Estudios de Estabilidad en

Medicamentos Reconstituidos
y Multidosis
M.Sc Erica Rodrigues de Souza
ericarsfarma@gmail.com
INTRODUCCIÓN:

• Estudio de Estabilidad: estudio para probar y proporcionar evidencia sobre la

variación en la calidad de un IFA o medicamento en función del tiempo, dada la
influencia de una variedad de factores ambientales, como la temperatura, la humedad
y la luz, además de otros factores relacionados con el producto en sí, como las
propiedades físicas y químicas del IFA y los excipientes farmacéuticos, así como la
forma farmacéutica, el proceso de fabricación, el tipo y las propiedades de los
materiales de empaque, a fin de establecer el periodo de validez.
INTRODUCCIÓN:

• Tipos de Estudios de Estabilidad:

 Largo Plazo

 Acelerado

 Fotoestabilidad

 Recontituidos

 Multidosis (Uso)
INTRODUCCIÓN:

• Estudio de Estabilidad Largo Plazo: estudio para verificar las características físicas,
químicas y microbiológicas del IFA y del fármaco, en las condiciones de
almacenamiento y vida útil propuestas, y así determinar su validez.
INTRODUCCIÓN:

• Estudio de Estabilidad Acelerado: Estudio de estabilidad diseñado para aumentar

la velocidad de degradación química o los cambios físicos de un principio activo o un
producto farmacéutico usando condiciones de almacenamiento severas de
temperatura y humedad como parte de un programa de almacenamiento formal,
definitivo.
INTRODUCCIÓN:

• Estudio de Fotoestabilidad: estudio que tiene la finalidad de demonstrar que el IFA

y el fármaco, cuando exposto à luz de manera controlada es estabile. Tiene la
finalidad de determinar también el grado en que la fotorreacciones afectan la
composición de las formas farmacéuticas. Estas pruebas consisten en iluminar los
productos de manera controlada para determinar si son fotoestables o cuantificar el
grado de fotodegradación.
INTRODUCCIÓN:

• Estudio de Estabilidad de Productos Reconstituidos: estudio que tiene la finalidad

de demonstrar la estabilidad después de la reconstitución o dilución del fármaco de
permanecer dentro de las especificaciones establecidas, asegurando sus
características después de la reconstitución y/o después de la dilución dentro del
plazo informado por el fabricante en todos los diluyentes del prospecto.
INTRODUCCIÓN:

• Estudio de Estabilidad Multidosis (Uso): estudio diseñado para medicamentos

multidosis, con el objeto de brindar información inicial y final que acredite el período
de uso durante el cual el medicamento mantiene su estabilidad, luego de la apertura y
posterior reapertura del envase primario, y almacenamiento en las condiciones que
determine el período de uso.
 Estudios de Estabilidad
Medicamentos Reconstituidos
MEDICAMENTOS RECONSTITUIDOS:

• Para los medicamentos que requieren reconstitución o dilución antes de su

uso, se debe realizar un estudio adicional para determinar la vida útil en uso
del producto terminado.
MEDICAMENTOS RECONSTITUIDOS :

• El medicamento estará exento del estudio de estabilidad posterior a la reconstitución o

posterior a la dilución cuando se cumplan las dos condiciones siguientes:

• I- se recomienda explícitamente en el prospecto la administración inmediatamente

después de la reconstitución o dilución; y

• II- el Envase Primario no es Multidosis.

MEDICAMENTOS RECONSTITUIDOS :

• La estabilidad después de la reconstitución o dilución debe probarse mínimamente al

inicio y al final del estudio de estabilidad a largo plazo.

• Cuando se envía con un estudio de estabilidad en curso, la estabilidad después de la

reconstitución o dilución también debe probarse dentro de los 12 meses o en el último
tiempo disponible antes de la sumisión.
MEDICAMENTOS RECONSTITUIDOS :

• El estudio de estabilidad posterior a la reconstitución o dilución debe realizarse

utilizando todos los diluyentes de reconstitución o dilución especificados en el
prospecto.

• En el Estudio de Estabilidad después de reconstitución o dilución, debe presentarse

un estudio que demuestre la estabilidad del fármaco frente a la exposición a la luz en
las condiciones de uso.
CONCEPTOS GENERALES:

• La estabilidad después de reconstituido y/o dilución es la capacidad del fármaco

de mantener sus especificaciones establecidas, teniendo sus características
aseguradas después de la reconstitución y/o después de la dilución dentro del
período informado por el fabricante.
CONCEPTOS GENERALES:

• Reconstitución: La reconstitución de un fármaco es cuando, a partir

de un polvo, se agrega un líquido para su reconstitución, obteniendo la
forma en que debe ser administrado al paciente o diluido para su
posterior administración.

• Dilución y/o mezcla: La dilución de un medicamento es cuando a

partir de una solución o un polvo previamente reconstituido, este
contenido se agrega a un líquido para su dilución y posterior
administración al paciente.
PRINCIPALES RUTAS DE ADMINISTRACIÓN:

1. Intramuscular
PRINCIPALES RUTAS DE ADMINISTRACIÓN:

1. Intravenosa – Infusión Directa

PRINCIPALES RUTAS DE ADMINISTRACIÓN:

1. Intravenosa – Infusión Lento

DILUYENTES:

1. Agua para inyección – agua estéril

2. Agua bacteriostática – agua con adición de alcohol bencílico

3. Solución salina 0,45% e 0,9% – agua con cloruro de sódio

4. Glucosa 2,5%, 5% e 10% – glucosa en agua

5. Solución glucofisiológica 2,5% + 0,45% o 5% + 0,9% – glucosa en cloruro de sódio

DILUYENTES:

6. Solución de ringer – cloruro de sódio, cloruro de cálcio y cloruro de potásio en agua

7. Solución de ringer lactato – cloruro de sódio, cloruro de cálcio, cloruro de potásio

y lactato de sódio en agua

8. Lidocaína 1% o 2% – anestésico usado en la reconstitución de produtos con

indicación intramuscular que son muy dolorosos.
MATERIALES BOLSAS DE INFUSIÒN:

• EVA (etinil vinil acetato)

• PVC (policloreto de vinila)

• PP (polipropileno)

• HDPE (polietileno)
VOLÚMENES:

• 50 mL

• 100mL

• 250 mL

• 500 mL

• 1000 mL
CONCENTRACIONES DEL ESTUDIO:

• ICH Q8 (R2), Pharmaceutical Development Section, 2.6:

Se debe abordar la compatibilidad del producto con los diluyentes de reconstitución para
proporcionar información adecuada y de apoyo para el etiquetado. Esta información debe
cubrir la vida útil recomendada en uso, la temperatura de almacenamiento recomendada
y las concentraciones extremas probables.
TIEMPOS DE ANÁLISIS:

• Los tiempos de análisis para el estudio después de reconstituido y en mezcla y/o

diluido deben ser inicial (inmediatamente después de la reconstitución y/o dilución) y
final según la estabilidad máxima indicada en el prospecto.

• Se recomienda incluir tiempos intermedios para estudios superiores a 48 horas, en

caso de que el producto no apruebe el final propuesto.
EVALUACIÓN DEL PROSPECTO:

• Se debe evaluar el prospecto, con énfasis en los siguientes ítems para definir los
parámetros del estudio después de reconstituido y en mezcla o diluido:

• Posología

• Método de Administración

• Conservación

• Otros
EVALUACIÓN DEL PROSPECTO:

succinato sódico de hidrocortisona

Evaluar las siguientes informaciones:

• Presentación y vía de administración: polvo para inyección, en vial de 100mg de

hidrocortisona

• Vía de administración: intramuscular o intravenosa

• Reconstitución: disolver en 2mL de agua

• Dilución: glucosa 5%, solución salina y solución glicofisiológico

• Volumen de bolsa: 500mL y 1000mL

• Condiciones del estudio: temperatura ambiente y refrigeración

• Periodo del estudio: T0 y T24h (ambiente) T0 y T3días (refrigeración)

EVALUACIÓN DE LOS RESULTADOS:

Es necesario evaluar:

• Resultados dentro de la especificación

• Coherencia entre los datos inicial y final

• Si es necesario, proponga especificaciones únicas para pruebas físicas

• Si falla algún diluyente, proponga un cambio en el prospecto

• Si el tiempo de análisis final esta fuera de la especificación, evalúe la última vez que se aprobó el
producto y proponga un cambio en el prospecto
Estudios de Estabilidad
Multidosis
INTRODUCCIÓN:

• Los medicamentos multidosis son aquellos que contienen cantidad para más
de una administración. Puesto que se abren en más de una ocasión, el riesgo
de que el medicamento se deteriore o de que presente contaminación
microbiana es mayor que en aquellos otros medicamentos que son de un solo
uso.
Jarabes Tabletas Tabletas blister

Colirios Cremas Inyectables

INTRODUCCIÓN:

• La utilización de medicamentos en envases multidosis es habitual en los

hospitales (insulinas, lidocaína, soluciones orales, etc.), pero también puede
puede ocurrir en la rutina de los pacientes (cremas , pomadas y jarabes) . Una
inadecuada utilización de estos puede resultar perjudicial para el paciente al
comprometer su seguridad, sobre todo en aquellos medicamentos destinados a
su administración parenteral. Un aspecto necesario para mejorar su utilización
es conocer su periodo de estabilidad después de su primera apertura.
INTRODUCCIÓN:

• Para los medicamentos en envases multidosis, se debe realizar un estudio

adicional para determinar la vida útil del producto después de su apertura.

• El estudio de estabilidad en uso debe realizarse bajo una de las condiciones

del estudio de estabilidad a largo plazo y debe simular el uso del producto.
INTRODUCCIÓN:

• La estabilidad en uso debe probarse mínimamente al inicio y al final del estudio

de estabilidad a largo plazo.

• Cuando hay una presentación con un estudio de estabilidad en curso, la

estabilidad en uso también debe probarse en el período de 12 meses o en el
último tiempo disponible antes de la sumisión.
• Ejemplo: estudio largo plazo 24 meses

Estudio Multidosis: T0 + T12M + T24M

CONCEPTOS GENERALES

• Objetivo: un estudio para evaluar la estabilidad de los

productos multidosis, después de la primera apertura
del frasco y durante el periodo de uso, comprobando
así su estabilidad en uso.
POSOLOGÍA DEFINIDA:

• Para medicamentos con posología definida, el estudio de

estabilidad en uso debe demostrar la estabilidad durante
el período máximo de duración del tratamiento,
considerando la posología más baja.
EJEMPLO POSOLOGÍA DEFINIDA:

Aciclovir crema
Aplicar cinco veces al día, aproximadamente cada cuatro horas omitiendo la aplicación de
la noche. Se debe continuar el tratamiento durante 5 días. Si no se ha producido la
curación en 5 días, el tratamiento puede prolongarse durante 5 días más hasta un total de
10 días.

 Periodo máximo de duración: ?

 Posología más baja: ?
NO HAY POSOLOGÍA DEFINIDA:
• Para medicamentos sin una dosis mínima definida o para uso esporádico, el Estudio de
Estabilidad en Uso debe realizarse de acuerdo con una de las siguientes opciones:

• I- hasta el final de la vida útil propuesta para el producto cerrado;

• II- hasta que haya una falla en alguna prueba; o

• III- hasta el período de validez preestablecido después de su apertura, considerando

resultados previos del Estudio de Estabilidad en Uso.
EJEMPLO POSOLOGÍA SIN DOSIS MINIMA DEFINIDA:

Paracetamol + Ibuprofeno
Un comprimido (500 mg de paracetamol y 150 mg de ibuprofeno) o dos comprimidos
(1000 mg de paracetamol y 300 mg de ibuprofeno) cada seis horas, según sea necesario.,
hasta un máximo de seis comprimidos en 24 horas.

 hasta el final de la vida útil propuesta para el producto cerrado;

 hasta que haya una falla en alguna prueba.
CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO

Los empaques de muestra deben abrirse para retirar

la muestra inicial y luego, durante todo el período de
estudio, deben almacenarse en las mismas
condiciones que el estudio de larga duración
(cámara climática o cámara fría).
TIEMPOS DE ANÁLISIS:

• El estudio de estabilidad en uso deberá acreditar estabilidad, al menos, por el

período previsto para la permanencia del medicamento en su Envase Primario,
luego de abierto, presentando:

• I- resultado inicial, que corresponde al producto antes o inmediatamente después

de la apertura; y

• II- resultado al final del período de uso.

TESTES A REALIZAR:

• En el estudio de estabilidad en uso, todas las pruebas previstas en el protocolo del

estudio de estabilidad a largo plazo deben realizarse durante los tiempos previstos en los
estudios.

• Cuando no se realiza alguna prueba, o se produce un cambio en las especificaciones, se

debe presentar la justificación técnica correspondiente.
EVALUACIÓN DEL PROSPECTO:
• Exemplo – la dosis mínima es de una tableta cada 12 horas,
durante 5 días, y la presentación es un frasco con 20 unidades.
El estudio debe planificarse abriendo el frasco y extrayendo una
tableta cada 12 horas. El análisis final debe realizarse en la
última tableta que si quedar después del ultimo .
PLANEAMENTO DE UN ESTUDIO MULTIDOSIS - TABLETAS EN FRASCO

Posología: un comprimido cada doce horas, por 5 días.

Día 1 Día 2 Día 3 Día 4 Día 5

Abertura del frasco
Retirar 1 unidad del
retirar 1 unidad del Retirar 1 unidad Retirar 1 unidad Retirar 1 unidad
frasco y conducir los
frasco y conducir cada 12h y cada 12h y cada 12h y
análisis en la ultima
los análisis descartar la tableta descartar la tableta descartar la tableta
retirada del día

 Análisis Inicial
NA NA NA  Análisis Final FQ
FQ

 Análisis Inicial  Análisis Final

NA NA NA
Microbiológica Microbiológica
CONCLUSIÓN DE LOS ESTUDIOS

La conclusión debe contener:

I- abordar cómo varía la calidad del fármaco durante el tiempo, debido a la

influencia de las condiciones de los estudios realizados;

II- sugerir la fecha de caducidad del producto;

III- recomendar condiciones de almacenamiento.

EVALUACIÓN DE LOS RESULTADOS:

• Es necesario evaluar:
• Resultados dentro de la especificación

• Coherencia entre los datos inicial y final

• Si el punto final falla, evalúe la última vez que se aprobó el producto y proponga un
cambio en el prospecto.