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ÁRBOL DE DECISIÓN N° 1: ESTABLECIMIENTO DEL CRITERIO DE ACEPTACIÓN

PARA UNA IMPUREZA ESPECIFICADA EN UNA NUEVA SUSTANCIA FÁRMACA

Determinar el nivel de impureza

en lotes relevantes1

Calcule el aumento máximo de impureza en la

SÍ
Determine la media + límite de confianza ¿Es la impureza fecha de la nueva prueba utilizando datos de
superior para la impureza (sea esto = A) también un producto estudios relevantes de estabilidad acelerada
de degradación? y a largo plazo.

NO

¿A o B Determine el nivel máximo probable como:

NO
Criterio de aceptación = A o B A + aumento del producto de degradación en
es mayor que el
(según corresponda) condiciones de almacenamiento adecuadas.
nivel
calificado? (Sea esto = B)

SÍ

Criterio de aceptación = nivel calificado o

establecer nuevo nivel calificado2

1 Los lotes relevantes son aquellos provenientes de estudios de desarrollo, piloto y de ampliación.
2 Consulte la Guía de la ICH sobre impurezas en nuevos fármacos.

Definición: límite de confianza superior = tres veces la desviación estándar de los datos del análisis de lotes
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ÁRBOL DE DECISIÓN N.º 2: ESTABLECIMIENTO DEL CRITERIO DE ACEPTACIÓN

PARA UN PRODUCTO DE DEGRADACIÓN EN UN NUEVO MEDICAMENTO

¿Se Calcule el aumento máximo en la

produce NO degradación del producto durante su vida útil
degradación durante la utilizando datos de estudios relevantes de
fabricación del producto? estabilidad acelerada y a largo plazo.
(Deja esto = D)

SÍ

Determinar el nivel máximo probable como

Estimar el aumento máximo del producto de criterio de aceptación de sustancia farmacológica2 .
degradación durante la fabricación a partir de lotes ((A o B) + C + D)
relevantes1 . (Sea esto = C)

¿Es el nivel
NO máximo
Criterio de aceptación = nivel máximo probable. probable
mayor que el
nivel
calificado?

SÍ

Criterio de aceptación = nivel calificado o

establecer nuevo nivel calificado3 o
nuevas condiciones de
almacenamiento o reducir la vida útil.

1 Los lotes relevantes son aquellos provenientes de estudios de desarrollo, piloto y de ampliación.
2 Consulte el Árbol de decisión 1 para obtener información sobre A y B.
3 Consulte la Guía de la ICH sobre impurezas en nuevos productos farmacéuticos.
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ÁRBOL DE DECISIÓN #3: ESTABLECIMIENTO DE CRITERIOS DE ACEPTACIÓN PARA

DISTRIBUCIÓN DEL TAMAÑO DE LAS PARTÍCULAS DEL MEDICAMENTO

Ninguna partícula de sustancia farmacológica

¿Es el medicamento un sólido?
NO Criterio de aceptación de tamaño
forma de dosificación o líquido
requerido para las formas farmacéuticas
que contiene no disuelto en solución.
¿substancia de droga?

SÍ

1. ¿Es el tamaño de partícula crítico para la disolución?

¿solubilidad o biodisponibilidad?
2. ¿Es el tamaño de partícula crítico para el producto farmacéutico?
Si NO a todos
procesabilidad?
3. ¿Es el tamaño de partícula crítico para la estabilidad del producto farmacéutico?
4. ¿Es el tamaño de partícula fundamental para la uniformidad del
contenido del producto farmacéutico?
5. ¿Es el tamaño de las partículas fundamental para
mantener la apariencia del producto?

Si responde SÍ a alguna

Sin criterio de aceptación

Requerido

Establecer criterio de aceptación

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ÁRBOL DE DECISIÓN #4: INVESTIGAR LA NECESIDAD DE ESTABLECER

CRITERIOS DE ACEPTACIÓN DEL POLIMORFISMO
EN SUSTANCIAS MEDICAMENTOSAS Y PRODUCTOS MEDICAMENTOS

Substancia de droga

Realizar una prueba de ¿Se NO

1. polimorfismo en la sustancia farmacológica. pueden formar diferentes Ninguna otra acción
polimorfos?

SÍ

Caracterizar las formas:

por ejemplo, ­ Difracción de rayos X
en polvo ­ DSC / IR A 2.
Termoanálisis
­ Microscopía ­ Espectroscopía

2.
¿Las
formas tienen NO
propiedades diferentes?
(solubilidad, estabilidad,
punto de fusión)

No hay más pruebas ni

SÍ
criterios de aceptación para
la sustancia farmacológica.

¿Se ve
afectada la seguridad, NO
el rendimiento o la
eficacia del medicamento?

SÍ

Establecer criterios de
aceptación para el contenido IR 3.
de polimorfos en el fármaco A
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ÁRBOL DE DECISIÓN #4: INVESTIGAR LA NECESIDAD DE ESTABLECER

CRITERIOS DE ACEPTACIÓN DEL POLIMORFISMO
EN SUSTANCIAS MEDICAMENTOSAS Y PRODUCTOS MEDICAMENTOS

Producto farmacéutico: forma farmacéutica sólida o líquida que contiene el fármaco no disuelto

NB: Realice los siguientes procesos solo si es técnicamente posible

para medir el contenido de polimorfos en el producto farmacéutico.

3.
Hace
producto de droga
pruebas de rendimiento Establecer criterios de aceptación
SÍ
Proporcionar un control adecuado si para las pruebas de rendimiento
la proporción de polimorfos cambia. pertinentes.
(por ejemplo, disolución)?

NO

Monitorear la forma polimorfa durante

Estabilidad del producto farmacéutico.

hace un
el cambio ocurre
¿Qué podría afectar la
seguridad o eficacia?
NO No es necesario establecer criterios de aceptación
para el cambio de polimorfo en el producto
farmacéutico.

SÍ

Establecer criterios de aceptación

que sean consistentes con la
seguridad y/o eficacia.
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ÁRBOL DE DECISIÓN #5: ESTABLECIMIENTO DE IDENTIDAD, ENSAYO

Y PROCEDIMIENTOS DE IMPUREZA ENANTIOMERICA PARA QUIRAL
NUEVAS SUSTANCIAS MEDICAMENTOSAS Y NUEVOS PRODUCTOS MEDICAMENTOS
QUE CONTIENEN SUSTANCIAS MEDICAMENTOSAS QUIRALES

Considere la necesidad de
verificar la identidad quiral en SÍ Es el nuevo NO No se necesitan
liberación de sustancias farmacológicas
substancia de droga procedimientos de identidad
y/o pruebas de quiral1? quiral, ensayo ni impurezas.
Y RACÉMICO
aceptación.

SÍ
Y UN ENANTIOMERO

Necesario para la especificación de la sustancia farmacológica:2

­identidad quiral3
­ensayo quiral4
­impureza enantiomérica5

Necesario para la especificación del producto farmacéutico6 :

­ensayo quiral4
­impureza enantiomérica5

1 En esta Directriz no se abordan las sustancias quirales de origen natural.

2 Al igual que con otras impurezas que surgen en y a partir de materias primas utilizadas en la síntesis de sustancias farmacológicas, el control
La calidad quiral podría establecerse alternativamente aplicando límites a los materiales de partida o intermedios apropiados
cuando los estudios de desarrollo lo justifiquen. Básicamente, este será el caso cuando haya múltiples centros quirales
(por ejemplo, tres o más), o cuando sea deseable el control en una etapa anterior a la producción de la sustancia
farmacológica final.

3 Puede ser aceptable un ensayo quiral o un procedimiento de impureza enantiomérica en lugar de un procedimiento de
identidad quiral.

4 Un ensayo aquiral combinado con un método para controlar el enantiómero opuesto es aceptable en lugar de un ensayo quiral.

5 El nivel del enantiómero opuesto del fármaco puede derivarse de datos de ensayos quirales o de un procedimiento separado.

6
Es posible que no sean necesarias pruebas estereoespecíficas del medicamento si se ha demostrado que la racemización es
insignificante durante la fabricación del medicamento y durante el almacenamiento de la forma farmacéutica terminada.
 LOBRÁ

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ÁRBOLES DE DECISIÓN N° 7: ESTABLECIMIENTO DE CRITERIOS DE ACEPTACIÓN

PARA DISOLUCIÓN DE MEDICAMENTOS

1. ¿Qué tipo de criterios de aceptación de liberación de fármacos son apropiados?

Establecer criterios de aceptación de liberación de medicamentos.

¿La forma
SÍ Lanzamiento extendido: múltiples puntos de
farmacéutica está diseñada para
tiempo Lanzamiento retrasado: dos etapas,
producir liberación modificada?
paralelas o secuenciales

NO

¿La solubilidad
del fármaco a 37 ± 0,5°C es alta
en todo el rango de pH fisiológico?
(Dosis/solubilidad < 250 ml (pH NO
1,2 ­ 6,8))

SÍ

¿La forma farmacéutica

se disuelve rápidamente?
NO Generalmente son aceptables los criterios
(Disolución > 80% en 15 minutos a pH de aceptación de disolución de un solo punto
1,2, 4,0 y 6,8) con un límite inferior.

SÍ

NO

¿Se ha determinado una

Generalmente son aceptables los criterios de
relación entre desintegración y disolución?
SÍ aceptación de la desintegración
con un límite de tiempo superior.

Continúa en la siguiente página.

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ÁRBOLES DE DECISIÓN N° 7: ESTABLECIMIENTO DE CRITERIOS DE ACEPTACIÓN

PARA DISOLUCIÓN DE MEDICAMENTOS

2. ¿Qué condiciones de prueba específicas y criterios de aceptación son apropiados? [liberación inmediata]

Hace
disolución significativamente
¿Afecta la biodisponibilidad? SÍ Intentar desarrollar condiciones de prueba y aceptación.
(por ejemplo, tener desarrollo relevante criterios que puedan distinguir lotes con
lotes exhibidos inaceptables biodisponibilidad inaceptable.
biodisponibilidad?)

NO

hacer cambios en
formulación o
¿Las variables de fabricación SÍ
afectan la disolución? ¿Están estos cambios controlados?
por otro procedimiento y aceptación
(Utilice rangos apropiados.
¿criterio?
Evaluar disolución
dentro de pH 1,2 ­ 6,8)

SÍ
NO
NO

Adoptar condiciones de prueba apropiadas

y criterios de aceptación sin tener en
cuenta el poder discriminatorio, para
Adoptar condiciones de prueba y criterios de aceptación.
pasar lotes clínicamente aceptables.
que pueden distinguir estos cambios.
Generalmente, criterios de aceptación de un solo punto.
son aceptables.
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ÁRBOLES DE DECISIÓN #7: AJUSTE

CRITERIOS DE ACEPTACIÓN
PARA DISOLUCIÓN DE MEDICAMENTOS

3. ¿Cuáles son los rangos de aceptación apropiados? [liberación prolongada]

¿Hay datos de
NO
biodisponibilidad disponibles para
¿ La liberación del fármaco es independiente de
lotes con diferentes tasas de liberación de fármacos? las condiciones de las pruebas in vitro ?

SÍ
SÍ

NO

¿Se puede establecer una

Utilice todos los datos disponibles de
relación in vitro/in vivo ? NO
estabilidad, clínica y biodisponibilidad
para establecer rangos de aceptación adecuados.
(Modifique las condiciones de la prueba in
vitro si corresponde).

SÍ

Utilice la correlación in ¿Los rangos de Proporcionar datos de

SÍ
vitro/in vivo , junto con aceptación son >20% biodisponibilidad
los datos del lote apropiados, del contenido etiquetado? adecuados para
para establecer rangos de aceptación. validar los rangos de aceptación.

NO

Finalizar rangos de aceptación.

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