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Revista de Investigación Psiquiátrica 155 (2022) 483-492

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Revista de Investigación Psiquiátrica

Página web de la revista: www.elsevier.com/locate/jpsychires

La relación transdiagnóstica del estrés acumulado a lo largo de la vida con la

memoria,
el hipocampo y la psicopatología de la personalidad
Dean Carcone a,*Katherine Gardhouse a,bVina M. Goghari a,cAndy C.H. Lee a,c,d,
Anthony C. Ruocco a,c
a Departamento de Ciencias Clínicas Psicológicas, Universidad de Toronto, 1265 Military Trail, Toronto, Ontario, M1C 1A4, Canadá
b Centre for Addiction and Mental Health (CAMH), 60 White Squirrel Way, Toronto, Ontario, M6J 1H4, Canadá
c Departamento de Psicología, Universidad de Toronto Scarborough, 1265 Military Trail, Toronto, Ontario, M1C 1A4, Canadá

d Rotman Research Institute, Baycrest Hospital, 3560 Bathurst St, Toronto, ON, M6A 2E1, Canadá

A R T Í C U L OE A B S T R A C T O
N F O R M A
El estrés tiene un impacto perjudicial sobre la memoria, el hipocampo y la salud psicológica. La investigación
Palabras clave psicopatológica sobre el estrés se ha centrado principalmente en los diagnósticos psiquiátricos más que en las
Estrés
dimensiones de los síntomas, y se ha prestado menos atención a los factores neurobiológicos a través de los cuales
acumulativo
el estrés podría traducirse en psicopatología. El presente trabajo investiga la relación transdiagnóstica del estrés
Hipocampo
Memoria acumulativo con la memoria episódica y el hipocampo (tanto estructura como función) y explora hasta qué punto el
Psicopatología de la estrés media la relación entre la psicopatología de la personalidad y el tamaño y la activación del hipocampo. Se
personalidad RM evaluó el estrés acumulado a lo largo de la vida en una muestra de mujeres reclutadas para variar la exposición al
estrés y la gravedad de la psicopatología de la personalidad. Cincuenta y seis participantes completaron pruebas
subjetivas y objetivas de memoria episódica, una resonancia magnética (RM) de alta resolución ponderada en T2
del lóbulo medio-temporal y u n a resonancia magnética funcional (RMf) durante una tarea de memoria de
aprendizaje y reconocimiento. Un mayor estrés acumulado se relacionó significativamente con las quejas de
memoria (pero no con el rendimiento de la memoria episódica), un menor volumen del hipocampo bilateral y una
mayor activación del hipocampo relacionada con la codificación durante la presentación de nuevos estímulos.
Además, el estrés acumulativo medió significativamente en la relación entre la psicopatología de la personalidad y
el volumen y la activación del hipocampo, mientras que los modelos de mediación alternativos no fueron
apoyados. Los hallazgos sugieren que las diferencias estructurales y de activación funcional en el hipocampo
observadas en los estudios de casos y controles de diagnósticos psicológicos pueden compartir el estrés
acumulativo como factor común, que puede mediar en las relaciones ampliamente reportadas entre la
psicopatología y la estructura y función del hipocampo.

El estrés a lo largo de la vida está ampliamente asociado con el
desarrollo de trastornos psiquiátricos. El estrés se define comúnmente
como "una relación particular entre la persona y el entorno que es
valorada por la persona como agotadora o que excede sus recursos y
pone en peligro su bienestar" (Lazarus y Folkman, 1984, p. 19). La
hipótesis del estrés acumulativo de la psicopatología, que tiene su
origen en la discusión de McEwen (2003) sobre la relación entre el
estrés crónico (es decir, la carga aloestática) y el desarrollo de
trastornos psiquiátricos (por ejemplo, trastorno depresivo mayor
[TDM], trastorno de estrés postraumático [TEPT]), sugiere que la
probabilidad de desarrollar un trastorno psiquiátrico aumenta con el
tiempo a medida que aumenta la exposición a factores estresantes
(Agorastos et al.,
2014) y mayores niveles de estrés percibido (O¨ hman et al., 2007). En
Por ejemplo, la exposición a acontecimientos estresantes aumenta
acumulativamente el riesgo de
síntomas depresivos durante la edad adulta (Vinkers et al., 2014). Del
mismo modo, el desarrollo del trastorno límite de la personalidad
(TLP) también se asocia con una historia de trauma (MacIntosh et al.,
2015; Porter et al., 2020). Alternativamente, mientras que la
investigación a menudo considera la experiencia estresante como
causal directa y unidireccional para el desarrollo de la psicopatología,
también se han descrito influencias recíprocas entre el estrés y la
psicopatología. La hipótesis de la generación de estrés (Hammen,
2006) sugiere que la presencia de síntomas depresivos puede llevar a
experimentar acontecimientos estresantes con mayor frecuencia. Se
han acumulado pruebas en apoyo de esta hipótesis (Liu y Alloy, 2010)
y esta relación se ha examinado dentro de diagnósticos psiquiátricos
distintos del MDD (Meyer y Curry, 2017).
El vínculo entre la experiencia estresante y el desarrollo de
 * Autor correspondiente.
Dirección de correo electrónico: dean.carcone@mail.utoronto.ca (D. Carcone).

https://doi.org/10.1016/j.jpsychires.2022.09.005
Recibido el 24 de abril de 2022 ; Recibido en versión revisada el 19 de julio de 2022; Aceptado el 12 de septiembre de 2022
Disponible en línea el 16 de septiembre de 2022
0022-3956/© 2022 Elsevier Ltd. Todos los derechos reservados.
D. Carcone et al. Revista de Investigación Psiquiátrica 155 (2022) 483-
492
Trabajos recientes también han sugerido que pueden existir relaciones
La psicopatología parece reflejar la relación entre el estrés y la
de medi- cación entre la psicopatología, el estrés y la patología cerebral
disfunción cognitiva. Por ejemplo, experimentar estrés repetido o
(Belleau et al., 2019; Weissman et al., 2020), aunque hasta donde
prolongado daña la memoria episódica en especies de roedores y
sabemos esto solo se ha considerado con respecto a los síntomas del
primates (Mor- eira et al., 2016; VonDras et al., 2005). En humanos, la
TDM y el estrés reciente, con trabajos iniciales que apoyan un modelo
relación entre las experiencias estresantes y la memoria episódica se ha
en el que la disminución del volumen del hipocampo media el efecto del
observado para varios tipos de estresores. Los déficits en el recuerdo de la
estrés en la memoria.
memoria a largo plazo durante la edad adulta están relacionados con la
experiencia de abuso físico y sexual en la infancia (Bremner et al.,
1995). Además, los mayores niveles autoinformados de estrés
percibido actual y el número de acontecimientos vitales estresantes se
asocian con un peor rendimiento de la memoria episódica, incluso
después de controlar estadísticamente la edad y los síntomas
depresivos actuales (VonDras et al., 2005).
Tal vez como reflejo de la relación entre el estrés a largo plazo y el
deterioro de la memoria, la experiencia estresante se asocia con
cambios en la morfología del hipocampo, una región del cerebro
considerada central para el procesamiento de la memoria episódica
(Eichenbaum et al., 1992; Squire y Wixted, 2011). La reducción del
volumen del hipocampo, asociada a alteraciones en la estructura
neuronal y la conectividad, acompaña a los déficits de memoria
encontrados en ratas expuestas a estrés crónico durante el desarrollo
(Molet et al., 2016). La disminución del volumen de ciertas estructuras
del lóbulo temporal medial tras la exposición al estrés crónico, como el
hipocampo (Calem et al., 2017) y la amígdala (Evans et al., 2016),
puede ser en gran medida selectiva, y otras regiones cerebrales (por
ejemplo, el cerebro anterior, la corteza cingulada anterior [ACC]) no
muestran cambios análogos (Lee et al., 2009). El trabajo metaanalítico
que considera muestras no clínicas y de población general también ha
demostrado que la adversidad infantil se asocia con un menor volumen
bilateral del hipocampo (Calem et al., 2017).
Para apreciar las formas en que el estrés puede afectar al
hipocampo, es fundamental tener en cuenta las funciones
interrelacionadas que esta estructura desempeña tanto en el
procesamiento de la memoria como en la regulación del estrés. Se cree
que el estrés crónico influye en la morfología del hipocampo a través
de la relación de la región con el eje hipotalámico-hipofisario-
suprarrenal (HPA). La liberación de cortisol, la hormona
glucocorticoide del estrés, está controlada por el eje HPA y se regula
mediante circuitos de retroalimentación negativa en los que interviene el
hipocampo (Jacobson y Sapolsky, 1991). Sin embargo, los niveles
crónicamente elevados de cortisol son citotóxicos para las neuronas del
hipocampo y están asociados con la atrofia del hipocampo (Frodl y
O'Keane, 2013). Según la hipótesis de la cascada de glucocorticoides
(Sapolsky et al., 1986), esta atrofia reduce la eficacia del bucle de
retroalimentación negativa, lo que conduce a una mayor atrofia y a una
mayor desregulación (Goosens y Sapolsky, 2007). Estos cambios en la
circuidad del hipocampo pueden subyacer a las alteraciones de la
memoria episódica que se dan en los trastornos psiquiátricos.
Se observan déficits en la memoria episódica y menores volúmenes
del hipocampo en todos los diagnósticos psiquiátricos asociados a
experiencias estresantes (Bremner y Wittbrodt, 2020). Un menor
recuerdo y mayores quejas de memoria se asocian a diagnósticos
relacionados con el estrés, como MDD (Balash et al., 2013; Rock et al.,
2014), PTSD (Carlozzi et al., 2011; Lagarde et al., 2010) y BPD (Ruocco et
al., 2014; Unoka y M, 2016). Descritos como "trastornos del espectro
traumático" (Heim et al., 2006), se cree que estos diagnósticos
comparten bases neurobiológicas comunes asociadas a la experiencia
de un trauma psicológico (Bremner y Wittbrodt, 2020). Se observan
volúmenes bilaterales del hipocampo más pequeños en individuos con
estos trastornos (Ruocco et al., 2012; Schmaal et al., 2016). Los
individuos expuestos a traumas, incluidos aquellos que no desarrollan
TEPT, también muestran volúmenes bilaterales del hipocampo más
pequeños en comparación con los controles no expuestos a traumas
(Woon et al., 2010). Dado que los diagnósticos de TDM, TLP y TEPT
se asocian a volúmenes del hipocampo más pequeños y a déficits en el
rendimiento de la memoria, el estrés podría reflejar un factor común y
transdiagnóstico que contribuye a estas diferencias (Sala et al., 2004).
484
D. Carcone et al. central en el procesamiento deRevista
la memoria episódica
de Investigación y sus
Psiquiátrica 155funciones
(2022) 483-
estrés vital reciente (es decir, en el último año) sobre la gravedad de los 492
propuestas en la regulación del cortisol y la posible desregulación.
síntomas del TDM (Weissman et al., 2020).
Dadas las investigaciones previas sobre el tamaño y la función del
A pesar del gran número de estudios que examinan el estrés y las
hipocampo, predijimos que un mayor estrés acumulado se asociaría
estructuras cerebrales relacionadas con la memoria, la investigación
con (hipótesis 1) mayores quejas subjetivas sobre la memoria,
que considera cómo la experiencia estresante puede estar asociada
(hipótesis 2) peor rendimiento de la memoria episódica, (hipótesis 3)
con la actividad cerebral relacionada con la memoria episódica es
menores volúmenes bilaterales del hipocampo y (hipótesis 4) mayor
comparativamente escasa. Hasta donde sabemos, solo un estudio ha
activación cerebral relacionada con la memoria, potencialmente
considerado el estrés como una variable principal en la investigación
indicativa de ineficacia neuronal por la que una mayor activación
de neuroimagen funcional sobre los procesos de memoria y ha
puede
demostrado que los niños expuestos a la violencia muestran una
menor activación del hipocampo y un menor rendimiento de la
memoria en una tarea de codificación de un contexto facial emocional
(Lambert et al., 2017). En el contexto de los trastornos psiquiátricos,
los estudios de neuroimagen funcional de di- agnosis que se presume
que comparten relaciones etiológicas con la experiencia estresante (es
decir, MDD, BPD, PTSD; Heim et al., 2006), también revelan una relación
potencialmente transdiagnóstica entre la actividad cerebral relacionada
con la memoria y el estrés acumulativo. Las personas con estos
trastornos tienden a haber experimentado un mayor número de
factores estresantes (Lloyd y Turner, 2003; Porter et al., 2020;
Vinkers et al., 2014), y muestran alteraciones en la activación del
hipocampo durante las tareas de memoria, incluidos los pacientes con
MDD (Dietsche et al., 2014; Kelley et al., 2013; Milne et al., 2012),
TLP (Carcone et al., 2020; Soloff et al., 2015) y TEPT (Henigsberg et
al., 2019; Joshi et al., 2020; Thomaes et al., 2013). Estos incluyen
asociaciones alteradas entre la activación del hipocampo y el
rendimiento de la memoria (es decir, una relación significativa entre la
activación individual del hipocampo y el rendimiento de la tarea en
controles sanos, pero no en poblaciones de pacientes; Carcone et al.,
2020; Dietsche et al., 2014), una menor activación del hipocampo con
un rendimiento deficiente de la tarea (Milne et al., 2012) y una mayor
activación del hipocampo sin diferencias significativas en el
rendimiento de la tarea (Thomaes et al., 2013; Werner et al., 2009).
En conjunto (es decir, la falta de una relación canónica entre el
rendimiento de la memoria y la actividad cerebral en los pacientes, el
logro de un rendimiento de nivel de control en presencia de una
mayor actividad en los pacientes, y la presencia de un peor
rendimiento cuando la actividad es inferior a la de los controles), esto
puede reflejar un patrón de ineficiencia neural por el que es necesario
un mayor reclutamiento hipocampal para permitir a los pacientes
rendir tan bien como los controles no psiquiátricos en tareas que
evalúan el funcionamiento de la memoria (Joshi et al., 2020).
Dada la ubicuidad de los volúmenes hipocampales más bajos y los
trastornos
Si bien el estrés acumulativo y la estructura y función del hipocampo
pueden variar según los trastornos psiquiátricos, la aplicación de un
enfoque transdiagnóstico permitiría examinar cómo se relacionan las
diferencias individuales con estas variables. En consecuencia, el
objetivo general del presente estudio fue explorar la relación entre el
estrés acumulativo y la estructura y función del hipocampo en el
contexto de la psicopatología de la personalidad, una forma
relativamente duradera de psicopatología (Newton-Howes et al.,
2015), que es conceptualmente más relevante para el estrés
acumulativo de por vida que los síntomas más transitorios,
relacionados con el estado. Más concretamente, tratamos de
responder a preguntas sobre esta relación dimensionalmente a través
de una muestra transdiagnóstica de participantes que se inscribieron
de acuerdo con una estrategia de reclutamiento destinada a promover
la variabilidad en el grado de estrés acumulativo a lo largo de la vida
y la gravedad de la psicopatología de la personalidad. Se abordó la
cuestión de cómo el estrés acumulado se relaciona con las quejas
subjetivas de memoria, el rendimiento de la memoria episódica, el
volumen del hipocampo derivado de imágenes de resonancia
magnética estructural (IRM) de alta resolución y la actividad cerebral
relacionada con la memoria. Por último, exploramos hasta qué punto
el estrés acumulativo actuaba como mediador entre la psicopatología
de la personalidad y la estructura y activación del hipocampo. Aunque
se sabe que varias regiones cerebrales (incluida la amígdala; Evans et
al., 2016) son sensibles a los efectos del estrés, el hipocampo fue
seleccionado como el foco del presente estudio debido a su papel 485
D. Carcone et al.
dar cabida a la alteración de los circuitos de la memoria episódica.
Dadas las teorías contemporáneas sobre el impacto del estrés en los
circuitos del hipocampo (Goosens y Sapolsky, 2007; Yaribeygi et al.,
2017) y la relación entre psicopatología y estrés (McEwen, 2003), predijimos
que el estrés acumulativo mediará la relación entre la psicopatología de
la personalidad y los correlatos neurales estructurales y funcionales del
hipocampo (hipótesis 5) y la memoria (hipótesis 6), y que los modelos
de mediación explicativos alternos que incluyan estas variables no
serán compatibles.
1. Método
1.1. Participantes
Sesenta y cuatro mujeres diestras, de entre 18 y 55 años, fueron
reclutadas en el área metropolitana de Toronto para participar en el
estudio mediante folletos colocados en clínicas locales y anuncios en el
transporte público. Sólo se incluyeron mujeres en este estudio para
controlar los posibles efectos del sexo biológico en la estructura
cerebral (Galea et al., 1997) y las diferencias en la prevalencia y la tasa
de presentación de hombres y mujeres con TLP (Goodman et al.,
2010). Cabe señalar, sin embargo, que la investigación existente sobre
las diferencias de sexo en la estructura cerebral no es concluyente
(Eliot et al., 2021; Joel et al., 2018). Con el fin de fomentar la
inscripción de participantes con un rango de severidad en nuestras
variables primarias de diferencia individual de psicopatología de la
personalidad y exposición al estrés acumulativo, los participantes se
extrajeron aproximadamente por igual de tres grupos de personas: (1)
los que informaron de un episodio depresivo mayor en el momento de
la selección de los participantes (con la intención de reflejar niveles
moderados de estrés (Lloyd, 1980) y psicopatología de la personalidad
(Farabaugh et al., 2004), (2) los que informaron de un episodio
depresivo mayor con TLP comórbido (con la intención de reflejar
niveles graves de estrés (Pagano et al., 2004) y psicopatología de la
personalidad), y (3) los controles que no informaron de ninguno de
estos diagnósticos pero para los que se permitía la experiencia previa
de un episodio depresivo mayor (con la intención de reflejar niveles de
estrés y psicopatología de la personalidad de mínimos a leves). Los
criterios de exclusión incluían un diagnóstico a lo largo de la vida de
cualquier trastorno psicótico DSM-5 o trastorno bipolar (I o II),
trastorno del neurodesarrollo (p. ej., trastorno del espectro autista),
enfermedad neurológica, lesión cerebral traumática moderada o grave,
enfermedad física grave con impli- caciones significativas para la
estructura o función cerebral (p. ej., infarto de miocardio, cáncer). Los
criterios de exclusión también incluían un diagnóstico DSM-5 actual
(es decir, de los últimos tres meses) de trastorno moderado o grave por
consumo de alcohol o sustancias, trastorno de la conducta alimentaria,
embarazo, lactancia, cualquier uso de fármacos antiinflamatorios y
cualquier factor contraindicado por la RM (por ejemplo, implantes
quirúrgicos). Todos los diagnósticos psiquiátricos, excepto los
descritos, estaban permitidos en los tres grupos de participantes. Los
posibles participantes también completaron el Instrumento McLean de
Detección de TLP (MSI-BPD; Zanarini et al., 2003)
en el momento del cribado para determinar la probabilidad de un diagnóstico de TLP.
Del grupo inicial de 64 participantes, 40 informaron de una enfermedad grave actual
Revista de Investigación Psiquiátrica 155 (2022) 483-
492
e incluyeron el Cuestionario de Memoria Cotidiana (EMQ; hipótesis 1,
Sunderland et al., 1983) y el Inventario de Personalidad para la CIE-11
(PiCD; hipótesis 5 y 6; Oltmanns y Widiger, 2018). Los participantes
también completaron el Inventario de Estrés y Adversidad (STRAIN;
todas las hipótesis, Slavich y Shields, 2018) para estimar el número y la
gravedad de los factores estresantes a lo largo de la vida (véase la
Información complementaria para obtener información sobre el
STRAIN). Los participantes fueron compensados a razón de 20 $/hora.
El día de los procedimientos del estudio, todos los participantes
completaron una evaluación psicodiagnóstica semiestructurada con un
estudiante de doctorado en psicología clínica bajo la supervisión de un
psicólogo licenciado (ACR) utilizando la Entrevista Clínica
Estructurada para el DSM-5 (SCID; First, 2015). En total, 8
participantes fueron excluidos de los análisis debido al consumo de
sustancias/alcohol, patología cerebral incidental o falta de datos de
IRM (para más información, véase la Información complementaria). Los
datos de imágenes de alta resolución no estaban disponibles para seis
participantes, debido a limitaciones de tiempo o mal funcionamiento del
escáner, y estos participantes no se incluyeron en los análisis
estructurales (n = 50). Además, dos participantes mostraron un
rendimiento atípico en la tarea durante la neuroimagen funcional (es
decir, respuestas parecidas al azar y puntuaciones d′ bajas o negativas)
y no se incluyeron en los análisis funcionales (n = 54). En el momento
de la evaluación psicodiagnóstica, se determinó que algunos
participantes estaban en remisión parcial de un episodio depresivo
mayor (n = 8) y que otros mostraban síntomas de trastorno depresivo
persistente (TDP; n = 4, uno de los cuales estaba en remisión parcial
de TDP). Véase en la Fig. S1 suplementaria un diagrama de flujo que
muestra el reclutamiento y la exclusión de participantes. La muestra
final incluyó a 56 participantes, 35 de los cuales tenían un trastorno
depresivo en el momento de la participación, 17 de los cuales también
presentaban TLP comórbido actual. Véase la Tabla 1 para la
información demográfica y las respuestas al cuestionario, y la Tabla
Suplementaria S1 para un resumen de los diagnósticos de los
participantes y el uso de medicación.
Mientras se sometían a la neuroimagen funcional, los participantes
completaron
un paradigma bloqueado de aprendizaje de escenas y memoria de
reconocimiento. Consistió en tres series de doce bloques, alternando
entre el aprendizaje de escenas de imágenes, dos bloques de memoria
de reconocimiento y un bloque de referencia de operaciones
matemáticas. Durante cada bloque de aprendizaje, se presentaron ocho
escenas a los participantes. Los participantes respondían pulsando un
botón para indicar si cada imagen representaba una escena de interior o
de exterior. Después, los participantes completaron dos bloques
consecutivos de pruebas de memoria de reconocimiento basadas en las
escenas presentadas en los bloques de aprendizaje anteriores. Uno de
estos bloques de memoria de reconocimiento comprendía seis imágenes
objetivo entremezcladas con dos imágenes de lámina que el participante
no había visto anteriormente (es decir, bloque objetivo de alta
frecuencia), mientras que el otro, contrapesado en orden
Cuadro 1
Datos demográficos y respuestas de los participantes.
Todos los Sólo controles (n Sólo DD/BPD (n
participantes = 21) = 35)
(N = 56)

episodio depresivo, 20 de los cuales también dieron una puntuación que M SD M SD M SD

indicaba un probable
diagnóstico de TLP en el MSI-BPD. Veinticuatro individuos no Edad 28.88 8.47 27.71 8.28 28.71 8.67
declararon un episodio depresivo mayor y no detectaron posibles Años de educación 15.80 2.32 15.85 3.16 15.80 1.76
TLP utilizando el MSI-BPD. Esta muestra de participantes ha sido previamente Puntuación total EMQ 67.27 49.26 47.43 35.67 79.17 52.80
descrito en Gardhouse et al. (2021). PiCD Suma Puntuación 162.46 24.21 148.14 19.71 171.06 22.73
con TLP: 182.39 20.68
sin TLP: 156.06 18.61
1.2. Procedimiento experimental ESTRAIN Lifetime 66.88 36.02 39.76 27.37 83.14 30.52
general

486
D. Carcone et al. Puntuación con TLP:
Revista de Investigación 89.00
Psiquiátrica 27.71
155 (2022) 483-
Este estudio forma parte de un proyecto más amplio que examina acumulada de 492 sin TLP:
estrés 76.94 32.93
las relaciones entre estrés, psicopatología y factores neurobiológicos.
El estudio
STRAIN Toda la vida 27.09 16.16 16.71 11.58 33.31 15.39
cumplió la Declaración de Helsinki y fue aprobada por el Comité de Recuento de con TLP: 38.00 14.97
Ética de la Investigación de la Universidad de Toronto. Todas las personas factores de sin TLP: 28.35 14.65
estrés
facilitaron
consentimiento informado antes de participar. Para este estudio, los Nota. DD/TPB se refiere a los participantes reclutados en función de la
participantes completaron una evaluación psicodiagnóstica (descrita presencia de un trastorno depresivo con o sin trastorno límite de la
anteriormente), una batería de pruebas neurocognitivas (hipótesis 2; personalidad comórbido. M = media. DE = desviación estándar. PiCD =
véase la Información complementaria), neuroimágenes estructurales y Inventario de Personalidad para la CIE-11. EMQ = Cuestionario de Memoria
funcionales (hipótesis 3 a 6) y cuestionarios. Los cuestionarios se Cotidiana. STRAIN = Stress and Adversity In- ventory. c/= con. c/s = sin.
administraron en un ordenador portátil

487
D. Carcone et al. Revista de Investigación Psiquiátrica 155 (2022) 483-
Fig. 1. Diseño de la tarea de imagen492
funcional.
de presentación, comprendía seis imágenes de lámina y dos imágenes Nota. Esta figura muestra una representación de los estímulos presentados en cada
objetivo (es decir, bloque de lámina de alta frecuencia). Esta uno de los cuatro bloques de tareas funcionales. Cada bloque se presentó tres
veces en cada una de las tres series. El orden de los bloques de memoria de
proporción se seleccionó para maximizar la novedad del estímulo y la
reconocimiento de objetivos de alta frecuencia frente a los de baja frecuencia
fuerza de la memoria de reconocimiento durante los contrastes, a la
fue contrabalanceado.
vez que se minimizaba la probabilidad de que los participantes fueran
conscientes de la distinción entre bloques. Los participantes pulsaban
un botón para indicar si la escena presentada era nueva o repetida del
bloque de aprendizaje anterior. Véanse los parámetros adicionales de
la tarea en la Información complementaria y una representación de la
tarea en la Fig. 1. Antes de escanear, todos los participantes realizaron
una tarea de práctica con un conjunto separado de estímulos hasta que
se sintieron cómodos con las instrucciones.

1.3. Adquisición y análisis de imágenes

La exploración se llevó a cabo en el Toronto Neuroimaging Facility

(ToNI) de la Universidad de Toronto, utilizando un escáner Siemens
Prisma 3T Full-Body MRI con una bobina craneal de 32 canales. Se
obtuvieron imágenes ponderadas en T2 de alta resolución del lóbulo
temporal medial orientadas a lo largo del eje longitudinal del
hipocampo. Se utilizó el paquete de software FreeSurfer (versión 6.0;
Fischl, 2012) para la segmentación y estimación del volumen
intracraneal total. Las imágenes funcionales emplearon una secuencia de
imágenes ecoplanares (EPI) dependiente del nivel de oxígeno en sangre
(BOLD) y se utilizó la biblioteca de software FMRIB (FSL versión 6.0;
Smith et al., 2004), incluida la herramienta fMRI Expert Analysis Tool
(FEAT; Woolrich et al., 2001) para el preprocesamiento y análisis de
imágenes. Las puntuaciones individuales de estrés acumulativo
STRAIN se normalizaron mediante una transformación z y se
incluyeron como variable explicativa dimensional para los GLM a nivel de
grupo basados en los siguientes contrastes: objetivo frente a lámina,
aprendizaje frente a objetivo y aprendizaje frente a lámina. Dadas
nuestras suposiciones a priori, se examinó el hipocampo bilateral como
ROI, con un umbral de significación fijado en p < 0,05 con corrección
de volumen pequeño (SVC). Se extrajo el cambio de señal porcentual
individual dentro de esta región para cada sujeto para nuestro contraste
de memoria primario (es decir, objetivo frente a lámina, en el que las
demandas de la tarea se mantienen constantes mientras se manipula el
número de escenas nuevas) para utilizarlo en análisis de regresión con
la puntuación de estrés acumulativo STRAIN y el rendimiento de la
tarea. Los análisis exploratorios de todo el cerebro (incluidos en el
Suplemento

488
D. Carcone et al. Revista de Investigación Psiquiátrica 155 (2022) 483-
492
Information) también se realizaron utilizando el mismo enfoque
estadístico con un umbral de significación fijado en p < 0,05
corregido y repetido utilizando la puntuación total PiCD en lugar de
la puntuación de estrés acumulativo STRAIN, con picos locales de
activación dentro de grupos significativos identificados utilizando los
Atlas Corticales y Subcorticales Oxford-Harvard. Véanse los
parámetros de adquisición de imágenes y la información relativa a la
segmentación y el análisis en In- formación suplementaria.

1.4. Análisis estadístico

Todos los análisis de regresión se realizaron con IBM SPSS versión 26.
El volumen hipocampal bilateral de cada participante se normalizó
dividiéndolo por el volumen intracraneal individual. Se utilizaron
análisis de regresión para examinar las relaciones entre el estrés
acumulado a lo largo de la vida y el volumen hipocampal bilateral
normalizado, la actividad hipocampal, las quejas subjetivas de
memoria y el rendimiento de la memoria episódica (hipótesis 1 a 4).
Todos los valores beta (β) reflejan coeficientes estandarizados.
PROCESS (versión 3.4; Hayes, 2017) se aplicó para probar nuestras
hipótesis a priori de que la experiencia estresante media la relación
entre la psicopatología global de la personalidad y el volumen y la
actividad hipocampal (hipótesis 5 y 6). También se realizaron análisis
exploratorios para modelos de mediación alternativos considerando
las mismas variables en diferentes configuraciones. La edad se
incluyó como covariable de no interés en todos los análisis que
incluían el volumen hipocampal, aunque la edad no se relacionó de
forma independiente con el volumen hipocampal en nuestra muestra,
r(48) = 0,032, p = .832. Dado que el objetivo principal del estudio era
examinar las diferencias individuales en el estrés acumulado y no
comparar grupos de diagnóstico, los análisis estadísticos relativos a
este último se presentan en la Información complementaria. Las
consideraciones adicionales sobre el uso de medicación por parte de
los participantes y los diagnósticos comórbidos de TEPT también se
incluyen en la Información complementaria.

2. Resultados

2.1. Estrés acumulativo y psicopatología de la personalidad

Los participantes declararon haber experimentado entre uno y 73

acontecimientos vitales estresantes (M = 26,09 acontecimientos, DT
= 16,16). La gravedad acumulativa subjetiva de los acontecimientos
experimentados (es decir, la puntuación total de la gravedad del
estrés) osciló entre 2 y 169 (M = 66,86, DE = 36,02). Las
puntuaciones totales de PiCD estaban moderada y significativamente
correlacionadas con el estrés acumulado a lo largo de la vida, r(54) =
0,53, p = 0,001. Véanse la Tabla 1 y la Información complementaria
para más detalles sobre las respuestas STRAIN y PiCD.

Fig. 2. Gráfico de regresión parcial del volumen bilateral del hipocampo en

función del estrés acumulado a lo largo de la vida.
Nota. El gráfico representa un diagrama de regresión parcial del volumen
hipocampal bilateral estandarizado (puntuación Z representada en el eje Y) en
regresión sobre la puntuación STRAIN (puntuación Z representada e n el eje
X) independientemente del efecto de la edad.

489
D. Carcone et al. Revista de Investigación Psiquiátrica 155 (2022) 483-
492
Las quejas subjetivas sobre la memoria no se relacionaron
significativamente con el rendimiento en la tarea en toda la muestra de
neuroimagen funcional, r(52) =
-0.070, p = .615.

2.3. Volumen del hipocampo

El estrés acumulado a lo largo de la vida se relacionó inversamente

Fig. 3. Mediación de la psicopatología de la personalidad en el volumen del
hipocampo por el estrés acumulativo.
Nota. Los intervalos de confianza se generaron tras 10.000 bootstraps. Todas
las variables se normalizaron antes de su inclusión en el modelo. La edad se
incluyó como covariable sin interés.
2.2. Quejas subjetivas sobre la memoria y rendimiento de la memoria
episódica
Los participantes informaron de una serie de quejas subjetivas de
memoria a través del EMQ (M = 67,27, SD = 49,26). En todos los
participantes, el grado de quejas subjetivas de memoria se correlacionó
moderadamente con el estrés acumulativo a lo largo de la vida
(hipótesis 1), r(54) = 0,42, p = 0,001. El rendimiento en todas las
pruebas neurocognitivas de memoria episódica (incluidos los índices
inmediatos y retardados de todas las pruebas) no se correlacionó
significativamente con el estrés acumulativo a lo largo de la vida
(hipótesis 2), rs ≥ -0,23, ps ≥ .085, ni con las quejas subjetivas de
memoria, rs ≥ -0,21, ps ≥ .122. Véase la Tabla Suplementaria S3 para
un resumen de las puntuaciones de las pruebas de memoria episódica.
Hubo una variabilidad sustancial en el rendimiento de los
participantes en la tarea de memoria de imágenes funcionales. Una vez
eliminados los dos participantes que obtuvieron resultados aleatorios,
los participantes identificaron correctamente una media del 85% (DE =
8,6%) de las escenas objetivo como si se hubieran presentado en el
bloque de aprendizaje anterior. Los participantes mostraron una d'
media de 2,78 (SD = 0,76), con un rango de 1,03 a 4,37 en la muestra
final. Se utilizó como métrica principal de rendimiento, ya que tiene en
cuenta los sesgos de respuesta (por ejemplo, la tendencia individual a
informar más o menos de lo que no se sabe). El rendimiento en la tarea
no se correlacionó significativamente con el estrés acumulativo a lo
largo de la vida (r(52) = -0,04, p = 0,791), pero sí con la
psicopatología de la personalidad (r(52) = -0,27, p = 0,047).
de forma significativa con el volumen bilateral del hipocampo
(hipótesis 3), β = -0,38, t(47) = -2,68, p = 0,010; véase la Fig. 2. Se
observaron efectos similares al considerar por separado el volumen del
hipocampo izquierdo. Se observaron efectos similares al considerar por
separado el volumen del hipocampo izquierdo, β = -0,35, t(47) = -
2,46, p =
.018, y el volumen del hipocampo derecho, β = -0,39, t(47) = -2,78, p =
.008. El volumen hipocampal no estaba directamente relacionado con
las quejas subjetivas de memoria, r(48) = -0,04, p = 0,770, ni con el
rendimiento en las pruebas de memoria episódica, rs ≤ 0,20, ps ≥
0,157. Véase la información suplementaria para los análisis
exploratorios de los subcampos del hipocampo y la consideración
adicional del estado diagnóstico orientado al reclutamiento.
2.4. Análisis de mediación estructural
El efecto indirecto de la psicopatología de la personalidad sobre el
volumen hipocampal bilateral a través del estrés acumulativo fue
significativo (hipótesis 5), β[IC 95%] = -0,20 [-0,37, -0,03], véase la
Fig. 3. Como análisis exploratorio, también se probó un modelo de
mediación con el mediador y las variantes independientes invertidas
(es decir, mediación del estrés acumulativo sobre el volumen del
hipocampo por la psicopatología global de la personalidad), pero el
efecto indirecto no fue significativo, β[95% CI] = 0,05 [-0,09, 0,18].
También realizamos un análisis exploratorio para determinar si el
volumen hipocampal mediaba la relación entre el estrés acumulativo y
la psicopatología de la personalidad, cuyo efecto indirecto tampoco fue
significativo β[IC 95%] = 0,02 [-0,07, 0,14].
2.5. Imágenes funcionales del hipocampo bilateral
Al agrupar a los participantes, se observaron grupos de activación
significativa (p pico ≤ 0,002, SVC) en cada uno de los cinco contrastes en la
siguiente dirección: codificación > matemáticas, lámina > objetivo,
objetivo > matemáticas, aprendizaje > objetivo y aprendizaje > lámina.
Estos contrastes reflejaban comparaciones entre condiciones con
mayor o menor novedad del estímulo (p. ej., lámina > objetivo), lo que
concuerda con las pruebas previas de reconocimiento.

Cuadro 2
Actividad cerebral del hipocampo.
Análisis Contraste Región Número de vóxeles Valor p máximo X(mm) Y(mm) Z(mm)

Colapsado

aprendizaje > matemáticas Hipocampo izquierdo 4226 <.001 -26 -12 -28
Hipocampo derecho 4408 <.001 27 -10 -28

tarea de memoria de reconocimiento > Hipocampo izquierdo 4024 <.001 -28 -8 -28
matemáticas
Hipocampo derecho 4392 <.001 24 -8 -28

lámina > objetivo Hipocampo izquierdo 1925 <.001 -21 -8 -26

Hipocampo derecho 2015 .002 35 -31 -12

aprendizaje > objetivo Hipocampo izquierdo 4113 <.001 -23 -12 -27
Hipocampo derecho 4303 <.001 26 -9 -27

aprendizaje > papel de aluminio Hipocampo izquierdo 3882 <.001 -24 -14 -26
Hipocampo derecho 4214 <.001 31 -13 -26

Actividad relacionada con el estrés

acumulado

4810
D. lámina
Carcone>etobjetivo
al. Hipocampo derecho 230 .026 Revista
35 de Investigación-27
Psiquiátrica 155 (2022)
-12 483-
492
Hipocampo derecho 81 .038 22 -16 -17

aprendizaje > objetivo Hipocampo derecho 260 .027 34 -26 -13

Hipocampo derecho 166 .041 25 -18 -17

Nota. Véase la Información complementaria para los análisis colapsados de todo el cerebro para cada contraste. La tarea de memoria de reconocimiento se refiere a la
presentación de bloques de objetivo y de lámina de alta frecuencia. Todos los valores p han recibido una corrección de volumen pequeño para el hipocampo bilateral.

4811
D. Carcone et al. Revista de Investigación Psiquiátrica 155 (2022) 483-
492
estudios de memoria (Henson, 2005), o reflejaban diferencias en el
tipo de estímulo y/o en las exigencias de la tarea asociada (por
ejemplo, codificación > matemáticas). Para más información, véase la
Tabla 2. Al considerar la puntuación STRAIN como una variable
explicativa entre los participantes, un mayor estrés acumulado se
asoció positivamente con la activación del hipocampo derecho (pico p
= 0,025, SVC) durante las condiciones lámina > objetivo (hipótesis 4),
con una tendencia hacia la asociación en el hipocampo izquierdo (pico
p = 0,064, SVC). Se observaron resultados similares para el contraste
aprendizaje frente a objetivo (p = 0,027, VCS; p = 0,100, VCS). Véase la
Tabla 2 para obtener información adicional sobre los grupos de activación
significativa. Las puntuaciones de STRAIN no se relacionaron
significativamente con la activación del hipocampo para el contraste
de aprendizaje frente a la lámina. Cabe destacar que estos resultados,
en teoría, pueden reflejar un patrón de menor activación del
hipocampo asociado con el estrés acumulativo para los contrastes
inversos (es decir, objetivo > lámina, objetivo > aprendizaje). Sin
embargo, dado que no se asoció ninguna activación del hipocampo con
Fig. 5. Relación entre el estrés acumulado a lo largo de la vida y la activación
los bloques de objetivo frente a lámina o de aprendizaje al agrupar a los
del hipocampo relacionada con la codificación.
participantes, y que se observó una activación del hipocampo similar
Nota. Esta figura muestra la relación entre la activación del hipocampo
para todos los contrastes que implicaban novedad del estímulo (es
relacionada con la codificación inducida por la novedad y la puntuación de
decir, lámina > objetivo, codificación > objetivo, codificación > estrés acumulada. El % de cambio de señal del hipocampo bilateral para la
lámina), creemos que es más apropiado interpretar los resultados como lámina de alta frecuencia > contraste objetivo se ha normalizado mediante la
una correlación positiva entre la activación del hipocampo relacionada transformación de puntuación z y se ha representado gráficamente frente a las
con la codificación provocada por la novedad del estímulo. puntuaciones STRAIN brutas.

2.6. Imágenes funcionales de todo el cerebro

Cuando se agrupan los participantes, los contrastes de todo el

cerebro revelan los patrones esperados de actividad cerebral que
corresponden en gran medida a las demandas de sus respectivas tareas
(es decir, reconocimiento, novedad, procesamiento de escenas
visuales). Véase la Fig. 4 para una representación de la asociación
regional entre el estrés acumulativo y la lámina de memoria de
reconocimiento > contraste objetivo y véase la Información
complementaria para todos los análisis adicionales relativos a los
análisis de todo el cerebro.
Fig. 6. El estrés acumulado como mediador entre la psicopatología de la
2.7. Correlación funcional y análisis de mediación personalidad y la activación del hipocampo relacionada con la codificación.
Nota. Todas las variables se normalizaron mediante la transformación de
Dada nuestra hipótesis a priori (4), la actividad cerebral dentro del puntuación z antes de su inclusión en el modelo. Los intervalos de confianza
hipocampo bilateral asociada con nuestro contraste de memoria se basan en 10.000 bootstraps.
primario (es decir, % de cambio de señal en los bloques de lámina de
alta frecuencia frente a los bloques objetivo, lo que refleja la la psicopatología no se correlacionó significativamente con la
codificación de estímulos nuevos) se extrajo individualmente para cada activación hipocampal bilateral asociada a nuestro contraste de
participante y se utilizó para análisis de correlación y mediación memoria primaria, r(52)
adicionales. El estrés acumulativo a lo largo de la vida se asoció = 0.06, p = .646. Además, la actividad del hipocampo tampoco se
significativamente con una mayor activación bilateral del hipocampo correlacionó significativamente con el rendimiento en la tarea de
durante la codificación de estímulos nuevos (lámina), r(52) = 0,31, p = memoria de reconocimiento (es decir, d'), r(52) = 0,06, p = .690.
0,022 (ver Fig. 5). Esta activación del hipocampo también se utilizó
como variable dependiente para probar nuestro modelo de mediación
hipotetizado, representado en la Fig. 6. Observamos un efecto indirecto 2.8. Relación de la actividad del hipocampo con variables estructurales y
significativo de la personalidad en la activación del hipocampo. de autoinforme
Observamos un efecto indirecto significativo de la psicopatología de la
personalidad sobre la actividad del hipocampo a través del estrés El volumen del hipocampo, estimado mediante gammagrafías
acumulativo (hipótesis 6), β[IC 95%] = 0,21 [0,02 0,41]. Al igual que estructurales T1 no
en nuestro análisis estructural, también se probó un modelo de
mediación con el mediador y las variantes independientes invertidas, y
se observó que no era significativo, β[95% CI] =
-0.08 [-0.23, 0.05]. Tampoco se observó que la actividad hipocampal
mediar en la relación entre el estrés acumulado y la psicopatología de
la personalidad , β[IC 95%] = 0,04 [-0,02, 0,15]. Cabe destacar que la
personalidad

Fig. 4. Activación regional asociada al estrés

acumulativo para el contraste lámina > objetivo.
Nota. Esta figura muestra la actividad cerebral
4812
D. Carcone et al. relacionada con
Revista la codificación
de Investigación asociada
Psiquiátrica con483-
155 (2022) la
novedad492del estímulo (a través de la lámina de alta
frecuencia > contraste del objetivo) que se
correlacionó significativamente con la puntuación de
estrés acumulativo de por vida STRAIN de cada
participante. Representado en el cerebro estándar
MNI152 con un umbral estadístico de p (corregido) <
0,05. Para más información estadística, véase la
Información complementaria.

4813
D. Carcone et al. Revista de Investigación Psiquiátrica 155 (2022) 483-
492
del presente estudio, una explicación parsimoniosa puede ser que el
se correlacionan significativamente con la activación del hipocampo
estrés acumulado a lo largo de la vida, una característica
asociada a nuestro contraste de memoria primario (es decir, lámina >
transdiagnóstica relevante para muchas categorías diagnósticas y el
objetivo), r(52) = -0,02, p = 0,895. Al incluir tanto el tamaño del
desarrollo y mantenimiento de la psicopatología en sí, puede explicar
hipocampo como la actividad relacionada con la codificación como
las diferencias en el volumen del hipocampo y la actividad cerebral
predictores en una regresión múltiple sobre el estrés acumulado, ambos
observada en diagnósticos específicos.
siguieron siendo significativos (estructural: β = -0,30, t(51) = -2,35, p
El presente estudio es también, por lo que sabemos, el primero que
= 0,023; funcional: β investiga
= 0,31, t(51) = 2,42, p = 0,023). La activación hipocampal no se si el estrés acumulativo media la relación entre la psicopatología de la
relacionó significativamente con las quejas subjetivas de memoria, personalidad y las diferencias tanto en el volumen como en la actividad
r(52) = 0,03, p = del hipocampo. Observamos un efecto indirecto significativo de la
.821 o el rendimiento en pruebas de historia narrativa o memoria personalidad global
episódica visual, rs ≥.-22, ps ≥ .103, pero estaba inversamente
relacionado con el rendimiento del aprendizaje verbal, r(52) = -0,44, p
= .001, y el recuerdo libre tras retrasos cortos y largos, r(52) = -0,33, p
= .014; r(52) = -0,33, p = .016; respectivamente).

3. Debate

Predijimos que un mayor estrés acumulado a lo largo de la vida

estaría asociado con mayores quejas subjetivas de memoria (hipótesis
1) y peor rendimiento de la memoria en pruebas neurocognitivas de
memoria episódica en nuestra muestra (hipótesis 2). Nuestros
resultados proporcionaron sólo un apoyo parcial a estas hipótesis,
revelando una correlación significativa entre el estrés acumulado a lo
largo de la vida y las quejas subjetivas de memoria, pero sin relaciones
significativas con ninguna medida de la capacidad de memoria
episódica. También planteamos la hipótesis de que el estrés acumulado
a lo largo de la vida se asociaría con volúmenes de hipocampo
significativamente menores en nuestra muestra (hipótesis 3). Los
resultados corroboraron esta hipótesis, ya que se observó una relación
significativa de tamaño moderado. Además, planteamos la hipótesis de
que se observaría una mayor actividad hipocampal en las personas con
mayor estrés acumulado (hipótesis 4). Esto también se confirmó, ya
que los análisis de ROI revelaron que un mayor estrés acumulado se
asociaba con una mayor activación en el hipocampo derecho durante la
codificación inducida por la novedad. Como estos aumentos de
actividad se observaron en ausencia de cualquier relación entre el
estrés acumulado y el rendimiento en la tarea de memoria de
reconocimiento, pueden interpretarse como un reflejo de la eficiencia
neural, con un mayor reclutamiento necesario para que los individuos
mantengan el rendimiento en la tarea a pesar de un circuito de
memoria potencialmente alterado. Finalmente, nuestros resultados
apoyaron nuestras predicciones de que el estrés acumulativo actúa
como mediador entre la psicopatología de la personalidad y el volumen
bilateral del hipocampo (hipótesis 5) y la activación durante la
codificación inducida por la novedad (hipótesis 6).
Las relaciones significativas observadas en el presente estudio entre
estrés acumulativo y el volumen y la función del hipocampo es
coherente con una comprensión contemporánea de la relación entre el
estrés crónico y los cambios biológicos en el cerebro (Yaribeygi et al.,
2017), incluida la hipótesis de la cascada de glucocorticoides
(Sapolsky et al., 1986). Creemos que nuestros resultados, al ser
consistentes con estos modelos, pueden sugerir que es el efecto del
estrés y las hormonas del estrés asociadas, y no la presencia de
diagnósticos psiquiátricos específicos, lo que impulsa las diferencias en la
función del hipocampo (Cameron y Schoenfeld, 2018; Sala et al.,
2004). Un trabajo reciente de Gosnell et al. (2020) ha revelado que, si
bien muchos diagnósticos vinculados al estrés o al trauma se asocian a
volúmenes del hipocampo más pequeños que los controles, estos
grupos de diagnóstico no difieren significativamente de los grupos de
control psiquiátricos que contienen otros diagnósticos vinculados al
estrés o al trauma. . Los individuos con dichos trastornos también
demuestran patrones diferenciales de activación cerebral durante la
codificación y recuperación de la memoria en comparación con los
controles sanos, incluyendo MDD (Milne et al., 2012; Young et al.,
2012), BPD (Mensebach et al., 2009), y PTSD (Joshi et al., 2020).
Dado el patrón de resultados reportado en la literatura, y los hallazgos
4814
D. Carcone et al. futuras pueden optar por reclutar una
Revista gama más Psiquiátrica
de Investigación amplia de155individuos
(2022) 483-
severidad de la psicopatología tanto en el volumen como en la 492
con diversos grados de psicopatología, como pacientes consecutivos
actividad bilateral del hipocampo actuando a través del estrés
que acuden a una clínica psiquiátrica, independientemente de la
acumulativo. Según la interpretación contemporánea de los análisis de
presencia o ausencia de un diagnóstico psiquiátrico.
mediación (Zhao et al., 2010), dicha mediación indirecta es válida
El tamaño de la muestra se seleccionó de forma que proporcionara
incluso en ausencia de una relación directa entre las variables suficiente potencia para nuestros
dependientes e independientes. La ausencia de una relación directa análisis volumétrico primario. Aunque esta muestra fue suficiente para
sugiere que puede haber una variable mediadora paralela no revelar la relación significativa de tamaño medio del estrés acumulado
observada o múltiples variables no observadas que actúan en la con el volumen y la actividad del hipocampo, no fue adecuada para
dirección opuesta, como la fuerza del apoyo social (Forster et al., detectar lo que parecen ser relaciones más sutiles con el rendimiento
2021). En general, nuestro patrón de resultados puede implicar que es neurocognitivo en pruebas estandarizadas de memoria. Es posible que
el estrés acumulativo asociado con la psicopatología de la estudios de investigación más amplios o a nivel poblacional deseen
personalidad lo que está relacionado con las diferencias en el tamaño reexaminar estas relaciones. Los trabajos futuros pueden
y la función del hipocampo, más que la psicopatología de la
personalidad per se. Nuestros resultados no se ajustaron al modelo de
mediación descrito por Weissman et al. (2020), que habría requerido
que las variables del hipocampo actuaran como mediadoras entre el
estrés y la gravedad de los síntomas. Sin embargo, este trabajo
examinó la gravedad de los síntomas depresivos y los
acontecimientos vitales estresantes recientes, en lugar de la patología
de la personalidad y el estrés acumulativo, que pueden interactuar de
manera diferente. No obstante, es importante reconocer que la
naturaleza transversal del presente estudio nos impide extraer
conclusiones causales sobre la relación entre el estrés, la
psicopatología y el volumen y la actividad del hipocampo. Este tipo
de problemas de "gallina o huevo" (Sheline, 2011) probablemente
requerirán diseños de estudios faciales o longitudinales para
resolverlos.
Rendimiento de la memoria, evaluado mediante tres pruebas
estandarizadas de
aprendizaje verbal y visual, recuerdo y reconocimiento, no se asoció
significativamente con el estrés acumulado a lo largo de la vida en
nuestra muestra. Sin embargo, la frecuencia de los problemas de
memoria subjetivos autodeclarados se asoció significativamente con
el estrés acumulado a lo largo de la vida. Nuestros resultados pueden
sugerir que la estructura cerebral y la percepción subjetiva de las
alteraciones de la memoria son más sensibles a los efectos del estrés
acumulativo que el rendimiento de la memoria episódica evaluado
mediante pruebas estandarizadas. Cabe destacar que las puntuaciones de
las pruebas neurocognitivas tampoco se correlacionaron
significativamente con las quejas subjetivas de memoria. Mientras
que el rendimiento en pruebas estandarizadas de memoria episódica
puede ser sensible a fuentes adicionales de variabilidad, incluido el
esfuerzo (Lange et al., 2010), no se espera que la variabilidad en la
estructura cerebral cambie en respuesta a variaciones agudas
similares. Dado que una mayor activación del hipocampo puede haber
permitido a los individuos con mayor estrés acumulado rendir con
normalidad en nuestra tarea de memoria de reconocimiento, una tarea
más desafiante puede haber sido más exigente para la circuidad de la
memoria episódica y haber producido una divergencia en el
rendimiento de la tarea con un patrón diferente de actividad cerebral
asociada.
Dada nuestra estrategia de reclutamiento, es posible que nuestros
resultados no se generalicen a todas las formas de psicopatología. La
mayoría de nuestra muestra tenía un diagnóstico de trastorno
depresivo, y aproximadamente la mitad de este grupo también tenía
TLP comórbido. Dado que ambos trastornos pueden compartir una etiología
común con respecto a la experiencia traumática pasada (Heim et al.,
2006), es posible que las relaciones observadas en el presente estudio
entre el estrés acumulativo y las variables del hipocampo puedan estar
impulsadas por relaciones más fuertemente presentes en tales
"trastornos del espectro traumático". La investigación futura puede
examinar si estas relaciones existen en muestras clínicas para las que
los diagnósticos diana son etiológicamente independientes de la
experiencia traumática, como la ansiedad generalizada o el pánico.
Además, también sería informativo considerar si estas relaciones se
generalizan entre formas específicas de psicopatología de la
personalidad, como los trastornos de la personalidad distintos del
TLP, y la contribución del trastorno del estado de ánimo comórbido.
Alternativamente, con muestras de tamaño suficiente, las investigaciones
4815
D. Carcone et al. Revista de Investigación Psiquiátrica 155 (2022) 483-
492
Katherine Gardhouse: Conceptualización, Metodología, Validación,
también se beneficiarían de la inclusión de un examen cuantitativo del
Investigación, Curación de datos, Redacción - Revisión y Edición,
impacto relativo y el papel mediador de los factores estresantes
Administración del proyecto.
específicos de la primera infancia frente a los de la edad adulta, así
Vina Goghari: Conceptualización, Metodología, Escritura - Reseña &
como de una exploración de otras regiones sensibles al estrés, como la
Editando.
amígdala (Evans et al., 2016). Dado el tamaño de nuestra muestra, se
Andy C.H. Lee: Conceptualización, Metodología, Recursos, Redacción
tomó la decisión de incluir solo a mujeres biológicas en el presente
- Revisión y edición, supervisión, adquisición de fondos.
estudio para eliminar la posible confusión del sexo biológico en las
Anthony Ruocco: Conceptualización, Metodología, Validación, Re-
variables de estrés acumulado a lo largo de la vida y psicopatología de
fuentes Redacción - Revisión y Edición, Supervisión, Obtención de
la personalidad, dado que nuestro grupo de reclutamiento "severo" se
financiación.
dirigía a individuos con TLP. Existe una disparidad entre las tasas de
presentación de varones y mujeres con TLP (Goodman et al., 2010),
que puede haber dado lugar a un número desproporcionado de mujeres
con "alto" estrés acumulado y psicopatología de la personalidad. Sin
embargo, al limitar nuestra muestra experimental a mujeres, no
pudimos considerar el efecto potencialmente moderador del sexo en
las relaciones descritas. De hecho, la investigación con animales
sugiere que puede existir tal moderación cuando se examina el impacto
del estrés en la estructura del hipocampo, mostrando los machos
efectos más fuertes que las hembras (Galea et al., 1997). Futuras
investigaciones que incluyan a varones podrían revelar efectos más
fuertes que los descritos en el presente estudio y podrían estar
preparadas para revelar si tal efecto del sexo se traduce en poblaciones
experimentales humanas. Estos trabajos también podrían beneficiarse
de la consideración de las hormonas sexuales, dado el papel que
desempeñan en la neurogénesis del hipocampo (Mahmoud et al., 2016)
y su relación con el estrés (Stephens et al., 2016) y la codificación de
la memoria (Merz, 2017).
En conclusión, el estrés acumulado a lo largo de la vida se asocia a
una menor
Los resultados de los análisis de mediación revelaron efectos
indirectos significativos de la psicopatología global de la personalidad a
través del estrés acumulado a lo largo de la vida tanto en el volumen
como en la actividad del hipocampo. Además, los análisis de
mediación revelaron efectos indirectos significativos de la
psicopatología global de la personalidad a través del estrés acumulado
a lo largo de la vida tanto en el volumen como en la actividad del
hipocampo. Estos resultados sugieren que los volúmenes hipocampales
más pequeños y las alteraciones en la actividad hipocampal asociadas
con diversas formas de psicopatología pueden compartir una
característica transdiagnóstica común con claros vínculos conceptuales
con posibles cambios subcorticales: el estrés acumulativo a lo largo de
la vida. Nuestros resultados apoyan la perspectiva de que las
características transdiagnósticas medidas dimensionalmente, como el
estrés acumulativo, pueden iluminar mecanismos subyacentes
parsimoniosos, así como ofrecer ventajas de fiabilidad, potencia
estadística y validez conceptual asociadas con las conceptualizaciones
dimensionales frente a las categóricas tradicionales de la
psicopatología.

Financiación

Este trabajo ha contado con el apoyo de una beca de estímulo del

Toronto Neuroimaging Institute, una beca de doctorado Frederick
Banting and Charles Best Canada Graduate Scholarship Doctoral Award
(GSD-152335 [a DC]), un Early Researcher Award (ER14-10-185 [a A C R ] )
del Ministerio de Investigación e Innovación de la provincia de Ontario y
un Research Excellence Faculty Scholar Award (a ACR) de la
Universidad de Toronto Scarborough, y una Discovery Grant del
Natural Sciences and Engineering Research Council of Canada (2018-
04844 [a ACHL]).

Declaraciones del autor

Dean Carcone: Conceptualización, Metodología, Software,

Validación, Análisis formal, Investigación, Curación de datos,
Redacción - Borrador original, Visualización, Administración del
proyecto, Adquisición de fondos.
490
D. Carcone et al. Gardhouse, K., Carcone, D., Ruocco,Revista
A.C., 2021. Stressed, sick,
de Investigación and sad:
Psiquiátrica 155 (2022) 483-
Agradecimientos neuroendoimmune pathways between492 subjective lifetime stress and depression.
Brain, Behavior, & Immunity-Health 14, 100249. https://doi.org/10.1016/j.
bbih.2021.100249.
Nos gustaría agradecer a Cendri Hutcherson sus comentarios en el
desarrollo de este estudio.

Apéndice A. Información complementaria

Los datos complementarios de este artículo pueden consultarse en

línea en https://doi. org/10.1016/j.jpsychires.2022.09.005.

Referencias

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militares en servicio activo. J. Psychiatr. Res. 58, 46-54. https://doi.org/
10.1016/j.jpsychires.2014.07.014.
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https://doi.org/10.1111/ane.12038.
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