, se recomienda eliminar los tejidos
degenerados mediante desbridamiento de la herida antes del
tratamiento con PRP; este procedimiento eliminará el entorno
no tenogénico en el tendón tendinopático en etapa avanzada y
permitirá que los TSC proliferen a un ritmo mayor17. Cabe
señalar que cuando se usa PRP para tratar lesiones en la
interfaz tendón-hueso, una zona de fibrocartílago que es más
compleja que el tendón solo27, es posible que se requieran
"materiales" adicionales, como un biocompuesto, junto con PRP
para mejorar el resultado del tratamiento (HIGO. 4).
Finalmente, la liberación selectiva de componentes pro o
antiangiogénicos en PRP usando activadores específicos puede
HIGO. 4
La inyección de PRP en la interfaz del
túnel tendón-hueso en un modelo de
ratón no da como resultado la
formación de la zona de fibrocartílago
como lo demuestra la falta de
proteoglicano (A) y colágeno tipo II (Col-
II, B). Por el contrario, la inyección de
KGN junto con PRP induce una sólida
formación de proteoglicano (rosa, D) y
abundante colágeno tipo II (Col-II,
marrón, E). En los grupos PRP y KGN +
PRP, se forman cantidades moderadas
de colágeno tipo I (Col-I, C, F). T - tendón;
I - interfaz tendón-hueso; B - hueso.
Para una descripción más detallada de los
resultados, consulte el artículo original.[27].
 Tendinopatía y su tratamiento: la justificación y las trampas en la aplicación clínica del PRP

11

mejorar los resultados de curación. Todos estos convergen en un

punto; es decir, si no se controlan cuidadosamente, las variaciones
pueden ocurrir fácilmente durante el tratamiento con PRP en los
ensayos clínicos y pueden contribuir a los resultados inconsistentes
informados.

10. CONCLUSIÓN

El PRP es una opción alternativa a los

tratamientos tradicionales de la tendinopatía.
PRP tiene una serie de ventajas; es
relativamente seguro y fácil de usar en clínicas
para tratar la tendinopatía. Los hallazgos de los
estudios de ciencia básica han sido consistentes
en la demostración de los efectos beneficiosos
del PRP, que incluyen una mayor proliferación
de células de los tendones, una mayor expresión
de genes y proteínas anabólicos y una reducción
de la inflamación de los tendones, entre otros.
Sin embargo, la eficacia del PRP en los ensayos
clínicos sigue siendo controvertida,
probablemente debido a protocolos
inconsistentes que utilizan un enfoque de "talla
única". Para obtener resultados consistentes es
fundamental utilizar un enfoque individualizado
y optimizar las variables relacionadas con la
preparación de PRP y los pacientes.

Expresiones de gratitud
Este trabajo fue apoyado en parte por el NIH bajo los
números de adjudicación AR061395, AR065949 y
AR070340.

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209
CAPÍTULO 12

Infiltraciones de PRGF para el

tratamiento de lesiones de ligamentos
y tendones de cadera y pelvis

AUTORES

Kraeutler MJ.1, Garabekyan T.2, Mei-Dan O.1

1 Facultad de Medicina de la Universidad de Colorado, Departamento de Ortopedia, Aurora CO 80045

2Instituto de Cadera del Sur de California, North Hollywood CA 91602

RESUMEN

En los últimos años, el plasma rico en plaquetas (PRP) ha novela, con pocos estudios reportados en la literatura.
ganado popularidad dentro de la comunidad ortopédica como Debido a la creciente conciencia de los efectos
modalidad de tratamiento para mejorar la cicatrización de los beneficiosos del PRP en la curación musculoesquelética y,
tejidos. Este capítulo tiene como objetivo presentar de manera por lo tanto, al creciente número de indicaciones para su
concisa las indicaciones actuales para las inyecciones de PRP en uso, esta revisión también describe algunas aplicaciones
el tratamiento de patologías de cadera y pelvis y describir novedosas para el PRP, que incluyen osteítis púbica, post-
algunas aplicaciones novedosas para PRP que aún no se han microfractura de cadera, desgarros del recto femoral, y
informado en la literatura. Con respecto a las patologías avulsión del músculo sartorio.
pélvicas y de la cadera, las inyecciones de PRP se usan más
comúnmente como una intervención no quirúrgica y se han
descrito en la literatura para tratar la osteoartritis de la
articulación de la cadera, así como la tendinopatía de los
isquiotibiales, el aductor largo y el glúteo medio. Por el
contrario, la mayoría de las aplicaciones quirúrgicas de PRP
para la cadera son

© Springer International Publishing AG, parte de Springer Nature 2018

E. Anitua et al. (eds.),Plasma Rico en Plaquetas en Ortopedia y Medicina Deportiva, 211
https://doi.org/10.1007/978-3-319-63730-3_12
 Infiltraciones de PRGF para el tratamiento de lesiones de ligamentos y tendones de cadera y pelvis
12
1. INTRODUCCIÓN
El plasma rico en plaquetas (PRP) ha ganado popularidad
en la última década entre la comunidad ortopédica como
modalidad de tratamiento para mejorar la cicatrización de
los tejidos. El término plasma rico en plaquetas puede
aplicarse a cualquier fracción de sangre autóloga que
contenga una concentración de plaquetas superior a la
basal.1. Por lo tanto, este término no es específico y
factores como la concentración de plaquetas y leucocitos,
así como los métodos de centrifugación, difieren entre los
estudios. DeLong et al.2desarrolló el sistema de
clasificación PAW para ayudar a comparar diferentes
protocolos de preparación de PRP. Este sistema de
clasificación se basa en el número absoluto de plaquetas
(P), el método de activación plaquetaria (A) y la presencia/
ausencia de glóbulos blancos (W).
Recientemente, el PRP se ha utilizado para numerosas
indicaciones musculoesqueléticas, como la reparación del
manguito rotador.3.4, tendinopatía rotuliana5, osteoartritis de
rodilla6, Epicondilitis lateral7, lesiones osteocondrales del
astrágalo8.9, y muchas otras condiciones ortopédicas. PRP
induce la curación musculoesquelética a través de una serie de
efectos. Como modalidad de tratamiento para la curación de
los tendones, el PRP mejora la movilización de las células
derivadas de la circulación10. Esto puede incluir células
inflamatorias que secretan citocinas y factores de crecimiento,
así como células similares a fibroblastos que sintetizan matriz.
En comparación con el suero, se ha demostrado que el PRP
aumenta significativamente la deposición de una matriz
extracelular rica en colágeno.11, con mayor contenido de
colágeno I en comparación con el placebo12. Curiosamente, se
ha demostrado que los desgarros de tendones tratados con
PRP contienen menos vasos sanguíneos en comparación con el
placebo12, posiblemente indicando un proceso de curación más
fisiológico. Una vez que el PRP mejora la fase temprana de
regeneración, se requiere estimulación mecánica para
promover la síntesis y remodelación organizadas de colágeno
durante el desarrollo de nuevos tendones.13.
Con distensiones musculares o contusiones, el hematoma que
se origina contiene aproximadamente 94 % de glóbulos rojos, 4
% de plaquetas y <1 % de leucocitos14. En comparación con la
sangre entera, el PRP contiene concentraciones más altas de
ciertos factores de crecimiento, en par-
212
factor de crecimiento derivado de plaquetas particular
(PDGF) y factor de crecimiento transformante-β (TGF-β)15.
Por lo tanto, se teoriza que el PRP reemplaza el hematoma
con una alta concentración de plaquetas y factores de
crecimiento para promover la curación. Además, se ha
demostrado que el PRP promueve la angiogénesis a través
de la activación del liberador de PRP (PRP-r)dieciséis. En
comparación con la curación de tendones y músculos, se
sabe poco sobre los mecanismos del PRP para promover la
curación del cartílago articular, aunque esto
probablemente involucre múltiples procesos biológicos
que incluyen apoptosis, síntesis de matriz extracelular,
angiogénesis e inflamación.17. Debido a la creciente
conciencia de los efectos beneficiosos del PRP en la
curación musculoesquelética y, por lo tanto, al creciente
número de indicaciones para su uso, presentamos un
capítulo de las indicaciones actuales para las inyecciones
de plasma rico en plaquetas para aumentar el tratamiento
conservador y quirúrgico de la cadera y el ligamento
pélvico y patologías de los tendones y describir algunas
aplicaciones novedosas para PRP18. Aunque varios estudios
han descrito el uso de PRP para algunas de estas
patologías, otras indicaciones de PRP discutidas en este
capítulo no han sido publicadas previamente. Como tal,
estas indicaciones aún no están basadas en evidencia.
2. TOMA DE DECISIONES
Después de realizar un historial y un examen físico
apropiados del paciente, generalmente se obtienen
imágenes avanzadas para caracterizar mejor la patología
sospechosa. En el caso de desgarros de músculos o
tendones, se debe utilizar una resonancia magnética
nuclear (RMN) o una ecografía (US) para determinar la
ubicación exacta y la extensión de la lesión. Dependiendo
de la patología, el PRP se puede utilizar como medida de
tratamiento conservador o como tratamiento adyuvante
durante la cirugía. Cuando se usa como una opción de
tratamiento conservador, el PRP puede ser aplicable para
cambios tendinopáticos o desgarros parciales del tendón
en los que los extremos del tendón no están retraídos.1.
El costo del tratamiento con plasma rico en plaquetas es sin
duda un factor en el proceso de toma de decisiones. En-
 Infiltraciones de PRGF para el tratamiento de lesiones de ligamentos y tendones de cadera y pelvis
Las compañías de seguros aún no reconocen el PRP como
estándar de atención y, por lo tanto, los pacientes deben
pagar el PRP de su bolsillo. Recientemente se ha estimado
que el costo del PRP es de $ 500 a $ 1,500 por aplicación19.
Es importante tener una discusión abierta sobre el costo
de las inyecciones de PRP, dado que puede ser prohibitivo
para algunos pacientes.
3. TÉCNICAS DE PREPARACIÓN Y
APLICACIÓN
Se recoge una muestra de sangre entera en un tubo de citrato
de sodio para retrasar la coagulación de la muestra de sangre.
Una vez que se recolecta la muestra de sangre completa, la
centrifugación permite la separación de la muestra en sus
células componentes y suero. Se pueden usar uno o dos pasos
de centrifugación dependiendo del producto final deseado. Un
centrifugado "suave" separa la muestra de sangre entera en
tres capas: una capa superior que consiste principalmente en
plasma y plaquetas, una capa intermedia muy delgada
conocida como "capa leucocitaria" que está altamente
concentrada en glóbulos blancos, y una capa inferior que
consiste principalmente en glóbulos rojos (RBC)20. Se puede
utilizar un segundo centrifugado "fuerte" para concentrar aún
más las plaquetas.20.21. Después de la centrifugación,
aproximadamente el 10 % del volumen inicial de sangre total
permanece como concentrado de PRP.1. Las plaquetas en el
concentrado de PRP se activan con cloruro de calcio y/o
trombina autóloga o bovina. Estas adiciones se utilizan para
iniciar la cascada de coagulación, la liberación de factores de
crecimiento de las plaquetas y la formación de un andamio de
fibrina.21. Se ha demostrado que la trombina autóloga tiene
una fuerza de coagulación más baja en comparación con la
trombina bovina o el cloruro de calcio, y la trombina bovina
tiene el tiempo de iniciación del coágulo más rápido.22. En un
modelo equino, se ha demostrado que la activación del PRP
con cloruro de calcio produce una mayor liberación del factor
de crecimiento derivado de las plaquetas en comparación con
la trombina autóloga o bovina23. El cloruro de calcio también
proporciona la ventaja de no utilizar materiales bovinos u otros
materiales no autólogos.
12
Las dosis terapéuticas de PRP requieren de 2,5 a 5 veces la
concentración inicial de plaquetas24.25, aunque
concentraciones más altas que esto tienen un efecto
inhibitorio sobre la curación26. La concentración de
glóbulos blancos también se puede controlar, con PRP rico
en leucocitos (L-PRP) y PRP pobre en leucocitos (P-PRP) que
se utilizan en la literatura. Para la producción de L-PRP,
toda la capa de la capa leucocitaria y algunos glóbulos
rojos se transfieren a un tubo estéril vacío, mientras que la
capa superior y solo la capa leucocitaria superficial se
transfieren para la producción de P-PRP.20. El plasma rico
en factores de crecimiento (PRGF) es un término utilizado
para describir un PRP pobre en leucocitos que se separa
manualmente (visualización directa con una pipeta fina) de
la fracción inferior del plasma que contiene la mayor
concentración de plaquetas y factores de crecimiento,
evitando la fina capa de glóbulos blancos. Se ha
demostrado que las técnicas de PRGF producen
concentraciones más bajas de factores de crecimiento en
comparación con los kits estándar de PRP de 3 a 4 veces27
que, según muchos estudios, puede servir como la
proporción óptima para la cicatrización de los tejidos.
Cuando se lesiona un tendón o un músculo, la curación
procede a través de tres procesos: inflamación/
degeneración, regeneración y fibrosis.1. Aunque se ha
demostrado que el L-PRP contiene los niveles más altos de
factores de crecimiento y citoquinas28, induce efectos
catabólicos y una respuesta inflamatoria aguda
significativamente mayor y, por lo tanto, puede prolongar
el proceso de curación28-31. Por lo tanto, la inclusión de
glóbulos blancos anula el propósito del PRP. Por otro lado,
el P-PRP induce principalmente cambios anabólicos y, si
bien este es generalmente un resultado beneficioso,
también podría provocar la formación de tejido cicatricial
debido a estos efectos anabólicos.28.31. Aún así, no se han
realizado estudios clínicos aleatorizados o prospectivos
para comparar los resultados entre PRP rico en leucocitos
versus pobre en leucocitos.
213
 Infiltraciones de PRGF para el tratamiento de lesiones de ligamentos y tendones de cadera y pelvis

12

4. APLICACIONES NO OPERATIVAS tendinopatía isquiotibial

La tendinopatía crónica o los desgarros parciales de los

Las inyecciones de plasma rico en plaquetas se utilizan con mayor
frecuencia como complemento del tratamiento conservador. En
casos de tendinopatía crónica o artrosis, el PRP suele estar indicado
cuando fracasa el tratamiento de primera línea (fisioterapia, reposo).
Para los atletas profesionales, el PRP durante la temporada se puede
usar para reducir el dolor y mejorar la función como una solución
provisional hasta la temporada baja, cuando el atleta puede
someterse a una intervención quirúrgica. Esto es particularmente
cierto para los desgarros del labrum de la cadera y las tendinopatías
crónicas.
Como se detalla a continuación, las inyecciones de PRP se han
utilizado para tratar la tendinopatía de los isquiotibiales, el
aductor largo y el glúteo medio. Estas inyecciones
generalmente se realizan bajo la guía de los EE. UU. en la
clínica. La cantidad de inyecciones utilizadas difiere según el
estudio, aunque la mayoría de los informes describen el uso de
una sola inyección de PRP para una variedad de patologías de
la cadera. Antes de la inyección, los pacientes deben ayunar
durante un mínimo de tres horas y deben limitar la ingesta de
agua a 8 onzas. Además, los pacientes deben evitar el uso de
medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) durante
al menos dos días antes y cinco días después de la inyección, ya
que se ha demostrado que estos medicamentos afectan la
función plaquetaria.32.
tendones isquiotibiales proximales son lesiones comunes
entre los atletas. Estas lesiones suelen ocurrir al correr,
especialmente al acelerar. Después de lesiones graves en
los isquiotibiales, muchos atletas de alto nivel pueden
tener dificultades para sentarse en una bicicleta o volver a
correr. Se deben evitar las inyecciones de corticosteroides,
ya que pueden provocar un mayor debilitamiento del
tendón y la progresión a un desgarro de alto grado. Las
inyecciones de PRP se pueden utilizar para facilitar la
cicatrización cuando hay compromiso de espesor parcial o
tendinosis sin retracción. Los desgarros completos,
especialmente si son crónicos y retraídos, se tratan mejor
con reparación quirúrgica.
Hamid et al.33realizó un ensayo controlado aleatorizado para
comparar la terapia con PRP más un programa de
rehabilitación frente a la rehabilitación sola en pacientes con
lesiones agudas de los isquiotibiales (tabla 1). A los pacientes
del grupo de PRP se les administró una única inyección
intralesional de PRP, sin la adición de un agente activador, bajo
la guía de EE. UU. a un promedio de 4,6 días después de la
lesión. El tiempo para volver a jugar fue significativamente
menor en el grupo de PRP (media de 26,7 días) frente al grupo
de control (media de 42,5 días). Además, el grupo de PRP tuvo
puntuaciones de gravedad del dolor significativamente más
bajas en todos los puntos temporales hasta 7 semanas
después de la intervención.

NIVEL DE
ESTUDIO PATOLOGÍA GRUPO(S) DE CONTROL RESULTADOS MEDIDOS
EVIDENCIA
Hamid et al, 201433 Yo Lesiones agudas de isquiotibiales Rehabilitación sin PRP Regreso al tiempo de juego, puntaje de severidad
del dolor, puntaje de interferencia del dolor

Plasma pobre en plaquetas, sin

Hamilton et al, 201534 I Lesiones de isquiotibiales Tiempo de vuelta al juego, tasa de reincidencia
inyección

Tendinopatía isquiotibial
Fader et al, 201535 IV DESPUÉS dolor EVA
proximal crónica
Wetzel y otros, 201336 tercero Lesiones por acumulación proximal AINE, fisioterapia EVA, NPRS
PRacaparamiento oximal MHHS, puntaje de resultado de cadera-
Davenport et al, 201537 I Sangre entera autóloga
tendinopatía ADL, IHOT-33

Tendinopatía de miembros
Dallaudière et al, 201439 IV DESPUÉS WOMAC, tamaño de la lesión por ultrasonido
superiores e inferiores

EVA, valoración del dolor funcional,

Mautner y otros, 201342 IV tendinopatía crónica DESPUÉS
satisfacción global

TABLA 1. ESTUDIOS CLÍNICOS SOBRE EL TRATAMIENTO CON PRP PARA PATOLOGÍAS DE CADERA Y PÉLVICA.
VAS = escala analógica visual, NSAID = medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, NPRS = escala de calificación de fase de Nirschl, MHHS = puntuación de cadera de Harris modificada, ADL =
actividades de la vida diaria, IHOT-33 = herramienta internacional de resultados de cadera 33, WOMAC = Western Índice de osteoartritis de las universidades de Ontario y McMaster, OA =
osteoartritis, HA = ácido hialurónico, HHS = Harris Hip Score, AVN = necrosis avascular.

214
 Infiltraciones de PRGF para el tratamiento de lesiones de ligamentos y tendones de cadera y pelvis
En otro ensayo controlado aleatorizado, Hamilton et al.34
comparó el PRP, el plasma pobre en plaquetas (PPP) y ninguna
inyección en atletas profesionales con lesiones en los
isquiotibiales positivas para resonancia magnética. Todos los
pacientes se sometieron a un programa de rehabilitación
estandarizado. Se encontró que el tiempo para volver al
deporte fue significativamente menor en el grupo de PRP
(media de 21 días) en comparación con el grupo de PPP (media
de 27 días). No se observaron diferencias significativas en la
tasa de nuevas lesiones entre los tres grupos a los 2 meses o 6
meses después de la intervención.
Fader et al.35realizó una serie de casos retrospectiva de 18
pacientes con tendinopatía isquiotibial proximal crónica. Cada
paciente recibió una sola inyección de PRP según la guía de EE.
UU. Los pacientes tenían síntomas de dolor crónico en los
isquiotibiales durante un promedio de 32,6 meses antes de la
inyección y todos los pacientes habían intentado otros
tratamientos no quirúrgicos, como inyecciones de cortisona y
fisioterapia antes de la inyección. Según una escala analógica
visual (VAS) para el dolor, los pacientes tuvieron una mejora
promedio del dolor del 63 % a los 6 meses después de la
inyección de PRP.
En otro estudio, Wetzel et al.36realizó un estudio de cohorte
retrospectivo comparando doce casos de lesiones de
isquiotibiales proximales tratados con una sola inyección de
PRP y cinco pacientes tratados con tratamiento conservador
tradicional (TCT) que consiste en AINE y fisioterapia. Los
pacientes en los grupos de PRP y TCT se presentaron en un
promedio de 9,6 y 7,8 meses después de la lesión,
respectivamente. En un seguimiento promedio de 4,5 meses, el
grupo de PRP demostró una mejora significativa en las
puntuaciones de la EVA (p <0,01) y la escala de calificación de
fase de Nirschl (NPRS) (p <0,01) en comparación con el
pretratamiento. En un seguimiento medio de 2 meses, el grupo
TCT no mostró el mismo grado de mejora en la EVA (p = 0,06) ni
en las puntuaciones de la NPRS (p = 0,06). Sin embargo, debido
a los tamaños de muestra pequeños y las diferencias en los
tiempos de seguimiento, es difícil discernir estas diferencias de
resultados.
Davenport et al.37llevó a cabo un ensayo controlado
aleatorizado, doble ciego, que comparó una inyección única de
PRP con sangre total autóloga (WB) para el tratamiento de la
tendinopatía del tendón de la corva proximal. En los tiempos
de seguimiento de 2, 6 y 12 semanas y 6 meses, no se
observaron diferencias significativas.
12
servido entre grupos con respecto a la puntuación de cadera
de Harris modificada, las puntuaciones de resultados de cadera
para las actividades de la vida diaria (ADL) y la función
específica del deporte, y la herramienta internacional de
resultados de cadera 33 (IHOT-33). Sin embargo, en
comparación con el inicio, el grupo PRP demostró mejoras
significativas en las puntuaciones de ADL e IHOT-33, mientras
que el grupo WB mostró una disminución significativa del dolor
con 15 minutos sentado a los 6 meses.
Aunque existen resultados contradictorios, la mayoría de los estudios
publicados informaron resultados exitosos de las inyecciones de PRP para
las lesiones de los isquiotibiales. Los autores usan inyecciones de PRP para
lesiones agudas de los músculos isquiotibiales que incluyen, en casos
raros, desgarros completos con una pequeña cantidad de retracción en
pacientes con bajos niveles de actividad o cuando los pacientes optan por
no someterse a la cirugía.
Tendinopatía aductora / pubalgia atlética
La tendinopatía de los aductores generalmente se presenta
con dolor en la ingle y, a menudo, se observa en los jugadores
de fútbol debido a la frecuencia de los movimientos de carrera
y de corte involucrados en este deporte.38. La pubalgia atlética
es un término más general que implica dolor en la ingle, a
menudo en deportistas, siendo la tendinopatía de los
aductores una patología concomitante frecuente en estos
pacientes. Se han mostrado buenos resultados después de la
tenotomía del aductor con y sin hernioplastia38, aunque el PRP
ofrece una opción de tratamiento no quirúrgico para esta
patología.
La tendinopatía del aductor largo es una indicación
común para el tratamiento con PRP. Dallaudière et al.39
realizó una serie de casos retrospectiva de 408 pacientes
consecutivos tratados con una sola inyección de PRP guiada por
ultrasonido para la tendinopatía de los tendones superior (tendones
epicóndilares medial y lateral, es decir, codo de golfista y codo de
tenista, respectivamente) e inferior (tendón patelar, de Aquiles,
isquiotibial, aductor largo y peroneo) ) extremidades. Los pacientes
con tendinopatía de los isquiotibiales y del aductor largo
demostraron una mejora significativa en las puntuaciones del índice
de osteoartritis de las universidades de Western Ontario y Mc-
Master (WOMAC) a las 6 semanas y una media de 20,2 meses
después de la inyección (p <0,001). También se utilizó ultrasonido
para evaluar el tamaño de la lesión al inicio del estudio y 6 semanas
después.
215
 Infiltraciones de PRGF para el tratamiento de lesiones de ligamentos y tendones de cadera y pelvis
12
inyección, con una disminución del tamaño de la lesión del
tendón de la corva y del aductor largo de un promedio de
21,2 mm a 2,6 mm durante este tiempo (p <0,001).
Curiosamente, existe una alta incidencia de síntomas de
pubalgia atlética en pacientes con pinzamiento
femoroacetabular sintomático (FAI)40. Hammoud et al.40mostró
que el 39% de los atletas profesionales que presentaban AP y
FAI concomitantes experimentaron una resolución de los
síntomas con el tratamiento quirúrgico de FAI solo. Larson et
al.41demostró un retorno a la actividad sin restricciones en el 89
% de los pacientes con tratamiento quirúrgico tanto de la
pubalgia atlética como de las patologías intraarticulares de la
cadera, en comparación con solo el 25 % de los pacientes
sometidos únicamente al tratamiento quirúrgico de la pubalgia
atlética.
Los autores inyectan el origen del tendón del aductor largo (AL)
para tendinopatías crónicas o desgarros agudos (higo. 1).
Primero excluimos la sínfisis púbica como fuente del dolor
(utilizando una prueba de lidocaína) debido a su proximidad
anatómica a la LA. También es importante realizar una
evaluación del rango completo de movimiento (ROM) de la
articulación de la cadera para excluir FAI concomitante. FAI da
como resultado un ROM reducido que, a su vez, aumenta la
tensión en el origen de AL y puede provocar microdesgarros
crónicos y tendinopatía. En estos casos, PRGF puede no ser una
solución beneficiosa a largo plazo ya que el mecanismo
ofensivo todavía está presente.
HIGO. 1
Inyección de PRP guiada por ultrasonido del aductor largo cerca de su
origen en el cuerpo púbico.
216
Al optar por realizar inyecciones de PRGF para la
tendinopatía de los aductores, es importante que el
paciente se afeite el área de la ingle unos días antes de
la inyección para facilitar la guía ecográfica. Estas
inyecciones pueden ser muy dolorosas, aunque debido
a la localización superficial de la patología no se puede
utilizar lidocaína. Se recomienda el uso de óxido nítrico
como anestésico inhalado si es posible.
Tendinopatía del glúteo medio
Actualmente, la literatura carece de resultados informados
de la inyección de PRP para la tendinopatía del glúteo
medio. Sin embargo, en una revisión retrospectiva
multicéntrica de 180 pacientes con tendinopatía crónica42,
16 pacientes se sometieron a inyecciones de PRP guiadas
por ecografía para la tendinopatía del glúteo medio y 13
pacientes demostraron una mejora moderada hasta la
resolución completa de los síntomas en un seguimiento
promedio de 15 meses después de la inyección. Sin
embargo, la metodología de inyección de PRP de este
estudio no fue uniforme, ya que el 60 % de todos los
pacientes recibió una inyección, el 30 % recibió dos y el 10
% recibió tres o más inyecciones.
Los autores utilizan una serie de tres inyecciones de
PRGF para indicaciones crónicas8como la tendinopatía
del glúteo medio o menor (higo. 2). Es importante
HIGO. 2
Inyección de PRP guiada por ultrasonido del glúteo medio cerca de su
inserción en el trocánter mayor.
 Infiltraciones de PRGF para el tratamiento de lesiones de ligamentos y tendones de cadera y pelvis

12

realizar un examen físico completo para determinar que el Avulsión de sartorio

dolor informado no proviene de la parte inferior de la espalda
o de la articulación de la cadera. En algunos casos, una prueba El sartorio se origina en la apófisis de la espina
de lidocaína puede ayudar a confirmar o excluir el glúteo como ilíaca anterosuperior (ASIS), que comienza a
patología primaria. Es fundamental revisar una resonancia osificarse entre los 13-15 años y se fusiona con el
magnética de alta resolución de la región y determinar antes ilion entre los 21-25 años. Una lesión por avulsión
de la inyección si la bursitis glútea está causando el dolor del de la apófisis ASIS ocurre más comúnmente al
paciente o si hay cambios o desgarros tendinopáticos. También correr con la cadera en extensión y la rodilla en
es importante tener en cuenta qué tendones están flexión, o durante un movimiento de patada.43. El
involucrados, ya que el tendón menor es más profundo y, por dolor y la sensación de lagrimeo son los síntomas
lo tanto, requiere una guía ecográfica adecuada durante la más comunes.
inyección. Según nuestra experiencia, la mayoría de los
desgarros del tendón glúteo se encuentran en el lado medial/ Recientemente, un hombre de 16 años se presentó en nuestra
más profundo del tendón. clínica con dolor anterolateral en la cadera izquierda después
de una lesión de lacrosse en la que el paciente se cortó
Como se mencionó con la tendinopatía de los isquiotibiales, mientras corría y sintió y escuchó un chasquido alrededor de la
muchos médicos usarían inyecciones de esteroides para la cadera. La resonancia magnética mostró una avulsión del
bursitis trocantérica mayor. Sin embargo, esto suele ser un sartorio proximal con unos pocos milímetros de distracción y
diagnóstico erróneo o una patología secundaria, ya que los tejido blando y edema óseo significativo en el área circundante.
desgarros del tendón glúteo suelen ser la principal fuente de higo. 3). El paciente se sometió a una inyección de PRGF guiada
dolor. Aunque las inyecciones de esteroides pueden mejorar el por ecografía (higo. 4) y reportaron una resolución completa de
dolor durante unos meses, también pueden provocar atrofia y los síntomas en una semana. Volvió a la actividad completa con
debilitamiento de los tendones de los glúteos. nuestra autorización a las cinco semanas posteriores a la
inyección. Se puede utilizar una técnica similar para otras
lesiones por avulsión apofisaria, como la de los isquiotibiales o
el recto femoral.

Avulsión de sartorio
sartorio normal

Resonancia magnética realizada 2 días

después de la lesión

TC realizada 4 semanas días

después de la lesión y una semana

después de la inyección de PRP

HIGO. 3 HIGO. 4
Resonancia magnética que demuestra la avulsión del músculo sartorio desde su origen en Inyección de PRP guiada por ultrasonido de isquiotibiales cerca de su origen en la
la espina ilíaca anterosuperior (ASIS, imágenes superiores). Imágenes de TC que comparan espina ilíaca anterosuperior.
un origen de sartorio normal en el ASIS (abajo a la izquierda) y una avulsión de sartorio
(abajo a la derecha).

217
 Infiltraciones de PRGF para el tratamiento de lesiones de ligamentos y tendones de cadera y pelvis

12

5. APLICACIONES QUIRÚRGICAS 6. CONCLUSIONES

Como se describió anteriormente, cuando se usa en un entorno no
quirúrgico, el plasma rico en plaquetas se aplica como un inyectable
líquido. Sin embargo, en un entorno intraoperatorio, el PRP se
puede inyectar en forma de líquido o gel.44, o entregado como una
matriz de fibrina (matriz de fibrina rica en plaquetas, PRFM)45. La
mayoría de las aplicaciones quirúrgicas de PRP para patología de
cadera y pelvis son novedosas, con pocos estudios actualmente en la
literatura.
Terapia adyuvante para la reparación de tendones
Se ha demostrado que el plasma rico en plaquetas mejora la
cicatrización en pacientes con rotura aguda del tendón de Aquiles
. Sánchez et al.46mostró una recuperación más temprana del
12.46
rango de movimiento, regreso a la carrera suave y regreso a las
actividades de entrenamiento en 12 atletas que se sometieron a una
reparación con sutura abierta de una ruptura completa del tendón
de Aquiles con PRP en comparación con la reparación con sutura
abierta estándar. Tambiénusou12compararon muestras de biopsia
de tendones de Aquiles con rotura aguda tratados con PRP versus
un grupo de control que no recibió tratamiento. El grupo de PRP
demostró un contenido de colágeno I significativamente más alto y
una puntuación de Bonar modificada significativamente más baja, lo
que indica una curación temprana mejorada del tendón.
En este capítulo se describen algunas de las
aplicaciones establecidas y novedosas del plasma rico
en plaquetas o plasma rico en factores de crecimiento
(PRGF) para el tratamiento de patologías de cadera y
pelvis. Aunque los resultados de muchas de estas
aplicaciones no han sido descritos en la literatura,
particularmente en estudios de alto nivel, a partir de
nuestra experiencia hemos encontrado que los
resultados sintomáticos y funcionales son exitosos en
la mayoría de los pacientes. A medida que las
indicaciones para PRP continúan expandiéndose, será
cada vez más importante para futuros estudios
establecer metodologías específicas utilizadas en la
preparación de PRP para reconocer las técnicas de
preparación ideales y el número ideal de inyecciones
de PRP para cada patología. El PRP pobre en leucocitos
tiene las ventajas de una respuesta inflamatoria
reducida y principalmente cambios anabólicos en
comparación con el PRP rico en leucocitos, aunque
además,

Los autores utilizan inyecciones de PRGF en pacientes

sometidos a reparación quirúrgica de los tendones de la
corva cuando se descubre que el tejido del tendón es de
baja calidad y se requiere mejorar la reparación quirúrgica.
Otra indicación común para PRGF dentro de nuestra
práctica es en atletas profesionales para quienes existe la
necesidad de una recuperación acelerada y volver a jugar.
Esto está más comúnmente indicado para los
isquiotibiales, el recto femoral o una avulsión del sartorio.

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revista de cirugía artroscópica y relacionada: oficial

222
Bibliografía

223
CAPÍTULO 13

Una terapia biológica adyuvante

novedosa y versátil en el manejo de las
neuropatías

AUTORES

Sánchez M.1, Anitua E.3,4,5, DelgadoD.2, Gárate A.2, Bilbao AM.1, Sánchez P.2, Padilla S.3,4,5

1Unidad de Cirugía Artroscópica, Hospital Vithas San José. Vitoria-Gasteiz, España.

2Unidad de Terapia Biológica Avanzada, Hospital Vithas San José, Vitoria-Gasteiz, España.
3BTI-Instituto de Biotecnología, Vitoria, España
4Fundación Eduardo Anitua para la Investigación Biomédica. Vitoria-Gasteiz, España
5 Instituto Universitario de Medicina Regenerativa e Implantología Oral (UIRMI) de la Universidad del País Vasco (UPV/EHU)

RESUMEN

En los mamíferos, los axones de los nervios periféricos
lesionados (PNI) pueden regenerarse y lo hacen, pero a
menudo la recuperación funcional es incompleta o subóptima.
En los últimos años, los enfoques de ingeniería de tejidos in
vivo a través de la intervención molecular y el andamiaje están
ofreciendo resultados prometedores. En este sentido, se está
acumulando evidencia tanto en entornos preclínicos como
clínicos, que indican que los productos de plasma rico en
plaquetas (PRP) y el andamio de fibrina obtenido a partir de
esta tecnología tienen un importante potencial terapéutico
como sistema modulador terapéutico neuroprotector,
neurogénico y neuroinflamatorio, así como como mejorar la
recuperación de la unidad muscular nerviosa funcional
sensorial y motora.
Este capítulo aborda los datos moleculares y celulares
actuales en los procesos intrínsecos de reparación
nerviosa y describe una nueva estrategia para aprovechar
y mejorar estos procesos mediante el uso de señales
bioquímicas y biomecánicas. En particular, se centra en la
fibrina autóloga, el plasma y los factores de crecimiento
derivados de plaquetas como relleno o andamios que
pueden actuar en sinergia con la terapia estándar de oro y
otros conductos de guía nerviosa.

© Springer International Publishing AG, parte de Springer Nature 2018

E. Anitua et al. (eds.),Plasma Rico en Plaquetas en Ortopedia y Medicina Deportiva, 225
https://doi.org/10.1007/978-3-319-63730-3_13
 Una terapia biológica adyuvante novedosa y versátil en el manejo de las neuropatías
13
1. INTRODUCCIÓN
Cada año, 350 000 pacientes se ven afectados por lesiones
traumáticas de los nervios periféricos, lo que representa
$150 000 millones en costos anuales de atención médica1. La
reparación microquirúrgica directa sin tensión y/o el trasplante
de un autoinjerto de nervio para cerrar la brecha son los
tratamientos estándar de oro destinados a mejorar el potencial
regenerativo intrínseco de los axones lesionados.2. Sin
embargo, dichos tratamientos no logran recrear el
microambiente celular y molecular adecuado para la
reparación de los nervios periféricos.3además de crear, como
en el caso de los autoinjertos, una segunda lesión iatrogénica y
morbilidad en la zona donante4. En los últimos años, las
estrategias biológicas para tratar la lesión del nervio periférico
(PNI) combinadas con enfoques de ingeniería de tejidos in vivo
a través de la intervención molecular y el andamiaje están
ofreciendo resultados prometedores.2,5,6. Entre ellos, los
productos de plasma rico en plaquetas (PRP) tienen un
importante potencial terapéutico como sistema modulador
terapéutico neuroprotector, neurogénico y neuroinflamatorio.
5,7-11 y como potenciador de la recuperación de la unidad
funcional nerviosa-muscular sensorial y motora12-14. Los PRP
están emergiendo como un adyuvante biológico en el
tratamiento de las lesiones de los nervios periféricos (PNI) y las
neuropatías12-14. Estos productos autólogos se aplican como
relleno de conductos nerviosos o injertos de venamuscular a
través de espacios nerviosos postraumático mediante
infiltraciones perineurales e intraneurales guiadas por
ultrasonido, o como andamios para unir o envolver los
muñones nerviosos lesionados.15-18. Además, existen lesiones
periféricas no traumáticas como compresión, adherencia y
fibrosis, (como en el caso del síndrome del túnel carpiano y los
efectos secundarios posquirúrgicos fibróticos)19, donde la
aplicación de este novedoso abordaje puede disminuir
adicionalmente consecuencias indeseables como cicatrices
fibróticas y atrofia de órganos denervados, ya que esta terapia
adyuvante puede acelerar la recuperación funcional del
conjunto nervioso-muscular20-24.
Se ha logrado un progreso considerable en la comprensión de
los eventos moleculares y celulares de la regeneración de los
nervios periféricos después de una lesión, y este capítulo
discutirá nuestro conocimiento actual y la aplicación particular
de plasma rico en factores de crecimiento para mejorar la
reparación y regeneración en PNI.
226
2. NEUROBIOLOGÍA DE LA LESIÓN Y
REPARACIÓN DE LOS NERVIOS PERIFÉRICOS
Después de la lesión, aproximadamente el 30-40 % de las
neuronas sensoriales mueren, y este número aumenta a
medida que la lesión del nervio se acerca al cuerpo de la
neurona.25. Las neuronas persistentes cambian su estado de
señalización a un fenotipo en crecimiento a través de la
expresión de genes implicados en la supervivencia celular y el
crecimiento de axones.25.26. Al mismo tiempo, los axones
lesionados o moribundos envían señales a las células de
Schwann (SC) a través de su pérdida de contacto, por un
mecanismo aún poco conocido, y las SC responden con un
cambio fenotípico radical conocido como activación o
transdiferenciación.27.28. Además, las células del estroma de
apoyo, como las células endoteliales, los fibroblastos y los
macrófagos, desempeñarán un papel clave en la guía y el
apoyo de las unidades regenerativas de axones de crecimiento
de células de Schwann primero en el puente nervioso y luego
en el segmento distal para finalmente volver a conectarse con
su original. objetivos a una tasa de aproximadamente 1 mm
por día en humanos (higo. 1)25.29.
Los SC actúan como amos y sirvientes en la reparación de PNI y
muestran una sorprendente respuesta camaleónica al campo
de batalla biológico al que están expuestos dentro de un nervio
dañado y son los primeros detectores de daño (higo. 1).
Estudios recientes han demostrado que las SC expresan una
variedad de receptores tipo Toll (TLRs2 / 3/4) a través de los
cuales las SC reconocen estos DAMP, junto con los macrófagos
residentes también dotados de TLR, desempeñando así un
papel centinela para identificar lesiones nerviosas y, por lo
tanto, activar una respuesta inflamatoria conocida como
neuroinflamación30.31. De una manera dependiente del
contexto y del tiempo, las SC desdiferenciadas realizan una
variedad de tareas de reparación celular, desde fagocitar
desechos de mielina hasta secretar factores neurotróficos y
neurotrópicos (laminina), proliferación y migración, lo que da
como resultado la formación de cordones SC y bandas de
Bungner en el segmento nervioso proximal y distal,
respectivamente27,30,32. Aunque las SC tienen la reputación de
ser el motor de la reparación de los nervios periféricos, en el
complejo proceso de reparación de los nervios son impulsadas
por conos de crecimiento de axones y células estromales de
apoyo, como macrófagos y fibroblastos.
 Una terapia biológica adyuvante novedosa y versátil en el manejo de las neuropatías

13

los elementos mismos de la degeneración walleriana como un
proceso neuroinflamatorio (higo. 1)27,30,33-35. Los macrófagos
que actúan como "aprendices de todos los oficios" colaborarán
con las SC activadas-desdiferenciadas para eliminar la mielina y
otros desechos de tejido. Además, estas SC entran en contacto
directo con los fibroblastos residentes que se acumulan en
grandes cantidades en el sitio de la lesión, lo que influye en la
migración y desdiferenciación de las SC.27,28,33(higo. 1). Además,
la evidencia emergente sugiere que la plasticidad de los
macrófagos contribuye a la regeneración de los nervios
periféricos a través de distintos mecanismos: al fagocitar los
desechos de mielina, sintetizar factores tróficos como VEGF y
promover la angiogénesis, produciendo
colágeno tipo VI, que modula la proliferación y migración
de SC e influye en la resolución de la inflamación a través
de la polarización del fenotipo M1 a M234-36. Cattín et al.34
confirmó una idea sugerida por Chen et al.37que los vasos
sanguíneos podrían proporcionar sustrato o señalización
para la guía del crecimiento del axón y la migración SC, al
mostrar que los macrófagos detectan selectivamente la
hipoxia en el área del puente nervioso e impulsan la
angiogénesis a través de la vía de secreción de VEGF en el
puente nervioso (higo. 1). Además, estas SC entran en
contacto directo con los fibroblastos residentes que se
acumulan en grandes cantidades en el sitio de la lesión, lo
que influye en la migración y desdiferenciación de las SC.
27,28,33 (higo. 1).

HIGO. 1 LA REGENERACIÓN NERVIOSA PERIFÉRICA ESPONTÁNEA ES UN PROCESO MULTICELULAR Y PLEIOTRÓPICO

Las células de Schwann son el amo y el sirviente en la regeneración de los nervios periféricos, mientras que los macrófagos actúan como "aprendices de todos los oficios". La
asociación entre los SC transdiferenciados y los macrófagos induce a estos últimos a sintetizar VEGF. Además de estimular la proliferación de células endoteliales y, por lo
tanto, promover nuevos vasos que guían el crecimiento del axón, sirviendo así como vías para la migración y proliferación de SC desde una banda de Bungner, VEGF mejora la
supervivencia, la migración y la proliferación de SC, todas ellas que contribuyen al crecimiento de los axones, la restauración de la lámina basal y la facilitación de la formación
de la Banda de Bungner en ambos muñones nerviosos. (reimpreso con permiso de Sánchez, M. et al.29

227
 Una terapia biológica adyuvante novedosa y versátil en el manejo de las neuropatías

13

A pesar de la sólida capacidad de reparación para 3. PLASMA RICO EN PLASMA:

regenerar los axones nerviosos periféricos que se muestra
en el mamífero adulto30.34y meticulosas técnicas
microquirúrgicas de reparación de nervios, existen
algunos factores limitantes, que incluyen la vascularización
deficiente, la edad de los pacientes, la denervación crónica
de las SC, la fibrosis endoneural y perineurial, el
crecimiento axonal equivocado, la gran distancia que los
conos de crecimiento de axones deben cubrir para
reinervar el objetivo órganos/tejidos, así como su atrofia, y
la tasa de regeneración25,32,38,39. Por lo tanto, tres eventos
clave contribuyen significativamente al crecimiento axonal,
a saber, la angiogénesis, la asociación axón-SC y un
microambiente permisivo e inductivo donde tan
importante como la ausencia de moléculas inhibidoras es
la presencia de guía nerviosa y factores neurotrópicos y
neurotróficos.
UN ANDAMIO INYECTABLE
PARA AYUDAR EN LA REPARACIÓN DE LOS NERVIOS
El plasma rico en plaquetas (PRP) es un producto de
administración de fármacos biológicos derivados de la sangre
que ha surgido como una formulación novedosa y versátil para
mejorar la reparación y la regeneración en el tratamiento de
afecciones musculoesqueléticas, incluidas la osteoartritis y las
patologías condrales, fracturas no consolidadas, tendinopatías
agudas y crónicas, distensiones musculares y lesiones de los
nervios periféricos y neuropatías12.40-42.
Estos productos variados consisten en un grupo de factores de
crecimiento (GF), micropartículas y otros bioactivos

HIGO. 2
Ilustración de algunos mediadores biológicos del plasma rico en plaquetas (PRP) que gobiernan la reparación de tejidos por mecanismos aún poco conocidos.
Hay biomoléculas y varios factores de crecimiento que provienen de la activación plaquetaria y del plasma o de ambos. Varios de estos mediadores bioactivos y otros factores
de crecimiento o proteínas quedan atrapados a través de los dominios de unión de sulfato de heparán de fibrina, en una matriz de fibrina transitoria tridimensional para ser
liberados más tarde por fibrinólisis tisular. ADAMT: una desintegrina y metaloproteasa con motivos de trombospondina; ADP Difosfato de adenosina; BDNF: factor
neurotrófico derivado del cerebro; BMP: proteínas morfogenéticas óseas; CTGF: factor de crecimiento del tejido conjuntivo; EGF: factor de crecimiento epidérmico; FGF: factor
de crecimiento de fibroblastos; FC: factores de crecimiento; HGF: factor de crecimiento de hepatocitos; HMGB1: caja de grupo de alta movilidad 1; IGF: factor de crecimiento
similar a la insulina; IL-β1: interleucina-β1; MMP: metaloproteinasas de matriz; NGF: factor de crecimiento nervioso; PDGF: factor de crecimiento derivado de plaquetas; PF4:
factor plaquetario 4; RANTES: regulado tras la activación, linfocitos T normales expresados y presumiblemente secretados; SDF-1α: factor 1α derivado de células estromales;
TGFB: factor de crecimiento transformante beta; TIMPs: inhibidores tisulares de metaloproteinasas; TSP-1: trombospondina-1; VEGF: factor de crecimiento del endotelio
vascular. (reimpreso con permiso de Sánchez, M. et al.29

228
 Una terapia biológica adyuvante novedosa y versátil en el manejo de las neuropatías

13

mediadores derivados de la activación plaquetaria y del moléculas de señalización como neurotróficos (NGF,
plasma (higo. 2)29. Muchas de estas biomoléculas quedan BDGF, IGF-1, PDGF, VEGF, HGF) y factores
atrapadas, a través de dominios de unión de sulfato de neurotrópicos (fibrina, fibronectina y vitronectina)9.
heparán de fibrina, en una matriz de fibrina transitoria
tridimensional generada a partir de la polimerización de La creciente evidencia in vitro e in vivo sugiere que las
fibrinógeno plasmático, regulando así la concentración biomoléculas transportadas por los PRP son agentes
tisular de GF, como es el caso en la reparación biológica.43. instrumentales que modulan la inflamación temprana, la
activación de las células de Schwann mielinizantes
similares a las células madre, la polarización de los
Una vez que el PRP se infiltra intraneuralmente como un macrófagos, así como la resolución activa de la
andamio inyectable de líquido a gel, o se envuelve alrededor inflamación, la angiogénesis y la fibrogénesis, actuando así
del espacio del nervio lesionado como una estructura viscosa y como impulsores clave de la recuperación funcional
maleable similar a una matriz, o ambas cosas,12(higo. 3) la nerviosa completa27,34,44-46(Tabla I y II)6.
fibrinólisis tisular descompone la fibrina, liberando así la célula

Nervio Exploratorio
sistemas
angiogénesis

neurogénesis
PREVENCIÓN EXPLORATORIO
AXONAL
DE LA APOPTOSIS CELULAR CONDUCTA
BROTANTE
NEUROPROTECCIÓN ANGIOGÉNESIS

SUPERANDO
APERTURA DE VAPOR MEJORANDO
INFLAMATORIO
ATROFIA MUSCULAR NEUROFISIOLÓGICO
MICROAMBIENTE
PARÁMETROS

DOLOR

PRP Terapia adyuvante Guiado por ultrasonido

intraneural

PPR

Lesión por aplastamiento

perineural

PPR

HIGO. 3
Seis líneas de evidencia sugieren el uso potencial terapéutico de los PRP en la reparación y regeneración del tejido neural.
Estos incluyen la prevención de la apoptosis celular y la neuroprotección, la estimulación de la angiogénesis, la modulación del microambiente
inflamatorio, la mejora del crecimiento axonal y la guía nerviosa, la amortiguación de la atrofia muscular desnervada y la cicatrización que sigue
al traumatismo y daño del nervio periférico, y la mejora o parámetros neurológicos en humanos. (reimpreso con permiso de Sánchez, M. et al.29

229
 Una terapia biológica adyuvante novedosa y versátil en el manejo de las neuropatías
13
Tipo de célula / Modelo animal
Células madre de médula ósea humana
Células del estroma de la médula
ósea y ratas Wistar con hemorragia
intracerebral
Ratas Sprague-Dawley con aplastamiento
bilateral del nervio cavernoso
Cuyes albinos con transección
del nervio facial
Neuronas corticales e hipocampales
primarias de embriones de rata Wistar
cultivados con péptido amiloide-β
Ratones APP/PS1 doble transgénicos
(modelo de la enfermedad de Alzheimer)
Ratones BALB/c con siquemia de
miembros posteriores
Ratas Sprague-Dawley con brecha
del nervio ciático de 10 mm
Células de Schwann de nervios
ciáticos de ratas Sprague-Dawley
Cocultadores de corteza cerebral y
médula espinal de ratas Sprague-Dawley
Conejos blancos de Nueva Zelanda con
defecto del nervio ciático de 10 mm
Conejo y perro con corte del
nervio ciático
Ratas hipertensas espontáneas isogénicas
con brecha del nervio ciático
Defectos del nervio ciático de 15 mm de largo
en ratas Sprague – Dawley
Ratas Wistar con defectos del nervio ciático
de 1 cm de largo
Ratas albinas Wistar con nervio ciático
seccionado transversalmente
Ratas Sprague-Dawley con
sección del nervio facial
Ratas Wistar con 1
transección del nervio ciático
Oveja latxa con lesión por aplastamiento
del nervio peroneo común
Ratones C5tBL/6J lesionados con 1-
metil-4fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina
(modelo de enfermedad de Parkinson).
Conejos blancos de Nueva Zelanda con
síndrome del túnel carpiano lesión del nervio
mediano inducida por dextrosa
Ratas Wistar albinas con lesión por
aplastamiento del nervio ciático
TABLA 1 Resumen de los efectos in vitro e in vivo del plasma rico en plaquetas (reimpreso con autorización6)
230
Intervención Salir Referencia
Células cultivadas con andamios de PRP Prevención de la apoptosis celular y Zurita et al.
enriquecidos con NGF, BDGF y ácido retinoico. diferenciación en el fenotipo neural. 2010
Administración intracerebral de células Incremento de la viabilidad celular y de la Vaquero et al.
incrustadas en andamio de PRP actividad biológica, neurológica y funcional 2013
Inyección de 200 μL de PRP en el cuerpo cavernoso
Preservación de los axones mielinizados y
inmediatamente después de la lesión por Wu et al. 2012
prevención de la apotosis celular
aplastamiento
Mejora de la función, incremento de
Inyección de 5mL de PRP y microsutura
factores neurotróficos y preservación de Cho et al. 2010
perineural
axones y mielina
Incubación celular con PRP al 7% y 10% Anitua et al.
Incremento de la supervivencia celular en neuronas primarias
durante 48 horas. 2013
Administración intranasal de 3μL de PRP, 3 veces Disminución del depósito de Aβ en el cerebro, Anitua et al.
por semana durante 4 semanas. neuroprotección y reducción de la inflamación 2014
Inyección de 6-18 μL de PRP en la
Mejora de la reperfusión y reducción del Anitua et al.
región del aductor y cuádriceps 24
tejido fibrótico 2015
horas después de la cirugía
Incremento de neoangeogénesis, número de
Injerto de vena de adentro hacia afuera relleno con
axones mielinizados y diámetro de axones y Kim et al. 2014
0.15-2 mL de PRP
vaina de mielina.
Estimulación de la proliferación celular, la migración y
Células cultivadas con diferentes Zheng et al.
la función neurotrófica de forma dependiente de la
concentraciones de PRP 2016
dosis
Cocultores incubados con medio que Takeuchi et al.
Promoción del crecimiento y número de axones
contiene 5% -10% de PRP durante 14 días 2012
Incremento del número de fibras nerviosas en
Implantación de conducto de poli(ácido
regeneración, grosor de la vaina de mielina, potencial
láctico-co-glicólico) relleno de PRP y células Ye et al. 2012
de acción muscular y velocidad de conducción nerviosa
de Schwann en el defecto
“Sutura de fibrina” con plasma sanguíneo
Young et al.
coagulado previamente enriquecido con Crecimiento de nuevas fibras a través de la unión.
1940
fibrinógeno
Implantación de injertos venosos inyectados con PRP. Sabongi et al.
Incremento del índice funcional ciático
2014
Mejora de la respuesta electrofisiológica para la
Implantación de aloinjertos nerviosos acelulares amplitud y la velocidad de conducción, el diámetro, el Zheng et al.
cargados con PRP en el espacio nervioso grosor y el número de fibras nerviosas en regeneración 2014
Implantación de conducto nervioso de colágeno con Mejora de los resultados funcionales y Kaplan et al.
gel de plaquetas estructurales. 2011
Implantación de membrana PRP suturada Mejora del espectro de amplitud y Giannessi et al.
alrededor del nervio ciático frecuencia en los datos electromiográficos 2014
Mejora de la actividad funcional y efecto Farrag et al.
PRP añadido a las suturas perineurales
neurotrófico 2007
Incremento del espesor de mielina y reducción del Sariguney et al.
PRP añadido a las suturas epineurales
tiempo de latencia en electromiografía 2008
Membrana de PRP colocada alrededor de la Respuesta electrofisiológica más temprana,
Sánchez et al.
lesión del nervio y 3 inyecciones intraneurales de incremento de la densidad axonal y reducción de la
2015
3 mL de PRP, una inyección cada dos semanas. atrofia muscular
Incremento de la neuroprotección, mejora del
rendimiento motor y reducción de la respuesta
Administración intranasal de 3μL de PRP, 3 Anitua et al.
inflamatoria, factor de transcripción nuclear-κβ,
veces por semana durante 2 semanas. 2015
óxido nítrico, cicloxignasa-2 y factor de necrosis
tumoral-alfa.
Inyección de 0,3 mL de PRP en el túnel Mejora de los parámetros electrofisiológicos y
Parque et al. 2014
carpiano reducción de la inflamación de los nervios
Inyecciones de 15 μg de IGF-1 o 0,125 ml
Mejora de la recuperación funcional y
de PRP rico en leucocitos en el Emel et al. 2011
sensorial de animales tratados con IGF-1
sitio lesionado por aplastamiento
 Una terapia biológica adyuvante novedosa y versátil en el manejo de las neuropatías

13

Tipo de Casos clínicos Intervención Salir Referencia

estudio

Espacio nervioso de 12 cm de largo puenteado con

Trauma del nervio cubital en
Reporte de un caso
el codo, con dolor neuropático
norte = 1
y disfunción nerviosa
Recuperación sensorial y motora a
un tubo de colágeno lleno de fibrina rica en Kuffler et al.
través de la brecha nerviosa y reducción
plaquetas autóloga durante la cirugía a los 3,25 años 2011
del dolor neuropático.
después del trauma

Pacientes menores de 58 años con
Series de casos
brecha nerviosa de 2-16 cm de
norte = 27
longitud en las extremidades
Espacios nerviosos cerrados con tubos de colágeno
Kuffler et al.
llenos de PRP durante la cirugía entre 0,5 y 3 años recuperación funcional
2014
después del trauma

Pacientes con tumor benigno de la

Aleatorizado
glándula parótida que presentan Mejoras significativas en varios Sacala et al.
estudio de control Parotidectomía superficial con gel PRP
músculos faciales y déficit parámetros clínicos 2014
norte = 20
nervioso

doble ciego,
Una inyección de inyección perineural de Reducción significativa de la prueba de
aleatoria, con- Pacientes con lepra Anjayani et al.
1mL de PRP en los nervios tibial posterior y discriminación de dos puntos y mejora
ensayo clínico de control neuropatía periférica 2014
cubital significativa de la EVA en la semana 2.
norte = 60

Una inyección de PRP alrededor del nervio

Retrospectivo Pacientes con neuralgia del
pudendo después de una descompresión Hibner et al.
análisis pudendo persistente tras Reducción significativa del dolor
transglútea que encierra el nervio en 2012
norte = 10 neurólisis y transposición
NeuroWrapNerve Protector

Pacientes con lesión del nervio
Series de casos mediano que sufren síndrome
norte = 14 del túnel carpiano durante más
de 3 meses
Una inyección guiada por ecografía de 1-2 ml
El dolor casi desapareció y la función de las
de PRP en la región alrededor del nervio Malahias et al.
extremidades superiores mejoró 1 mes
mediano en el borde proximal del túnel 2015
después del tratamiento.
carpiano

pacientes con peronea Recuperación significativa del

Reporte de un caso parálisis nerviosa con pie caído
norte = 1 después de múltiples lesiones de
ligamentos de la rodilla
Reporte de un caso Niño de 6 años con parálisis
norte = 1 cerebral perinatal
Infiltraciones seriadas intraneurales y perineurales dolor y la función con signos EMG Sánchez et al.
guiadas por ecografía de 3-8 mL de PRP. de reinervación para el peroneo 2014
largo y el tibial anterior.
Clara mejoría en las esferas Alcázar et al.
En inyección intravenosa de 25 mL de PRP
cognitiva y del lenguaje. 2015

TABLA 2 Resumen de estudios clínicos de plasma rico en plaquetas y nervios (reimpreso con autorización6)

4. LA FUNDAMENTO CIENTÍFICO DETRÁS DEL Neuroprotección y prevención de la

apoptosis celular
USO DE PRPS PARA AYUDAR A LA
REPARACIÓN DE PNI Se ha demostrado que varios GF presentes en PRP,
incluidos NGF, BDNF, PDGF, VEGF, IGF-1, TGFB, solos o en
combinación, ejercen un efecto antiapoptótico y
Seis líneas de evidencia sugieren el potencial neuroprotector sobre las células madre mesenquimales
terapéutico de los PRP en la reparación y regeneración (MSC), las neuronas, las SC y el tronco neural humano.
del tejido neural (tabla I y II)6. Estos incluyen la células45,47-51. Los andamios de fibrina de PRP enriquecidos
prevención de la apoptosis celular y la con NGF, BDGF y ácido retinoico y cargados con células del
neuroprotección, la estimulación de la angiogénesis, la estroma de la médula ósea (BMSC), mejoran su
modulación del microambiente inflamatorio, la mejora supervivencia y diferenciación en el fenotipo neural52.
del crecimiento axonal y la guía nerviosa, la Además, cuando este andamio de PRP se trasplantó al
amortiguación de la atrofia muscular desnervada y la cerebro, la viabilidad y la actividad biológica de las BMSC
cicatrización que sigue al traumatismo y daño del alogénicas aumentaron.53. Además, los efectos
nervio periférico, y la mejora o parámetros beneficiosos neuroprotectores y antifibróticos22.54fueron
neurológicos en humanos (higo. 3)29. reportados con la inyección de PRP en el corpus

231
 Una terapia biológica adyuvante novedosa y versátil en el manejo de las neuropatías
13
cavernosum en un modelo de rata con lesión bilateral del
nervio cavernoso y aplicando PRP en una sutura del nervio
facial en un modelo de conejillo de indias. Un reciente estudio
in vitro sobre cultivos neuronales de un modelo de ratón con
enfermedad de Alzheimer8, mostró que la neurotoxicidad
inducida por el β-amiloide agregado agregado en cultivos
neuronales primarios se redujo significativamente y el número
de células vivas después del co-tratamiento con PRP aumentó.
Además, en la administración intranasal crónica de PRP en el
modelo de ratón con enfermedad de Alzheimer, este
tratamiento provoca neuroprotección que probablemente esté
mediada por la activación de la vía de señalización
antiapoptótica PIEK/Akt.55.
Estimulación de la angiogénesis
A pesar del papel crucial que juegan los vasos sanguíneos
como rastreadores de los conos de crecimiento axonal en
el sitio de la lesión, y la evidencia significativa de que el
PRP promueve la angiogénesis en huesos, tendones y
músculos11.56-58todavía hay escasez de estudios que evalúen
la angiogénesis en la reparación nerviosa. Borselli et al 48
demostraron en un modelo de roedor de extremidades
isquémicas con pérdida de inervación de la unión
neuromuscular (UNM) que un andamio inyectable cargado
con VEGF e IGF-1 aceleró la regeneración de las UNM
dañadas junto con una mejora de la angiogénesis. En un
modelo de rata, se informó que los espacios del nervio
ciático de 10 mm reparados con injerto de vena relleno
con PRP exhibieron una neoangiogénesis temprana más
prominente que los espacios del nervio ciático tratados
con autoinjerto de nervio solo.17. En este sentido, hay que
tener en cuenta que la fibrina es un elemento fundamental
dentro del PRP que aporta al tejido de la matriz
extracelular una matriz tridimensional robusta y permisiva
para la angiogénesis59.
Mejora de la capacidad de crecimiento axonal
El papel crucial que desempeña el GF dentro del PRP se ha
destacado en un sistema de cocultivo de médula espinal y
cerebro de rata, donde la adición de sobrenadante de PRP
promovió un aumento en el tamaño y la cantidad de
axones, un efecto positivo que se suprimió
significativamente cuando los anticuerpos contra IGF -1 y
VEGF se agregaron23. Como operador celular, dos estudios
232
ies en el modelo de lesión nerviosa aguda en cobayas y conejos
aplicaron PRP y sembraron el portador acelular con MSC o SC,
informando efectos beneficiosos sobre los recuentos axonales,
la mielinización y los parámetros electrofisiológicos21.54. Un
ejemplo del uso de PRP como relleno de aloinjertos de nervios
acelulares (ANA PRP) es el trabajo de Zheng et al.7que,
habiendo demostrado previamente un efecto dependiente de
la dosis de PRP en la proliferación, migración y función
neurotrófica en SC de rata cultivadas con PRP, posteriormente
mostró mejoras significativas en el diámetro, el grosor y el
número de axones mielinizantes, así como una mejora de los
parámetros electrofisiológicos en lesión del nervio ciático
reparada con autoinjertos y ANA PRP en modelo de rata44.
Usando un autoinjerto de vena simple de adentro hacia afuera
o un autoinjerto de vena de adentro hacia afuera lleno de PRP
para cerrar la brecha del nervio ciático en un modelo de rata,
Kim et al.17observaron que el número de axones mielinizados,
el diámetro del axón y la vaina de mielina eran
significativamente superiores cuando se usaba PRP como
relleno. Estos resultados están de acuerdo con el trabajo de
Kaplan et al., quienes utilizaron geles de plaquetas como
relleno del conducto nervioso de colágeno con una mejora en
los resultados funcionales y estructurales en un modelo de
lesión del nervio ciático de rata.60. Uso de fibrina rica en
plaquetas (PRF) como relleno de guía nerviosa de silicio61o
injertos de nervio62en un modelo de rata, los animales tratados
con PRP mejoraron la recuperación funcional y mostraron un
índice funcional ciático superior en comparación con los
animales no tratados. Sin embargo, los investigadores no
encontraron mejoras morfométricas o estructurales.61.62. La
aplicación de PRP como membrana suturable para envolver la
neurorrafia en un modelo de lesión aguda de neurotmesis del
nervio ciático mostró varios efectos positivos. Gianessi et al.
observó una señal EMG más fuerte, una densidad axonal
significativamente mayor y un tejido cicatricial más bajo en
animales tratados con membranas suturables de PRP, y los
restos de membranas de PRP aún estaban presentes después
de 6 semanas después de la cirugía15. En este sentido, dos
estudios reportaron los efectos positivos del uso de PRP como
coadyuvante en la sutura de nervios. Farrag et al.18informaron
que el PRP puede mejorar el grosor de la mielina y aumentar el
recuento de axones cuando se sutura el nervio lesionado y se
ayuda con PRP, mientras que Sariguney et al.24no encontraron
efectos positivos sobre el tamaño axonal en nervios suturados
asistidos con PRP. Sin embargo, mostraron un mejor resultado
funcional.
 Una terapia biológica adyuvante novedosa y versátil en el manejo de las neuropatías
vienen asociados con la mejora en el espesor de mielina y
la latencia de inicio. Al aplicar PRP como relleno del nervio
lesionado y como andamio para cubrir el aplastamiento
del nervio en ovejas, Sanchez et al.12
informaron una respuesta electrofisiológica más temprana,
una mayor densidad axonal y una menor atrofia muscular en
los animales tratados en comparación con los grupos de
regeneración espontánea o con solución salina.
Superar el microambiente
inflamatorio.
Aunque indirectamente, dos pruebas importantes en
el tejido neural respaldan el efecto antiinflamatorio del
PRP. Anitua et al informaron que los astrocitos
cultivados con β-amiloide expresaron citocinas
proinflamatorias, pero este efecto se bloqueó por
completo cuando el cultivo se complementó con PRP,
un efecto mediado por la supresión del factor de
transcripción nuclear κB (NF-κB) en los astrocitos.55. En
un modelo de ratón de la enfermedad de Parkinson,
Anitua et al.10demostraron que el proceso
neuroinflamatorio, mediado por microglia, se redujo,
junto con una mejora en el rendimiento motor,
respuestas que se asociaron con una fuerte reducción
en la activación de NF-kB, óxido nítrico, ciclooxigenasa
y expresión del factor de necrosis tumoral en el
cerebro10. En un modelo de conejo de lesión del nervio
mediano inducida por dextrosa, la inyección de PRP en
el túnel carpiano de conejos lesionados 4 semanas
antes ejerció una reducción significativa en la
inflamación del nervio en comparación con el grupo de
control.63.
Amortiguación de la atrofia del músculo
diana denervado
Varios estudios en animales han demostrado que la
aplicación de PRP como relleno, membrana suturable, o
ambos, induce una regeneración axonal más temprana y
una recuperación funcional12,15,17,18,22,24,47. Este es el caso
reportado por Sánchez et al.12en ovejas, donde los nervios
reparados con PRP se asociaron con una recuperación
electrofisiológica más temprana y una menor atrofia
muscular, lo que sugiere que la aplicación de PRP puede
amortiguar la atrofia muscular objetivo. En
13
Además, otra carga de recuperación en la reparación del
nervio es la cicatrización, que se ha informado que se
minimiza con la reparación del nervio ciático lesionado
asistida con PRP15. Anitua et al.11demostraron que la
inyección intramuscular de PRP 24 horas después de la
inducción de la isquemia de las extremidades en ratones
mitiga la fibrosis y la atrofia muscular. Estos resultados
están de acuerdo con la reducción de la atrofia en el
músculo denervado que se informó cuando el músculo se
infiltró con células.64, efectos sugeridos para ser mediados
por el IGF-1sesenta y cinco. Además, TGFB, un GF importante
dentro de PRP, atenúa los efectos adversos de las células
de Schwann crónicamente denervadas, y las SC
reactivadas apoyan la regeneración de axones in vivo66.
La mejora de los parámetros
neurológicos en humanos
A raíz de los resultados prometedores en la experimentación
con animales, el PRP se ha aplicado como relleno de conductos
nerviosos a través de brechas nerviosas postraumáticas.5.67,
como un andamio dinámico líquido infiltrado perineuralmente
13,16,68 , intraneuralmente, o ambos (como en el caso de una
parálisis del nervio peroneo20(y otros nervios dañados).
Además, también se ha aplicado como andamio o membranas
de fibrina.5,67,69con resultados beneficiosos y mejor
recuperación funcional. Kuffler aplicó fibrina rica en plaquetas
autóloga como relleno de un tubo de colágeno, procediendo a
cerrar la brecha nerviosa de 12 cm 3,25 años después de un
traumatismo en el nervio cubital, y a la recuperación de la
función muscular y sensorial67. En una serie reciente de casos
de reparación quirúrgica de nervios, Kuffler5reportaron
recuperación funcional en pacientes menores de 58 años cuyos
desniveles nerviosos de 2-16 cm fueron tratados con tubo de
colágeno relleno con PRP, luego de 0,5-3 años de traumatismo.
En un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, la
aplicación de inyecciones de PRP perineural en los
nervios tibial y cubital ha demostrado una mejora
sensorial en la neuropatía periférica de la lepra.13. En
un análisis retrospectivo de 10 pacientes con neuralgia
pudenda persistente, que se sometieron a una
segunda descompresión transglútea del nervio
pudendo, inyectaron PRP activado alrededor del nervio
recubierto, reportando una reducción significativa del
dolor.68. En una serie de casos de catorce pacientes con
233
 Una terapia biológica adyuvante novedosa y versátil en el manejo de las neuropatías

13

síndrome del túnel carpiano, una sola inyección guiada por
ultrasonido de PRP alrededor del nervio mediano provocó
la desaparición del dolor en ocho pacientes y el alivio del
dolor en tres pacientes a los tres meses de seguimiento
dieciséis . Otro informe de caso, en este caso aplicando
inyecciones secuenciales de PRP proximales y distales
guiadas por ultrasonido por vía intraneural y perineural (
higo. 3) en una parálisis del nervio peroneo común,
Sanchez et al informaron una recuperación funcional
significativa evaluada por signos electromiográficos de
reinervación para los músculos peroneo largo y tibial
anterior, así como una recuperación casi total de la
sensibilidad12. Se ha informado que la inyección
intravenosa de 25 cc de plasma rico en plaquetas
concentrado en un niño de 6 años con parálisis cerebral
perinatal es segura y mejoró significativamente las esferas
cognitiva y del lenguaje.70.
5. OBSERVACIONES FINALES
Y DIRECCIONES FUTURAS
El objetivo final de cualquier estrategia de reparación de
nervios periféricos es la restauración de la función del órgano
objetivo del nervio, mientras se minimizan los efectos
secundarios terapéuticos. Los PRP son productos biológicos
versátiles y seguros para ser aprovechados por cirujanos y
médicos como una herramienta terapéutica adyuvante para
mejorar los sólidos procesos intrínsecos de reparación de
nervios y superar el microambiente inhibidor postraumático y
neuropático mediante la estrategia combinatoria de
administrar factores neurotróficos y neurotrópicos. Pueden
ayudar a las guías e injertos de conductos nerviosos como
relleno, como líquido en inyecciones guiadas por ultrasonido
intraneurales y perineurales en atrapamientos de nervios y
fibrosis, y como andamiaje para unir o envolver el espacio del
nervio lesionado.
reunión13,16,68,69. Hemos aplicado PRP por vía perineural e
intraneural tanto en animales como en humanos (tabla I y
II). Hemos puesto en marcha esta combinación después de
haber comprobado ya, en un modelo ovino, que las
inyecciones intraneurales de PRP previamente teñidas con
azul de metileno se difundían homogéneamente por el
nervio sin efectos adversos6. En segundo lugar, cuando
tratamos parálisis nerviosa o neuropatías como el nervio
peroneo común o el síndrome del túnel carpiano, la única
manera de colocar con precisión PRP en el sitio de la lesión
es mediante inyecciones guiadas por ultrasonido que
confirman la precisión mediante la visualización directa de
imágenes de ultrasonido. En tercer lugar, recomendamos
realizar una combinación de inyecciones intraneurales y
perineurales, varias veces dependiendo de la evolución
clínica del paciente en caso de parálisis nerviosa o
síndrome del túnel carpiano. En el caso de asistir a la
reparación quirúrgica mediante PRP como en el caso de
neurorrafia terminoterminal, compresión nerviosa o
atrapamiento nervioso, recomendamos combinar
infiltraciones intraneurales y perineurales de PRP líquido
con la aplicación de una membrana de PRP como
andamio, que envuelve el área lesionada como se indica
enfigura 3. Estas modificaciones que afectan la forma en
que se usa actualmente el PRP podrían, en nuestra
opinión, producir beneficios funcionales significativos.

Hay varias áreas en las que la aplicación de PRP podría

modificarse para mejorar los resultados funcionales en la
asistencia de neuropatías y técnicas de reparación de
nervios. Hasta ahora, en la mayoría de los estudios en
animales (Tabla I) y humanos (Tabla II), el PRP se ha
aplicado alrededor del nervio, es decir, perineutral.

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239
CAPÍTULO 14

Intervención Molecular PRGF: un

Puente de la Espontaneidad a la
Reparación Muscular

AUTORES

Sánchez M.1.2, Anitua E.3,4,5, Aizpurúa B.1, DelgadoD.2, Sánchez P.2, Guadilla J.1, Padilla S.3,4,5

1 Unidad de Cirugía Artroscópica (UCA). Vitoria-Gasteiz, España. Hospital Vithas San José, Vitoria-Gasteiz, España
2Unidad de Terapia Biológica Avanzada, Hospital Vithas San José, Vitoria-Gasteiz, España
3Instituto de Biotecnología (BTI). Vitoria-Gasteiz, España
4 Fundación Eduardo Anitua. Vitoria-Gasteiz, España
5 Instituto Universitario de Medicina Regenerativa e Implantología Oral (UIRMI) de la Universidad del País Vasco (UPV/EHU)

RESUMEN

Las lesiones musculares son algunas de las lesiones deportivas
más comunes y representan entre el 10% y el 55% de todas las
lesiones de este tipo. Aunque el músculo esquelético es un
órgano plástico capaz de responder eficientemente a los
cambios ambientales, el tratamiento adecuado de las lesiones
musculares sigue siendo un desafío clínico de enormes
proporciones en la medicina deportiva. Existe una gran
cantidad de evidencia en la ciencia básica que apunta a los
factores de crecimiento como TGFB, HGF o IGF y la matriz de
fibrina como actores clave en los eventos celulares necesarios
para el proceso de reparación y regeneración muscular, a
saber, miogénesis, angiogénesis y fibrogénesis. Un enfoque
biológico innovador para el tratamiento de las lesiones
musculares es la aplicación de Plasma Rico en Factores de
Crecimiento.
tores (PRGF) en infiltraciones intramusculares. PRGF
entrega factores de crecimiento, citoquinas y proteínas
adhesivas presentes en plaquetas y plasma, así como otras
proteínas biológicamente activas transportadas por el
plasma como fibrinógeno, protrombina y fibronectina
entre otras. Pero la aplicación de este biomaterial
mimético autólogo incrustado con un grupo de factores de
crecimiento, que actúa como un andamio dinámico
inteligente, debe llevarse a cabo [teniendo en cuenta a]
utilizando un enfoque biológico particular.

© Springer International Publishing AG, parte de Springer Nature 2018

E. Anitua et al. (eds.),Plasma Rico en Plaquetas en Ortopedia y Medicina Deportiva, 241
https://doi.org/10.1007/978-3-319-63730-3_14
 Intervención Molecular PRGF: un Puente de la Espontaneidad a la Reparación Muscular
14
1. INTRODUCCIÓN
La lesión muscular es uno de los traumatismos más comunes
en el deporte, independientemente del nivel de deporte que se
practique, y representa entre el 10 % y el 55 % de todas las
lesiones de este tipo.1y abarca contusiones, esguinces y
laceraciones. El mecanismo más común de tensión del músculo
esquelético en deportistas de élite son los movimientos
musculares concéntricos/excéntricos asociados con altos
niveles de fuerza explosiva en respuesta a cambios bruscos de
dirección y velocidad. Este es el caso de las carreras de
velocidad y los saltos, donde la fuerza de tracción excesiva
generada en respuesta a cambios bruscos de dirección y
velocidad2conduce a lesiones musculares que causan
desgarros en los vasos sanguíneos del tejido muscular. La
gravedad de este tipo de lesiones se mide por la incapacidad
funcional del atleta para entrenar y competir, además del
mayor riesgo de lesiones recurrentes. En muchos casos, esta
pérdida o compromiso funcional puede durar de 30 a 40 días.
A pesar del hecho de que el músculo esquelético puede verse
como el paradigma de la plasticidad tisular que preserva y
comparte módulos de vías reguladoras y factores de
transcripción de la miogénesis y el desarrollo embrionario, para
ser redesplegado para la reparación tisular después de una
lesión muscular.3.4, el tratamiento adecuado de las lesiones
musculares sigue siendo un desafío clínico de enormes
proporciones en la medicina deportiva1,5,6.
Existe una gran cantidad de evidencia en la ciencia básica
que apunta hacia los factores de crecimiento como TGFB,
HGF o IGF y la matriz de fibrina como los actores clave en
los eventos celulares requeridos para el proceso de
reparación y regeneración muscular, a saber, miogénesis,
angiogénesis y fibrogénesis.7. Aprovechando el potencial
regenerativo de las plaquetas, la trombina, las
biomoléculas plasmáticas y la matriz de fibrina8-10, se han
desarrollado varios sistemas de producción de derivados
autólogos de Plasma Rico en Plaquetas (PRP) con el
objetivo de desencadenar y mejorar la morfogénesis y la
capacidad regenerativa natural de los tejidos in vivo.11
al enfocarse en el microambiente "la zona de células
madre" de las áreas de tejido dañadas y sanas12.
Este nuevo enfoque biológico podría ser una opción importante
para tratar los desgarros musculares a la luz de la
242
conocimiento y comprensión adquiridos en ciencia básica
sobre el papel de los factores de crecimiento y la matriz de
fibrina en el proceso de reparación del tejido muscular13-18y en
los resultados prometedores arrojados por este enfoque en
patologías del sistema musculoesquelético11,19,20.
2. FENÓMENOS BASADOS EN TEJIDOS EN
LA LESIÓN Y REPARACIÓN DEL MÚSCULO
ESQUELÉTICO
Aunque es tentador referirse casi exclusivamente a la
miogénesis como el proceso central de las células
parenquimatosas en la reparación y regeneración
muscular, existe una gran cantidad de evidencia que
muestra que la reparación muscular y la recuperación
funcional21.22también dependen de otros eventos de
células del estroma, como la inflamación que involucra
monocitos y macrófagos23-27, angiogénesis28, fibrogénesis
, reinervación30-32y estrés físico1,33.34(higos 1-2).
2.29
Inmediatamente después del desgarro muscular, la
entrada masiva de calcio en la miofibra dañada y la
subsiguiente activación del complemento y proteasas
como las calpaínas, conducirá a la necrosis de las
miofibras y la desestructuración de los constituyentes de la
MEC.17,32,35,36. Además, la interrupción de los vasos y la
lesión aguda generarán un hematoma y activarán células
satélite (SC), plaquetas, células endoteliales (EC),
progenitores fibro/adipogénicos (FAP) y fibroblastos de
tejido conectivo muscular (MCT).37-39. El hematoma que
llena el espacio creado entre los muñones de miofibra ya
necróticos y retraídos2,17,35se convertirá en un coágulo de
fibrina y servirá temporalmente como matriz extracelular
provisional (MEC) que albergará el desarrollo de eventos
de células parenquimatosas y del estroma como la
angiogénesis, la miogénesis, la fibrogénesis y la inervación
del tejido recién formado.2,29,40. Las plaquetas y las células
endoteliales liberan citocinas y factores de crecimiento
que, junto con los patrones moleculares asociados al daño
del tejido lesionado (DAMP)25,41,42, reclutar, atraer y activar
neutrófilos, residente
 Intervención Molecular PRGF: un Puente de la Espontaneidad a la Reparación Muscular
HIGO. 1
Los fenómenos celulares más importantes durante la reparación de lesiones musculares. (Reimpreso con permiso de Sánchez et al.7).
macrófagos y monocitos circulantes al área lesionada.
Mientras que los neutrófilos parecen desempeñar un
papel menor en el proceso de reparación además de
exacerbar el daño de las miofibras24,43,44, las células
derivadas de monocitos son los principales actores del
sistema inmunitario innato en el proceso de
reparación muscular y adoptan, en este
microambiente estéril aunque necrótico, un fenotipo
proinflamatorio M1 (macrófago tipo 1)39. Estos restos
tisulares de fagocitosis M1, limpian la zona necrótica y
liberan factores de crecimiento, citoquinas y moléculas
de adhesión celular que, junto con los que provienen
de la desgranulación de las plaquetas activadas y al
influir en el destino celular y el comportamiento de SC,
monocitos, EC, pericitos y fibrobastos , apoyará la
homeostasis y reparación del tejido muscular25,26,38,39,41.
14
Una vez que han sufrido necrosis, las miofibras tienen
poco potencial para regenerarse dado que son células
posmitóticas.40. Sin embargo, se puede formar nuevo
tejido muscular parcialmente a partir de la activación
de SC.32,45,46. Estas células madre musculares
precursoras16,17,47se encuentran entre el sarcolema y la
lámina basal (BL), que es un tejido conectivo intersticial
altamente especializado dentro de la MEC. A pesar de
una lámina basal alterada y el medio tóxico producido
principalmente por neutrófilos infiltrados, macrófagos
inflamatorios48, y fragmentos de ECM, células satélite
junto con otras células sobrevivientes, se activan y
migran al sitio de la lesión dentro de las 2 horas
posteriores a la lesión, aunque algunas de ellas se
autorenuevan para reponer el grupo de SC45.49. Una vez
en el sitio de la lesión, las SC proliferan y se diferencian
en miocardiopatías competentes para la fusión.
243
 Intervención Molecular PRGF: un Puente de la Espontaneidad a la Reparación Muscular
14
blastos que se diferenciarán y fusionarán entre sí para
formar miotubos y nuevas miofibras alrededor de 7
días en el músculo lesionado del ratón40.49, o con
miofibras dañadas existentes para repararlas21.32.
La angiogénesis se lleva a cabo mediante la activación de
EC inactivas que en el músculo esquelético de los
mamíferos muestran un potencial para proliferar
rápidamente después de ser activadas por estímulos
angiogénicos provenientes del área lesionada, como
DAMP y factores de crecimiento, a saber, VEGF y PDGF.28.
En este callo fibroso se produce el brote de pequeños
vasos sanguíneos que ahora une los extremos de las
distintas fibras rotas mientras la matriz de fibrina continúa
infiltrada por macrófagos. Estos nuevos capilares sufrirán
posteriormente un proceso de maduración y estabilización
en el que participarán los pericitos, para acabar generando
una red estructurada de capilares.21.50. Además, la
neovascularización parece ser crucial en la regeneración
muscular funcional y estructural, proporcionando al nuevo
tejido oxígeno y otros nutrientes, así como células
derivadas de la sangre, al mismo tiempo que elimina el
dióxido de carbono y otros productos de desecho del
tejido.2.21.
La fibrogénesis es otro componente clave del sistema
toolkitdefense que (consulte el capítulo 3) ha evolucionado
para reparar y reemplazar rápidamente las áreas
necróticas y el coágulo de fibrina formado inicialmente con
ECM y tejido conectivo nuevos.2,38,39para tratar la pérdida
de tejido conectivo, sellar el área lesionada y reparar o
generar el BL29.38. Cuando el microambiente aséptico pero
hipóxico y necrótico persiste con el tiempo, o cuando la
neovascularización está comprometida, el fenotipo M1
persiste, lo que conduce a una fibrogénesis que no se
resuelve donde un perfil de miofibroblastos y la
fibrogénesis se harán cargo de la miogénesis generando
así una deposición excesiva y persistente de ECM lo que
resulta en un tejido cicatricial fibrótico26,29,36,40,51-53. Para que
la miogénesis, la angiogénesis y la inervación se
desarrollen funcionalmente, la integridad de la BL y la
estructura 3D proporcionada por la matriz de proteína
adhesiva de fibrina que soporta la MEC y la adhesión
célula-célula es de suma importancia.17,54,55. La reparación
del BL es el primer paso clave en la reconstrucción del
canal neural ya que el BL no solo asegura la subsiguiente
compartimentación de los fenómenos de reparación54,
tambien es
244
involucrados en el soporte mecánico, la miogénesis y la
sinaptogénesis. Además, la composición molecular del
músculo BL le otorga funciones adhesivas e inductoras
para una variedad de destinos celulares durante la
reparación muscular.4,36,54.
La inervación es esencial para el crecimiento y la
maduración de las miofibras recién formadas, así
como para la reexpresión de las cadenas pesadas de
miosina.4.40. Es importante que el tejido de granulación
recién formado que une las fibras dañadas no forme
una barrera para la progresión del axón desde las
terminaciones nerviosas vecinas.2.33ni rodearlos con
tejido fibrótico resultante de un exceso de síntesis de
colágeno o una síntesis defectuosa de
metaloproteinasas (MMP)33.51. Esta progresión de
axones conduce hacia el antiguo sitio sináptico donde
se encontraba la unión neuromuscular original (UNM)
o hacia la lámina basal de nuevos miotubos.17, lo que
permite la restauración de la función muscular
completa, un proceso que puede llevar meses2.
Durante el proceso de reparación, la existencia de un
estímulo mecánico hace que las integrinas unan
lateralmente los bordes de las células musculares a la
matriz extracelular a través de las lamininas, evitando
así que se retraigan y contribuyendo así al proceso de
reparación.33. El estrés físico controlado ayuda a
reorientar el colágeno tipo I, lo que mejora la
penetración y la alineación de los mioblastos y
estimula la remodelación.1,21,56.
Todos estos módulos del sistema de defensa biológica están
estrechamente coordinados a través de la secreción de
factores de crecimiento y citoquinas liberadas principalmente,
pero no exclusivamente, por SC, macrófagos, plaquetas, EC y
miofibroblastos.16,38,47,49,57(higo. 2).
 Intervención Molecular PRGF: un Puente de la Espontaneidad a la Reparación Muscular

14

HIGO. 2
El papel clave que juegan las células satélite (células madre musculares) en la reparación muscular bajo el control de varios factores de crecimiento. (Reimpreso con permiso
de Sánchez et al.7).

3. MECANISMOS CELULARES Y de proliferación. Pero los SC y EC pueden, en respuesta a

MOLECULARES QUE REGULAN LA
REPARACIÓN Y REGENERACIÓN MUSCULAR
Los músculos de los mamíferos están formados por tejidos
con una actividad proliferativa de sus células bastante
diferente; células que han salido del ciclo celular y no se
someten a división mitótica en la vida posnatal, como
neuronas o miofibras, y células inactivas, como
fibroblastos, SC y EC con un nivel bajo o nulo
señales ambientales como lesiones mecánicas a través de
DAMP16,17,38,47,50, experimentan un impulso en la actividad
mitótica, migratoria y secretora. Tras una lesión muscular,
se produce una breve etapa inflamatoria (en las primeras
24-48 horas tras la lesión)27.49, derivado principalmente de
la presencia de DAMP que primero son reconocidos por los
receptores transmembrana tipo toll (TLR) de plaquetas, EC
y macrófagos residentes, y luego se activan58. Estas células
activadas ubicadas en el coágulo de fibrina secretarán TNF,
IL-6, MCP1 (proteína quimioatrayente de monocitos).

245
 Intervención Molecular PRGF: un Puente de la Espontaneidad a la Reparación Muscular
14
1) que junto con VEGF59, atraer monocitos sanguíneos y
más macrófagos residentes de epimisio/perimisio al área
dañada25,27,32,43. Simultáneamente, en el sitio lesionado, la
presencia de HGF proveniente de macrófagos
inflamatorios (M1), y plaquetas y ECs activados,
promueven la reentrada en el ciclo celular de SCs
quiescentes, y FGF, TGFB, IGF1, PDGF y VEGF estimularán
su proliferación y promoverán la migración de SC y
mioblastos activados al área de reparación, así como
proteger las células del estroma y las miofibras de un
destino apoptótico13,18,22,40,49. Además, el factor 1 derivado
del estroma (SDF1) liberado por las plaquetas y los
fibroblastos es un factor mitogénico y motogénico para las
células madre y progenitoras, así como para los monocitos
circulantes y los macrófagos residentes que migrarán a los
sitios de lesión y modularán su fenotipo en un contexto.
manera sensible10,22,24,25,60,61. Este SDF1 (conocido como
CXCL12) también juega un papel importante en la
angiogénesis al reclutar células progenitoras endoteliales
(EPC) de la médula ósea a través de un mecanismo
dependiente de CXCR4.62. El TGFβ con efectos pleiotróficos
promoverá la proliferación de SC y la activación,
proliferación y diferenciación de FAP hacia fibroblastos, al
mismo tiempo que inhibirá la diferenciación de
mioblastos.29,40,63-65. Además, el músculo esquelético, como
muchos otros tejidos musculoesqueléticos, contiene
células progenitoras mesenquimatosas multipotentes,
denominadas progenitoras fibro/adipogénicas (FAP) y
fibroblastos de tejido conjuntivo muscular (MCT).37,38,66, y
entran rápidamente en el ciclo celular en respuesta al
daño muscular agudo, y podrían estar en el origen de la
acumulación de grasa y fibrosis en el músculo esquelético
66. El efecto antiapoptótico en las células del parénquima y
del estroma está impulsado principalmente por IGF-I y II,
HGF, FGF, VEGF, y parece ser crucial para que la
miogénesis se redistribuya como en el desarrollo
embrionario.4.49aunque hacerlo en un microambiente
hostil y necrótico con tejido lesionado y, a veces, con una
lámina basal dañada o sin ella como un andamio
instructivo que en la miogénesis embrionaria actúa como
plantilla27.32.
A raíz de la actividad fagocítica de M1 y el nuevo
microambiente creado dentro de este callo por la actividad
secretora de M1, fibroblastos, mioblastos y EC, se producirá un
evento fundamental en la reparación muscular entre 48 y 72
horas después de la lesión.25.53, a saber,
246
la resolución de la inflamación y los macrófagos, que
exhiben una notable capacidad para reprogramar su
perfil de expresión génica25,61,67, cambiará de un
macrófago proinflamatorio (M1) a un perfil de
macrófago curativo o trófico (M2)24,25,53liberando
principalmente TGF-β e IL-1025.52. La matriz de fibrina
generada como una MEC transitoria junto con otras
biomoléculas de la MEC puede retener varios factores
de crecimiento como FGF, HGF, TGFB, VEGF, BDNF
previamente liberados por plaquetas, macrófagos, EC
y fibroblastos recién activados.21,36,68a través de los
dominios de unión de sulfato de heparán de la
superficie celular de los proteoglicanos de sulfato de
heparina (HSPG)68.69para ser liberado gradualmente
más tarde 68 controlando así los gradientes de
morfógeno en el escenario de reparación70.71. IGF-I
liberado por mioblastos, células endoteliales y ahora
M2 trófico, estimulará la proliferación y diferenciación
de mioblastos, promoverá la supervivencia celular
y modular la inflamación a través de la supresión
16,36,47,59
del MIF macropage y del factor de transcripción NF-kB,
reduciendo así la fibrosis y la mionecrosis 14. Además,
la liberación del factor plaquetario 4 (PF4) liberado por
las plaquetas previene la apoptosis de los monocitos,
promueve el M2 trófico60y puede restaurar las células a
un fenotipo no inflamatorio. En general, estos eventos
del estroma y el parénquima favorecerán un
microambiente trófico y amortiguarán la inflamación, y
pueden contribuir a la resolución de la inflamación y,
por lo tanto, acortar el proceso de reparación.5.
Las células endoteliales inactivas entrarán en el ciclo
celular en presencia de estímulos microambientales
como DAMP y VEGF, este último como un interruptor
maestro jerárquicamente superior de la cascada
angiogénica.50La proximidad anatómica entre las
células endoteliales (EC), los pericitos y las células
satélite hacen que esta área funcione como una zona
de células madre, principalmente a través del cruce de
VEGF, HGF, IL-6 y Angiopoyetin-1 (Ang1)29que son,
junto con PDGF y FGF, fundamentales para generar,
organizar y mantener la microvasculatura21así como en
el desarrollo de la miogénesis28.55. Además, esta
estrecha asociación de muchos tipos de células
inactivas (SC, EC y células madre neurales (NSC)) con la
vasculatura permite la modulación de estas decisiones
de destino celular a través de señales metabólicas,
ritmos circadianos, temperatura y estrés mecánico.
 Intervención Molecular PRGF: un Puente de la Espontaneidad a la Reparación Muscular
como retroalimentacion con factores humorales y celulas
del sistema inmunologico12. Otro evento temprano en la
respuesta de las células del estroma a la lesión muscular
es la activación, migración y proliferación de fibroblastos
que, en presencia de TGFB y PDGF, adoptan un fenotipo de
miofibroblastos.29.38y son, en cooperación con las
miofibras, responsables de la homeostasis tisular y la
síntesis y secreción de componentes de la MEC como
colágenos, lamininas, tenascina C, metaloproteinasas
(MMP), inhibidores tisulares de metaloproteinasas (TIMP) y
TGFB2,29,36,38
entre otros. Estos fibroblastos activados, bajo la
estimulación de TGFβ, son células altamente secretoras y
sintéticas.2,29,33,41, e infiltrar el coágulo de fibrina que ahora
une los extremos de las diversas fibras rotas. Las
características mecánicas y bioquímicas de la MEC recién
secretada junto con la matriz de fibrina provisional
desempeñan un papel como contactos celulares adhesivos
y sirven como reservorio de factores de crecimiento como
VEGF, PDGF, TGFB que se liberarán gradualmente,
modulando así macrófagos, miofibroblastos, y
supervivencia y destino de los miotubos22,29,38,72,73. Después
de una lesión muscular, la ausencia o interrupción de la
inervación es la causa principal de la mala restauración del
tejido, lo que lleva a una función comprometida.32.33.
Reinnervation and the creation of a new neuromuscular
junction (NMJ) in the repaired or regenerated fibers, via
the basement membrane, may be driven by growth of new
axons from adjacent nerves47. These events, often absent
from in vitro studies, might well be mediated by nerve
growth factor (NGF) and IGF-1, both present in the
damaged tissue and synthesized by muscle cells and
fibroblasts under paracrine influence47 in addition to
biomechanical signaling (Brain-derived neurotrophic factor
BDNF, Glial growth factor GGF) and ECM stiffness which
modulates the phenotype and fate of several types of cells
such as SCs, activated resident fibroblasts (myofibroblasts),
ECs, macrophages and Schwann cells21,73,74.
La regulación de los productos de expresión génica
(TGF-β1, IGF-1, IL-10, BDGF, VEGF, colágenos,
fibronectina, tenascina-C) o SC, fibroblastos residentes
activados, EC, macrófagos y células de Schwann parece
ser esencial en el éxito de reparación muscular1,21,27,29
y señales mecánicas y químicas como factor de
crecimiento mecánico (MGF o CTGF) y aislamiento
14
lin-like growth factor-1 expressed in autocrine and
paracrine manner, and coming from the cell
environment, might well complement each other14,73.
También hay que señalar que la presencia de
tenascina C en la matriz extracelular, cuya síntesis es
inducida por estrés mecánico, es un requisito previo
para la reinervación muscular.36.64. En el entorno
clínico, la carga mecánica gradual temprana estimula
la expresión génica de factores tróficos y señales como
la ciclooxigenasa-1 (COX-1), FGFb, factor inducible por
hipoxia (1HIF-1) y BDNF que influyen en la maduración
y el patrón correcto de miotubos , colágenos y
tenascina-C32.33. Tanto el estímulo mecánico gradual
como el controlado que induce la síntesis de IGF por
parte de las células musculares (por actividad
endocrina y paracrina)32.63y la síntesis paracrina y
autocrina de factores de crecimiento como HGF y TGF-
β por parte de los fibroblastos durante la fase final de
remodelación, parecen ser esenciales, ya que ambas
señales pueden tener un efecto sinérgico sobre la
actividad de los fibroblastos que están remodelando la
MEC.36.75y tejido reparado. La carga mecánica
sostenida moderada modula la fusión y la consiguiente
alineación de mioblastos en miofibras21
y puede minimizar o incluso evitar la formación de tejido
cicatricial al inhibir el NF-κB de las células musculares76entre
ellos fibroblastos que pueden promover la cicatriz fibrótica77.
Los eventos antes mencionados, que juegan un papel crucial
en el equilibrio de la remodelación del tejido frente a la cicatriz
fibrótica en el músculo lesionado.32.33implica que lo que es
cierto para una miofibra aislada no es necesariamente cierto
para todo el músculo22.
247
 Intervención Molecular PRGF: un Puente de la Espontaneidad a la Reparación Muscular
14
4. UN ENFOQUE BIOLÓGICO INNOVADOR
PARA EL TRATAMIENTO DE LESIONES
MUSCULARES: PLASMA RICO EN FACTORES
DE CRECIMIENTO
Cada vez hay más pruebas en la ciencia básica que
señalan que los factores de crecimiento y la matriz de
fibrina son fundamentales en la reparación muscular.
y proceso de regeneración13,18,20,21,36,40,57,78.
Un enfoque biológico innovador es la aplicación de Plasma
Rico en Plaquetas (PRP) en infiltraciones intramusculares5.
Los productos autólogos derivados de la sangre
transportan factores de crecimiento, citocinas y
morfógenos contenidos en las plaquetas, así como
fibrinógeno y otras proteínas plasmáticas en un agregado
biológicamente equilibrado, administrado y administrado
de manera farmacológica11lo que puede explicar dos
características especiales: la resolución de la inflamación y
la evitación de la fibrosis. Además de transportar los GF, el
PRGF proporciona al tejido dañado un andamiaje de
fibrina biológico transitorio que se deriva de la
polimerización del fibrinógeno, una proteína sanguínea
pleiotrópica que regula la coagulación, la inflamación y la
regeneración tisular.10.79.
Nuestro grupo ha estado diseñando protocolos rigurosos
y bien definidos para la aplicación de diferentes
formulaciones a base de PRGF en diversas patologías
agudas y crónico-degenerativas, obteniendo resultados
clínicos y quirúrgicos muy prometedores en cirugía oral y
maxilofacial.11, en patologías del sistema
musculoesquelético78.80así como en otros campos médicos
. Una gran cantidad de trabajos preclínicos sugiere que la
11
intervención temprana de PRP en lesiones musculares
mejora significativamente varios eventos moleculares y
celulares involucrados en la regeneración muscular.15,51,81-83
. Aunque varios estudios clínicos parecen arrojar luz sobre
el efecto del PRP en la reparación del daño muscular con
resultados funcionales prometedores5,6,19,20,84-86, es justo
decir que hasta el momento los únicos ensayos clínicos
realizados hasta el momento no han mostrado mejoría de
las lesiones musculares tratadas con PRP 87. Sin embargo,
cabe destacar que la administración tardía, y la baja
dosificación de GF que transmiten 3 ml de La inyección de
PRP en el ensayo clínico de Reurink bien puede haber
248
tratamiento PRP dered ineficaz88. En un elegante estudio
realizado por Dimauro et al.81en un modelo animal de
lesión muscular, los autores demostraron que la aplicación
temprana de PRP, es decir, inmediatamente después de la
lesión, ejercía un efecto multidireccional sobre los
reguladores miogénicos y los factores de crecimiento
implicados en la inflamación y la miogénesis.
Dos retos principales siguen sin resolver en el tratamiento
de las lesiones musculares: la ralentización de la
recuperación funcional y las recaídas, ambas ligadas a la
cicatriz fibrótica tras la rotura muscular. Estas
preocupaciones han llevado a algunos investigadores a
realizar una intensa investigación para personalizar los
PRP utilizando anticuerpos para neutralizar el TGFβ y la
miostatina con el fin de reducir la fibrosis y optimizar la
miogénesis.51.82.89. Sin embargo, y debido tanto a la
naturaleza dinámica de la interacción fibroblasto-célula
satélite como al pleiotrofismo de los factores de
crecimiento, las intervenciones terapéuticas destinadas a
minimizar la fibrosis después de una lesión muscular
deberán controlarse cuidadosamente para evitar interferir
con la diafonía temprana pro-regenerativa. entre FAP,
fibroblastos MCT y células satélite37.38.
5. PROTOCOLO PRGF UTILIZADO
EN LESIONES MUSCULARES
Un tratamiento óptimo para la reparación de lesiones
musculares debe incluir un biomaterial mimético incrustado
con un conjunto de factores de crecimiento que actúen como
un andamio inteligente21que podría sostener una entrega
gradual de factores de crecimiento como una terapia de nicho
12en el sitio lesionado disfuncional y desregulado en lugar de
una modalidad de administración en bolo18,68,90. Este
biomaterial debe promover la miogénesis, la angiogénesis y la
inervación, así como modular la respuesta inmune y la
fibrogénesis para generar una estructura funcional.
reparación muscular18,21,38,39,51.
Proponemos los siguientes principios generales en la
aplicación de PRGF como intervención molecular local
al tratamiento de lesiones musculares91.
 Intervención Molecular PRGF: un Puente de la Espontaneidad a la Reparación Muscular
5.1. El proceso para producir SCLP
Se aconseja a los pacientes que no ingieran alimentos
grasos en las 6 horas previas a la extracción de sangre.
Se extraen 36 ml de sangre venosa periférica en tubos
de 9 ml que contienen citrato de sodio al 3,8% (p/vol).
En ocasiones, debido al tamaño de la lesión, puede ser
necesario extraer más sangre. Una vez centrifugada la
sangre (tecnología BTI, Vitoria, España), se recoge en
un tubo el volumen superior de plasma F1. La fracción
de plasma de 2 ml que se encuentra justo encima de
los glóbulos blancos y rojos sedimentados (capa
leucocítica), se recoge en otro tubo pero sin aspirar la
capa leucocítica. Esta fracción plasmática F2 presenta
un moderado enriquecimiento en plaquetas (2-3 veces
el recuento de plaquetas de la sangre periférica) con
escasos leucocitos.
HIGO. 3
Preparación del campo estéril (A) necesario para realizar el control ecográfico (B) con el que identificamos las zonas dañadas, y evacuación del
hematoma si existe (C y D). (Reimpreso con permiso de Sánchez et al.7).
14
5.2. Preparación del área lesionada
Mientras la enfermera obtiene el PRGF (centrifugación,
separación de las fracciones F1 y F2), se examina
clínicamente al paciente para evaluar y marcar
correctamente la zona de máxima sensibilidad y/o
hinchazón. Luego de delimitar el sitio lesionado, se
prepara la zona de piel a infiltrar y se delimita con
paños descartables como campo estéril y se aplica
solución antiséptica (higo. 3a). Mediante el uso de una
sonda lineal multifrecuencia longitudinal de 8,0-13,0
MHz de ultrasonido que se envuelve con una cubierta
estéril (higo. 3a), se localiza la lesión y, en su caso, el
posible hematoma asociado a la rotura muscular
(seromas, fibrosis y zonas degeneradas en caso de
lesiones crónicas), (higo. 3b). Elegimos la localización
anatómica de la inyección en base a criterios
ecográficos y clínicos. Debe evitarse el uso de
anestesia local.
249
 Intervención Molecular PRGF: un Puente de la Espontaneidad a la Reparación Muscular
14
5.3. Procedimiento de infiltración del sitio de la lesión muscular
El hematoma, el seroma o los quistes, si los hay, se
punzan/evacuan con una aguja de 18 G (higos 3cy D)
siempre bajo control ecográfico (higos 3cy D). Una vez
evacuado el hematoma, se activa la F2 o PRGF con
cloruro de calcio (10% p/v). La formulación líquida
activada de PRGF-Endoret se inyecta, en los siguientes
1-3 minutos, en el sitio de la lesión bajo guía de
ultrasonido (higos 4ayB). Aunque la cantidad de PRGF
infiltrado debe ser la máxima posible y suele rondar
los 8 mL, este volumen puede alcanzar los 10-12 mL
dependiendo del tamaño del músculo y de la
extensión y gravedad de la zona dañada. Una vez que
se ha infiltrado el sitio de la lesión, las áreas
adyacentes al sitio también deben infiltrarse
sistemáticamente. Por lo tanto, asignamos la
infiltración de PRGF en el músculo sano periférico que
rodea la lesión, incluidas las regiones interfascicular e
interfibrilar (una fuente de macrófagos residentes y
FAP), redirigiendo la aguja en todas las direcciones:
ventral, lateral, medial y dorsal, alcanzando así el
lesión/muñón, muñón proximal, fascia distal o zona
interfascicular profunda y proximal (higo. 4b) con el fin
de realizar verdaderamente una terapia de nicho de
área desregulada17. En Figura 5, resumimos los pasos
más importantes de nuestro procedimiento.
Utilizamos principalmente la fracción F2, y sólo cuando
se requieren grandes volúmenes de PRGF recurrimos a
la F1 para infiltrar las zonas periféricas aplicando el
mismo procedimiento de activación que con la F2.
a) B)
HIGO. 4
A) Infiltración de PRGF en el sitio lesionado con correcta orientación de la aguja, siempre realizada con guía ecográfica. B) Esquema de ultrasonido que
muestra la asignación de PRGF líquido activado en el sitio de la lesión y en las áreas interfasciculares e interfibrilares circundantes. (reimpreso con
permiso de Sánchez et al.7).
250
Las infiltraciones musculares de PRGF tienen como
objetivo reclutar, activar y movilizar células satélite y
macrófagos residentes.25que contribuyen a los procesos de
reparación muscular mediante factores solubles de
señalización celular16,17,49,57además de las EC, macrófagos y
plaquetas ya activadas en el área lesionada. Una vez que
se inyecta el PRGF activado, este andamio inyectable 3D de
transición de líquido a gel permite un relleno exitoso de las
brechas y defectos musculares. Con una activación local y
gradual (“in vitro” e “in vivo”) y una distribución
homogénea a través de la interacción con la MEC del
tejido, se convierte en una estructura viscosa y maleable
similar a una matriz.11.90. Este andamio de fibrina se formó
“in situ” como una matriz extracelular provisional y
contenía sitios de unión para la adhesión celular, así como
proteínas como la trombospondina-1 (TSP-1), alfa-1-
antitripsina fibronectina, proteínas de fase aguda o
proteínas relacionadas con metabolismos de los lípidos10.90,
sirve como una vía para que la energía mecánica transite
desde el medio ambiente hasta la célula, tendiendo así un
puente sobre la transición tisular de célula a célula,
promoviendo el ensamblaje multicelular, brindando
soporte mecánico y rigidez plástico-elástica que tiene un
impacto drástico en el destino de diversos tipos de células
como las células madre musculares92.93y dotar a los tejidos
de un microambiente mecánico y químico adecuado para
la restauración biológica. Además, la matriz de fibrina,
mediante dominios de unión a heparina, puede secuestrar
factores de crecimiento como PDGF, FGF, HGF, BDNF y
VEGF.18,68,70y liberarlos gradualmente más tarde, ejerciendo
una acción sinérgica en la reparación de tejidos18.68.
Finalmente, se aplica hielo en la zona de infiltración
durante unos 10 minutos.
 Intervención Molecular PRGF: un Puente de la Espontaneidad a la Reparación Muscular

14

HIGO. 5
Resumen de las fases más importantes durante la infiltración intramuscular percutánea de PRGF líquido activado. (Reimpreso con permiso de
Sánchez et al.7).

5.4. Protocolo post-infiltración manera agresiva2,33,56, fisioterapia y tratamiento de

rehabilitación son obligatorios. El estímulo mecánico
Se recomienda al paciente aplicar la terapia de frío 2-3 generado consigue una correcta recuperación de estos
veces y restringir las actividades físicas durante las pacientes, ya que actúa en concierto sinérgico con los
primeras 24 horas. Tanto el seguimiento clínico como el efectos biológicos del PRGF56. Las complicaciones
ultrasonográfico se realizan semanalmente durante el como seromas, quistes o fibrosis muscular deben
seguimiento del paciente para evaluar la posible necesidad abordarse con los mismos principios que se utilizan en
de más infiltraciones. En general, recomendamos 2-3 las roturas agudas.
infiltraciones semanales (dependiendo del proceso de
miogénesis y replicación de mioblastos)32,35,40. Esta decisión
se basa en las imágenes de ultrasonido y el dolor que
presenta el paciente durante el período de tratamiento, y
normalmente no se requieren más de tres inyecciones.
Dado que el tejido muscular es un tejido mecanosensible
complejo, toda terapia farmacológica y quirúrgica debe ser
asistida por mecanoterapia. En este sentido, y como
aplicación clínica de la mecanotransducción celular, debe
incluirse de forma sinérgica un programa de rehabilitación
postinfiltración que jugaría un papel crucial para favorecer
la reparación y remodelación del tejido lesionado. Por lo
tanto, dado que la extremidad debe movilizarse de
manera temprana y pro-

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257
CAPÍTULO 15

Tratamiento PRGF mínimamente invasivo para el

dolor lumbar y la enfermedad degenerativa del
disco

AUTORES

Kirchner f.1, Anitua E.2,3,4

1Instituto de Traumatología de Barcelona, Mataró, España

2Fundación Eduardo Anitua para la Investigación Biomédica, Vitoria, España
3 BTI-Instituto de Biotecnología, Vitoria, España
4 Instituto Universitario de Medicina Regenerativa e Implantología Oral (UIRMI) de la Universidad del País Vasco (UPV/EHU)

RESUMEN

El dolor lumbar es una condición compleja e incapacitante dolor asociado a patología degenerativa discal y
y su tratamiento es un desafío. La cirugía tradicional para artrosis. En pacientes con dolor lumbar crónico, el
tratar la patología de la columna lumbar tiene resultados plasma rico en factores de crecimiento (PRGF) ha
no deseados y subóptimos. Ahora existe una motivación demostrado ser un nuevo procedimiento eficaz para
primaria de investigación médica y clínica para poner en reducir el dolor lumbar y articular después de la
práctica terapias mínimamente invasivas, particularmente infiltración epidural intradiscal, facetaria intraarticular
en apoyo de la medicina regenerativa, en el tratamiento y transforaminal bajo guía-control fluoroscópico en el
del dolor de columna y enfermedades degenerativas. Las quirófano. ambientación teatral.
infiltraciones de plasma rico en plaquetas (PRP) autólogo
se han utilizado ampliamente como un enfoque
tecnológico eficaz para la reparación de tejidos y mejoras
en numerosas condiciones clínicas. Últimamente, el PRP se
ha incluido en terapias en estructuras espinales específicas
para tratar la columna lumbar

© Springer International Publishing AG, parte de Springer Nature 2018

E. Anitua et al. (eds.),Plasma Rico en Plaquetas en Ortopedia y Medicina Deportiva, 259
https://doi.org/10.1007/978-3-319-63730-3_15
 Tratamiento PRGF mínimamente invasivo para el dolor lumbar y la enfermedad degenerativa del disco
15
1. INTRODUCCIÓN
El dolor lumbar (LBP) es un trastorno musculoesquelético muy
frecuente que afecta a los músculos, los nervios (plexo de
Luschka), los ligamentos (como el ligamento longitudinal
posterior) y los huesos de la columna vertebral.1, a menudo
relacionado con una enfermedad degenerativa del disco
lumbar (DDD) con efectos multifactoriales y multidisciplinarios,
que afecta a una gran población mundial2. El dolor lumbar está
clasificado entre las diez principales causas de morbilidad y
discapacidad en todo el mundo según el último Estudio de
Carga Global de Enfermedad 2015, lo que representa un costo
elevado para el sistema de salud en general.2. El dolor lumbar
es una experiencia personal compleja que abarca fenómenos
multidimensionales con efectos fisiológicos, sensoriales,
afectivos, cognitivos, conductuales y socioculturales.3, 4. Aunque
en la mayoría de los pacientes la lumbalgia es autolimitada,
existe un subgrupo de pacientes, cuyos síntomas resurgirán,
catalogándose como lumbalgia inespecífica, crónica, con una
duración superior a los 3 meses de evolución. El dolor se
relaciona principalmente con factores mecánicos que
intervienen en la tensión muscular, la degeneración del disco
intervertebral (IVDD), el dolor mediado por facetas y la
radiculopatía, aunque los mecanismos precisos quedan por
dilucidar. Dos estructuras espinales fundamentales
especializadas tanto en la absorción de impactos como en la
carga son los discos intervertebrales (IVD) y las articulaciones
facetarias (FJ). En respuesta al estrés mecánico, la sinovitis
inflamatoria y la artritis degenerativa, estas estructuras
experimentan un proceso degenerativo crónico, que conduce a
un dolor lumbar crónico.5. El envejecimiento es otro factor que
produce elementos de cambios degenerativos espinales que
son la causa predominante de dolor de espalda y ciática en la
población adulta.6, 7. La resonancia magnética nuclear (RMN)
generalmente se emplea como una herramienta valiosa para
identificar anomalías anatómicas y determinar cambios
degenerativos estructurales y funcionales de la columna
vertebral.8-11. Los hallazgos de la resonancia magnética
cambian con el tiempo en IVD (como hernias de disco y
desgarros anulares), hueso subcondral vertebral (VSB, por
ejemplo, cambios de Modic y hernia de disco intravertebral
llamada nódulos de Schmorl) y artrosis, que generalmente se
usan para determinar la regeneración estructural y funcional.
de la columna vertebral y la relación de estos pato-
260
estructuras anatómicas con LBP12, 13. El grado de cambios
degenerativos del disco lumbar se puede clasificar mediante
varios sistemas de clasificación según los cambios en el tipo de
degeneración del disco, la intensidad de la señal (como el
grado de degeneración discal-clasificación de Pfirrmann) y el
IVD (altura del IVD (IDH), altura del cuerpo vertebral (VBH) ) y
patología del disco lumbar) o parámetros VSB (grado de
degeneración de la placa terminal-Cambios moderados y
puntaje total de daño de la placa terminal-TEPS) de
exploraciones de MRI14, 15.
Una motivación clínica notable para reducir el dolor y
tratar la enfermedad degenerativa de la columna
surge de la necesidad de que los pacientes regresen a
sus rutinas diarias y mejoren su calidad de vida. El
tratamiento adecuado sigue siendo un desafío
abrumador a pesar de los avances en el tratamiento
del dolor, la inflamación y la degeneración mediante
procedimientos farmacológicos y quirúrgicos. Antes de
realizar un procedimiento convencional y quirúrgico,
se debe ofrecer al paciente un plan de tratamiento
gradualmente progresivo, comenzando con una
terapia intervencionista mínimamente invasiva.16-23
para hernia discal sintomática y degeneración, y
artrosis lumbar FJ.
2. ANATOMÍA Y BIOLOGÍA ESPINAL: DISCO
INTERVERTEBRAL Y ARTICULACIÓN
CARITARIA
El disco intervertebral (IVD), el hueso subcondral vertebral
(VSB) y las articulaciones facetarias (FJ) son elementos
anatómicos importantes de un sistema multivariante de la
columna vertebral afectado por dolor y patología
degenerativa (artrosis vertebral u osteoartritis (OA) de la
columna vertebral)24. El disco intervertebral se compone de
distintas regiones anatómicas que incluyen el núcleo
pulposo (NP) similar a un gel central, el anillo fibroso
fibroso periférico (AF) y las placas terminales cartilaginosas
(CEP) en la interfaz craneal y caudal de un lado del disco.
25-27. Los IVD brindan un soporte estable a las vértebras
espinales contiguas y permiten
 Tratamiento PRGF mínimamente invasivo para el dolor lumbar y la enfermedad degenerativa del disco
movimiento a los cuerpos vertebrales, afectando así la
plasticidad de la columna9. Las células del disco (como las
células NP, AF y CEP) participan en la producción y
mantenimiento de las macromoléculas de la matriz del
disco (principalmente proteoglicanos y colágenos) que
finalmente controlan la función biomecánica del DIV.26-28. El
IVD humano adulto normal es principalmente avascular y
solo está inervado en la capa más externa del anillo
fibroso.1, 26. Los nutrientes son necesarios para apoyar la
actividad, viabilidad y función de las células del disco. La
difusión de nutrientes en el disco representa un equilibrio
entre la tasa de suministro de nutrientes (densidad capilar
y transporte) y la tasa de demanda celular (densidad de
células del disco y tasa metabólica)26, 29. Además, los
desechos metabólicos de las células IVD se eliminan por la
ruta inversa antes de que se acumulen dentro del disco.26.
En adultos, en los extremos de cada IVD se encuentra una
bicapa de cartílago (CEP) y hueso (VSB) de la placa terminal.29
que separa el hueso vertebral del propio IVD y evita que el
núcleo pulposo muy hidratado sobresalga hacia las
vértebras vecinas30. A diferencia de los IVD, principalmente
la placa terminal central de VSB está bien inervada, al igual
que la médula vertebral adyacente.30, 31. Se sabe que el VSB
juega un papel importante en la función de la columna,
manteniendo la integridad del IVD y el suministro de
nutrición del disco.24.
En casi todos los niveles de la columna, las facetas lumbares o
articulaciones cigapofisarias son complejos de tres
articulaciones con capacidad biomecánica como estabilizadores
óseos de la columna vertebral posterior que facilitan la
articulación vertebral.32-34. La estructura tridimensional (3D)
está formada por las tres articulaciones entre vértebras
adyacentes: una IVD situada anteriormente y un par de
pequeñas FJ que interactúan para formar un complejo de
movimiento segmentario espinal.32, 35. En cada nivel de la
columna, las FJ bilaterales se colocan simétricamente en
relación con el plano sagital medio en las regiones
posterolaterales de la columna vertebral.33, 35y son las únicas
articulaciones sinoviales verdaderas entre niveles espinales
adyacentes en humanos35. La faceta es una articulación sinovial
diartrodial con superficies de cartílago articular opuestas que
proporcionan un entorno de baja fricción y una cápsula
ligamentosa que encierra el espacio articular. Junto con el
disco, los FJ bilaterales transfieren cargas y guían y restringen
los movimientos en el
15
columna vertebral como resultado de su geometría y
función mecánica33. Las articulaciones facetarias son
anatómica y funcionalmente distintas de la articulación
fibrocartilaginosa del DIV35. Las caras posterior y medial de
las facetas lumbares resisten el desplazamiento hacia
adelante y la rotación. En el segmento L4-S1, el ángulo
varía de 30 a 90 grados, creando más resistencia al
desplazamiento hacia adelante del proceso articular
superior durante la flexión y la extensión, pero
permitiendo más rotación a medida que la columna
lumbar pasa al sacro.34. Se cree que la alineación de las
articulaciones y la distribución de la carga son factores
importantes en el desarrollo y la progresión de la FJ OA.
Funcionalmente, las tres articulaciones de cada segmento
de movimiento son muy interdependientes, de modo que
los cambios en una afectan a las otras dos y viceversa.32, 35.
En la mayoría de los individuos, la patología degenerativa
comienza en el disco y es seguida por cambios en las
articulaciones facetarias que afectan la biomecánica del
complejo 3D.35. Como resultado de los cambios
biomecánicos en un nivel, pueden ocurrir cambios
patológicos en el segmento de movimiento en los niveles
espinales circundantes. En apoyo del concepto de
interdependencia de IVD y FJ, FJ OA en la columna lumbar
ocurre en los niveles principalmente afectados por la
degeneración del disco (L4 - S1)35. Con DDD, la
aproximación de los cuerpos vertebrales aumenta la
compresión en la FJ y cambia la posición relativa de las
superficies FJ correspondientes. El aumento resultante en
la compresión articular acelera el desgaste de la faceta
articular, produciendo cambios en la OA.33.
3. TRATAMIENTO PRGF PARA REDUCIR
EL DOLOR LUMBAR
La aplicación de PRP es un enfoque biológico y
tecnológico para la reparación de tejidos que ha
demostrado ser un tratamiento eficaz para atenuar y
mejorar varias condiciones clínicas al reducir el dolor y
regenerar tejidos.36-40. En los últimos años, el PRP se ha
utilizado en estudios clínicos para el tratamiento de la
FJ vertebral, los ligamentos circundantes, los nervios y
la IVD para tratar el dolor relacionado con la DDD.17-22.
261
 Tratamiento PRGF mínimamente invasivo para el dolor lumbar y la enfermedad degenerativa del disco

15

Desde que se ha desarrollado y caracterizado el concepto

4. NUEVA TÉCNICA PRGF INTRADISCAL PLUS
PRGF (PRGF-Endoret)41-45la aplicación de SCLP-Endoret40ha INTRAARTICULAR CON ARTICULACIÓN
demostrado ser un tratamiento eficaz para atenuar el
FACETARIA
dolor de rodilla y cadera de los pacientes con OA y mejorar
su estado clínico al reducir el dolor articular46, 47.
Recientemente, también se informó en un estudio piloto
En el quirófano del centro de salud, protocolo PRGF de
retrospectivo observacional que las infiltraciones guiadas
espalda baja (Figura 1A) la configuración (Kirchner &
por fluoroscopia de IVD y FJ vertebrales con PRGF-Endoret
Anitua, 2016) es realizada por un equipo clínico ortopédico
en pacientes con dolor lumbar crónico dieron como
calificado bajo los estándares internacionales de la última
resultado una reducción radicular y de dolor lumbar
“Declaración de la Asociación Médica Mundial de
significativa.18.
Helsinki” (Brasil, 2013) revisada.

A la luz de resultados prometedores previos en ciencia

básica48, 49, en ensayos preclínicos y en pacientes
osteoartríticos cuyo dolor crónico se redujo
significativamente después del tratamiento con PRGF47, 50-53,
los resultados sugieren cuatro efectos sinérgicos de PRGF-
Endoret sobre las enfermedades de las articulaciones
sinoviales, a saber, un condroprotector, antiinflamatorio,
modulación del fenotipo celular y atenuación del dolor
articular. Estos efectos hacen de PRGF un fuerte candidato
para el tratamiento de FJ vertebrales y IVDD54.
Los pacientes se colocan en posición prona o lateral
dependiendo de las circunstancias del paciente. Utilizando
una técnica estéril, la faceta intraarticular, el IVD y la
infiltración percutánea peridural de PRGF se realizan bajo
fluoroscopia de rayos X con un arco en C (BV Libra, Philips,
Eindhoven, Países Bajos). Brevemente, el abordaje de
infiltración percutánea de IVD se utiliza en un ángulo
oblicuo entre 30 y 35 grados a lo largo del margen lateral
de la arteria inferior.

HIGO. 1
Preparación PRGF e infiltración de disco y articulación facetaria lumbar. (a) Representación ilustrativa del proceso de obtención del SCLP. Antes de la infiltración
percutánea, la fracción 2 de PRGF se activó con activador de PRGF. (b) Ilustración e imágenes del disco intervertebral lumbar guiadas por fluoroscopia (inserto 1
y 2) e infiltración peridural (inserto 3). (c) Dibujo e infiltraciones de la articulación facetaria lumbar guiadas por fluoroscopia de PRGF que muestran una posición
intradiscal (inserto 1) e intraarticular (inserto 2) de la punta de la aguja (Figura de Kirchner & Anitua, 2016. JCVJS).

262
 Tratamiento PRGF mínimamente invasivo para el dolor lumbar y la enfermedad degenerativa del disco
proceso particular de las vértebras (Figura 1B, insertos
1 y 2) y a través del neuroforamen, preservando la raíz
nerviosa. La posición de la aguja (aguja de Quincke,
22Ga: 178 mm de longitud), que tenía un extremo
doblado manualmente, se guía y confirma bajo una
vista fluoroscópica anteroposterior (AP) y lateral. Una
vez que el extremo de la aguja se ubica en el disco
abultado o herniado, y se verifica infiltrando un poco
de PRGF activado bajo fluoroscopia, se inyectan 3 ml
de PRGF activado en el PN y las áreas deshidratadas
circundantes, prestando atención a no asignar más de
esta cantidad SCLP. Cuando se retira la aguja del disco,
con el mismo procedimiento técnico, se realiza una
infiltración peridural, inyectando 1-2 ml de PRGF
activado (Figura 1B, insertar 3). La infiltración espinal
de FJ se realiza con el mismo procedimiento (Figura 1C,
inserciones 1 y 2). Mientras el paciente se encuentra en
decúbito prono, se localizan y marcan las
articulaciones a inyectar. Después de limpiar y cubrir,
se inserta la aguja espinal de calibre 22 hasta que haga
contacto con la cápsula de la articulación y luego, con
movimientos cuidadosos y refinados, la punta de la
aguja ingresa en la articulación. Una vez que se
confirma la posición de la aguja bajo fluoroscopia, se
inyecta 1 ml de PRGF activado en cada una de las
zigoapofisarias o FJ.
15
5. RESULTADOS
Infiltraciones intradiscales y facetarias de
PRGF: evaluación del dolor mediante EVA
En el estudio retrospectivo realizado por Kirchner & Anitua
201618, la evaluación del dolor se determinó utilizando un
resultado de escala analógica visual (VAS) donde la
puntuación 0 indica "sin dolor" y una puntuación de 10
indica "dolor tan fuerte como podría ser"3, 55. La puntuación
EVA se evaluó en la primera visita antes (línea de base) y
después del procedimiento a los 1, 3 y 6 meses. La
reducción en la puntuación VAS se consideró la medida del
resultado de la terapia intervencionista con PRGF. La
reducción del dolor después de las inyecciones de PRGF-
Endoret mostró una caída estadísticamente significativa
después del tratamiento con respecto a todas las
evaluaciones de tiempo. El análisis de la EVA a lo largo del
tiempo mostró que al final del estudio (seis meses) el 91 %
de los pacientes mostró una puntuación excelente (EVA
0-3), el 8,1 % mostró una mejora moderada (EVA 3,1-6,5) y
el 1,2 % % estuvieron en el puntaje ineficiente (EVA 6.6-10)
(Figura 2).
HIGO. 2
Análisis de la escala analógica visual. Al final del estudio
(después de 6 meses), el 90,7 % de los pacientes reveló
una puntuación excelente (escala visual analógica de 0 a
3), el 8,1 % tuvo una puntuación moderada (escala visual
analógica de 3,1 a 6,5) y el 1,2 % de los pacientes mostró
una puntuación ineficaz (escala analógica visual 6,6-10)
(Figura de Kirchner & Anitua, 2016. JCVJS)
263
 Tratamiento PRGF mínimamente invasivo para el dolor lumbar y la enfermedad degenerativa del disco

15

Teniendo en cuenta las limitaciones e inconvenientes En el tratamiento de la patología de la columna la terapia

abordados en el estudio preliminar que acabamos de PRGF-Endoret, es muy recomendable como terapia de
mencionar18, y la evidencia de otros informes clínicos y de refuerzo adicional y específica para completar el proceso
casos relacionados con la infiltración de PRP para tratar el regenerativo de la columna en todos los pacientes.
dolor lumbar16, 17, 19-22, los autores confían en que las
infiltraciones de IVD y FJ con PRGF deben considerarse una
terapia valiosa en pacientes con dolor lumbar crónico. Terapia intradiscal con PRGF: Reporte de un caso usando técnica de

imagen con resultados de resonancia magnética.

Otro punto importante a considerar es el hecho de que Tras un sobreesfuerzo, un paciente varón de 33 años
aún no se ha establecido un protocolo estandarizado para acudió a la consulta de Traumatología en marzo de
la infiltración de PRP, y la variación de la preparación y los 2014 con dolor lumbar de tres meses de evolución y
procedimientos de PRP necesariamente da como resultado síntomas de lumbago y ciática irradiados a la parte
amplias inconsistencias. Además, los volúmenes de inferior de la pierna derecha y a los dedos del pie.
infiltraciones de PRP, las concentraciones de plaquetas y
las diferencias de tiempo entre inyecciones aún están en Un examen de resonancia magnética inicial en enero de 2014
discusión. reveló una disminución de la señal discal ponderada en T2
(T2W) en el nivel IVD L5-S1 indicativo de un cierto grado

HIGO. 3
Imagen de resonancia magnética a nivel de la columna lumbar L5-S1 que muestra una sección axial y sagital ponderada en T2 (T2W) antes y después del tratamiento intradiscal PRGF. El círculo rojo delinea el tamaño de
la extrusión. (2014) Secciones de resonancia magnética sagital (A) y axial (D) antes del tratamiento. (2016) Secciones sagitales (B) y axiales (E) de MRI posteriores al tratamiento. (2017) Secciones finales de resonancia
magnética en niveles sagitales (C) y axiales (F).

264
 Tratamiento PRGF mínimamente invasivo para el dolor lumbar y la enfermedad degenerativa del disco

15

de degeneración (grado de degeneración grado III de
Pfirrman) y una hernia de disco espinal preforaminal y
posteroparamedial (PP) del lado derecho significativa
(extrusión) (Figura 3A,3D) en el espacio IVD L5-S1 que
causa compresión del saco tecal y la raíz nerviosa
derecha que atraviesa S1.
El paciente accedió a recibir un tratamiento mínimamente
invasivo y se sometió a tres aplicaciones de PRGF
bilaterales durante su terapia completa. En abril de 2014,
se realizó un primer abordaje intradiscal L5-S1, peridural y
de infiltración percutánea radicular del disco guiado por
fluoroscopia en un quirófano en abril de 2014. Más tarde,
la segunda y la tercera terapia PRGF se completaron en un
quirófano ambulatorio adaptado. La segunda infiltración
de PRGF se realizó 20 días después de la primera
aplicación de PRGF en L4-
Niveles L5 y L5-S1. Un año después de la primera
aplicación de PRGF, el paciente recibió su última terapia de
PRGF en los mismos niveles que las infiltraciones de PRGF
ambulatorias anteriores.
tabla 1revisa las medidas (Figura 4) y hallazgos del
análisis de resonancia magnética del paciente antes y
después del tratamiento con PRGF.
Una segunda resonancia magnética realizada aproximadamente dos
años después (Figura 3B,3E) reveló una degeneración de grado III
de Pfirrmann en el espacio discal L5-S1 que no se modificó con
respecto al examen anterior de resonancia magnética de la columna
lumbar posterior. La altura del disco L5-S1 (Figura 4A) (IDH)
permaneció disminuido en comparación con los otros niveles y fue
ligeramente variable desde la resonancia magnética de la columna
lumbar anterior y posterior

HIGO. 4
Secciones axiales y sagitales ponderadas en T2 (T2W) en el nivel de la columna lumbar L5-S1 que muestran mediciones de resonancia magnética (en mm) utilizando la estación
de trabajo remota de imágenes médicas AW 4.3 (GE Healthcare). (A) Mediciones sagitales de la altura del disco intervertebral (IDH) en la parte anterior derecha (RA), media
derecha (RM), posterior derecha (RP), anterior central (CA), media central (CM), posterior central (CP), izquierda Secciones anterior (LP), media izquierda (LM) y posterior
izquierda (LP); (B) Mediciones sagitales de la altura del cuerpo vertebral (VBH) en las secciones L5-Superior anterior (UA), L5-Superior posterior (UP), S1-Inferior anterior (LA),
S1-Inferior posterior (LP); y (C) Dimensión sagital y axial del diámetro de extrusión del disco lumbar en las secciones craneocaudal (CC), laterolateral (LL) y anteroposterior (AP).

265
 Tratamiento PRGF mínimamente invasivo para el dolor lumbar y la enfermedad degenerativa del disco

15

examen. Sin embargo, una importante reabsorción por

6. DISCUSIÓN
extrusión (tabla 1) mostró un diámetro de extrusión (ED)
de PP del lado derecho más pequeño (Figura 4C) a nivel L5-
Kirchner y Anitua18mostró que una terapia
S1 IVD evidenciando una disminución del 42% en el corte
mínimamente invasiva que consiste en infiltraciones
axial latero-lateral (LL) y del 22,5% en el corte sagital AP sin
de PRGF-Endoret de IVD, FJ y espacio peridural en
cambios en el corte sagital craneo-caudal (CC). No se
pacientes con dolor lumbar crónico resultó en una
observó evidencia de compresión del saco tecal y la raíz
reducción significativa del dolor evaluada por el
nerviosa en las imágenes T2W (T2WI). Parámetros
resultado VAS. PRGF-Endoret es un tratamiento sin
analizados en el tiempo para VBH (Figura 4B) mostró una
efectos secundarios y sin complicaciones por parte del
mínima variación de medición (tabla 1). Un último estudio
paciente, por lo que la terapia se puede realizar tantas
de resonancia magnética realizado en enero de 2017
veces como sea necesario en el periodo hasta
mostró pocos cambios con respecto al informe de
completar el tratamiento.
resonancia magnética de 2016 (tabla 1,Figura 3C, y3F). En
particular, la DE permaneció disminuida y casi del mismo
tamaño que las resonancias magnéticas de 2016. Al final del período de seguimiento de seis meses, el 91% de los
pacientes mostró un valor de dolor de 0-3 en la puntuación
VAS, que se considera "excelente" en la literatura.

Parámetros de resonancia magnética: Pre-IRM Post-RM Post-RM

Nivel de columna L5-S1 2014 2016 2017
Altura del disco intervertebral (IDH) mm

Anterior derecho (AR) 1.23 1.35 1.42

Medio derecho (RM) 0.80 0,95 0,95
Posterior derecho (RP) 0.52 0,61 0.52

Centro anterior (CA) 1.49 1.45 1.51

Centro medio (CM) 1.11 1.14 1.02
Centro Posterior (CP) 0,55 0,65 0.49

Anterior Izquierda (LP) 1.40 1.19 1.32

Centro izquierdo (LM) 1.10 0.89 0,94
Posterior Izquierda (LP) 0,66 0,66 0.54

Altura del cuerpo vertebral (VBH) mm

L5-anterior superior (UA) 2.95 2.91 2.86

L5-superior posterior (ARRIBA) 2.93 2.72 2.76

S1-Anterior inferior (LA) 3.29 3.20 3.24

S1-Inferior Posterior (LP) 2.74 2.47 2.49
TABLA 1
Patología del disco lumbar Hernia- Hernia- Hernia- Un análisis de resonancia magnética nuclear (RMN)
Extrusión Extrusión Extrusión previo y posterior al tratamiento realizado en el espacio
discal L5-S1 y el nivel de las vértebras correspondientes.
Diámetro de extrusión (ED) mm De acuerdo con las secciones axiales y sagitales
ponderadas en T2 de la columna lumbar, se utilizó la
Craneo-caudal (CC) 1.06 1.06 1.04 estación de trabajo remota de imágenes médicas en red
AW 4.3 (GE Healthcare) para importar, interpretar y
Latero-lateral (LL) 1.74 1.01 1.10
procesar imágenes DICOM de resonancias magnéticas
Antero-posterior (AP) 1.02 0.79 0,69 para categorizar y obtener mediciones de los siguientes
parámetros: Intervertebral Altura del disco (IDH); Altura
Grado de degeneración discal del Cuerpo Vertebral (VBH); Patología del disco lumbar; y
grado de degeneración discal (Clasificación de
Clasificación de Pfirrmann Grado III Grado III Grado III Pfirrmann).

266
 Tratamiento PRGF mínimamente invasivo para el dolor lumbar y la enfermedad degenerativa del disco
excursión23. Este resultado es consistente con los valores
publicados por Sanchez et. Alabama.47para el tratamiento
de la OA de cadera con infiltración de PRGF, y comparable
a los valores informados por Becker y colaboradores56
usando inyecciones epidurales perineurales de suero
autólogo acondicionado (ACS) en pacientes con
compresión radicular lumbar, y sustancialmente mejor
que el alivio del dolor mostrado por la infiltración de
metilprednisolona en las FJ lumbares57, triamcinolona
en inyecciones perineurales epidurales56o
betametasona en infiltración periganglionar23en
pacientes con dolor lumbar. Sin embargo, el curso del
tratamiento informado por Chatuverdi y coautores57
alcanzó un pico de 93 % de respondedores en la cuarta
semana de tratamiento y luego disminuyó a 62,5 % en
el tercer mes de tratamiento, un resultado que no es
consistente con nuestros resultados.
El informe de Kirchner & Anitua es uno de los pocos en la
literatura clínica sobre el uso de inyecciones de PRP de IVD
y FJ como terapia mínimamente invasiva para tratar el
dolor lumbar y la IVDD.
Hasta ahora, la gran cantidad de estudios de PRP
realizados en la columna vertebral para estudiar el manejo
del dolor y la patología del disco se han centrado en
sistemas in vitro (cultivos celulares) o in vivo (modelo
animal) que han producido resultados positivos
prometedores.58-62. Por el contrario, hasta ahora solo se
han informado dos ensayos clínicos prospectivos.16, 20, 21y
existen tres artículos en la literatura que describen
informes de casos17, 19, 22mostrando mejoras estadísticas y
clínicas positivas basadas en el dolor y los resultados
funcionales.
Centrándose en los estudios clínicos, a principios de 2016,
Tuakli-Wosurnu y sus colegas informaron por primera vez
los resultados de dolor, función y satisfacción de los
participantes en pacientes sometidos a inyección de PRP
intradiscal lumbar (Kit Harvest PRP, Plymounth, MA, EE.
UU.) para dolor lumbar discogénico.20. En relación con el
resultado del dolor, estos autores utilizaron una escala de
calificación numérica (NRS) para describir la intensidad del
dolor. Después de dos meses de seguimiento, alcanzaron
la reducción media máxima del dolor NRS con mejoras
estadísticamente significativas para el participante que
recibió la terapia con PRP. Usando una comparación
aproximada de VAS y NRS como dos
15
diferentes sistemas de evaluación del dolor, Kirchner &
Anitua registraron valores más altos de reducción del
dolor aunque la puntuación media-EVA máxima se obtuvo
a los seis meses18, 20. Sin embargo, Levi et. Alabama.21
utilizando un kit PRP Harvest Smartprep (Harvest,
Plymounth, MA, EE. UU.) similar al utilizado por Tuakli-
Wosurnu y coautores, logró una mejoría máxima de VAS
solo en el 47 % de los pacientes después de 6 meses con
un porcentaje aún menor de mejoría del paciente y
puntuación de VAS valores que Kirchner & Anitua. Levi y
sus colegas informaron como éxito categórico una
disminución de al menos el 50% en el dolor VAS después
del tratamiento con PRP.
Al ofrecer una comparación útil, será útil tener en
cuenta tres consideraciones al interpretar las
diferencias efectivas informadas por los autores
anteriores: (1) los autores han utilizado dos kits de
preparación de PRP diferentes que incluyen un PRP
rico en glóbulos rojos y leucocitos (Harvest) y una
formulación de PRGF sin leucocitos (PRGF-Endoret),
(2) se utilizaron distintas cantidades de volúmenes
de PRP en el disco infiltrado, y (3) diferentes
protocolos de infiltración de volumen total de PRP,
incluida la inyección de otros compuestos en el
mismo nivel IVD, también se realizaron.
También son destacables los informes de casos como el de
Aufiero y colaboradores22, Monfett et. Alabama.19y Mascarinas
y coautores17los cuales reportan valores elevados de EVA y NRS
de alivio del dolor en diferentes momentos post-procedimiento
intradiscal de PRP autólogo.
Hasta la fecha, existe literatura científica limitada con respecto a la
información clínica sobre el efecto del seguimiento del tratamiento
con PRP y el proceso de regeneración espinal estructural. En algunos
casos, se ha documentado un fenómeno bien conocido de regresión
espontánea del material del disco lumbar herniado.63, 64pero el
mecanismo exacto responsable de la regresión de la IVD herniada
sigue siendo controvertido. Mascarinas y coautores17son los
primeros en haber sido mencionados para un informe de caso de
una mejora en la resonancia magnética en la regeneración del disco
después de 1 año de inyección intradiscal de PRP que se
correlaciona con una mejora en el dolor lumbar. Sobre la misma
base que la resonancia magnética proporciona información más
detallada sobre las hernias de disco, en este capítulo se presenta un
informe de caso que muestra una resonancia magnética
considerable.
267
 Tratamiento PRGF mínimamente invasivo para el dolor lumbar y la enfermedad degenerativa del disco
15
mejoras en la reabsorción de IVD después de 2 años después
del tratamiento con PRGF. Como estrategia biológica
desarrollada para la regeneración del DIV, el PRP puede
contribuir a comprender los mecanismos subyacentes a la
regresión de la hernia de disco protruida. La descripción de
este caso podría ilustrar la necesidad de lograr resultados
utilizando técnicas de imagen para la columna lumbar como la
radiología convencional, la resonancia magnética o la
tomografía computarizada-TC.65, 66con el fin de correlacionar las
mejoras del dolor y los resultados funcionales con la
regeneración de estructuras relacionadas con las vértebras en
el campo de la medicina regenerativa de la columna.
Aunque la contribución relativa de varias estructuras en el
dolor lumbar crónico es variada, la fuente del dolor se
atribuye comúnmente a la respuesta inflamatoria de las FJ
y/o IVDD y la herniación de las células debido a estímulos
mecánicos de estrés.57. Las FJ y las IVD experimentan un
proceso degenerativo crónico en respuesta a tensiones
mecánicas no fisiológicas, lo que provoca la escisión del
colágeno y los agrecanos, una disminución de la síntesis
de colágeno y proteoglicanos, un aumento de las
proteasas y la muerte celular que es paralela a la
degeneración del cartílago articular en la OA y cuyo sello
clínico es el dolor articular.35.
Existen varios mecanismos potenciales por los cuales las
infiltraciones de PRGF-Endoret pueden suprimir o
ralentizar el progreso de la DIV y la degeneración
facetaria. PRGF-Endoret es un producto autólogo que
contiene un biomaterial mimético, a saber, la fibrina, que
está integrado con un grupo de factores de crecimiento
(factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), factor de
crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor de
crecimiento similar a la insulina-1 (IGF - 1), factor de
crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor de
crecimiento transformante-β (TGF-β), factor de crecimiento
de hepatocitos (HGF), factor de crecimiento de tejido
conectivo (CTGF) y factor de crecimiento nervioso (NGF))
derivados de plaquetas activadas y plasma, y actuando
como un andamio biológico desde el cual se libera una
administración sostenida y gradual de GF en los sitios
disfuncionales y degenerados en lugar de como una
modalidad de administración en bolo. Es más,44informó
una representación significativa de proteínas de fase
aguda, una fuerte red de proteínas interconectadas
vinculadas a la vía del factor nuclear kB (NF-kB). este
camino es
268
en parte responsable de la respuesta inflamatoria de
las células estresadas como condrocitos, tenocitos,
fibroblastos y macrófagos. Además, tanto IVD como FJ
comparten muchas características de desarrollo,
funcionales y biológicas con el cartílago articular y las
articulaciones sinoviales.67.
In vitro, se ha demostrado que varios de los GF presentes en el
PRP, como TGF-β, IGF-1 y CTGF, ejercen un poderoso efecto
sobre la síntesis y proliferación de la matriz extracelular (ECM)
en IVD68, 69. Además, se ha demostrado que PDGF e IGF1
ejercen una acción de supervivencia celular en las células IVD.70
. Además, a través de TGF-β o como un producto completo de
PRP, se ha demostrado que el PRP promueve la síntesis de
componentes de la MEC como los proteoglicanos y el colágeno
en cultivos de células NP humanas.67, 71. Más importante aún, la
administración de PRP utilizando microesferas de hidrogel de
gelatina biodegradable en un modelo animal de IVD
degenerado dio como resultado una preservación del agua y la
IDH, la supresión de la progresión de la degeneración de IVD y
una síntesis de proteoglicanos 8 semanas después del
tratamiento, lo que destaca la importancia de la entrega de GF
en de manera sostenida y gradual y la efectividad para la
intervención temprana en IVDD72,
62. Se han informado efectos regenerativos similares
aplicando PRP a DDD en modelos animales.61, 73, 74.
La inflamación es un término que abarca fenómenos
clínicos, fisiológicos, celulares y moleculares, siendo el
dolor el sello distintivo o la punta del iceberg subyacente a
la liberación de citocinas proinflamatorias, el catabolismo
de la MEC y la muerte celular. Por lo tanto, el dolor y la
inflamación son las dos caras de la misma moneda, es
decir, el daño tisular. Los datos provenientes de estudios
en animales sugieren fuertemente que las citocinas
proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral-α
(TNF-α), la interleucina-1β (IL-1β) y la interleucina-6 (IL-6)
son fundamentales para la aparición y el mantenimiento
del dolor. proviene principalmente de los tejidos
periféricos dañados75. Por el contrario, las citocinas
antiinflamatorias como la interleucina-4 (IL-4) y la
interleucina-10 (IL-10) tienen propiedades analgésicas.75.
Algunos componentes presentes en PRGF-Endoret (HGF,
lipoxina A4 (LXA4), factor plaquetario 4 (PF4), IGF-1, PDGF y
TGF-β)48, 76-79inhibe la vía de señalización de NF-κB en varios
linajes celulares, incluidos macrófagos, condrocitos y
fibroblastos. NF-kB juega un papel
 Tratamiento PRGF mínimamente invasivo para el dolor lumbar y la enfermedad degenerativa del disco

15

papel importante en la mediación de la expresión
génica de citoquinas proinflamatorias como TNF-α,
IL-1β, prostaglandina E2 (PGE2) y ciclooxigenasa 1
(COX-1) y ciclooxigenasa 2 (COX-2)80.
En consecuencia, es razonable considerar que PRGF-
Endoret podría ejercer un efecto antiapoptótico,
protector de la MEC, antiinflamatorio y reductor del
dolor de forma similar a la de las articulaciones
sinoviales de rodilla y cadera.52, 53, 81. En macrófagos, la
inhibición del NF-κB podría contribuir a la polarización
del fenotipo M1 a M2, favoreciendo así la resolución de
la inflamación y generando un cambio en la MEC de un
entorno proinflamatorio y algésico a un contexto
antiinflamatorio y analgésico. Además, la matriz de
fibrina generada in situ se eliminaría gradualmente
como reposición.
resultado de la activación local del sistema activador del
plasminógeno tisular/plasminógeno. Este proceso de
remodelación fibrinolítica se superpone con el alojamiento
de fibrocondrocitos de supervivencia y células madre
mesenquimales migratorias (MSC), que podrían haber sido
atraídos por quimioatrayentes como SDF-1, HGF, IGF-1,
TGFβ o bFGF secuestrados dentro de la matriz de fibrina y
liberados gradualmente. durante el proceso de
remodelado fibrinolítico82.
Son necesarios más estudios de casos y ensayos clínicos
utilizando métodos estandarizados si queremos
comprender la eficacia de PRGF como un tratamiento
regenerativo mínimamente invasivo para patologías de la
columna donde las mejoras se miden de manera confiable
con respecto a la reducción del dolor y la recuperación de
la estructura y la función.

Expresiones de gratitud

Agradecemos al equipo de radiología de Jordi Catala, en especial a Adolfo Florensa Suriñach y

Laura Lasheras por su colaboración y contribución en los análisis y mediciones de la RM.

269
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275
CAPÍTULO 16

Educación y estandarización de productos

ortobiológicos: pasado, presente y futuro

AUTORES

Sansón S.1.2, Vicente H.3, Ambach M.1.2

1Escuela de Medicina David Geffen en UCLA, Los Ángeles, CA;

2The Orthohealing Center, Los Ángeles, CA
3Centro Médico UC Davis, Departamento de Medicina Física y Rehabilitación, Sacramento, CA

RESUMEN

Desde el comienzo de Orthobiologics, el campo ha seguido
evolucionando y creciendo, creando un marco preliminar
para la aplicación clínica en lesiones musculoesqueléticas.
Con la creciente demanda de una población que envejece y
numerosos médicos que incorporan las técnicas en su
práctica existente, Orthobiologics ha comenzado a
convertirse en casi una subespecialidad propia. Sin
embargo, el auge de los productos ortobiológicos no ha
ido acompañado de un aumento equivalente en estudios
de alto nivel de evidencia, lo que deja gran parte del
campo sin investigar. Hasta la fecha, se han identificado
cuatro generaciones de ortobiológicos: ácido hialurónico
(HA), plasma rico en plaquetas (PRP), concentrado de
médula ósea (BMC) y células madre mesenquimales
derivadas de tejido adiposo (aMSC). Aunque la
investigación
es limitado en todo el campo en su conjunto, están
surgiendo ensayos aleatorios más grandes para las
generaciones anteriores que muestran eficacia terapéutica
para las tendinopatías y la artrosis articular. A medida que
el campo de la ortobiología continúa creciendo, los
primeros investigadores en el campo tienen la
responsabilidad de luchar por la cohesión y la
estandarización en un intento por brindar el más alto nivel
de seguridad y eficacia terapéutica para los pacientes. Para
cumplir con esta responsabilidad y el progreso en el
campo de la ortobiología, es importante establecer una
definición común de las opciones ortobiológicas actuales,
mejorar el acceso a la educación continua y facilitar la
colaboración en investigación en toda la comunidad
médica mundial.

© Springer International Publishing AG, parte de Springer Nature 2018

E. Anitua et al. (eds.),Plasma Rico en Plaquetas en Ortopedia y Medicina Deportiva, 277
https://doi.org/10.1007/978-3-319-63730-3_16
 Educación y estandarización de productos ortobiológicos: pasado, presente y futuro

dieciséis

1. INTRODUCCIÓN clasificados en 4 generaciones: ácido hialurónico (HA),

plasma rico en plaquetas (PRP), concentrado de médula
ósea (BMC) y células madre mesenquimales derivadas de
Durante los últimos 10 años, el campo de la ortobiología tejido adiposo (aMSC) o lipoaspirado.
creció rápidamente y comenzó a establecer una base como
una alternativa potencialmente segura y eficaz para una
variedad de lesiones musculoesqueléticas, incluidas la
osteoartritis y las tendinopatías crónicas. Con la esperanza
de vida en aumento y una población de baby boomers que
2. ÁCIDO HIALURÓNICO
envejece, la demanda de opciones mínimamente invasivas
viables está en su punto más alto. El aumento de la
demanda ha llevado a decenas de médicos a intentar
integrar opciones regenerativas en sus prácticas. Sin Se considera que la primera generación de Orthobiologics
embargo, a medida que el crecimiento exponencial de es el ácido hialurónico (AH), que se ha utilizado como
Orthobiologics continúa disparándose, los esfuerzos de inyectable intraarticular en el tratamiento de la
investigación coordinados no han podido seguir la misma osteoartritis desde finales de la década de 1990. El ácido
trayectoria, lo que resulta en una escasez de estudios de hialurónico es una proteína natural en el cuerpo con
alto nivel de evidencia. A medida que aumenta el volumen propiedades viscoelásticas que ayudan a disminuir las
de médicos que utilizan productos ortobiológicos, la carga fuerzas de fricción dentro de las articulaciones sinoviales.4.
recae en los primeros investigadores en el campo para Durante la degradación articular con osteoartritis, la
luchar por la cohesión y la estandarización en un intento concentración natural de HA dentro del líquido sinovial
de proporcionar el más alto nivel de seguridad y eficacia disminuye y la distribución de HA cambia hacia variantes
terapéutica para los pacientes. Para cumplir con esta de menor peso molecular, lo que conduce a un mayor
responsabilidad y el progreso en el campo de la desgaste de la articulación.5. Además, la HA intraarticular
ortobiología, es importante establecer una definición de bajo peso molecular también se ha asociado con un
común de las opciones ortobiológicas actuales, mejorar el aumento del dolor en la OA.6. El objetivo de la
acceso a la educación continua y facilitar la colaboración administración intraarticular de HA ha sido restaurar la
en investigación en toda la comunidad médica mundial. concentración nativa de HA a su concentración no
patológica. Sin embargo, se han postulado muchos otros
mecanismos terapéuticos teóricos de HA, incluida la
Los tratamientos ortobiológicos, en lo que respecta al absorción de choque.
campo musculoesquelético, se definen como cualquier
modalidad de tratamiento que utiliza componentes
celulares dentro de las células nativas del cuerpo y redirige
su uso hacia los tejidos dañados o enfermos.1.2. A menudo
son versiones concentradas de los fluidos naturales del
cuerpo, como la sangre, la médula ósea o el tejido adiposo.
Más comúnmente, se utilizan como un tratamiento
inyectable para articulaciones, tendones o ligamentos. La
mayoría de las inyecciones ortobiológicas se realizan bajo
la guía de imágenes, ya sea con ultrasonido
musculoesquelético (higo. 1) o guía fluoroscópica3. Sin
embargo, la artroscopia también se puede utilizar para
proporcionar una visualización en color de alta definición
para un despliegue celular preciso. Desde el nacimiento
del término Ortobiológicos, el campo ha continuado
expandiéndose bajo este término general, sin embargo, el
HIGO. 1
núcleo de los tratamientos Ortobiológicos puede ser Inyección de bursa suprarrotuliana derecha bajo control ecográfico.

278
 Educación y estandarización de productos ortobiológicos: pasado, presente y futuro
ción, lubricación articular, efectos antiinflamatorios,
condroprotección, síntesis de proteoglicanos y
alteraciones de la matriz del cartílago5.7. Aunque se
han demostrado muchos mecanismos intrínsecos,
gran parte de los mecanismos condroprotectores y
antiinflamatorios se correlacionan con la unión de HA
al grupo de diferenciación.44(CD 44)8, que inhibe los
efectos proinflamatorios de la interleucina-1beta, lo
que resulta en la regulación a la baja de muchas MMP
asociadas con la degradación del cartílago9.
Aunque HA es nativo del líquido sinovial intraarticular,
las versiones inyectables disponibles actualmente no
existen en forma autóloga y las formulaciones
específicas pueden diferir según el fabricante y la
técnica de producción. Cierta evidencia sugiere que el
AH de mayor peso molecular proporciona mayores
efectos antiinflamatorios, síntesis de proteoglicanos,
lubricación articular y mantenimiento viscoelástico en
comparación con sus contrapartes de AH de menor
peso molecular5. Además, el AH derivado de aves ha
mostrado un perfil de seguridad menos favorable con
un mayor riesgo de reacciones pseudosépticas
intraarticulares localizadas en comparación con el AH
derivado de la fermentación biológica.10.
La eficacia de la HA intraarticular para el tratamiento de los
síntomas dolorosos asociados con la osteoartritis se ha
demostrado en muchos ensayos clínicos.7, a la vez que
proporciona un perfil de seguridad superior en comparación
con el uso continuo de AINE para el control del dolor11-13.
También se ha demostrado que alarga el tiempo desde el
diagnóstico de OA hasta el momento de la artroplastia de
rodilla en pacientes de Medicare (generalmente personas
mayores)14. Las directrices recientes de OARSI para el
tratamiento de la osteoartritis sugieren un "buen" nivel de
evidencia para el tratamiento de la OA con ácido hialurónico
intraarticular15. Sin embargo, metanálisis previos han ilustrado
la heterogeneidad entre estudios en la eficacia de HA para la
osteoartritis, con estudios de menor calidad que revelan
resultados más eficaces.16.17, que proporciona más apoyo a la
necesidad de estudios de alto nivel de evidencia en el campo.
dieciséis
3. PLASMA RICO EN PLAQUETAS
La segunda generación de Ortobiológicos, plasma rico en
plaquetas, fue el primer Ortobiológico autólogo. Aunque el
plasma rico en plaquetas (PRP) no apareció en la literatura
de medicina deportiva hasta aproximadamente 2006, fue
utilizado por primera vez por Ferrari et al en 1987 después
de una cirugía a corazón abierto.18, y se ha utilizado en
muchos otros campos médicos, incluidos ORL, cirugía
maxilofacial, oftalmología, urología, odontología,
cosmética y neurocirugía y cicatrización de heridas
durante bastante tiempo. Teóricamente, la potente
concentración de plaquetas se inyecta en los tejidos
blandos, los tendones o intraarticularmente para estimular
una respuesta inflamatoria, ya que se componen de un
cóctel indiferenciado de mediadores antiinflamatorios,
proinflamatorios, anabólicos y catabólicos, en un intento
de obtener la respuesta curativa natural del cuerpo. Los
gránulos alfa dentro de las plaquetas actúan como el
centro de almacenamiento primario para una variedad de
factores de crecimiento, incluido el factor de crecimiento
transformante beta (TGFbeta), el factor de crecimiento
endotelial vascular (VEGF), el factor de crecimiento
derivado de plaquetas (PDGF),19.20. Las teorías más
recientes sobre el mecanismo del PRP sugieren que la
aplicación intraarticular puede potencialmente alterar
todo el entorno articular a través de sus efectos en la
cascada de señalización, creando un entorno inflamatorio
más ventajoso para la curación.21. Los cambios en el
entorno celular pueden ejercer potencialmente beneficios
terapéuticos al actuar sobre células de tejido articular
localizadas, como los sinoviocitos o las células meniscales,
promoviendo la quimioatracción de las células curativas
nativas del cuerpo hacia el tejido dañado.22.23, o por efecto
analgésico directo24. Aunque la investigación continúa
investigando tales teorías, se desconoce el mecanismo de
acción específico para los beneficios clínicos del PRP. Sin
embargo, la etiología de sus efectos terapéuticos
probablemente sea multifactorial y potencialmente
variable entre diferentes tipos de tejido.
Hasta la fecha, la mayor parte de la literatura sobre PRP consiste en
pequeñas series de casos con resultados mixtos y un volumen
decepcionante de estudios de evidencia de alto nivel. Sin embargo,
últimamente, estudios controlados aleatorios más grandes
279
 Educación y estandarización de productos ortobiológicos: pasado, presente y futuro

dieciséis

los ensayos han demostrado una eficacia superior en Últimamente, más médicos están utilizando la citometría
áreas como las tendinopatías crónicas25.26y artrosis de celular en el punto de atención para analizar los productos
rodilla27. También se han publicado investigaciones que sanguíneos y establecer una mayor estandarización celular
sugieren los beneficios terapéuticos de combinar PRP con del PRP inyectable (higo. 3). En un intento por facilitar la
otros tratamientos ortobiológicos como el AH28 clasificación uniforme de PRP, los investigadores han
o MSC29.30, además de utilizar múltiples productos establecido la clasificación PLRA PRP, que clasifica el PRP
ortobiológicos en una secuencia específica como protocolo según la concentración de plaquetas, leucocitos, glóbulos
de tratamiento para la osteoartritis31. Además, se han rojos y la técnica de activación.33. El uso de clasificación de
establecido protocolos de ejercicios de recuperación y rutina conducirá a formulaciones de PRP más
rehabilitación post-PRP que establecen un marco personalizadas para maximizar la eficacia terapéutica para
preliminar para que médicos y terapeutas proporcionen trastornos musculoesqueléticos específicos y ayudar con la
un tratamiento óptimo para la vuelta al deporte.32. interpretación de ensayos clínicos. La investigación inicial
sugiere que el PRP pobre en leucocitos puede tener una
El plasma rico en plaquetas se deriva de la sangre venosa mayor eficacia con la aplicación intraarticular34.35. A medida
de un paciente. La sangre se extrae de la vena del que la investigación continúa expandiéndose en el área de
paciente, se procesa en una centrífuga y se obtiene un PRP, las nuevas generaciones de productos ortobiológicos
concentrado celular, incluida la capa leucocitaria, que también comienzan a establecer un marco terapéutico.
contiene la mayor concentración de plaquetas.20, se extrae
y se utiliza como tratamiento inyectable (higo. 2). Muchos
investigadores han comenzado a enfatizar que no todos
los PRP se crean por igual. Actualmente, existen múltiples
técnicas de procesamiento celular para la extracción de
PRP. Algunos profesionales utilizan kits de procesamiento
de PRP estandarizados, que difieren ampliamente según el
fabricante con respecto a la composición celular y los
métodos de administración. Mientras que otros
practicantes realizan técnicas más individualizadas,
utilizando ciclos de centrifugación de centrifugado simple
y doble y procedimientos de laboratorio más precisos.32.

plaquetas
Plasma

Capa leucocitaria
leucocitos, monocitos,
Células progenitoras

Las células rojas de la sangre

Granulocitos

HIGO. 2
Después de que la sangre venosa se procesa en una centrífuga, se separa en tres
capas: plasma, capa leucocitaria y glóbulos rojos. La capa leucocitaria contiene
plaquetas, que almacenan una variedad de potentes factores de crecimiento, que
se cree que son un mecanismo principal del PRP. (Foto cortesía de Ted Sand PhD)
HIGO. 3
Este es un análisis de citometría celular de sangre venosa utilizando Beckman
Coulter ACT 5 DIFF CTL PLUS. Esta muestra es un ejemplo de datos de
precentrifugación, señalados por la concentración normal de plaquetas. Los
datos de citometría se utilizan para clasificar PRP según el sistema de clasificación
PLRA PRP.

280
 Educación y estandarización de productos ortobiológicos: pasado, presente y futuro
4. CONCENTRADO DE MÉDULA ÓSEA
El Concentrado de Médula Ósea (BMC) es considerado
la 3ra generación de tratamiento Ortobiológico. Tiene
una potente mezcla de células madre mesenquimales
(MSC), células hematopoyéticas, plaquetas y citocinas
que se destacan por poseer propiedades
antiinflamatorias, inmunomoduladoras y
condrogénicas, que actúan como base de su potencial
regenerativo.36. Aunque se desconoce el mecanismo
exacto, se plantea la hipótesis de que el entorno del
concentrado de médula ósea induce la diferenciación y
proliferación de células madre residentes o posee un
potencial condrogénico innato.36. La médula ósea se
aspira más comúnmente de la cresta ilíaca posterior,
utilizando ultrasonido o guía fluoroscópica. El aspirado
de médula ósea se somete a procesamiento celular a
través de mecanismos de centrifugación similares a los
del plasma rico en plaquetas. Actualmente, los
médicos tienen múltiples opciones para la
concentración de la médula, ya sea a través de kits
estandarizados del fabricante o técnicas de laboratorio
individualizadas, muy similares a las opciones de PRP.
Similar al PRP, la amplia variabilidad con la aspiración
de médula ósea y la concentración entre los médicos
se ha sumado a la ambigüedad con los tratamientos
estandarizados y los esfuerzos de investigación. Como
una de las generaciones más nuevas de
Orthobiologics, BMC tiene una escasez de estudios de
alto nivel o ensayos aleatorios. Aunque gran parte de
la investigación inicial ha sido mixta,31,36-39. Los médicos
selectos han comenzado a utilizar la citometría celular
con procedimientos BMC, similar a la clasificación PLRA
PRP, sin embargo, actualmente no existe una
clasificación estandarizada.
dieciséis
5. CÉLULAS MADRE MESENQUIMALES
DERIVADAS DE ADIPOSO (AMSCS)
A medida que el campo de los productos ortobiológicos
continúa desarrollándose, los esfuerzos de investigación
continúan refinando nuestra comprensión científica,
abriendo posibilidades para futuras generaciones de
productos ortobiológicos. La literatura reciente ha
sugerido un origen perivascular de las CMM, en forma de
pericitos.40, lo que ha llevado a la exploración de otras
fuentes autólogas de células madre mesenquimales,
incluida la cuarta generación más reciente de
ortobiológicos: lipoaspirado/células madre
mesenquimales derivadas de tejido adiposo (o ahora
denominadas "células de señalización medicinal"). En
comparación con BMC, el lipoaspirado procesado / MSC
derivadas de tejido adiposo (aMSC) tiene ventajas, ya que
se obtiene en cantidades mucho mayores y con técnicas
menos invasivas bajo anestesia local y lipectomía asistida
por vacío. Al igual que BMC, el lipoaspirado procesado ha
mostrado diferenciación en linajes condrogénicos,
osteogénicos, adipogénicos, miogénicos y neurogénicos
en presencia de factores de inducción específicos del
linaje.41.42. Aunque, algunas investigaciones han ilustrado
que los aMSC en realidad poseen un mayor número de
MSC40, los datos son mixtos en cuanto a si las aMSC tienen
un potencial osteogénico equivalente al de las BMC43.44.
Además, se ha demostrado que las aMSC son un
inmunomodulador más potente en comparación con las
MSC derivadas de la médula ósea, aunque aún no se ha
determinado el beneficio clínico de tal diferencia.45. La
investigación preliminar sugiere que las aMSC exhiben un
efecto antiinflamatorio en los condrocitos y los sinoviocitos
en pacientes con osteoartritis.46. Además, un estudio
examinó la combinación de BMC con aMSC, aunque no se
detectó un efecto aditivo.38.
281
 Educación y estandarización de productos ortobiológicos: pasado, presente y futuro
dieciséis
6. FUTURAS GENERACIONES
También se ha demostrado que una opción ortobiológica
alogénica emergente, el tejido amniótico, es una fuente de
MSC.47.48. Sin embargo, no posee el mismo volumen de
celda residente que BMC y aM-SC.40. Existen pocos ensayos
en humanos para aplicaciones de membranas amnióticas
en humanos, pero pequeños estudios de casos han
demostrado eficacia para la tendinopatía del codo.49y
fascitis plantar50, mientras que los estudios preliminares
en animales han sugerido aplicaciones potencialmente
positivas para las lesiones de los tendones51y osteoartritis
52 . Hasta la fecha, esta fuente de MSC es la menos
investigada y una de las más nuevas en el horizonte.
7. DIRECCIONES FUTURAS
El campo de la ortobiología se enfrenta a la carga de equilibrar
el inmenso crecimiento y la diversificación con una base
científica firme. Y, a medida que se amplía la separación, la
falta de estandarización y uniformidad entre los profesionales
se vuelve significativamente más evidente. Aún más, el campo
en su conjunto continúa expandiéndose a un ritmo primordial,
con el riesgo de diluir los principios básicos de la ortobiología,
si no se combina con esfuerzos de investigación coordinados y
educación continua. Actualmente, hay muchas organizaciones
nacionales y sociedades médicas que han comenzado a
integrar la ortobiología, más notablemente AAOSM, Isokinetics,
ICRS, así como muchas otras sociedades ortopédicas y de
columna. Además, comienzan a formarse conferencias y
talleres educativos, que enseñan a los profesionales sobre las
opciones de tratamiento emergentes, el procesamiento celular,
y técnicas de inyección. Sin embargo, en este momento, el
entorno educativo para Orthobiologics está desarticulado, lo
que dificulta que los médicos no solo se mantengan
actualizados con la investigación emergente, sino que también
adquieran las habilidades prácticas necesarias para ejecutar de
manera segura los tratamientos en sus prácticas.
282
En lugar de proporcionar pequeñas sesiones de
trabajo como parte de una conferencia
ortopédica de amplio espectro, los eventos más
completos en el campo de la ortobiología
brindan a los médicos y cirujanos una ventanilla
única para todo lo relacionado con la
ortobiología. Lo más notable es que el
Orthobiologic Institute (TOBI) se ha establecido
como el principal evento anual, centrándose
únicamente en PRP, BMC, Lipoaspirate y áreas
emergentes de Orthobiologics. Comenzando
con su primer simposio anual hace solo 8 años,
y un pequeño grupo de 25 médicos, la reunión
anual ha aumentado a más de 500 asistentes,
en representación de más de 30 países, que
incluyen médicos y cirujanos de una gran
variedad de especialidades sinérgicas. El
simposio anual TOBI no solo proporciona la
investigación más actualizada,
En el futuro, las conferencias y las organizaciones
nacionales que brindan educación continua en el campo
de la ortobiología pueden potencialmente colaborar para
formar una certificación de la junta o un certificado de
competencia para tales especialidades. Aunque la mayoría
de los médicos están aprendiendo los principios de la
ortobiología después de la capacitación de residencia a
través de conferencias y talleres, es probable que la
generación más joven de médicos comience a tener una
exposición más temprana a la ortobiología en ciertas
especialidades médicas, como medicina física y
rehabilitación, manejo del dolor, medicina deportiva o
Cirugía Ortopédica. Además, últimamente han comenzado
a formarse numerosas oportunidades de becas no
acreditadas, que brindan a los nuevos graduados de
residencia más capacitación especializada bajo un mentor
ortobiológico.
Debido a la amplia diversidad de tratamientos en la
industria, los futuros esfuerzos de investigación de
Orthobiologics incorporarán un software de
registro de datos internacional para monitorear los
resultados de los pacientes, realizar un
seguimiento de la seguridad del paciente y analizar
las composiciones celulares para formulaciones
biológicas. Recientemente, los coautores de
 Educación y estandarización de productos ortobiológicos: pasado, presente y futuro

dieciséis

este capítulo para proporcionar un marco para recopilar datos

de pacientes para elevar el campo en su conjunto y mejorar la
seguridad y la calidad de los tratamientos ortobiológicos.
Mayores cantidades de datos de PRP, BMC y Lipoaspirate
permitirán mejorar la eficacia y la estandarización de los
tratamientos, con estudios de investigación de mayor potencia
y más especificidad de tratamiento. También es posible que el
análisis predictivo y la integración de Precision Medicine, un
modelo médico que propone la personalización de la atención
médica para cada individuo, pueda ayudar a guiar los
esfuerzos de investigación y formular protocolos de
tratamiento en el futuro.

En su conjunto, el campo de la Ortobiología está lejos de

donde empezó. Aunque, incluso con unas dos décadas de
expansión y descubrimiento científico, las cuatro
generaciones distintas de productos ortobiológicos
carecen de una definición real de lo que son y cómo deben
usarse. A partir de ahora, podemos afirmar con confianza
que el ácido hialurónico, el plasma rico en plaquetas, el
concentrado de médula ósea y el tejido adiposo se han
hecho un hueco en el futuro de Orthobiologics. Sin
embargo, la investigación sobre sus aplicaciones
terapéuticas, composiciones celulares óptimas y
protocolos de tratamiento va a la zaga de su uso
generalizado. Con más opciones biológicas comerciales
apareciendo rápidamente, le corresponde a la industria
establecer un marco adecuado para las opciones
biológicas preexistentes, antes de pasar a los inyectables
más nuevos. Como diría el estado actual de
Orthobiologics, la carga recae en el médico para aumentar
su educación a través de conferencias anuales, como The
Orthobiologic Institute (TOBI), y realizar más esfuerzos de
investigación en colaboración. Aunque no podemos
predecir dónde estará el campo dentro de otros 10 años,
al establecer más oportunidades para la educación médica
y la investigación coordinada, podemos ayudar a
aumentar la credibilidad de Orthobiologic y asegurar su
longevidad como una herramienta mínimamente invasiva
para combatir las enfermedades musculoesqueléticas.

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