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Peng et al. Investigación y terapia con células madre (2015)

6:47 DOI 10.1186/s13287­015­0034­0

INVESTIGACIÓN Acceso abierto

Revisión sistemática y metanálisis de la eficacia de las células madre mesenquimales

en la recuperación locomotora en modelos animales de lesión cerebral traumática

Weijun Peng1 , Jing Sun2 , Chenxia Sheng1 , Zhe Wang1*, Yang Wang3 , Chunhu Zhang3 y Rong Fan3

Abstracto

Introducción: El potencial terapéutico de las células madre mesenquimales (MSC) para el traumatismo craneoencefálico (TCE) es atractivo.
La realización de revisiones sistemáticas y metanálisis basados en datos de estudios en animales se puede utilizar para informar el diseño de
ensayos clínicos. Llevar a cabo una revisión sistemática y un metanálisis para (i) revisar sistemáticamente la literatura que describe el efecto
de la terapia con MSC en modelos animales de TBI, (ii) determinar el tamaño del efecto estimado de la recuperación locomotora funcional
después de una TBI experimental, y (iii) para proporcionar evidencia empírica de factores biológicos asociados con una mayor eficacia.

Métodos: Realizamos una búsqueda sistemática en PubMed, EMBASE y Web of Science y buscamos manualmente referencias
relacionadas. Los estudios se seleccionaron si informaron la eficacia de las MSC en modelos animales de TBI. Dos investigadores
evaluaron de forma independiente los estudios identificados. Extrajimos los detalles de las características de los estudios individuales de cada
publicación, evaluamos la calidad del estudio, evaluamos los tamaños del efecto del tratamiento de las CMM y realizamos un metanálisis
estratificado y una metarregresión para evaluar la influencia del diseño del estudio en el tamaño del efecto estimado. La presencia de tamaños
de efecto pequeños se investigó mediante gráficos en embudo y pruebas de Egger.

Resultados: Se identificaron veintiocho estudios controlados elegibles. La calidad del estudio fue modesta. La heterogeneidad entre los
estudios fue grande. El metanálisis mostró que las MSC ejercen efectos positivos estadísticamente significativos sobre la función motora
neurológica y sensoriomotora. Para la función sensoriomotora, el tamaño máximo del efecto en los estudios con una puntuación de calidad
de 5 se encontró en el modelo TBI de lesión por impacto de caída de peso establecido en ratas macho SD, a las que se administraron
MSC singénicas derivadas del cordón umbilical intracerebralmente a una dosis celular de (1–5). × 106 se administró r 6 horas después de
TCE, utilizando ketamina como agente anestésico. Para la función motora neurológica, el tamaño del efecto fue máximo para los estudios con
una puntuación de calidad de 5, en los que se adoptaron los modelos TBI de lesión por impacto de caída de peso de las ratas Wistar hembra,
con la administración intravenosa de MSC singénicas derivadas de la médula ósea a una dosis celular de 5 × 106 a los 2 meses del TCE,
utilizando sevofluorano como agente anestésico.

Conclusiones: Concluimos que la terapia con MSC puede mejorar la recuperación locomotora después de una LCT. Sin embargo, se
necesitan estudios adicionales en animales bien diseñados y bien informados para guiar estudios clínicos adicionales.

Introducción La disfunción motora [3]. Los sobrevivientes de TCE con disfunciones

lesión cerebral traumática (LCT) es la principal causa de
discapacidad a largo plazo en niños y adultos jóvenes en todo el
mundo [1]. Solo en los EE. UU., la LCT deja a 80 000 personas
con discapacidades permanentes y cuesta más de 77 000 millones
de dólares estadounidenses en promedio por año [2]. Una de las
características más prevalentes y debilitantes en los sobrevivientes de cirugía
TBI es en algunos casos, así como la neurorrehabilitación [5].
* Correspondencia: ericwangzhe@126.com
1
Department of Integrated Chinese and Western Medicine, The Second
Xiangya Hospital, Central South University, No.139 Middle Renmin Road,
Changsha, Hunan 410011, PR China
La lista completa de información sobre los autores está disponible al final del artículo
motoras tienden a caminar más despacio, dan pasos y zancadas más
pequeños, muestran un mayor balanceo mediolateral y pueden dar
un paso más alto para sortear obstáculos [4]. Sin embargo,
actualmente no existe una estrategia eficaz para tratar las secuelas
funcionales asociadas al TCE, salvo el tratamiento paliativo o la
En la actualidad, los efectos beneficiosos de la terapia basada en
células madre mesenquimales (MSC) para lesiones neurológicas
agudas en modelos animales, como TBI [6], han llamado cada vez
más la atención. Las MSC son células multipotentes similares a
fibroblastos que se encontraron por primera vez en el compartimento del estroma.

© 2015 Peng et al.; licenciatario BioMed Central. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia de
atribución de Creative Commons (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0), que permite el uso, la distribución y la reproducción sin
restricciones en cualquier medio, siempre que el trabajo original sea debidamente acreditado. La exención de dedicación de dominio
público de Creative Commons (http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/) se aplica a los datos disponibles en este artículo, a
menos que se indique lo contrario.
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de médula ósea en la década de 1970 por Friedenstein y col. [7].
Además de la médula ósea, se han identificado poblaciones similares
en otros tejidos adultos y fetales, como hueso y tejido adiposo,
músculo esquelético, dientes, páncreas, pulmón, hígado, líquido
amniótico, pólipos endometriales, sangre menstrual, sangre del cordón
y tejidos del cordón umbilical [3,8­11]. Además de la capacidad de
diferenciación de tipos de células de múltiples linajes, se ha
demostrado recientemente que las MSC exhiben otras propiedades
codiciadas, como efectos antiinflamatorios, inmunomoduladores,
antiapoptóticos, tróficos y angiogénicos [12]. Además, las MSC tienen
una gran potencia en la modulación del sistema inmunitario del cuerpo
[13], la secreción paracrina de múltiples factores de crecimiento y
citoquinas [14] y la migración al sitio del cuerpo enfermo [15].
Además, las MSC presentan una relativa facilidad de aislamiento,
una expansión ex vivo eficiente, falta de preocupaciones éticas y una
seguridad aceptable [16­19]. Todas estas características hacen que
las MSC sean un régimen terapéutico ideal para tratar diversos tipos
de lesiones, como accidente cerebrovascular [20,21], infarto de
miocardio [22], lesión pulmonar aguda [23] y TBI [24]. Varias líneas
de estudios han investigado la eficacia de las MSC en pacientes con
TCE [25,26]. Sin embargo, se han centrado principalmente en
cuestiones de seguridad y viabilidad, que carecían de suficiente
potencia debido a la falta de un control aleatorio adecuado. Por el
contrario, un número cada vez mayor de estudios con roedores han
investigado la eficacia de las MSC en la recuperación neurológica, un
resultado clínico relevante que se considera fundamental entre los
pacientes con TBI [27­29].
Aunque las MSC han sido reconocidas como candidatas deseables
en el tratamiento de los déficits neurológicos asociados con TBI en
modelos animales, se necesitan más ensayos clínicos. En este
sentido, las revisiones sistemáticas y los metaanálisis de estudios en
animales pueden permitir que tales decisiones se tomen con base en
la totalidad de la evidencia existente que se sintetiza de manera
imparcial [30]. Es importante destacar que las revisiones sistemáticas
y los metanálisis de estudios en animales pueden ofrecer un enfoque
sensato y racional para evaluar el potencial traslacional de
intervenciones experimentales prometedoras antes de tomar
decisiones para continuar con los ensayos clínicos. Sin embargo,
hasta donde sabemos, hasta el momento no se ha realizado una
revisión sistémica y un metanálisis de la eficacia terapéutica de las
CMM en la LCT en estudios con animales de experimentación. Por
lo tanto, en esta investigación intentamos realizar una revisión
sistemática y un metanálisis para determinar si la evidencia de los
experimentos con animales estaba a favor de las MSC, en términos
de mitigar el resultado neuroconductual en modelos animales con
TBI, y para obtener información utilizada para informar estudios
clínicos y en animales sobre la intervención de MSC en TBI.
Métodos El
protocolo de estudio realizado antes de cualquier recopilación de
datos está disponible en línea [31]. Los métodos y
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enfoque de evaluación estadística se describen con mayor detalle en
este protocolo de estudio.
Estrategia de
búsqueda Se realizaron búsquedas en tres bases de datos electrónicas
(PubMed, EMBASE y Web of Science; 30 de noviembre de 2014) de
estudios controlados que informaran sobre la eficacia de las MSC en
un modelo animal in vivo de TBI. Los términos de búsqueda, aplicados
con varios operadores booleanos, se resumen en la Tabla S1 en el
Archivo adicional 1 y se mantuvieron amplios para capturar todos los
artículos potencialmente relevantes.
Las búsquedas en las bases de datos utilizando estos términos de
búsqueda fueron realizadas de forma independiente por dos personas.
Las bibliografías de los artículos relevantes se utilizaron para identificar
otras publicaciones relevantes. Dos revisores examinaron los
resúmenes de forma independiente para identificar los estudios que
cumplían con los criterios de inclusión (ver a continuación), y las
diferencias se resolvieron mediante discusión con un tercer revisor.
Criterios de
elegibilidad Tipos
de estudios Se incluyeron estudios comparativos controlados
(aleatorizados, cuasialeatorios y no aleatorios) que evaluaron la
eficacia de la terapia de MSC en modelos preclínicos de TBI. No se
impusieron restricciones de idioma, fecha de publicación o estado de
publicación.
Modelos animales preclínicos
En este estudio se inscribieron cuatro modelos animales de TBI
ampliamente utilizados (lesión por percusión de fluidos, lesión por
impacto cortical controlado, lesión por aceleración de impacto por
caída de peso y lesión por explosión) [32], y estos modelos pueden
imitar al menos parte de los diversos aspectos fisiopatológicos del
TCE. Debido a que nuestros ensayos clínicos futuros propuestos se
centrarán en adultos con TBI, se excluyeron los modelos animales
neonatales de TBI debido a la existencia de posibles diferencias en
los mecanismos subyacentes y la respuesta a un tratamiento
específico entre los dos grupos.
Intervenciones
El grupo de intervención preclínica incluyó animales de estudios que
examinan tipos de MSC (células xenogénicas, singénicas o alogénicas
de cualquier fuente de tejido).
Las CMM se definieron utilizando los criterios mínimos establecidos
en la declaración de consenso de la Sociedad Internacional de
Terapia Celular [33]. Las MSC deben administrarse durante o después
de la inducción de TBI experimental. Se excluyeron los experimentos
que utilizan pretratamiento de MSC, ya que son clínicamente relevantes
para la prevención, pero no para el tratamiento, de la LCT humana.
Para centrarse en las MSC no manipuladas, los estudios que utilizan
MSC diferenciadas (por ejemplo, MSC que se han diferenciado en
células endoteliales) o MSC diseñadas para sobreexpresar o
subexpresar genes particulares, o estudios que utilizan
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se excluyó un co­tratamiento con otra terapia o tipo de célula. Sin
embargo, se incluyeron las MSC que se habían etiquetado o
transfectado con marcadores celulares destinados al rastreo y la
obtención de imágenes (proteína fluorescente verde, lacZ, bromo
desoxiuridina, partículas de óxido de hierro superparamagnético,
etc.). Se excluyó la administración de MSC acompañada de cocultivo
o inyección concomitante de otros tipos de células o cotratamiento de
cualquier producto adyuvante (por ejemplo, matrices, andamios).
Las intervenciones de control consistieron en placebo (solución
salina, medio de cultivo o vehículo similar).
Resultado neuroconductual Se
incluyeron todos los métodos que miden la función motora, incluida
la función sensoriomotora y la función motora neurológica, como la
puntuación de gravedad neurológica modificada, la puntuación de
gravedad neurológica, las pruebas de falla del pie, la prueba Rotarod,
la prueba de comportamiento, las puntuaciones de la función motora,
etc. [34­36], en el que se pudo establecer claramente una línea de
base de función normal o previa a la TBI. Para agregarse en el
metanálisis, los resultados deben presentarse como resultados
neuroconductuales. Además, se supone que se debe informar el
número exacto de animales en cada grupo, el tamaño medio del
efecto y la variación de las consecuencias. Los desacuerdos entre los
investigadores se resolvieron por consenso después de la discusión.
Extracción de
datos Dos investigadores extrajeron de forma independiente los
siguientes elementos de cada estudio incluido: detalles de la referencia
(año de publicación y nombre); animal receptor (raza de rata y sexo);
TBI (modelo traumático); MSC (especies donantes y fuente de tejido);
régimen de intervención (tiempo desde el TCE hasta la intervención,
vía de administración y número de inyecciones); tipo de agente
anestésico; momento de la evaluación del resultado; y medidas de
función motora.
Extrajimos los detalles de las características de los estudios
individuales de cada publicación, y cuando una sola publicación
informó más de un experimento, estos datos se extrajeron y trataron
como experimentos independientes. Cuando las pruebas
neuroconductuales se realizaron en serie, solo se extrajeron los datos
para el punto temporal final.
En los casos de datos faltantes, se estableció contacto con los
autores para solicitar más información, aclaraciones o datos faltantes.
Si los datos se expresaron solo gráficamente, se solicitaron valores
numéricos a los autores; si no se recibía una respuesta, se aplicaba
un software de regla digital para estimar los valores numéricos de los
gráficos. Si no se presentaban u obtenían los datos necesarios, el
estudio se eliminaba del análisis detallado.
Calidad metodológica de los estudios
La calidad metodológica de los estudios individuales se evaluó con
base en una lista de verificación modificada del Collaborative
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Enfoque de metanálisis y revisión de datos en animales de estudios
experimentales (CAMARADES) como se describió anteriormente con
modificaciones menores [37,38].
La lista de verificación constaba de 10 elementos: (1) publicación
revisada por pares; (2) presencia de aleatorización; (3) evaluación de
la relación dosis­respuesta; (4) evaluación cegada del resultado
conductual; (5) monitoreo de temperatura de parámetros fisiológicos;
(6) cálculo del tamaño de la muestra; (7) declaración de cumplimiento
de los requisitos reglamentarios; (8) uso de otros anestésicos
alternativos pero no de ketamina (por su marcada actividad
neuroprotectora); (9) declaración de posibles conflictos de intereses;
y (10) uso de modelos animales precisos/adecuados/adecuados. Se
otorgó un punto por la evidencia de cada criterio de calidad.
Análisis estadístico
De acuerdo con el Manual Cochrane para Revisiones Sistemáticas
de Intervenciones [39], el efecto global estimado de las CMM en el
resultado motor se determinó calculando la diferencia media
estandarizada (igual a la diferencia en el resultado medio entre grupos
dividida por la desviación estándar de resultados entre los
participantes, informados en unidades de desviación estándar) e
intervalos de confianza (IC) del 95 % utilizando un modelo de efectos
aleatorios para evitar la heterogeneidad [38]. La diferencia de medias
estandarizada se utiliza como estadística de resumen en los
metanálisis cuando los estudios evalúan el mismo resultado pero
miden el resultado de diversas formas (por ejemplo, estudios múltiples
que miden la depresión pero utilizan diferentes escalas psicométricas).
La variación o heterogeneidad dentro del estudio y entre estudios se
evaluó mediante la estadística Q de Cochran [40,41], con una
estadística Q significativa (P <0,10) que indica heterogeneidad entre
los estudios.
2
La heterogeneidad también se evaluó mediante la métrica I, donde
los valores más altos indican un mayor grado de heterogeneidad (0 a
40 %, poca heterogeneidad; 30 a 60 %, heterogeneidad moderada;
50 a 90 %, heterogeneidad sustancial; 75 a 100 %, considerable
2
heterogeneidad). Heterogeneidad aceptable ≤ 50% indica ca
entre los estudios [39]. Para los estudios que compararon diferentes
dosis o tiempos de administración del fármaco con un solo grupo de
control, comparamos los datos del grupo de control con los datos
agrupados de todos los grupos experimentales.
Se utilizó un metanálisis estratificado para explorar la influencia
de los factores potenciales en el tamaño del efecto estimado [42].
Las diferencias en los tamaños medios del efecto se evaluaron
2
dividiendo la heterogeneidad utilizando la distribución χ con n – 1
grados de libertad (gl). Se utilizó la corrección de Bonferroni para
ajustar los niveles de significación para comparaciones múltiples:
Significado declarado ð 1
= número de comparaciones Þ ¼ 1 – ð 1 –
significadoindicado Þ
Esta corrección arrojó valores de P críticos de 0,0024 para la
función sensoriomotora y de 0,0057 para la función motora neurológica
[43,44].
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Se realizaron análisis de metarregresión para revelar fuentes Descripción de los

potenciales de heterogeneidad, como se describe en un estudio
anterior [45]. La presencia de tamaños de efecto pequeños se
investigó mediante gráficos en embudo y pruebas de Egger. Para las
pruebas de Egger, se consideró que P <0,10 indicaba la presencia de
tamaños de efecto pequeños [40].
Todos los análisis estadísticos se realizaron con Review Manager
(versión 5.3) The Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration,
Copenhague, Dinamarca y el software Stata (versión 12.1) StataCorp
LP, Texas, EE. UU.
Resultados
Selección de
estudios Nuestra revisión identificó 924 publicaciones, de las cuales
28 cumplieron con los criterios de inclusión especificados previamente
[5,6,12,46­70]. Entre éstos, se excluyeron cuatro estudios que
evaluaron funciones neurológicas debido a que los datos necesarios
para calcular el efecto de resumen del resultado medido eran
inadecuados. Por lo tanto, nuestro metanálisis se realizó en base a
24 publicaciones, que incluyen 37 comparaciones de función
sensoriomotora y 15 comparaciones de función motora neurológica (Figuramotora
estudios La mediana del año de publicación fue 2011 (rango, 2001 a
2014). La médula ósea (22 estudios) fue la fuente de tejido de CMM
utilizada con más frecuencia, seguida del cordón umbilical (cuatro
estudios). Las ratas Sprague­Dawley y Wistar fueron las cepas de
roedores utilizadas con más frecuencia como receptores, los ratones
C57Bl/6 como la cepa de roedor receptora se observaron en cuatro
estudios [53,60,62,63], y un estudio no informó el receptor. cepas de
roedores [50]. La lesión por impacto cortical controlada (17 estudios)
y la lesión por impacto de caída de peso (ocho estudios) fueron los
modelos animales de LCT utilizados con mayor frecuencia. El intervalo
de tiempo medio entre la inducción de TBI y la intervención de MSC
fue de 24 horas, con un intervalo más largo de 2 meses. La inyección
intravenosa (19 estudios) fue la vía de administración informada con
mayor frecuencia (dosis total mediana, 2 × 106 MSC; rango, 1,5 ×
105 a 2 × 1012).
La puntuación de gravedad neurológica o la puntuación de
gravedad neurológica modificada, como la puntuación de déficit
neurológico bruto para la función sensoriomotora, y la prueba de
Rotarod fueron los métodos más utilizados para determinar la función
1). neurológica (Tabla S2 en el archivo adicional 1).

Figura 1 Diagrama de flujo del proceso de búsqueda de estudios. Se identificó un total de 28 estudios para la revisión sistemática y el metanálisis se basó solo en 24
estudios, con cuatro estudios excluidos debido a la notificación inadecuada de los datos necesarios para calcular el efecto resumido del resultado medido.
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Calidad metodológica de los estudios
En general, la mediana de la puntuación de calidad fue 6 (rango
intercuartílico, 5 a 7), con puntuaciones que oscilaron entre 3 y 9. Siete
estudios no informaron la aleatorización de los animales en grupos de
tratamiento, cuatro estudios evaluaron las relaciones dosis­respuesta,
y 11 estudios no lograron establecer que las medidas de resultado
fueron realizadas por experimentadores que desconocían el tratamiento
con animales. Solo un estudio describió el cálculo del tamaño de
muestra necesario. Diecisiete estudios declararon el cumplimiento de
los requisitos reglamentarios.
Además, 13 estudios contenían una declaración de posibles
conflictos de intereses (Tabla S3 en Archivo adicional 1).
Eficacia general
La eficacia de las MSC en la función sensoriomotora se evaluó en
función de la medición del resultado funcional en 22 ensayos
incluidos y 37 grupos de comparación paralelos, que involucraron a
657 animales que se sometieron a una evaluación de la puntuación
de gravedad neurológica modificada, la puntuación de gravedad
neurológica, las prueba de balanceo del cuerpo, acinesia de las
extremidades anteriores, prueba de agarre de la pata o pruebas de
caminata de haz. El efecto global estimado de las CMM fue de −1,86
(IC del 95 %: −2,27 a −1,44, P <0,0001), con una heterogeneidad
significativa entre los estudios (χ2 = 2 = 77%; Figura 2a). Para
153,56, df = 36 (P <0,0001), I función motora neurológica, en 15
comparaciones de nueve estudios incluidos que incluyeron 222
animales, medidos mediante la prueba de Rotarod, la prueba de
comportamiento y las puntuaciones de función motora, el efecto
global estimado de las CMM fue de 1,36 (IC del 95 %: 0,76 a 1,96, P
2
<0,0001), con heterogeneidad significativa entre los estudios (χ2 =
50,52, df = 14 (P <0,0001), I = 72 %; Figura 2b). El análisis
combinado indica que los animales en el grupo de tratamiento
mostraron una función motora sensorial y una función motora
neurológica significativamente mejoradas en comparación con los animales en el grupo de control (Figura 2a,b).
Figura 2 Efectos de las células madre mesenquimales sobre la función sensoriomotora y neurológica motora. (a) Función sensoriomotora. (b) Función motora neurológica.
Líneas horizontales, tamaño medio del efecto estimado e intervalo de confianza (IC) del 95 % para cada comparación; barras grises verticales, IC del 95 % del tamaño
del efecto estimado combinado.
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Metanálisis estratificado En
el metanálisis estratificado, el impacto de la calidad del estudio, el tipo
de modelo de TBI, el tipo de injerto de MSC, la fuente de tejido de
MSC, la dosis de MSC, el intervalo de tiempo entre la inducción de
TBI y la administración de MSC, la vía de administración, el sexo de
los roedores receptores, Se examinó la tensión de los roedores
receptores y el agente anestésico sobre los tamaños del efecto de la
función motora neurológica y sensoriomotora.
Para la función sensoriomotora, no se revelaron diferencias
significativas en los tamaños del efecto en relación con la puntuación
de calidad del estudio (χ2 = 1,83, df = 6, P = 0,93), dosis de MSC
(χ2 = 2,75, df = 3, P = 0,43), agentes anestésicos (χ2 = 4,53, df = 5,
P = 0,48), tipos de modelo de TBI (χ2 = 0,31, df = 1, P = 0,58), vía
de administración (χ2 = 0,43, df = 1, P = 0,51), tiempo de TBI a la
intervención (χ2 = 11,26, df = 6, P = 0,08), especies donantes de
MSC (χ2 = 1,22, df = 2, P = 0,54), sexo de los roedores receptores
(χ2 = 3,47, df = 3, P = 0,32), tipo de injerto de MSC (χ2 = 0,04, df =
1, P = 0,84), fuente de tejido de MSC (χ2 = 4,48, df = 3, P = 0,21) y
cepa de los roedores receptores (χ2 = 8,75, df = 4 , p = 0,07). Sin
embargo, el tamaño del efecto fue máximo para los estudios que
incluyeron una puntuación de calidad de 5 (−2,99, IC del 95 %: −3,79
a −0,79; Figura 3a), los modelos de lesión por impacto con caída de
peso (−1,92, IC del 95 %: −2,39 a ­1,45; Figura 3b), injertos
singénicos (­1,90, IC del 95 %: ­2,49 a ­1,32; Figura 3c), MSC
derivadas del cordón umbilical (­3,02, IC del 95 %: ­5,18 a ­0,85;
Figura 3d) , MSC a una dosis de (1 a 5) × 106 células (−2,03, IC del
95 %: −2,48 a −1,58; Figura 3e), 6 horas después de la LCT (−2,86,
IC del 95 %: −4,27 a −1,46; Figura 3f), en administración tracerebral
(−2,04, IC del 95 %: −2,39 a −1,68; Figura 3g), roedores macho
(−2,09, IC del 95 %: −2,63 a −1,55; Figura 3h), ratas Sprague­Dawley
(− 2.28, IC del 95 %: ­2.79 a ­1.77; Figura 3i), y ketamina como
agente anestésico (4.02, IC del 95 %: 2.38 a 5.66; Figura 3j) (Tabla
S4.1 en Archivo adicional 1).
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(a) (b) (C)

(d) (mi)

(F) (gramo)

(h) (i) (j)

Figura 3 (Ver leyenda en la página siguiente).

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(Vea la figura en la página anterior.)
Figura 3 Tamaño del efecto estimado para la función sensoriomotora. Tamaño del efecto estimado para la función sensoriomotora estratificado por (a) calidad del estudio, (b) tipo de
modelo de lesión cerebral traumática (TBI), (c) tipo de injerto de células madre mesenquimales (MSC), (d) fuente de tejido de MSC, (e) Dosis de MSC, (f) tiempo desde la TBI hasta la
administración, (g) vía de administración, (h) sexo de los roedores receptores, (i) cepa de los roedores receptores y (j) agentes anestésicos. Bandas grises, intervalo de confianza del
95 % para el tamaño del efecto global estimado. CCI, impacto cortical controlado; SD, Sprague­Dawley.
Para la función motora neurológica, se observaron diferencias
significativas en los tamaños del efecto en cuanto a la puntuación
de calidad del estudio (χ2 = 31,91, df = 4, P <0,0001), agente
anestésico (χ2 = 23,80, df = 3, P <0,0001), tiempo desde la TBI
hasta la intervención (χ2 = 18,69, df = 2, P <0,0001), tipo de injerto
de MSC (χ2 = 9,70, df = 1, P = 0,002), tipo de modelo de TBI (χ2 =
25,96, df = 2, P <0,0001) y dosis de MSC (χ2 = 21,70, df = 3, P
<0,0001), No se encontraron diferencias significativas en los
tamaños del efecto en relación con la vía de administración (χ2 =
0,61, df = 1, P = 0,43), receptor sexo de los roedores (χ2 = 9,11, df
= 2, P = 0,01), fuente de tejido MSC (χ2 = 3,23, df = 1, P = 0,07)
y cepa de los roedores receptores (χ2 = 2,80, df = 1, P = 0,09).
Además, el tamaño del efecto fue máximo para los estudios con
una puntuación de calidad de 5 (4,02, IC del 95 %: de 2,38 a 5,66;
Figura 4a), utilizando los modelos de lesión por impacto de caída
de peso (4,02, IC del 95 %: de 2,38 a 5,66; Figura 4a). 4b), injertos
singénicos (2,50, IC del 95 %: de 1,46 a 3,54; Figura 4c), MSC
derivadas de médula ósea (1,49, IC del 95 %: de 0,82 a 2,16;
Figura 4d), MSC a dosis de 5 × 106 células (4,02 , IC del 95 %:
2,38 a 5,66; Figura 4e), 2 meses después de la LCT (4,02, IC del
95 %: 2,38 a 5,66; Figura 4f), administración intravenosa (1,62, IC
del 95 %: 0,88 a 2,37; Figura 4g), mujer roedores (3,07, IC del 95
%: de 1,80 a 4,35; Figura 4h), ratas Wistar (1,90, IC del 95 %: de
0,92 a 2,88; Figura 4i) y sevofluorano como agente anestésico (4,02, ICanimales
(Tabla S4.2 en archivo adicional 1).
Análisis de metarregresión
En principio, la metarregresión permite investigar simultáneamente
los efectos de múltiples factores. Para explorar la heterogeneidad
entre los estudios, se realizó una metarregresión adicional. Para la
función sensoriomotora, la calidad del estudio, el tipo de modelo
de TBI, el tipo de injerto de MSC, la fuente de tejido de MSC, la
dosis de MSC, la vía de administración y el sexo de los roedores
receptores fueron las fuentes significativas de heterogeneidad para
el grupo (P <0,05) (Tabla S4.1 en archivo adicional 1). Para la
función motora neurológica, la calidad del estudio, el tipo de modelo
de TBI, el tipo de injerto de MSC, la vía de administración, la cepa
de los roedores receptores y el agente anestésico fueron las
fuentes significativas de heterogeneidad para el grupo (P <0,05)
(Tabla S4.2 en Archivo adicional 1).
Sesgo de
publicación Finalmente, buscamos identificar la presencia de
efectos de estudio pequeños, que pueden contribuir al sesgo de
publicación. La asimetría en los gráficos en embudo de la función
sensoriomotora indicó la presencia de sesgo de publicación (Figura 5a; eficacia
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regresión, P <0.0001). Para la función motora neurológica, se
produjo asimetría en los gráficos en embudo, lo que indicó la
existencia de un sesgo de publicación (Figura 5b; regresión de
Egger, P <0,0001).
Discusión Se
ha argumentado con fuerza que es necesario realizar revisiones
sistemáticas y metanálisis en experimentos con animales
destinados a modelar problemas clínicamente relevantes [71­73],
ya que actualmente se ofrecen muchos tratamientos que carecen
de evidencia de efecto beneficioso. a grupos vulnerables de
pacientes [74,75]. Además, las revisiones sistemáticas y los
metanálisis de experimentos con animales no solo permiten una
evaluación más objetiva de la evidencia de la investigación que la
que permiten las revisiones narrativas tradicionales más
comúnmente asociadas con la investigación con animales, sino
que también ofrecen un enfoque sensato y racional para evaluar el
potencial traslacional de intervenciones experimentales
prometedoras antes de tomar decisiones para continuar con los
ensayos clínicos [76].
La presente revisión es, hasta donde sabemos, el primer intento
de recopilar sistemáticamente toda la evidencia disponible y evaluar
críticamente y cuantificar la eficacia de las MSC en modelos
del 95 %:dedeTBI.
2,38A apartir
5,66de los resultados
;Figura 4j) de nuestro metanálisis
de efectos aleatorios, concluimos que las MSC podrían ser
beneficiosas en el tratamiento de TBI experimental en términos
de mejorar la función sensoriomotora y neurológica motora, lo que
indica que las MSC podrían ser un nuevo candidato potencial
para la actividad neuroprotectora en el contexto de LCT.
Sin embargo, este es un metanálisis de la eficacia de las MSC en
modelos animales de TBI, basado únicamente en 24 estudios.
Además, la heterogeneidad estadística significativa y la baja
calidad de muchos estudios incluidos en esta revisión reducen el
sesgo de que las CMM tengan un efecto beneficioso significativo
sobre la recuperación locomotora en modelos animales de TCE.
De manera similar, nuestras investigaciones previas han
demostrado que las estatinas y la eritropoyetina también tienen
propiedades neuroprotectoras en modelos animales de LCT,
aunque hubo una heterogeneidad estadística significativa y baja
calidad en muchos estudios incluidos en las revisiones sistemáticas
anteriores [30,76]. .
Como se anticipó, se encontró heterogeneidad significativa en
el efecto del tratamiento entre los grupos de estudio. Este hallazgo
es típico de las revisiones sistemáticas en estudios con animales y
valida nuestra elección de un modelo de efectos aleatorios, y
nuestras estimaciones resumidas deben considerarse como la
Egger promedio en lugar de la mejor.
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(a) (b) (C)

(d) (mi)

(F) (gramo) (h)

(i) (j)

Figura 4 Tamaño del efecto estimado para la función motora neurológica. Tamaño del efecto estimado para la función motora neurológica estratificado por (a) calidad del
estudio, (b) tipo de modelo de lesión cerebral traumática (TBI), (c) tipo de injerto de células madre mesenquimales (MSC), (d) fuente de tejido MSC, (e ) dosis de MSC, (f)
tiempo desde la TBI hasta la administración, (g) vía de administración, (i) sexo de los roedores receptores, (h) cepa de los roedores receptores y (j) agentes anestésicos.
Bandas grises, intervalo de confianza del 95 % para el tamaño del efecto global estimado. CCI, impacto cortical controlado; FPI, lesión por percusión de fluidos; SD, Sprague­Dawley.

estimación de una sola eficacia verdadera. Las razones principales
de la heterogeneidad en esta presente revisión se atribuyeron al
número limitado de estudios y los tamaños de muestra pequeños
dentro de esos estudios. Otra contribución importante a esta
heterogeneidad puede ser la baja calidad de los estudios y el
sesgo potencial de los estudios seleccionados para
análisis [77]. Además, la heterogeneidad que no se explica por el
error aleatorio es consecuencia de la diversidad experimental
entre los estudios [78].
A continuación, realizamos un análisis de metarregresión para
examinar posibles fuentes de heterogeneidad. Nuestros resultados
sugirieron que el efecto de las MSC en la función sensoriomotora
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Figura 5 Diagrama de embudo de Begg. (a) Función sensoriomotora. (b) Función motora neurológica. Hubo pruebas de efectos de estudios pequeños (coeficiente de sesgo
de la prueba de Egger: ­4,9792, intervalo de confianza (IC) del 95 %: ­6,729 a ­3,229, P <0,0001; y 5,6357, IC del 95 %: 3,6827 a 7,5886, P <0,0001). se, error estándar;
DME, diferencia de medias estandarizada.

y la función motora neurológica podría estar asociada con algunas
variables explicativas. Sin embargo, es importante tener en cuenta
que dichos análisis son totalmente observacionales por naturaleza y
no se basan en comparaciones aleatorias. Por lo tanto, adolecen de
las limitaciones habituales de cualquier investigación observacional,
incluido el sesgo a través de la confusión por otras posibles variables
explicativas. Además, evaluamos la calidad metodológica de los
estudios de acuerdo con los estándares descritos anteriormente para
el desarrollo preclínico de fármacos neuroprotectores con modificaciones publicación prevalece en los informes de investigación de laboratorio
menores [37]. En general, encontramos que la calidad de los estudios
incluidos fue modesta debido a que muchos no informaron el cálculo
del tamaño de la muestra, informaron la evaluación ciega del resultado
o determinaron una relación dosis­respuesta, que son cuestiones
importantes que generalmente se requieren en los estudios clínicos
[79]. ]. Por lo tanto, el efecto global estimado de las MSC en TBI puede
ser
sobreestimado debido a la baja calidad de los estudios. Este fenómeno
no se limita a nuestra investigación; en otras revisiones sistemáticas
de ensayos controlados en modelos animales [73,80,81], la
heterogeneidad estadística entre las comparaciones para todos los
resultados también es evidente y/o la calidad metodológica general de
los estudios incluidos también fue deficiente.
Se sabe que el sesgo de publicación es un problema importante en
la notificación de ensayos clínicos. Aquí, mostramos que el sesgo de
en modelos animales de TBI que investigan el efecto de las MSC en
la recuperación de la función sensoriomotora. Combinado con
nuestras investigaciones previas [30,76] y otros estudios [73,80], es
poco probable que el sesgo de publicación informado aquí se limite al
efecto de la eficacia de las CMM en la recuperación de la función
sensoriomotora y es probable que prevalezca en estudios experimentales. modelos TBI.
Nuestro estudio tiene varias limitaciones, que también se han
observado en revisiones sistemáticas previas de estudios en animales.
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[80,82,83]. En primer lugar, aunque se hizo un gran esfuerzo para
identificar todos los estudios relevantes, en los análisis solo se
incluyeron con éxito los datos de los estudios publicados. Vale la
pena mencionar que, al menos con respecto al resultado motor, hubo
evidencia de un sesgo de publicación a favor de los estudios con
tamaños de efecto grandes. Nuestro análisis no tuvo en cuenta los
datos no publicados, por lo que el tamaño del efecto general podría
estar sobreestimado en nuestros resultados. En segundo lugar,
metanálisis acumulativos previos de datos in vivo sugirieron que las
estimaciones del efecto se estabilizan si se incluyen aproximadamente
1500 animales [84]. El metanálisis actual incluyó datos de solo 879
animales, lo que limitó la confianza en las estimaciones del efecto.
En tercer lugar, limitamos nuestro análisis a los resultados
neuroconductuales después de una LCT, en gran parte debido a la
insuficiencia de datos con respecto a la histopatología, como el
volumen de la lesión. Sin embargo, el resultado funcional, en
combinación con la histopatología, puede ser igual de importante en
términos de evaluación de posibles fármacos neuroprotectores [22],
y esto merece una mayor exploración. En cuarto lugar, presentamos
una serie de análisis univariados. La metarregresión multivariante o
la partición por pasos de la heterogeneidad podrían proporcionar
información más sólida, pero estas técnicas no están bien establecidas. hematoencefálica, así como la discapacidad a largo plazo, incluidos
De manera similar, para las variables continuas, las metarregresiones
reportadas aquí asumieron una relación lineal entre las variables
independientes y dependientes, lo que probablemente representó
una simplificación excesiva, al menos para algunas variables
independientes [85]. En quinto lugar, extraer múltiples piezas de
información de una sola publicación tiene el potencial de introducir
sesgos en las revisiones sistemáticas porque hemos observado los
experimentos de otros en lugar de realizar experimentos propios, y
esta investigación observacional debe considerarse solo como
generadora de hipótesis. [85]. Por último, se utilizó una variedad de
métricas diferentes (por ejemplo, presión, peso, velocidad) para
evaluar la gravedad de la LCT y ningún estudio especificó el grado
de gravedad (por ejemplo, leve, moderado o grave).
Por lo tanto, los resultados de diferentes estudios podrían compararse
con mayor precisión si la gravedad de las lesiones se informa de
manera uniforme. Es importante destacar que, aunque descubrimos
que el tratamiento de MSC puede tener efectos beneficiosos en
modelos animales de TBI, la mayoría de los estudios utilizaron solo
modelos de lesión por impacto cortical controlado o impacto por caída
de peso. Cualquier modelo animal puede no recapitular completamente
todos los aspectos del desarrollo de lesiones secundarias observado
en humanos con TBI [32], lo que limita el grado en que esta
investigación experimental se traduce a una población clínica.
Además, también se han utilizado otros tipos de células madre
para tratar animales con TBI, como células progenitoras neurales,
células madre neurales y células madre embrionarias. También se
ha observado una mejora de la función sensomotora y motora
neurológica después del trasplante de células madre neurales
directamente a la corteza por debajo de la cavidad de la lesión o la
interfase corteza­hipocampo en animales con lesiones corticales
controladas por impacto, donde las células también mostraron
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evidencia fenotípica de diferenciación neuronal [34,86].
Otros autores también han demostrado que el trasplante de células
progenitoras neurales en el período postraumático agudo y crónico
posterior a una TCE podría mejorar la recuperación motora y cognitiva
y promover la supervivencia, la migración y la diferenciación neuronal.
El trasplante de células madre embrionarias también ha demostrado
mejoras en la función motora neurológica después de una lesión
cerebral por percusión lateral de fluidos en ratas Sprague­Dawley,
pero puede causar tumores, lo que plantea serias preocupaciones
de seguridad sobre el uso de tales células en humanos [87].
Como se mencionó en nuestras revisiones sistemáticas anteriores
[30,76], para mejorar la transición de los experimentos con animales
a los ensayos clínicos en humanos, se recomienda encarecidamente
a los investigadores que consulten y sigan las pautas de Animals in
Research: Reporting In Vivo Experiments (ARRIVE) [ 88,89] al
diseñar estudios e informar detalles metodológicos completos para
permitir que otros reproduzcan y validen sus resultados y también
para permitir revisiones y metanálisis más precisos. Además, también
deben examinarse otros resultados a corto plazo, como el volumen
de la lesión, el edema cerebral, la permeabilidad de la barrera
los problemas cognitivos, emocionales y conductuales. Además, se
necesitan modelos TBI estandarizados y apropiados adicionales
para evaluar el impacto de intervenciones farmacológicas
prometedoras en TBI.
Conclusiones
Nuestra presente investigación sugiere que las MSC pueden tener un
efecto beneficioso sobre la recuperación locomotora en modelos
animales de TBI. Sin embargo, los resultados deben interpretarse a
la luz de las limitaciones conocidas en el diseño experimental animal
y la calidad metodológica.
archivo adicional
Archivo adicional 1: Tabla S1. que presenta los términos de búsqueda clave utilizados
en las búsquedas en bases de datos, Tabla S2. presentación de las características de
los estudios incluidos, Tabla S3. presentando el ítem de calidad CAMARADAS, y la
Tabla S4. presentando las características del estudio que explican la heterogeneidad (Tabla
S4.1, función sensoriomotora (análisis estratificado de tratados con células madre frente a
control) y Tabla S4.2, función motora neurológica (análisis estratificado de tratados con
CMM frente a control).
abreviaturas
IC: intervalo de confianza; df: grados de libertad; MSC: célula madre mesenquimatosa; TCE:
lesión cerebral traumática.
Conflicto de intereses Los
autores declaran que no tienen conflictos de intereses. Los autores son los únicos
responsables del contenido y redacción del artículo.
Contribuciones de los autores
El trabajo presentado aquí fue realizado en colaboración entre todos los autores. WP y
ZW concibieron y diseñaron el trabajo, analizaron los datos, interpretaron los resultados
y redactaron el manuscrito. CS, YW y CZ llevaron a cabo la investigación bibliográfica y
participaron en la adquisición,
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análisis o interpretación de datos. RF colaboró en la recopilación de datos asociados, analizó
los datos e interpretó los resultados. JS participó en el análisis y la interpretación de los
datos, y revisó críticamente el manuscrito de contenido intelectual importante. Todos los
autores leyeron y aprobaron el manuscrito final.
Agradecimientos Este
trabajo fue apoyado financieramente por el Fondo de Jóvenes Científicos de la Fundación
Nacional de Ciencias Naturales de China (número de subvención 81303074, 81403259),
la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (número de subvención 8137370), la
Fundación de Ciencias Naturales de la provincia de Hunan (número de subvención 13JJ3030)
y el proyecto especial de desarrollo industrial de alta tecnología de la provincia de Hunan
(número de subvención 2012SK3212).
Detalles del autor
1 24. Mahmood A, Lu D, Chopp M. La administración intravenosa de células del estroma de la médula (MSC)
Departamento de Medicina China y Occidental Integrada, The Second Xiangya
Hospital, Central South University, No.139 Middle Renmin Road, Changsha, Hunan
2
410011, PR China. Departamento de Patología,
Laboratorio clave de desarrollo y regeneración de la provincia de Sichuan, Chengdu
3 Instituto de
Medical College, Chengdu, Sichuan 610500, PR China.
Medicina Integrada, Hospital Xiangya, Universidad Central del Sur, No. 87 Xiangya
Road, Changsha, Hunan 410008, PR China.
Recibido: 4 diciembre 2014 Revisado: 13 febrero 2015
Aceptado: 3 de marzo de 2015
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