TEMA 1: INTRODUCCIÓN A LA REGULACIÓN METABÓLICA

DE LA IMPORTANCIA DE FORMAR PARTE DE UNA RED

1. Los principios que rigen el metabolismo son universales.

2. Las dos fuentes de energía que pueden usar los seres vivos son la química y la lumínica.
3. Los procesos bioquímicos esenciales son comunes en todos los seres vivos.
4. El pensamiento reduccionista ha sido desplazado por un pensamiento holista, en el que nuestro flujo de
información en este caso se trata de redes ``retroalimentadas´´. En el sistema emergen propiedades nuevas
que no podemos deducir en el estudio de los elementos por separados.
5. Red metabólica, formas de obtener energía en un organismo dependen unas de otras.
6. Las interacciones entre los elementos de la red no son permanentes, sino que cambian tanto en el tiempo como
en el espacio. Esta cualidad proporciona plasticidad al sistema para variar características en el sistema para
responder al medio.
7. Las células son sistemas abiertos. El estado estacionario en el que se encuentra cualquier ser vivo es dinámico.
Permite su adaptación a cambios en las condiciones internas o externas.
Metabolismo: Proceso por el cual los seres vivos adquieren y utilizan la energía libre para llevar a cabo sus diversas
funciones. Es el conjunto de reacciones químicas dirigidas al mantenimiento y actividad celular constituyendo una red
interconectada que nos permite mantener un estado estacionario para realizar un trabajo (el trabajo es el cambio de
energía libre de Gibbs) dinámico dentro de un estado alejado del equilibrio. De esta manera, los seres vivos
necesitamos estar constantemente intercambiando energía con el medio, aumentando el factor entrópico y utilizando
el entálpico como fuente de energía directa o indirecta. Estos procesos comprenden la fotosíntesis, ciclo de Krebs,
metabolismo de los ácidos grasos…

Las vías metabólicas se catalogan en:

 Catabólicas: usan metabolitos ricos en energía. Oxidación de los componentes, libera energía, se emplea en el
anabolismo.

 Anabólicas: consumiendo energía están destinadas a sintetizar los constituyentes celulares a partir de los
precursores moleculares.

CONSIDERACIONES ENERGÉTICAS.

- Reacciones termodinámicamente desfavorables se ven impulsadas por reacciones exergónicas: la

oxidación metabólica desprende energía que puede ser capturada, no transfiere los electrones directamente al
aceptor final (se desperdiciaría energía), este aceptor final puede ser moléculas distintas del oxígeno como el
sulfato, piruvato…
- Las rutas de síntesis y degradación deben estar reguladas por separado. Una ruta biosintética no es
simplemente el inverso de una degradativa. Empiezan y terminan en los mismos metabolitos, pero las reacciones
son diferentes. Puntos de regulación con enzimas que no son comunes. Esto evita el despilfarro energético.
Ciclos de sustrato: Mecanismo de regulación muy eficaz, puesto que un pequeño cambio en la actividad en una
o ambas enzimas tiene importante efecto en el flujo de metabolitos en uno o ambos sentidos.
- Las rutas metabólicas tienen lugar en ubicaciones específicas: Gran parte de las rutas se encuentran
compartimentalizadas. En las células procariotas las rutas se localizan en ciertas áreas del citosol, con
interacciones del tipo proteína-proteína que se establecen entre las enzimas que participan en la ruta. En las
células eucariotas las mismas enzimas presentan estrategias diferentes. Se requieren mecanismos de transporte
con trasvase y cofactores enzimáticos y moléculas portadoras de energía entre los diferentes compartimentos. En
organismos pluricelulares la compartimentalización va mucho más allá del nivel celular (sistémico)
- Las reacciones con grandes cambios de energía libre negativa son generalmente puntos de regulación
del flujo a través de las rutas: el flujo de metabolitos es = Δvf-Vi
- Los ácidos grasos son una fuente de energía más eficaz que los carbohidratos: los compuestos más
reducidos proporcionan mayor energía
- Las características termodinámicas de una ruta proporcionan información sobre su regulación:
Conocer todos los intermediarios y en qué compartimento sucede no aporta información de otros procesos
bioquímicos con los que se encuentra asociada, es necesario además la velocidad con la que ocurre, y las
características termodinámicas nos pueden aportar esta información:

Dos tipos de enzima (las descritas en la imagen superior) desde el punto de vista termodinámico, determinan tres
características importantes:
- Las rutas metabólicas son irreversibles. Una única reacción irreversible en la ruta produce que toda ella
se dirija en un único sentido.
- Cada ruta tiene al menos un paso comprometido. Aunque la mayoría de las reacciones de una vía
metabólica reaccionan cerca del equilibrio, por lo general hay al menos una reacción exergónica localizada
generalmente el inicio de la vía.
- Las vías anabólicas y catabólicas difieren entre sí. Existencia de al menos un paso diferente catalizado
por una enzima distinta. Regulación concertada de dos procesos por condiciones opuestas.

COMPUESTOS DE FOSFATO DE ALTA ENERGÍA

- El ATP es la moneda universal de la energía libre:
Se encuentra en todas las formas de vida conocida. Presenta un grupo adenosina constituido por la adenina y la
ribosa unido de forma secuencial a 3 grupos fosforilo por medio de un enlace fosfoester seguido de dos enlaces
fosfoanhidro. Importancia en el gran cambio de energía libre que acompaña a la escisión a los dos enlaces
fosfoanhidro.

El potencial de transferencia de grupo fosforilo, informa de la

tendencia del compuesto fosforilado a ceder esta energía. La
tabla muestra que el ATP tiene un potencial de transferencia
intermedio considerando diferentes metabolitos por encima del
ATP.

La hidrólisis del enlace fosfoanhidro conduce algunos procesos metabólicos:

¿Qué proporciona la energía? Los
valores de variación de energía libre
de las condiciones intracelulares son
muy diferentes a su valor en
condiciones estándar. Se debe a que
la concentración intracelular de los
diferentes metabolitos es muy
diferente a su concentración en
condiciones estándar. Por tanto,
condiciones estándar no tienen lugar
en los seres vivos. La concentración
intracelular de ATP se mantiene en el
interior celular en un valor controlado entre 2 y 10 mM.

OTROS NUCLEÓTIDOS DE ENERGÍA ELEVADA

- Los nucleósidos trifosfato se interconvierten ``libremente´´.

La hidrólisis de TODOS los NTP poseen valores de variación de energía libre similar a la del ATP. El ATP es en
realidad el nucleótido más abundante este se sintetiza mediante procesos de fosforilación a nivel de sustrato, de
fosforilación oxidativa en organismos aerobios y de fotofosforilación en organismos fotoautótrofos. Los diferentes NTP
se sintetizan a partir del ATP en una reacción catalizada por la nucleósido difosfato kinasa. Otras kinasas
convierten los nucleósidos en sus formas difosfatos a expensas de ATP. Una de ellas es la adenilato kinasa. Está
presente en todos los tejidos, mantiene la síntesis de ADP a partir de AMP. ADP se usa para sintetizar ATP por
alguno de los tres procesos que hemos mencionado en el primer punto.

Desde la perspectiva termodinámica, muchas de las enzimas que presentan puntos de regulación en las rutas son
muy sensibles a las concentraciones de los nucleótidos de adenina. La carga energética puede tomar valores entre 0
y 1, normalmente la célula tampona este valor entre 0,8 y 0,95 Una carga energética elevada implica altos niveles de
ATP disponibles, inhibe las rutas catabólicas. También activa las reacciones anabólicas.

- Coenzima A: transportador activado de grupos acilo:

Grupo sulfhidrilo final a través del cual se asocia a grupos acilo mediante enlace tioéster. Este enlace es muy
energético y la hace tener un elevado poder de transferencia de grupos acilo. Evolutivamente en falta de O2 se
utilizaban en vez de ATP como fuente de energía.

- Cuando los combustibles metabólicos se oxidan los electrones se transfieren a transportadores

moleculares:
En los organismos aerobios en su metabolismo durante las reacciones oxidativas, los electrones no se transfieren
directamente desde los combustibles hasta el oxígeno, lo hacen mediante los transportadores electrónicos. Todos
ellos son coenzimas hidrosolubles que experimentan oxidación y reducción reversibles. El NADH y NADPH se
traslada fácilmente de una enzima a otra. Las formas reducidas de estos transportadores transfieren sus electrones al
oxígeno. Poseen mayor afinidad por los electrones, pero menor que el oxígeno. En consecuencia, los electrones
fluyen desde una configuración inestable de baja afinidad en la que se encuentran formando parte de los
combustibles metabólicos hacia una configuración estable de alta afinidad (oxígeno). Se encuentran ``activados ́ ́. La
afinidad de una molécula por los electrones se ve en el potencial de reducción estándar a pH 7. Por convenio, la
variación del potencial puede calcularse desde el aceptor menos el dador. Los electrones tienden a fluir a
moléculas con potencial cada vez más positivos. La tendencia será tanto mayor cuanto mayor sea esta variación
de potencial entre el aceptor y el donador de los electrones. Tendencia relacionada a su vez con la variación de
energía libre de la reacción redox. La energía disponible que se libera como consecuencia del flujo espontáneo
hasta el oxígeno es proporcional a ese potencial de reducción en las condiciones estándar. Esa variación de energía
libre es directamente proporcional al número de electrones que se ponen en la constante de Faraday. Incluso los
organismos anaerobios estrictos dependen de esta oxidación de sustratos para conducir la síntesis de ATP.

- NAD+ y NADP+ son equivalentes en su tendencia a captar electrones:

Poseen el mismo potencial de reducción estándar, -0,32 V. Al tener el mismo potencial, son equivalente en su
 tendencia tanto a captar como a ceder electrones, aunque tienen papeles especializados. Desoxigenasas usan el
par NAD+ en reacciones catabólicas. Las reductasas usan NADP+ en reacciones anabólicas.

- NAD+: transportador activado de electrones para la oxidación de los combustibles metabólicos:

Estructura de los transportadores electrónicos: NAD+, anillo nicotinamida portador de carga positiva, forma oxidada.
La región reactiva es el anillo de nicotinamida, que capta un protón durante su oxidación y además dos electrones, lo
que da lugar a una reorganización de los dobles enlaces en el anillo. Esta captura produce un ion hidruro. Un protón y
dos electrones son transferidos a NAD+ para dar lugar a la forma reducida, un segundo protón queda en el medio.

- Los nucleótidos de flavina están fuertemente unidos a las flavoproteínas:

Provienen de la vitamina B2. Tiene forma de semiquinona. Fuertemente unidos a proteínas representando a veces
grupos prostéticos. Valor del potencial estándar difiere dependiendo de la enzima asociada (FADH 0.22v)

MECANISMOS DE CONTROL

El metabolismo está regulado mediante múltiples mecanismos:

1. Bioenergética:
- Los cambios energéticos juegan un papel central. Idea de que en las rutas multienzimáticas la mayoría de las
reacciones se encuentran en el equilibrio.
- Ciertas reacciones estratégicamente localizadas se encuentran fuera del equilibrio. Estas enzimas suelen constituir
los puntos de regulación de flujo a través de rutas como hemos visto.

2. Transporte y bioseñalización:
- Expresión génica y recambio enzimático.
- Basado en cambios en la actividad, efector alostérico, modificación covalente, activación proteolítica.
- Disponibilidad de sustrato/enzima, transportadores de membrana. Asociada a su compartimentación.
- ``Señales´´: hormonas y factores de crecimiento
- Ajustes rápidos son los que suelen participar en mecanismos de control alostérico. A más largo plazo, en un intervalo
de segundos o incluso horas suelen estar mediados por hormonas o por factores de crecimiento. Comúnmente tienen
lugar por cambios en los niveles de enzima o uniones covalentes.

3. Integración: las rutas están recíprocamente reguladas.

PRINCIPALES ESTRATEGIAS DE REGULACIÓN.

Las asociaciones enzimáticas suponen una ventaja, mejora el rendimiento energético de la ruta global en su
conjunto, y esto a su vez supone otras ventajas:

- Canalización metabólica de los intermediarios, el producto de la reacción va a ser recibido como sustrato de la
siguiente evitando su uso por otra enzima o difusión.
- Acorta los tiempos entre las distintas actividades enzimáticas.
- Protege a los intermediarios de vida media corta, al minorizarse el tiempo necesario para interaccionar con el
sitio catalítico de la enzima que lo interconvierte. No da tiempo a que los metabolitos altamente inactivos se
descompongan.
- Facilitan la regulación concertada de todas las reacciones implicadas.

Existen 4 categorías de asociaciones enzimáticas:

1. Polipéptidos multienzimáticos: un único polipéptido con varios dominios funcionales con distintas
actividades enzimáticas (ácido graso sintasa 1)
2. Complejos multienzimáticos: subunidades proteicas no unidas por enlaces covalentes, cada uno
responsable de una actividad distinta (piruvato descarboxilasa).
3. Complejos multienzimáticos automantenido: por ejemplo, el gránulo de glucógeno que presenta la
maquinaria necesaria para su empaquetado e hidrólisis, además, claro está del sustrato: la glucosa.
4. Metabolones: asociación transitoria de enzimas por la alta concentración de proteínas y a la asociación con
elementos estructurales (citomatriz).

Isoenzimas: son enzimas que catalizan la misma reacción y que difieren en unos residuos. Responden de manera
diferente a moléculas reguladoras, difieren en sus parámetros cinéticos, codificadas por genes distintos y presentan
distintos patrones de expresión temporal.

Ejemplo: GS1a y b en gimnospermas y, las 5 isoenzimas de la lactato deshidrogenasas en humanos.

En cuanto a esta última, la isoenzima M4 del músculo esquelético: baja afinidad por sustrato y no se
inhibe por piruvato (buen funcionamiento anaerobio). En el músculo cardíaco H4 buena afinidad por
sustratos y en anaerobiosis se inhibe alostéricamente por piruvato.

MECANISMOS QUE REGULAN LAS ENZIMAS

1. INTERACCIONES ALOSTÉRICAS. Son enzimas que cuya actividad se regula mediante la unión reversible
de moduladores o efectores alostéricos. Ej: polimerización de subunidades idénticas o distintas (inactivas),
bajo el efecto de moduladores o ligandos, para formar grandes agregados enzimáticos activos
2. MODIFICACIÓN COVALENTE. La modificación consiste en una reacción catalizada por otra enzima u otras
enzimas. La adición o separación de un grupo funcional cambia el estado de actividad. Retroalimentación
positiva (activa) o retroalimentación negativa (inhibe). Ej: Ruta de las purinas (varios ramales inhiben con sus
productos distintas enzimas).
3. MODIFICACIONES POSTRADUCCIONALES. Son fenómenos ocasionados por fosforilación: existencia de
enzimas interconvertibles por fosfatasas y quinasas Ej: Modificaciones covalentes como ubiquitinación,
miristoilación, metilación, ADP-ribosilación, acetilación, adenilación y fosforilación.
4. MECANISMOS DE REGULACIÓN PROTEOLÍTICA. Zimógenos. Son precursores inactivos adquiriendo su
actividad de forma irreversible cuando una potente proteasa esciden uno o varios enlaces peptídicos. Un
ejemplo típico es el de la calmodulina que es capaz de registrar los niveles intracelulares de calcio y activar
un gran número de enzimas cuando el nivel del catión aumenta dentro de la célula.
5. RECAMBIO ENZIMÁTICO Y EXISTENCIA DE ENZIMAS CONSTITUTIVAS E INDUCIBLES. Por ejemplo,
proteínas constitutivas de la glucólisis o inducibles como la β-Galactosidasa.
6. EL PROTEOSOMA. Degrada principalmente proteínas de vida media corta. Ej: Participa en la respuesta
inflamatoria o transcripción génica.
7. SECUESTRO ENZIMÁTICO. A modo de regular la cantidad de enzima presente se secuestra en un
compartimento celular. Ej: hexoquinasa 4 que se secuestra en el núcleo y sólo se libera al citosol cuando la
concentración de glucosa es elevada.
8. ENZIMAS OLIGOMÉRICAS CONTROLADAS POR EL ESTADO DE AGREGACIÓN DE SUS
SUBUNIDADES. La ornitina descarboxilasa que sintetiza amina diógena putrescina es activa en forma de
dímero e inactiva en forma de monómero.

IDEA SOBRE EL FLUJO A TRAVÉS DE UNA RUTA METABÓLICA

Todas las enzimas contribuyen de un modo u otro al flujo

1. Coeficiente de control de flujo: toma valores entre 0 (enzimas sin impacto sobre el flujo) hasta 1 (enzima
que controla totalmente el flujo). También pueden existir valores negativos consecuencia del control
distributivo del metabolismo.
2. Coeficiente de plasticidad: épsilon muestra cuantitativamente la sensibilidad de un enzima a la
concentración de metabolito ya sea sustrato, producto o efector. Depende de la cinética enzimática. A bajas
concentraciones de sustrato, los cambios de concentración afectan linealmente a Km (valor próximo a 1). A
concentraciones elevadas lo contrario, épsilon con valor cercano a 0.
3. Coeficiente de respuesta: factor externo, indica la variación del flujo a través de la ruta cuando cambia la
concentración del regulador externo. R=C·E

A raíz de esto último podemos sacar una conclusión. Se pensaba que enzimas como la fosfofructoquinasa 1 tenia un
papel limitante en el paso por la glucólisis, pero al aumentar hasta 5 veces la concentración de sustrato, experimentó
un aumento de la actividad menor al 10%. Esto significa que el papel regulador de la enzima no es controlar el flujo
de metabolitos sino impedir grandes cambios de la concentración de metabolitos en respuesta a elevadas
concentraciones de glucosa o insulina en el torrente sanguíneo. Lo mismo ocurre con la glucógeno sintasa en el
mantenimiento de la homeostasis.

REGULACIÓN CONCERTADA/BIOSEÑALIZACIÓN

- La comunicación celular depende de circuitos moleculares:

Dependen de moléculas señalizadoras y de sistemas proteicos que permiten a la célula responder de una forma
específica ante una determinada información. Nos encontramos con receptores en la superficie celular, en el
citoplasma, en algunos de los orgánulos y de proteínas intracelulares que distribuyen la información. Cada ruta de
señalización cuenta con una serie de proteínas dianas que serán responsables del cambio en el comportamiento
celular.

- Las características de los mecanismos de comunicación celular son comunes:

1. Especificidad, es la complementariedad molecular entre el ligando y el receptor. Esta viene determinada por
el tipo de fuerzas no covalentes que conocemos.
2. Sensibilidad: Determinados por la afinidad (kd), la cooperatividad (puede inducir también cambios de
afinidad) y la amplificación de la señal por enzimas interconvertibles. Cuando una señal está presente de
forma continua se produce una desensibilización.
3. La integración es la capacidad del sistema para recibir múltiples señales y dar una respuesta única
apropiada y a tiempo a las necesidades de la célula.
4. Estructura modular de manera que diferentes dominios de la proteína receptora realizan diferentes
funciones. Lo que proporciona es plasticidad al sistema. Por ejemplo, receptores tirosin quinasas

- Las señales extracelulares interaccionan con receptores específicos:

1. Existen rutas disparas por receptores acoplados a proteína G, que activan enzimas efectoras en la membrana
capaces de sintetizar segundos mensajeros intracelulares responsables de transducir la señal.
2. Los tirosin quinasas son complejos proteicos con actividad quinasa intrínseca. El dominio quinasa cataliza la
fosforilación de otras proteínas. Lo más frecuente es que dé lugar a cascadas intracelulares de amplificación de
la señal.
3. Guanilil ciclasa, estructura modular. Actividad guanilil ciclasa intrínseca, la unión del receptor forma GMP cíclico,
activa una o varias protein quinasas citosólicas, disparo cascada señalización intracelular.
4. Canales iónicos de compuerta. Se abren o cierran en respuesta a interacciones con la molécula señalizadora.
5. Rutas de bioseñalización que son disparadas por receptores de adhesión celular. Característica muy particular,
además de mediar respuestas del exterior, alteran su modo de interacción con el citoesqueleto y viceversa.
Comunican el medio intracelular y extracelular.
6. Receptores nucleares. Son aquellos que interaccionan con ligandos de naturaleza hidrofóbica. Cambios en la
actividad de factores de transcripción, modulando la velocidad de la transcripción de los mismos.

La señalización es mediada por proteínas adaptadoras multivalentes: Existencia de un reducido número de

dominios que permiten la interacción multivalente con numerosas proteínas de forma simultánea dando lugar a
numerosas combinaciones diferentes.

Numerosos dominios estructurales proporcionan sitios de interacción con otras moléculas: interacciones
proteína-proteína, proteína-residuo fosforilado, proteína-lípido, proteína-Calcio, proteína-factores de transcripción y
proteína ubiquitina

Proteínas multivalentes: base molecular de la enorme diversidad de módulos de señalización: Moléculas

confinadas en un espacio “2D” formando plataformas de señalización que permite una mayor probabilidad de
encuentro entre las moléculas. Un ejemplo es la ruta de señalización de la insulina. Las interacciones “3D” están
engarzadas en plataformas andamio o scaffold. Ejemplo con KSR y las quinasas implicadas Raf, MEK y ErK.

Balsas de membrana: del orden al caos y viceversa: Composición no uniforme formando microdominios
heterogéneos con alta abundancia de colesterol, glicoesfingolípidos (más saturados y menor fluidez). Caveolas:
pequeñas invaginaciones con alto contenido en colesterol, glicoesfingolípidos y caveolinas.
- Modelo simple: balsa se membrana como plataformas de bioseñalización
- Modelo complejo: modelo de compartimentación donde componentes complementarios de una
misma ruta de transducción se encuentran segregados en diferentes balsas (mayor especificidad,
regulación…)

Las rutas de bioseñalización regulan el metabolismo:

Las hormonas y los nutrientes son las principales señales que inducen cascadas por activación de quinasas.
mTORC1 regula la síntesis de lípidos e impide procesos catabólicos. PI3K -> IP3 …
El metabolismo regula las vías de bioseñalización:
El flujo de glucosa a través de la vía de biosíntesis de hexosaminas regula factores de crecimiento (que inducen el
consumo de glutamina) y permite el consumo de glutamina.
Procesos de retroalimentación donde el metabolismo regula entre sí las rutas metabólicas unas a otras: mTORC1 y
C2, AMPK y p53, son interdependientes, la regulación de 1 de las 3 vías de señalización podría afectar a todas ellas.

Las células eucariotas presentan mecanismos comunes de señalización: 7TM activan protG, núcleo inactivado
de guanina de alfa (GDP) lo sustituye por GTP, se disocia e interacciona con una prot efectora. Esta subunidad
finalmente se inactiva por la actividad gtpasa intrínseca y vuelve a formar el heterotrímero
El complejo hormona-receptor también puede reiniciarse por la bajada de concentración de ligando disminuye el
umbral de kd) o por endocitosis.

AMPc induce la regulación de proteínas diana mediante la activación de PKA: ProtG -> Adenilato ciclasa ->
AMPc -> PKA -> sustrato X Fosfodiesterasa de AMPc y ligandos 7TM
Entre sustratos de PKA: glucógeno sintasa, acetil-CoA descarboxilasa… X fosfatasa I De AMPc pueden ser también
canales iónicos (calcio)

Un segundo grupo de GPCR modula la actividad de la fosfolipasa C:

ProtG -> alfagtp -> Fosfolipasa C + PIP3 -> IP3 (RER flujo de calcio) y DAG (junto al calcio activa a PKC)

El ion calcio es segundo mensajero en numerosas rutas de transducción:

Los dominios que sensan iones calcio tienen como peculiaridad común la presencia de una estructura secundaria:
mano EF junto a el dominio Hélice-Lazo-Hélice. Únicamente la conformación abierta puede unirse a calcio. Muestran
cooperatividad positiva disminuyendo la cantidad de Ca necesaria para activarse. La calmodulina es un ejemplo con
4 sitios de alta afinidad a calcio (dos parejas de manos EF).

Regula la actividad de : isocitrato deshidrogenasa, fosfatasa del complejo piruvato deshidrogenasa, lanzadera
malato-aspartato, PKC, ATPasas P, calmodulina…

Algunos receptores presentan actividad intrínseca:

Los receptores tirosin quinasa donde el ligando promueve la dimerización y la autofosforilación gracias a cambios
conformacionales que permiten un aumento en la afinidad por ATP en los dominios catalíticos promoviendo la
interacción de la secuencia de reconocimiento de proteínas diana que va a fosforilar corriente abajo.

La estimulación de TKR puede iniciar una cascada de fosforilación:

Receptor tirosinquinasa de insulina  GDP por GTP en ProtG  IRS-1 fosforilada  inicio de cascada MAP y Ras-
GTP o PKB GSK3-P fosforilada es incapaz de inactivar a la glucógeno sintasa y se almacena glucógeno y se frena
la degradación del mismo

Los receptores nucleoares inducen respuestas a largo plazo:

Hormonas de naturaleza hidrofóbica (esteroideas, tiroides, Vitamina D, derivados de Vitamina A…)regulan la
actividad génica de sobretodo metabolismo de lípidos y carbohidratos. Aún así las señales de naturaleza hidrofóbica
no sólo regulan la actividad de factores de transcripción ( ruta de glucocorticoides).