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Miocardiopatía diabética

Article in Revista Clínica Española · February 2020

DOI: 10.1016/j.rce.2019.10.013

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Ana Lorenzo Jose Maria Cepeda

Fundación Jiménez Díaz Hospital Vega Baja
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Rev Clin Esp. 2020;xxx(xx):xxx---xxx

Revista Clínica
Española
www.elsevier.es/rce

REVISIÓN

Miocardiopatía diabética
A. Lorenzo-Almorós a,∗ , J.M. Cepeda-Rodrigo b y Ó. Lorenzo c

a
Servicio de Medicina Interna, Fundación Jiménez Díaz. Madrid, España
b
Servicio de Medicina Interna, Hospital Vega Baja, Orihuela, Alicante, España
c
Laboratorio de Renal, Vascular y Diabetes, IIS Fundación Jiménez-Díaz, Universidad Autónoma de Madrid, Madrid, España

Recibido el 3 de octubre de 2019; aceptado el 21 de octubre de 2019

KEYWORDS Resumen La relación entre la diabetes y la insuficiencia cardiaca es compleja y bidireccional.

Miocardiopatía No obstante, la existencia de una miocardiopatía como entidad propia y atribuible exclusiva-
diabética; mente a la diabetes ha sido y es motivo de controversia hoy día. Esto es debido, entre otros
Diabetes; motivos, a la ausencia de una definición de consenso. Tampoco existe unanimidad en cuanto a
Insuficiencia cardiaca los hallazgos fisiopatogénicos presentes en la miocardiopatía diabética ni en su clasificación.
Esto añadido a la ausencia de métodos diagnósticos propios o de tratamientos específicos en la
enfermedad, limita el conocimiento general de la patología. Sin embargo, los estudios realiza-
dos en miocardiopatía diabética sugieren una fisiopatogenia propia diferenciada de la de otras
entidades. De la misma manera, nuevos tratamientos han demostrado tener un papel potencial
en esta enfermedad. En la siguiente revisión realizamos una actualización de la miocardiopatía
diabética.
© 2020 Elsevier España, S.L.U. y Sociedad Española de Medicina Interna (SEMI). Todos los
derechos reservados.

KEYWORDS Diabetic cardiomyopathy

Diabetic
cardiomyopathy; Abstract The relationship between diabetes and heart failure is complex and bidirectio-
Diabetes; nal. Nevertheless, cardiomyopathy as its own entity and attributable exclusively to diabetes
Heart failure has been and is still a subject of controversy, due, among other reasons, to the lack of a
consensus definition. There is also no unanimous agreement in terms of the physiopatho-
genic findings present in diabetic cardiomyopathy or on its classification, which, added to
the lack of diagnostic methods and treatments specific for this disease, limits the gene-
ral understanding of the disease. However, studies conducted on diabetic cardiomyopathy

∗ Autor para correspondencia.

Correo electrónico: atos2904@yahoo.es (A. Lorenzo-Almorós).

https://doi.org/10.1016/j.rce.2019.10.013
0014-2565/© 2020 Elsevier España, S.L.U. y Sociedad Española de Medicina Interna (SEMI). Todos los derechos reservados.

Cómo citar este artículo: Lorenzo-Almorós A, et al. Miocardiopatía diabética. Rev Clin Esp. 2020.
https://doi.org/10.1016/j.rce.2019.10.013
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2 A. Lorenzo-Almorós et al.
suggest a unique physiopathogenesis differentiated from that of other conditions. Similarly,
new treatments have been shown to play a potential role in this disease. The following review
provides an update on diabetic cardiomyopathy.
© 2020 Elsevier España, S.L.U. and Sociedad Española de Medicina Interna (SEMI). All rights
reserved.
Introducción
Aunque la relación entre la diabetes y la insuficiencia car-
diaca (IC) se conoce desde hace años, fue Leyden (1881)
el primer autor en mencionar la «notable asociación entre
la insuficiencia cardiaca y la diabetes»1 . Posteriormente,
Lundbaek (1954) fue el primero en describir la miocar-
diopatía diabética (MCD) de manera específica como una
«miocardiopatía que afecta a 2 tercios de los pacientes
ancianos diabéticos»2,3 . Más tarde, Rubler (1972) demos-
tró la asociación de la MCD con la diabetes sin influencia
de otras enfermedades, post mortem, en pacientes dia-
béticos sin enfermedad coronaria, con IC y fracción de
eyección reducida (ICFER) y en presencia de complicaciones
microvasculares4 . Desde entonces, se han sucedido dife-
rentes definiciones de MCD5 , careciéndose en la actualidad
de criterios universalmente aceptados para la misma. La
mayoría de las definiciones se basan en criterios clínicos
y exigen para el diagnóstico de MCD la ausencia de otras
entidades, como enfermedad coronaria6 , enfermedad coro-
naria e hipertensión arterial7,8 y enfermedad coronaria,
hipertensión arterial y otras enfermedades cardiovascula-
res como valvulopatías9,10 o cardiopatías congénitas11 . En
cambio, en otras definiciones propuestas por otros autores
se mencionan criterios fisiopatológicos, como dilatación o
hipertrofia ventricular, fibrosis intersticial o disfunción sisto-
diastólica12 .
La Sociedad Europea de Cardiología13 afirmó en 2018
que «no hay definición de miocardiopatía diabética». Así,
la definición más extendida hace referencia a la «disfunción
miocárdica que ocurre en ausencia de otras enfermedades
cardiovasculares»7,8 . No obstante, esta definición parece
poco realista, dado que habitualmente la diabetes coexiste
con otras enfermedades cardiovasculares, como la hiperten-
sión arterial o la cardiopatía isquémica14 . Por este motivo,
algunos autores abogan por definir a la MCD como «aquellas
alteraciones cardiacas que no se explican por otras enfer-
medades cardiovasculares o no, y que pueden ser atribuidas
a la diabetes»15 .
Epidemiología y prevalencia
Dada la ausencia de consenso en la definición de MCD, no es
posible determinar con precisión la prevalencia o inciden-
cia de la enfermedad13 . No obstante, en ensayos clínicos en
pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) la prevalencia
de IC oscila entre el 10-30%13 . En el estudio Reykjavik, la
prevalencia de IC en pacientes con diabetes en la población
Cómo citar este artículo: Lorenzo-Almorós A,
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general se calculó aproximadamente en el 12%16 . En cam-
bio, en ensayos clínicos de ICFER, el número de pacientes
con etiología diabética ----según asignación de los investiga-
dores, lo que se podía interpretar como MCD---- se calculó en
< 1%17,18 . Sin embargo, la existencia de una posible MCD fue
descrita en Estados Unidos en una cohorte de pacientes con
miocardiopatía dilatada con fenotipo de ICFER19 .
Por otro lado, en ensayos clínicos en pacientes con IC,
la prevalencia de diabetes se calcula en torno al 30%13 . En
la población del estudio Kaiser Permanente, los pacientes
con diabetes tipo 2 menores de 75 años tenían entre 3 y 4
veces más riesgo de presentar IC que los no diabéticos, y
en mayores de 75 años, el riesgo fue del doble20 . Además,
la DM2 empeora el pronóstico de los pacientes con ICFER, e
incluso resulta más deletérea para aquellos con IC con frac-
ción de eyección preservada (ICFEP), en los que incrementa
el riesgo de muerte y hospitalización21 . Así, se calcula que
los pacientes con DM2 tienen un 75% más de riesgo de morta-
lidad cardiovascular y de hospitalización por IC comparados
con los no diabéticos22 . En el caso de pacientes mayores de
65 años diabéticos con IC, el riesgo de mortalidad se incre-
menta 10 veces23 , y en general se calcula que una reducción
del 1% en la hemoglobina glucosilada disminuye un 16% el
riesgo de presentar IC24 .
Fisiopatogenia y presentación clínica de la
enfermedad
Existe una interrelación entre la diabetes y la IC, de tal
manera que la primera influye en la segunda, y viceversa25 .
La IC conlleva la activación de 2 sistemas neurohormonales,
el sistema de renina-angiotensina-aldosterona y el sistema
nervioso simpático. El primero aumenta la retención de
sodio y agua, y el segundo produce la activación de la lipó-
lisis, lipogénesis y gluconeogénesis hepática, contribuyendo
a la resistencia a la insulina y, por tanto, a la diabetes.
La hiperglucemia en la diabetes sería a su vez responsable
de las complicaciones micro y macrovasculares. En el caso
de las macrovasculares, el aumento de glucemia produci-
ría alteraciones coronarias y pérdida de cardiomiocitos que
llevarían a la cardiopatía isquémica y a la ICFER, mientras
que la rigidez sarcomérica y la fibrosis serían responsa-
bles de la restricción ventricular izquierda y de la ICFEP.
En ambos mecanismos la inflamación tendría una notable
influencia26 . Por tanto, la afectación cardiaca en la dia-
betes puede deberse a la macroangiopatía, con afectación
de las arterias coronarias provocando isquemia miocárdica,
et al. Miocardiopatía diabética. Rev Clin Esp. 2020.
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Miocardiopatía diabética 3

Figura 1 Alteraciones metabólicas en la insuficiencia cardiaca. A pesar de incrementarse los niveles de ácidos grasos libres y de
glucosa, así como su captación, estos no se pueden metabolizar como ácidos grasos libres y piruvato, respectivamente, por bloqueo
del complejo piruvato deshidrogenasa (PDH), lo que lleva a su acúmulo en el citosol. Esto provoca un desvío hacia la generación
de metabolitos intermedios que inducen lipo y glucotoxicidad. La alteración en la oxidación de sustrato energético conlleva una
reducción en la actividad del ciclo de Krebs, reduciéndose así el flujo fosfocreatina/adenosina trifosfato (PCr/ATP).
Las flechas indican los cambios metabólicos.
AGE: productos de glucosilación avanzada; ATP/O2:ratioadenosina trifosfato/oxígeno; ␤-ox: betaoxidación; ETC: cadena trans-
portadora de electrones; G6P: glucosa 6 fosfato; PDH: complejo de piruvato deshidrogenasa; TAG: triacilglicéridos; TCA: ácidos
tricarboxílicos.

o mediante la afectación primaria del músculo cardiaco
(miocardiopatía)27 .
Se han propuesto numerosos mecanismos responsables
de la disfunción miocárdica en la MCD. Así, no habría
únicamente influencia de mecanismos cardiacos, sino vas-
culares y sistémicos, considerándose que la disfunción en
la obtención de energía y la alteración en la contractilidad
desempeñarían un papel crítico en ella28 .
Alteración en el sustrato energético
El miocardio en condiciones normales consume ácidos gra-
sos libres (70%) y glucosa (30%) como combustibles. Sin
embargo, el corazón es un órgano metabólicamente muy
flexible, pudiendo cambiar la fuente de energía en fun-
ción de su disponibilidad, llegando a utilizar incluso lactato,
piruvato, glicerol o ␤-hidroxibutirato durante periodos de
ayuno28 . Este proceso está regulado por el ciclo de Randle,
en el que el factor clave para la utilización de un determi-
nado sustrato en el corazón es la disponibilidad de glucosa:
niveles elevados en sangre disminuyen la tasa de oxidación
de ácidos grasos libres y viceversa29 .
En la IC se producen alteraciones en el procesamiento
de la energía a nivel mitocondrial. Es por ello que, a
pesar de incrementarse los niveles de ácidos grasos libres
y de glucosa, así como su captación en el cardiomiocito,
estos no se pueden metabolizar como ácidos grasos libres
y piruvato, respectivamente, por bloqueo del complejo
piruvato deshidrogenasa, lo que lleva a su acúmulo en el
citosol celular. Esto provoca un desvío hacia la generación
de metabolitos intermedios que inducen señalización alte-
rada, lipo y glucotoxicidad30 . Además, la alteración en la
oxidación de sustrato energético conlleva una reducción
en la actividad del ciclo de Krebs, que produce la oxida-
ción de los donadores de electrones NADH y FADH2 en la
cadena transportadora de electrones, reduciéndose así el
flujo fosfocreatina/adenosina trifosfato26 . Se podría decir
que el miocardio en la IC funciona como «un motor sin
combustible», especialmente en situaciones de aumento de
la demanda energética como el ejercicio31 (fig. 1).
En la diabetes, en cambio, hay una pérdida de flexibili-
dad energética. Se produce una disminución en la expresión
de los transportadores de glucosa al interior celular, GLUT-1
y sobre todo GLUT-4. Esto conlleva un aumento en la expre-
sión del receptor nuclear peroxisome proliferator-activated
receptor-˛ (PPAR-␣), que induce un aumento en las enzimas
de degradación de ácidos grasos, y un aumento en la resis-
tencia a la insulina, con utilización mayoritaria de los ácidos
grasos libres frente a la glucosa30,32 . A largo plazo, esto favo-
rece el denominado desacoplamiento mitocondrial33 , en el
que se precisa mayor cantidad de O2 por cada molécula de
ATP generada. Esta ineficacia energética tiene lugar por 2
mecanismos. El primero de ellos se debe a que en la oxida-
ción de ácidos grasos se precisa de entre un 8-11% más de
O2 por cada carbono que en la oxidación de la glucosa34,26
y el segundo es debido a que la activación del PPAR-␣ por
el aumento de ácidos grasos lleva al aumento de expresión
de la proteína desacopladora mitocondrial UCP-335 . Ambos
mecanismos propician la desaparición del gradiente de pro-
tones y el desacoplamiento mitocondrial. Se genera, por
tanto, una producción de ATP menos eficiente. Además, el
exceso de ácidos grasos satura la ␤-oxidación, producién-
dose exceso de ceramidas, diacilglicerol y especies reactivas
de oxígeno (ROS) que se acumulan en el citoplasma del car-
diomiocito contribuyendo a la esteatosis cardiaca y al estrés
oxidativo5 , que incrementan la lipotoxicidad. A su vez, el
exceso de glucosa circulante que no puede ser asimilado

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4 A. Lorenzo-Almorós et al.

Figura 2 Alteraciones metabólicas en la diabetes. Se produce una disminución en la expresión de los transportadores de glucosa al
interior celular, sobre todo GLUT-4. Esto conlleva un aumento en la expresión del receptor nuclear peroxisome proliferator-activated
receptor-˛ (PPAR-␣), que induce un aumento en las enzimas de degradación de ácidos grasos y un aumento en la resistencia a la
insulina, con utilización mayoritaria de los ácidos grasos libres frente a la glucosa. La activación del PPAR-␣ por el aumento de ácidos
grasos lleva al aumento de expresión de la proteína desacopladora mitocondrial UCP-3. Se genera, por tanto, una producción de
ATP menos eficiente. Además, el exceso de ácidos grasos satura la ␤-oxidación, produciéndose exceso de ceramidas, diacilglicerol
y especies reactivas de oxígeno (ROS) que se acumulan en el citoplasma incrementándose la lipotoxicidad. A su vez, el exceso
de glucosa genera polioles y hexosamina, que activan rutas prooxidantes y proinflamatorias y generan productos de glucosilación
avanzada (AGE), incrementando así la glucotoxicidad.
Las flechas indican los cambios metabólicos.
ATP/O2: ratio adenosina trifosfato/oxígeno; ␤-ox: betaoxidación; ETC: cadena transportadora de electrones; G6P: glucosa 6 fosfato;
TAG: triacilglicéridos; TCA: ácidos tricarboxílicos.

por la carencia de receptores Glut genera polioles y hexosa-
mina, que activan rutas prooxidantes y proinflamatorias5 , y
generan productos de glucosilación avanzada (AGE), incre-
mentando así la glucotoxicidad (fig. 2).
Por otro lado, ante la falta de combustible útil, se
produce un aumento en la producción de cetonas (funda-
mentalmente D-beta-hidroxibutirato) proporcionándose así
un combustible potencial alternativo para la fosforilación
oxidativa36 , que podría mejorar la eficiencia energética en
torno a un 24%28 . Las cetonas se producen normalmente
en condiciones de ayuno, cuando son liberadas del tejido
adiposo a través de la oxidación incompleta de los áci-
dos grasos libres37 . Los cuerpos cetónicos se encuentran así
incrementados en la IC cuando la disponibilidad del resto
de combustibles (glucosa y ácidos grasos) disminuye. Sin
embargo, se desconoce si su presencia constituye una causa,
consecuencia o mecanismo compensador en la IC38 . Las ceto-
nas incrementan la captación de ácidos grasos libres en el
cardiomiocito, mejorando así la eficiencia energética.
Alteración en la homeostasis del calcio y sodio
Tanto en la DM2 como en la IC se ha descrito in vitro
sobreexpresión de la cinasa ii calcio-calmodulina depen-
diente (CaMKII)39 , que provoca disminución del calcio
(Cay+) del retículo sarcoplásmico y disminución de la
amplitud transitoria del Cay+ citosólico40 . Esto contribuye
a la disfunción contráctil y a la generación de arritmias39
mediante la reducción de actividad de los complejos
actina-miosina-troponina5 . Además, como consecuencia del
aumento paralelo de la actividad del intercambiador sodio-
hidrogeniones tipo 1 (NHE-1), que se encarga de regular el
pH y de prevenir el daño celular por isquemia-reperfusión41 ,
se produce elevación del sodio (Na+) intracelular en el
cardiomiocito42 . Se ha descrito que la obesidad y la insulina
producen la activación del NHE43,44 y, a su vez, los anta-
gonistas del receptor mineralocorticoide, su bloqueo45 . Por
otro lado, en la ICFER las alteraciones en el tránsito del
Na+-Cay+ citoplásmico dificultan su utilización por la mito-
condria, favoreciendo el estrés oxidativo y la deficiencia
energética, afectando a la contractilidad celular46 .
A su vez, la falta de combustible útil y la generación
de lipo/glucotoxicidad promueven el disbalance de calcio,
el fracaso mitocondrial y del retículo sarcoplásmico, la
apoptosis y la inflamación, conduciendo a la disfunción del
cardiomiocito47 .
Resistencia a la insulina
El miocardio en la IC presenta resistencia a la insulina
debido, entre otros, al incremento del tono adrenérgico, a
la presencia de moléculas inflamatorias, al estrés oxidativo

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Miocardiopatía diabética
Figura 3 Influencia de la resistencia a la insulina en la MCD.
y a la hipoperfusión tisular48 . La resistencia a la insulina
se asocia a incremento de la lipólisis, lipogénesis y gluco-
neogénesis hepática con el fin de aportar combustible al
cardiomiocito49 . Sin embargo, el exceso de combustible con-
tribuye a la generación de lipo/glucotoxicidad, así como a
la disminución de la disponibilidad del óxido nítrico y a la
generación de ROS50 . Además, la resistencia a la insulina
influye en otras rutas de señalización como la del PI3K/Akt51
y la titina52 , que favorecen la hipertrofia del cardiomio-
cito y la reducción de la distensibilidad (fig. 3). De hecho,
la resistencia a la insulina constituye un factor de riesgo
independiente de mortalidad en pacientes estables con IC
crónica53 . Sin embargo, se desconoce si la disminución de la
resistencia a la insulina mejoraría el pronóstico a través de
la recuperación de la capacidad contráctil28 .
Papel potencial de la grasa epicárdica
La obesidad aumenta el riesgo de IC54 . Tradicionalmente, se
piensa que el efecto deletéreo de la obesidad a nivel cardio-
vascular se produce a través de mecanismos hemodinámicos
de sobrecarga ventricular55 . Sin embargo, la mayoría de los
pacientes obesos poseen ventrículos ligeramente aumenta-
dos de tamaño, niveles bajos de péptidos natriuréticos y
alteración en la función renal56 . Así, el mecanismo fisiopa-
togénico propuesto sería la disminución de la distensibilidad
miocárdica, y el fenotipo principal, la ICFEP56,57 .
La obesidad promueve la inflamación sistémica crónica58 ,
que se acompaña, a su vez, de un aumento en la grasa
epicárdica y especialmente perivascular59 . Por sus propie-
dades únicas como órgano neuroendocrino y al encontrarse
en íntimo contacto con el miocardio60,61 , adopta un papel
activo en la obesidad, cambiando sus características bioló-
gicas hacia la adipogénesis60 y favoreciendo la secreción de
ácidos grasos y citocinas proinflamatorias (leptina, factor
de necrosis tumoral alfa, interleucina-1-␤ e interleucina-
6), así como la disminución de la citocina antiinflamatoria
adiponectina62,63 . Además, la secreción de las citocinas
mencionadas promueve la infiltración de macrófagos y la
generación de fibrosis63 . Se ha relacionado también a la
grasa epicárdica con el desarrollo de arritmias auricula-
res debido a la generación de fibrosis64,65 , con alteraciones
diastólicas66 y con la disfunción multiorgánica debido a la
liberación sistémica de mediadores inflamatorios55 (fig. 4).
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https://doi.org/10.1016/j.rce.2019.10.013
5
Las estatinas se han relacionado con la disminución de
la grasa epicárdica67 y se especula con un efecto pleiotró-
pico a este nivel más allá de su papel hipolipidemiante68 . En
cambio, tratamientos antidiabéticos que causan aumento de
peso han demostrado incremento del riesgo de IC en ensa-
yos clínicos69 , especulándose con el papel potencial a través
del aumento de la grasa epicárdica70 . En cambio, la metfor-
mina o los inhibidores del transportador sodio-glucosa tipo 2
reducen no solo la grasa epicárdica, sino que además dismi-
nuyen la inflamación y mejoran la dinámica ventricular en
estudios en animales71,72 .
Disfunción endotelial
La diabetes se asocia a disfunción endotelial a través de
la disminución del óxido nítrico, entre otros50 . Varios fár-
macos antidiabéticos actúan activando la fosfatidil-inositol
3-cinasa (PI3K), que controla la actividad de la óxido nítrico
sintasa endotelial26 . De hecho, el control intensivo de la glu-
cemia reduce las complicaciones microvasculares pero no las
macrovasculares, indicando un probable efecto protector a
nivel endotelial más allá del efecto glucémico73 .
Por lo tanto, la MCD sería el resultado de fenómenos
sistémicos complejos y no únicamente a nivel cardiaco.
Inicialmente, algunos autores como Maisch y Alter defen-
dían la existencia de 4 estadios progresivos en la MCD,
comenzando desde los más precoces hasta los tardíos, con
la progresiva adición de alteraciones macro y microscópi-
cas. Así, en el estadio 1 de la MCD se incluiría a pacientes
asintomáticos con disfunción diastólica, los estadios 2 y 3 se
definirían por alteración sisto-diastólica, y el estadio 4 por IC
sintomática, fibrosis y dilatación del ventrículo izquierdo74 .
Sin embargo, esta teoría ha sido criticada debido a que en
numerosas ocasiones los diferentes estadios coexisten en el
mismo paciente, y a que a día de hoy no existen medios
diagnósticos para determinar que las alteraciones encon-
tradas se puedan atribuir exclusivamente a la diabetes15 .
Además, la evidencia clínica de que la ICFEP evolucione a
ICFER es limitada y está descrita subsecuentemente tras un
evento isquémico miocárdico o en edades superiores a los 80
años, pero no en diabetes75 . Por otro lado, esta clasificación
no se desarrolló en cohortes de pacientes, sino de manera
experimental.
al. Miocardiopatía diabética. Rev Clin Esp. 2020.
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6 A. Lorenzo-Almorós et al.

Figura 4 Fisiopatogenia de la grasa epicárdica en la MCD.

Figura 5 Fenotipos predominantes en la MCD.

A pesar de que la enfermedad se describió inicial-
mente con fenotipo de ICFER, cada vez más autores,
como Seferović27 , defienden la presencia de 2 fenotipos
independientes en la MCD (fig. 5). Así, ICFEP e ICFER
surgirían como resultado de mecanismos diferentes respon-
sables del remodelado cardiaco, restrictivo y dilatado. No
obstante, se desconoce qué factores determinan el des-
arrollo de un fenotipo mayoritario26 . A nivel estructural,
la apariencia de la MCD con fenotipo restrictivo/ICFEP es
completamente distinto del fenotipo dilatado/ICFER76,77 , así
como los mecanismos fisiopatogénicos subyacentes a cada
fenotipo. Se han descrito numerosos mecanismos poten-
ciales que contribuirían a la disfunción miocárdica en la
MCD. Sin embargo, la hiperglucemia, la lipotoxicidad y la
resistencia a la insulina serían los mecanismos más rela-
cionados con el fenotipo restrictivo/ICFEP, mientras que
los fenómenos de autoinmunidad serían los más influyen-
tes para el fenotipo dilatado/ICFER. En ambos fenotipos
también tendrían lugar la rarefacción microvascular coro-
naria, definida como la reducción en la superficie capilar
en proporción a la superficie de cardiomiocitos, y el depó-
sito de AGE. La hiperglucemia aumenta la actividad de
la proteincinasa C en fibroblastos, favoreciendo la fibrosis
en ambos fenotipos. Por tanto, la presencia de diabe-
tes tendría una influencia clave en el incremento de la
rigidez del ventrículo izquierdo, lo que influiría en la

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Miocardiopatía diabética
Figura 6 Potenciales biomarcadores y procesos metabólicos en la MCD.
generación de disfunción diastólica tanto en ICFER como en
ICFEP76 .
En el fenotipo restrictivo/ICFEP el ventrículo izquierdo no
está dilatado, sino hipertrofiado y rígido. Los cardiomiocitos
también están hipertrofiados, con estructura sarcomérica
normal, pero elevada tensión de reposo y con presencia
de fibrosis reactiva (depósito de colágeno aumentado entre
cardiomiocitos). En este fenotipo predomina la disfunción
endotelial en la microvasculatura coronaria, desencadenada
por la inflamación subclínica relacionada con las comor-
bilidades, y de manera directa por la hiperglucemia, la
lipotoxicidad y la rarefacción microvascular. Esta disfunción
endotelial influiría en el remodelado cardiaco, así como en
la disminución en la disponibilidad del óxido nítrico, que
disminuye a su vez la actividad de la proteincinasa G. Esto
produce reducción de la distensibilidad y aumento de la
rigidez del cardiomiocito por hiperfosforilación de proteí-
nas del citoesqueleto como la titina. Por el contrario, en
el fenotipo dilatado/ICFER predomina la pérdida de car-
diomiocitos por isquemia o toxicidad78 desencadenada por
inflamación/autoinmunidad, hiperglucemia y lipotoxicidad,
lo que conlleva estrés oxidativo por hipoxia tisular. El ventrí-
culo izquierdo se encuentra aumentado de tamaño, con daño
sarcomérico y fibrosis de reemplazo (depósito de fibras de
colágeno no solo entre cardiomiocitos sino en áreas extensas
sustitutivas de los cardiomiocitos perdidos).
Diagnóstico de la miocardiopatía diabética
El diagnóstico de sospecha en la MCD se establece en un
paciente diabético con síntomas y signos compatibles con
una IC excluyendo la presencia de enfermedad coronaria,
valvular, cardiopatía congénita, hipertensiva o enferme-
dad infiltrativa y con elevación de péptidos natriuréticos15 .
El diagnóstico definitivo tendría lugar mediante la biopsia
endomiocárdica, en que se describirían histológicamente
los hallazgos típicos descritos anteriormente. No obstante,
la naturaleza invasiva del procedimiento y los riesgos aso-
ciados a la misma obligan a utilizar técnicas alternativas,
quedando relegada la biopsia a estudios experimentales5 o
en caso de sospecha de enfermedad infiltrativa no valorable
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7
mediante otra técnica diagnóstica. Las técnicas de imagen
resultan útiles para describir alteraciones estructurales de
la IC, aunque no describen alteraciones patognomónicas de
la diabetes ni de la MCD5,15 . Destaca la ecocardiografía, en
concreto mediante la técnica de speckle-tracking, capaz de
medir la deformación del miocardio en los 3 ejes: radial,
longitudinal y circunferencial durante el ciclo cardiaco5 .
En este sentido, los pacientes diabéticos tienen alteración
en la deformidad del miocardio en todas direcciones, y en
los prediabéticos se ha descrito también alteración en la
deformidad longitudinal79 . Asimismo, la disminución de la
deformidad longitudinal se ha asociado a eventos cardiovas-
culares a los 10 años en pacientes con diabetes tipo 280 . La
resonancia magnética nuclear (RMN) también puede resultar
de utilidad en la MCD, especialmente para detectar enfer-
medad de depósito asociada, fibrosis o isquemia subyacente.
En concreto, la llamada tagged-RMN resultaría de utilidad
para la medición de la deformidad durante el ciclo car-
diaco y diagnosticar así los hallazgos de la MCD en estadios
iniciales81 . Además, mediante el uso de estas técnicas, espe-
cialmente de la ecografía, se debe realizar la búsqueda de
alteraciones típicas de cada fenotipo de IC (ICFER o ICFEP),
según las recomendaciones de las guías internacionales82 .
Asimismo, para el diagnóstico de la MCD deberían descar-
tarse otras entidades causantes de la IC, como la cardiopatía
isquémica, las valvulopatías o las cardiopatías congénitas.
Numerosos biomarcadores circulantes han sido estudia-
dos para el diagnóstico de la MCD, la mayoría procedentes
de estudios experimentales. Su detección sería reflejo de
los procesos patológicos que tienen lugar en la enfermedad,
como la esteatosis, la alteración en la contractilidad o la
fibrosis5 . Los biomarcadores más destacados en estudios en
humanos se detallan a continuación (fig. 6).
--- Cardiotrofina-1: miembro de la familia de citocinas gp130
que se libera en respuesta al estrés oxidativo para modu-
lar la hipertrofia, contractilidad, fibrosis e isquemia, así
como el remodelado cardiaco en la MCD83 .
--- Activina-A: miembro de la familia del factor transforma-
dor de crecimiento-beta (TGF-␤), liberado por la grasa
epicárdica para favorecer la entrada de glucosa en la
al. Miocardiopatía diabética. Rev Clin Esp. 2020.
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8 A. Lorenzo-Almorós et al.
célula mediante la fosforilación del Akt. Niveles eleva-
dos de activina A se han relacionado con la hipertrofia
ventricular izquierda en pacientes con diabetes tipo 284 .
--- Proteína cardiaca de unión de los ácidos grasos (HFABP):
es una proteína citosólica cardiaca que transporta ácidos
grasos a la mitocondria para su degradación y generación
de ATP. Sus niveles son indetectables en sujetos sanos,
pero es liberada a la sangre ante un daño cardiaco o en
pacientes diabéticos tipo 285 .
--- El TGF-␤: activa la señalización Smad, que incrementa
la expresión de proteínas de la matriz extracelular86 . Se
ha encontrado elevada en pacientes diabéticos tipo 2
con/sin disfunción diastólica87 .
--- El propéptido del procolágeno tipo-1 (PINP) y la proteína
de degradación metaloproteinasa-7 (MMP-7): relaciona-
dos con el acúmulo y degradación de matriz extracelular.
Un aumento de la ratio PINP/MMP-7 favorece el desarrollo
de fibrosis cardiaca88,89 .
--- Insulin-like growth factor binding protein-7: es un modu-
lador de actividad del receptor de insulina. Sus niveles
se han encontrado elevados en pacientes diabéticos con
disfunción sistólica y fibrosis cardiaca90 .
No obstante, se necesitan más estudios en cohortes de
pacientes diagnosticados de manera específica de MCD para
poder determinar no solo la utilidad diagnóstica y pronóstica
de estos y otros biomarcadores, sino para determinar los
rangos de normalidad de los mismos y así poder establecer
estrategias terapéuticas tempranas que eviten la progresión
de la enfermedad.
Tratamiento de la miocardiopatía diabética
Hasta el momento, no existe ningún tratamiento especí-
fico para la MCD. Idealmente, el tratamiento de la MCD
debería revertir las alteraciones fisiopatológicas descritas
en la enfermedad. En este sentido, las terapias habitual-
mente utilizadas en el tratamiento de la diabetes podrían
tener un papel potencial en la MCD. No obstante, de nuevo
la mayoría de los resultados obtenidos provienen de estu-
dios experimentales, por lo que serían necesarios estudios
en pacientes diagnosticados de MCD para investigar el papel
potencial de estos y otros nuevos fármacos en la enferme-
dad. Además, una vez presentes los hallazgos de IC tanto
con fenotipo ICFER como con ICFEP, los tratamientos de
estos pacientes deben seguir los recomendados en las guías
clínicas internacionales82 .
A continuación, se detallan las principales terapias hasta
el momento en diabetes tipo 2 y su papel potencial en la
MCD.
--- Metformina. Actúa inhibiendo las enzimas de la cadena
respiratoria mitocondrial (complejo i), disminuyendo la
producción de ATP e incrementando la de AMP91 , y por
lo tanto, tendría un papel potencial en la obtención de
energía mitocondrial. A su vez, AMP activaría a la pro-
teincinasa activada del AMP (AMPK), inhibiendo la síntesis
de colesterol y lípidos, y disminuyendo la gluconeogé-
nesis hepática92 . También a través de AMPK aumenta la
disponibilidad del óxido nítrico, mejorando la función
endotelial26 . Aunque no se dispone de ensayos clínicos
Cómo citar este artículo: Lorenzo-Almorós A, et
https://doi.org/10.1016/j.rce.2019.10.013
con metformina en pacientes con diabetes tipo 2 e IC,
en estudios de cohortes o casos y controles, así como
en revisiones y metaanálisis, la metformina ha demos-
trado una reducción de la mortalidad y el reingreso por
IC93,94 . Actualmente, se recomienda como primera línea
de tratamiento en pacientes con DM2 con IC82 .
--- Glitazonas o tiazolidindionas. Son agentes sensibilizado-
res a la insulina que activan el receptor nuclear PPAR-␥, el
cual tiene efectos beneficiosos sobre el almacenamiento
de ácidos grasos libres en el tejido adiposo para restable-
cer la glucosa como fuente de energía celular. También
mejoran la vasodilatación dependiente del óxido nítrico
y poseen efectos positivos en el remodelado vascular y
en la inflamación95,96 . En cambio, producen retención
de sodio y agua, y en algunos estudios se demostró
aumento del riesgo de IC, en particular con rosiglitazona97
y con pioglitazona98 . Por este motivo, las glitazonas están
actualmente contraindicadas en la IC82 .
--- Agonistas del receptor GLP-1. Disminuyen la gluce-
mia a través del aumento en la secreción de insulina
y la disminución del glucagón, además de disminuir
el peso corporal26 . En animales se han demostrado
numerosos efectos incluyendo reducción del daño en
isquemia/reperfusión y mejoría en el remodelado y en la
función endotelial por aumento del óxido nítrico99,100 . En
ensayos clínicos, liraglutida101 y semaglutida102 disminu-
yeron el evento combinado de mortalidad cardiovascular,
infarto de miocardio no fatal o ictus no fatal en diabé-
ticos tipo 2 de elevado riesgo y con historia de eventos
cardiovasculares, actuando en prevención secundaria.
--- Inhibidores de la enzima dipeptidil-dipeptidasa tipo 4.
Ejercen su efecto hipoglucemiante a través del aumento
en la secreción de insulina y disminución de la de
glucagón, al igual que los agonistas del GLP-126 . Han
demostrado efectos cardiovasculares neutros103 excepto
la saxagliptina, que en el ensayo SAVOR-TIMI demostró un
incremento del 27% del riesgo de hospitalización por IC104 ,
por lo que está contraindicada en este tipo de pacientes.
--- Inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2.
Estos fármacos hipoglucemiantes producen la inhibición
del cotransportador de sodio-glucosa tipo-2 del túbulo
contorneado proximal renal, favoreciendo así la elimi-
nación renal de glucosa (glucosuria) y sodio de manera
independiente a la secreción de insulina. Además, son
responsables de otros efectos hemodinámicos beneficio-
sos como el incremento de la diuresis (efecto diurético),
disminución de la presión arterial sistólica y del volu-
men intravascular, así como de la disminución de la
precarga y poscarga cardiaca, mejorando, por tanto,
el aporte de oxígeno miocárdico105 . Pero también ejer-
cen efectos metabólicos en cardiomiocitos, descritos
mayoritariamente en estudios experimentales106 , como
el aumento de cuerpos cetónicos, de ácidos grasos y
de glucagón y reducción del sodio intracelular a tra-
vés de la inhibición del NHE. Esto podría mediar un
efecto antiinflamatorio y antioxidante. En estos estu-
dios se ha relacionado a los inhibidores de SGLT-2 con
la mejoría en la obtención de energía mitocondrial28 , la
reversión del disbalance Na+/Cay+107 y con la disminución
de la grasa epicárdica108,109 . Así, en el estudio EMPA-
REG OUTCOME110 , la empagliflozina disminuyó un 38% el
evento combinado de muerte cardiovascular, infarto de
al. Miocardiopatía diabética. Rev Clin Esp. 2020.
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Miocardiopatía diabética
miocardio no fatal e ictus no fatal, y un 35% el riesgo de
hospitalización por IC, aunque únicamente un 10% de los
pacientes del estudio presentaban historia previa de IC.
Recientemente, en el estudio EMPA-HEART111 se investigó
el papel potencial de la empagliflozina en el remode-
lado del ventrículo izquierdo mediante RMN cardiaca, a
nivel basal y a los 6 meses, en 97 pacientes DM2 con
enfermedad coronaria estable. La empagliflozina redujo
la masa ventricular, especialmente en aquellos pacientes
con mayor grado de hipertrofia basal. Asimismo, en estu-
dios con reducido número de pacientes se ha descrito una
mejoría en la función diastólica a los 3 meses en pacientes
diabéticos en tratamiento con empagliflozina112 . Recien-
temente, en el ensayo DAPA-HF113 se estudió el efecto
de dapagliflozina añadida a terapia estándar habitual en
pacientes con ICFER, con o sin diabetes tipo 2, demos-
trándose una disminución de mortalidad cardiovascular
y de hospitalizaciones por IC, además de mejoría en la
calidad de vida en el grupo de tratamiento activo, tanto
en presencia como en ausencia de diabetes. Además,
dapagliflozina fue bien tolerada, sin mayor tasa de dis-
continuaciones. Los resultados de este estudio abren la
puerta a potenciales tratamientos en la IC y en la MCD
con este grupo farmacológico.
--- Insulina. El uso intensivo de insulina ha fracasado en
demostrar mejoría de la disfunción diastólica en MCD con
fenotipo ICFEP114 . El tratamiento con insulina, lejos de
revertir las alteraciones metabólicas en la diabetes, se
asocia a ganancia de peso y retención de sodio y agua.
--- Otros tratamientos como suplementos de cinc, quelantes
del cobre, bloqueadores de los productos de glucosilación
avanzada o betabloqueantes han sido probados en estu-
dios en animales, con aparente resultado beneficioso15 .
Conclusiones
Aunque la existencia de una MCD como entidad propia y atri-
buida exclusivamente a la diabetes ha sido cuestionada y
es hoy día motivo de controversia, los estudios realizados
en pacientes diabéticos sugieren la existencia de una afec-
tación cardiaca propia, con fisiopatogenia diferenciada de
la de otras entidades, sistémica y compleja. Además, los
estudios realizados con tratamientos antidiabéticos como
los inhibidores de SGLT-2 sugieren un papel potencial en una
miocardiopatía de causa diabética. Sería necesario, no obs-
tante, alcanzar una definición de consenso en primer lugar
para poder diseñar después ensayos clínicos en pacientes
con MCD y poder avanzar así en el conocimiento, diagnóstico
y tratamiento de esta enfermedad.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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