ANTIRRETROVIRALES  MECANISMOS POR LOS CUALES EL VIRUS ORIGINA LA

ENFERMEDAD
Patogénesis de la enfermedad relacionada con el VIH
Los virus de la inmunodeficiencia humana son lentivirus,
una familia de retrovirus que ha evolucionado
provocando una infección crónica persistente con inicio
gradual de los síntomas clínicos.
El VIH-1 y el VIH-2 tiene una sensibilidad similar a la
mayoría de los fármacos antirretrovirales, aunque los
NNRTI (inhibidor de transcriptasa inversa no nucleósido)
son específicos del VIH-1 y no tienen actividad contra el
VIH-2.
 ESTRUCTURA DEL VIRUS
Es un retrovirus, que tiene un pequeño genoma ARN de
9300 pares de bases. El genoma viral codifica tres
codones de lectura abierta:
La adquisición sexual de la infección por VIH
probablemente esté mediada por uno o, como máximo,
un puñado de partículas de virus infecciosas.
Poco después de la infección, hay un rápido estallido de
replicación que alcanza un máximo a las 2-4 semanas, con
10^9 células o más que se infectan.
Una vez que el recuento de células CD4 periféricas cae
por debajo de 200 células/mm, existe un riesgo creciente
de enfermedades oportunistas y, en última
instancia, la muerte.
Principios de la quimioterapia para VIH
El objetivo de la terapia es suprimir la replicación del
virus tanto y durante el mayor tiempo que sea posible.

1. Gag codifica una poliproteína que se procesa para El estándar actual de atención es usar al menos tres
liberar las principales proteínas estructurales del medicamentos a la vez a lo largo del tratamiento.
virus
La resistencia a los medicamentos sigue siendo un
2. Pol solapa a gag y codifica tres actividades
problema clave. Existe una alta probabilidad de que todas
enzimáticas importantes
las personas infectadas no tratadas alberguen virus con
3. Env codifica la gran proteína de la envoltura
mutaciones de un solo aminoácido que confieren cierto
transmembrana responsable de la unión a la
grado de resistencia a cada fármaco antirretroviral
célula y la penetración del virus.
conocido debido a la alta tasa de mutación del VIH y a la
tremenda cantidad de viriones infecciosos.
 CICLO VITAL DEL VIRUS
El resultado esperado del tratamiento inicial en un
El tropismo del VIH esta controlado por la proteína de la
paciente no tratado previamente es una carga viral
envoltura gp160.
indetectable (RNA del VIH en plasma-50 copias/ml.
El objetivo principal para la unión de env es el receptor de dentro de las 24 semanas de iniciado el tratamiento).
CD4 presente en linfocitos y macrófagos, para la
Se pueden usar cuatro o más medicamentos
penetración en las células también requiere la Unión a un
simultáneamente en pacientes que albergan virus
receptor, o lo general los receptores de las quimioquinas
resistentes a los medicamentos, pero la cantidad de
CCCR5 o CXCR4.
agentes que un paciente puede tomar está limitada por la
Un cambio de la utilización de CCR5 a CXCR4 se asocia toxicidad y la inconveniencia.
con el avance de la enfermedad y la mayor afinidad del
Una complicación cada vez más reconocida de iniciar la
VIH-1 por CXCR4 permite la infección de las líneas de
terapia antirretroviral es la reacción inflamatoria
linfocitos T. Un cambio fenotípico de CCR5 a CXCR4
acelerada a infecciones oportunistas o malignidades
anuncia una perdida acelerada de linfocitos T auxiliares
manifiestas o subclínicas.
CD4+ y un mayor riesgo de inmunodepresión.
Este síndrome inflamatorio de reconstitución inmune
Después de la integración, el virus puede permanecer
(SIRI) se observa con mayor frecuencia al iniciar la terapia
inactivo, no produciendo ARN o proteínas, sino que se
en individuos con recuentos bajos de CD4 o enfermedad
replica a medida que la célula se divide. Cuando se activa
avanzada por VIH. Las infecciones comúnmente asociadas
una célula que alberga el DNA viral, se producen RNA viral
con SIRI incluyen la tuberculosis y otras enfermedades
y proteínas.
micobacteriales, la criptococosis, las infecciones por el
virus de la hepatitis y la neumonía por Pneumocystis
Fármacos utilizados para el tratamiento de la infección
por VIH

Inhibidores nucleósidos y nucleótidos de la

transcriptasa inversa

Los NRTI previenen la infección de células susceptibles,

pero no borran el virus de las células que ya albergan DNA
proviral integrado.

Todos menos uno de los fármacos de esta clase son

nucleósidos que deben estar trifosforilados en el 5'-
hidroxilo para ejercer actividad. La única excepción,
tenofovir, es un análogo de nucleótido monofosfato que
requiere dos fosfatos adicionales para adquirir actividad
completa.

Estos compuestos inhiben tanto el VIH-1 como el VIH-2, y

varios tienen actividad de amplio espectro contra otros
retrovirus humanos y animales; la emtricitabina, la
lamivudina y el tenofovir son activos contra el HBV, y el Permite la infección de las líneas de linfocitos T
tenofovir también tiene actividad contra los virus del
herpes.

 Zidovudina

La zidovudina es un análogo sintético de la timidina con

potente actividad contra un amplio espectro de
retrovirus, incluidos VIH-1, VIH-2 y HTLV I y II.

La zidovudina es activa en líneas celulares linfoblásticas y

monocíticas, pero no tiene impacto en las células ya
infectadas con VIH.

 Mecanismos de acción y resistencia

La zidovudina intracelular se fosforila en zidovudina 5'-

trifosfato. La zidovudina-trifosfato termina la elongación
del DNA proviral porque se incorpora mediante
transcriptasa inversa en el DNA naciente, pero carece de
un grupo 3'-hidroxilo.

La zidovudina-trifosfato sólo inhibe débilmente la

polimerasa de DNA a celular, pero es un inhibidor más
potente de la polimerasa mitocondrial Y.

 ADME
La zidovudina se absorbe rápidamente y alcanza las
concentraciones plasmáticas máximas en 1 h.
No se altera de manera significativa durante el embarazo;
las concentraciones de fármacos en el recién nacido se
aproximan a las de la madre.
El fármaco parental cruza la barrera hematoencefálica
relativamente bien y también es detectable en la leche
materna, el semen y el tejido fetal.
 Efectos secundarios e interacciones medicamentosas
 Fatiga
 Malestar
 Mialgia
 Náuseas
 Anorexia
 Dolor de cabeza
 Insomnio
 La macrocitosis eritrocitica se observa en cerca
de 90% de los pacientes
La administración crónica de zidovudina se ha asociado
con hiperpigmentación ungueal.
El probenecid, el fluconazol, la atovacuona y el ácido
valproico pueden aumentar las concentraciones
plasmáticas de zidovudina.
 Estavudina
Es un análogo sintético de la timidina que está activo in
vitro contra el VIH-1 y el VIH-2. La estavudina está
aprobada para su uso en adultos y niños infectados por el
VIH, incluidos los recién nacidos.
 Mecanismos de acción y resistencia
La estavudina es más potente en las células activadas,
quizás porque la timidina cinasa, que produce el
monofosfato, es una enzima específica de la fase S.
La resistencia a estavudina se observa con mayor
frecuencia con mutaciones en los codones de la
transcriptasa inversa 41, 44, 67, 70, 210, 215 y 219.
 ADME
La estavudina se absorbe bien y alcanza concentraciones
plasmáticas máximas en 1 h; la biodisponibilidad no se ve
afectada por los alimentos. El fármaco penetra bien en el
CFS, el fármaco experimenta secreción tubular activa, y la
eliminación renal representa alrededor del 40% del
fármaco original.
 Efectos secundarios e interacciones medicamentosas
La toxicidad seriada más común de la estavudina es la
neuropatía periférica.
La estavudina también se asocia con una neuropatía
motora progresiva caracterizada por debilidad y, en
algunos casos insuficiencia respiratoria.
La acidosis láctica y la esteatosis hepática se asocian con
el uso de estavudina
 Lamivudina
La lamivudina es un inhibidor de la transcriptasa inversa
análogo de la citidina que es activo contra el VIH-1, el
VIH-2 y el HBV.
Está aprobada para el VIH en adultos y niños de 3 meses
o más.
 Mecanismos de acción y resistencia
La lamivudina ingresa a las células por difusión pasiva y se
fosforila secuencialmente a lamivudina 5'-trifos- fato, que
es el anabolito activo.
La resistencia de alto nivel a lamivudina se produce con
sustituciones de un único aminoácido, M184V o M1841.
 ADME
La lamivudina se excreta sobre todo sin cambios en la
orina. La lamivudina atraviesa libremente la placenta
hacia la circulación fetal.
 Efectos secundarios e interacciones medicamentosas
Se han reportado neutropenia, dolor de cabeza y
náuseas en dosis más altas que las recomendadas.
La pancreatitis ha sido reportada en pacientes
pediátricos.
 Abacavir
El abacavir, un análogo purínico sintético, está aprobado
para el trata- miento de la infección por VIH-1, en
combinación con otros agentes antirretrovirales.
El abacavir está aprobado para su uso en pacientes
adultos y pediátricos de 3 meses o más.
 Mecanismos de acción y resistencia
El abacavir es el único antirretroviral aprobado que es
activo como análogo de guanosina. Se fosforila en la
célula huésped al carbovir 5'-trifosfato, que termina el
alargamiento del DNA proviral porque se incorpora
mediante transcriptasa inversa en el DNA naciente, pero
carece de un grupo 3'-hidroxilo.
La resistencia clínica al abacavir se asocia con cuatro
sustituciones específicas: K65R, L74V, Y115F y M184V.
 ADME
La presencia de alimentos no afecta la biodisponibilidad
oral del abacavir.
El abacavir no es un sustrato ni un inhibidor de los CYP. Su
relación CSF/AUC plasmático es de cerca de 0.3.
 Efectos secundarios e interacciones medicamentosas
El efecto secundario más importante del abacavir es un
síndrome de hipersensibilidad único
 Fiebre
 Dolor abdominal
 Otras dolencias gastrointestinales
 Erupción maculopapular leve
 Malestar o fatiga.
Son menos comunes.
 Los síntomas respiratorios (tos, faringitis, disnea)
 Síntomas musculoesqueléticos
 Dolor de cabeza
 Parestesias
La presencia de fiebre concurrente, dolor abdominal y
sarpullido dentro de las 6 semanas posteriores al inicio
del tratamiento con abacavir es diagnóstica y requiere la
interrupción inmediata del medicamento.
Tenofovir
El tenofovir es un derivado de 5'-AMP que carece de un
anillo completo de ribosa.
El tenofovir está disponible en forma de disoproxilo o
alanfenamida, que mejoran sustancialmente la absorción
oral.
El tenofovir es activo contra el VIH-1, el VIH-2 y el HBV. El
TDF está aprobado para VIH en adultos y niños mayores
de 2 años y para el tratamiento de la hepatitis B crónica
en adultos y niños mayores de 12 años.
 Mecanismos de acción y resistencia
El tenofovir disoproxilo es hidrolizado rápidamente a
tenofovir, que es fosforilado por las cinasas celulares a su
metabolito activo, el tenofovir difosfato.
El tenofovir difosfato es un inhibidor competitivo de las
transcriptasas inversas virales y se incorpora en el DNA
del VIH para causar la terminación de la cadena porque
tiene un anillo de ribosa incompleto.
La resistencia específica se produce con una sustitución
de K65R que se ha relacionado con una falla clínica de los
regímenes que contienen tenofovir.
 ADME
Dosis intravenosa, 70-80% del fármaco se recupera sin
cambios en la orina; por tanto, las dosis deben disminuir
en aquellos pacientes con insuficiencia renal.
El tenofovir no inhibe o induce CYP.
 Efectos secundarios e interacciones medicamentosas
Se han notificado episodios raros de insuficiencia renal
aguda y síndrome de Fanconi, y este fármaco debe
utilizarse con precaución en pacientes con enfermedad
renal preexistente.
 Emtricitabina
La emtricitabina es activa contra el VIH-1, el VIH-2 y el
HBV. El medicamento está aprobado para VIH en adultos,
niños y bebés, en combinación con otros agentes
antirretrovirales.
La emtricitabina está también aprobada para la profilaxis
de preexposición al VIH.
 Mecanismos de acción y resistencia
La emtricitabina entra en las células por difusión pasiva y
se fosforila secuencialmente a su metabolito activo,
emtricitabina 5'-trifosfato.
La resistencia de alto nivel a emtricitabina se produce con
las mismas mutaciones que afectan a la lamivudina (sobre
todo M1841/V)
 ADME
El medicamento administrado por vía oral se absorbe
muy rápido y bien; el medicamento se puede tomar sin
importar las comidas. La emtricitabina se excreta en lo
esencial sin cambios en la orina.
 Efectos secundarios e interacciones medicamentosas
  ADME
 Efectos secundarios e interacciones medicamentosas

Lopinavir
 Didanosina
 ADME
 Efectos secundarios e interacciones medicamentosas
 Mecanismos de acción y resistencia
Atazanavir
 ADME
 Efectos secundarios e interacciones medicamentosas  Uso terapéutico
 ADME
 Efectos secundarios e interacciones medicamentosas
Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa
Darunavir
(NNRTI)
Indinavir
Nevirapina
 ADME
 ADME
 Efectos secundarios e interacciones medicamentosas
 Efectos secundarios e interacciones medicamentosas
Nelfinavir
Efavirenz
 ADME
 ADME
 Efectos secundarios e interacciones medicamentosas
 Efectos secundarios e interacciones medicamentosas
Tipranavir
Rilpivirina
 ADME
 ADME
 Efectos secundarios e interacciones medicamentosas
 Efectos secundarios e interacciones medicamentosas

Etravirina
Inhibidores de entrada
 ADME
 Efectos secundarios e interacciones medicamentosas  Maraviroc
 Enfuvirtida
Delavirdina
Inhibidores de integrasa
 ADME
 Efectos secundarios e interacciones medicamentosas  Raltegravir
 Elvitegravir
o Cobicistat
Inhibidores de la proteasa del VIH  Dolutegravir
Otras propiedades Principios de las pautes de Tx futuras
Saquinavir 1. El uso de terapia de combinación para prevenir la
aparición de virus resistentes.
 ADME
2. El énfasis en la conveniencia del régimen,
 Efectos secundarios e interacciones medicamentosas
tolerabilidad y adherencia para suprimir
Ritonavir crónicamente la replicación del VIH.
3. La comprensión de la necesidad de un tratamiento de
 ADME por vida en la mayoría de las circunstancia
 Efectos secundarios e interacciones medicamentosas
 Uso del ritonavir como inhibidor de CYP3A4

Fosamprenavir