Estrategias para

aumentar la solubilidad
Tecnología de
medicamentos líquidos
código 45906
 Contenido

• 1. Solubilidad de sustancias de interés farmacéutico

• 2. Estrategias para direccionar la solubilidad:

• 2.1 Mánejo de pH
• 2.2 Cosolvencia
• 2.3 Ciclodextrinas
• 2.4 Hidrotropia
 Solubilidad de sustancias de
interés farmacéutico

• Existe un conceso general en la industria farmacéutica

que los fármacos candidatos que son pobremente
solubles es más prevalente(Lipinski et al,1997).

• El 40% de los nuevos fármacos nuevos presenta baja

solubilidad acuosa que conduce a: pobre
biodisponibilidad, alta variación intra/inter sujeto, falta de
proporcionalidad de la dosis(Lipinski, 2000)
Solubilidad de sustancias de
interés farmacéutico

• El principal problema actual de la industria farmacéutica

está relacionado con las estrategias que aumentan la
solubilidad acuosa de los fármacos, ya que casi el 70%
de los fármacos candidatos recién descubiertos sufren de
escasa solubilidad acuosa. (Khadka et al, 2014)
Solubilidad de sustancias de interés
farmacéutico

https://lubrizolcdmo.com/technical-
briefs/biopharmaceutical-classification-
system/
Solubilidad de sustancias de interés
farmacéutico

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briefs/biopharmaceutical-classification-
system/
Solubilidad de sustancias de interés
farmacéutico

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system/
 2. Estrategias para direccionar la solubilidad:

pH – nano Amorfo y
cosolvente complejos SBL
formar sal suspensión dispersión sol

Estable, amorfo, si
si si dispersiones
solidas Soluble y estable en
Soluble y sistemas lipídicos
estable en no
Soluble y complejos
Alto MP y Dosis alta
estable en
si
cosolventes no si
no
¿Alto Log P?

¿Sal soluble?
si no

Inicio

8
1. 𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆 𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡 = 𝑆𝑆𝑆𝑆 + 𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒 𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖
2. 𝐻𝐻𝐻𝐻 𝑠𝑠𝑠𝑠𝑠𝑠𝑠𝑠𝑠𝑠𝑠𝑠

2. Estrategias para direccionar la solubilidad

 So= solubilidad intrínseca,
solubilidad molar del acido
sin disociar.
1. 𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆 𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡 = 𝑆𝑆𝑆𝑆 + 𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒 𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖

2. Estrategias para direccionar la solubilidad

 So= solubilidad intrínseca,
solubilidad molar del acido
sin disociar.
1. 𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆 𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡 = 𝑆𝑆𝑆𝑆 + 𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒 𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖

2. Estrategias para direccionar la solubilidad

 So= solubilidad intrínseca,
solubilidad molar del acido
sin disociar.
1. 𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆 𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡 = 𝑆𝑆𝑆𝑆 + 𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒 𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖

2. Estrategias para direccionar la solubilidad

 So= solubilidad intrínseca,
solubilidad molar del acido
sin disociar.
1. 𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆 𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡 = 𝑆𝑆𝑆𝑆 + 𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒 𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖

2. Estrategias para direccionar la solubilidad

 So= solubilidad intrínseca,
solubilidad molar del acido
sin disociar.
1. 𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆 𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡 = 𝑆𝑆𝑆𝑆 + 𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒 𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖

2. Estrategias para direccionar la solubilidad

 So= solubilidad intrínseca,
solubilidad molar del acido
sin disociar.
1. 𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆 𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡 = 𝑆𝑆𝑆𝑆 + 𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒 𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖

2. Estrategias para direccionar la solubilidad

 2. Estrategias para direccionar la solubilidad

Un farmacéutico prepara una solución al 3.0% de un

antibiótico como una solución oftálmica y
dispensada a un paciente. Pocos días después el
paciente regresa las gotas oculares al farmacéutico
porque el producto contenía un precipitado. El
farmacéutico revisa el pH de la solución y encuentra
que es de 6.0, que puede ser la razón del problema
relacionado. La información fisicoquímica de interés
sobre el antibiótico incluye lo siguiente:
• Peso molecular: 285 (sal) 263(ácido libre) g/mol
• Solubilidad intrínseca: 3.1 mg/mL
• pKa: 5.23(acido)
¿Cuál debe ser el pH adecuado para mantener el
fármaco en solución y que estrategia de formulación
utilizaría para lograr este propósito?

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 2. Estrategias para direccionar la solubilidad

Un farmacéutico prepara una solución al 3.0% de

un antibiótico como una solución oftálmica y
dispensada a un paciente. Pocos días después el • S= 3.0%
paciente regresa las gotas oculares al farmacéutico
porque el producto contenía un precipitado. El • So= 3.1 mg/mL
farmacéutico revisa el pH de la solución y 3.0 𝑔𝑔 1 𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚
encuentra que es de 6.0, que puede ser la razón • 0.1𝐿𝐿
x 285 𝑔𝑔 = 0,1052 M= S
del problema relacionado. La información
fisicoquímica de interés sobre el antibiótico incluye 3.1 𝑔𝑔 1 𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚
lo siguiente: • 1𝐿𝐿
x 263 𝑔𝑔
= 0,0118 M= So
• Peso molecular: 285 (sal) 263(ácido libre) g/mol
• Solubilidad intrínseca: 3.1 mg/mL 𝑆𝑆−𝑆𝑆𝑆𝑆
• pKa: 5.23(acido) • 𝑝𝑝𝑝𝑝 = 𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝 + 𝑙𝑙𝑙𝑙𝑙𝑙 𝑆𝑆𝑆𝑆
¿Cuál debe ser el pH adecuado para mantener el
fármaco en solución y que estrategia de 0.1052−0.0118
formulación utilizaría para lograr este propósito? • 𝑝𝑝𝑝𝑝 = 5.23 + 𝑙𝑙𝑙𝑙𝑙𝑙 0.0118
• pH= 6.18
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2. Estrategias para direccionar la solubilidad

𝑊𝑊=𝑎𝑎𝑏𝑏/𝑑𝑑𝑒𝑒

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2. Estrategias para direccionar la solubilidad

𝑎𝑎.𝑏𝑏
• 𝑤𝑤 = 𝑐𝑐.𝑑𝑑
250 𝑚𝑚𝑚𝑚 𝑥𝑥 456 𝑔𝑔/𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚
• 𝑤𝑤 = 0,996 𝑥𝑥 360 𝑔𝑔/𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚

• 𝑤𝑤 = 318 mg

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2. Estrategias para direccionar la solubilidad
2.2 Cosolvencia

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 2. Estrategias para direccionar la solubilidad
2.2 Cosolvencia

Unexpected cosolvency of water on poly(propylene glycol) in hydrophobic ionic liquid. Noboru Osaka, Kenta Okauchi,
Yuhei Eki & Yukihiro Noda
Colloid and Polymer Science volume 297, pages1375–1381(2019)
21
 2. Estrategias para direccionar la solubilidad
2.2 Cosolvencia

• Modelos de cosolvencia

• Teóricos

• Semi-empíricos

• Empíricos

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2. Estrategias para direccionar la solubilidad
2.2 Cosolvencia

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 2. Estrategias para direccionar la solubilidad
2.3 Ciclodextrinas

• Las ciclodextrinas (CD) se definen como una

clase de oligosacáridos cíclicos que contienen
unidades de glucopiranosa y que están
vinculados entre sí por enlaces (1,4 )(Del
Valle,2004).

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2. Estrategias para direccionar la solubilidad
2.3 Ciclodextrinas

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2. Estrategias para direccionar la solubilidad
2.3 Ciclodextrinas

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2. Estrategias para direccionar la solubilidad
2.3 Ciclodextrinas

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 2. Estrategias para direccionar la solubilidad
2.4 Hidrotropia

En 1916, el término
"hidrotropía" fue acuñado por
el científico Carl A. Neuberg.
Los hidrótropos con una
estructura molecular anfifílica
poseen la capacidad de
aumentar la solubilidad de
moléculas orgánicas poco
solubles en agua. Es un fenómeno
molecular por el cual la
adición de un segundo
soluto (hidrotropo)
ayuda a aumentar la
solubilidad acuosa de
los solutos poco 28

solubles.
 Interacciones soluto-solvente

• Hidratación de especies iónicas: rompedores de la estructura

del agua y constructores de estructuras
• El estudio de la solvatación iónica es complicado, pero es
relevante en la industria farmacéutica debido a la efecto que
tienen los iones sobre la solubilidad de otros especies.

• Las fuerzas entre los cationes y las moléculas del agua son tan
fuertes que los cationes pueden retener una capa de moléculas
de agua en su cristales
2. Estrategias para direccionar la solubilidad
2.4 Hidrotropia

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 2. Estrategias para direccionar la solubilidad
2.4 Hidrotropia

• Mecanismos propuestos para la

hidrotropía

• 1. Potencial de autoagregración:

• Concentración mínima hidrotrópica

• Disminución de la energía libre de Gibbs

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 2. Estrategias para direccionar la solubilidad
2.4 Hidrotropia

• Mecanismos propuestos para la hidrotropía

• 1. Rompe estructuras y constructor de

estructuras(Structure-breaker and structure-maker) :
• Fuerzas electrostáticas de moléculas aceptor-
donor.
• Structure-breaker: caotropos

• structure-maker: kosmotropos

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2. Estrategias para direccionar la solubilidad
2.4 Hidrotropia

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2. Estrategias para direccionar la solubilidad
2.4 Hidrotropia

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