Pontificia Universidad Católica del Ecuador PUCE

Access Provided by:

Goodman & Gilman: Las bases farmacológicas de la terapéutica, 14e

CAPÍTULO 36: Coagulación sanguínea y fármacos anticoagulantes, fibrinolíticos y

antiagregantes plaquetarios

ANTICOAGULANTES PARENTERALES
Heparina, heparina de bajo peso molecular, fondaparinux

Heparina y su estandarización

La heparina, un glucosaminoglucano que se encuentra en los gránulos secretores de las células cebadas, se sintetiza en los precursores UDP­glucosa
como un polímero en que alternan el ácido D­glucurónido y residuos de N­acetil­D­glucosamina. Por lo general, la heparina se extrae de la mucosa
intestinal de los cerdos, en la que abundan las células cebadas y las presentaciones pueden contener cantidades pequeñas de otros
glucosaminoglucanos. Las actividades biológicas de diferentes presentaciones comerciales de heparina son similares (casi 150 unidades USP/mg).
Una unidad USP refleja la cantidad de heparina que impide que 1 mL de plasma citratada de oveja coagule después de 1 h de haberse agregado calcio.
Los fabricantes europeos miden la potencia con una técnica de antifactor Xa. Para conocer la potencia de la heparina, se compara la actividad del
factor Xa residual en la muestra con la detectada en testigos que contienen concentraciones conocidas de un estándar internacional de heparina.
Cuando se valora con esta técnica, la potencia de la heparina se expresa en unidades internacionales por miligramo. A partir del 1 de octubre de 2009,
la dosis de la nueva unidad USP y la dosis en unidades internacionales se han unificado; en consecuencia, una dosis de la nueva unidad USP es menos
potente que la antigua dosis por una diferencia de 10% y las dosis de heparina que utilizan las nuevas unidades deben aumentarse un poco para
alcanzar el mismo grado de anticoagulación.

Derivados de heparina

Los derivados de heparina de uso actual incluyen las heparinas de bajo peso molecular (LMWH, low­molecular­weight heparins) y el fondaparinux
(véase la comparación en el cuadro 36–1).

CUADRO 36–1
COMPARACIÓN DE HEPARINA, LMWH Y FONDAPARINUX SUBCUTÁNEOS

CARACTERÍSTICAS HEPARINA LMWH FONDAPARINUX

Origen Biológico Biológico Sintético

Peso molecular (Da) 15 000 5 000 1 500

Estructura en que actúa Xa y IIa Xa y IIa Xa

Subcutánea

Biodisponibilidad (%) 30 (en dosis baja) 90 100

Semivida (horas) 1 a 8a 4 17

Excreción renal No Sí Sí
Downloaded 2022­10­17 12:13 A Your IP is 44.233.31.51
ANTICOAGULANTES
Efecto del antídoto PARENTERALES, Jeffrey I. Weitz
Completo Parcial Ninguno Page 1 / 8
©2022 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
Trombocitopenia <5% <1% <0.1%
Derivados de heparina Pontificia Universidad Católica del Ecuador PUCE
Access Provided by:
Los derivados de heparina de uso actual incluyen las heparinas de bajo peso molecular (LMWH, low­molecular­weight heparins) y el fondaparinux
(véase la comparación en el cuadro 36–1).

CUADRO 36–1
COMPARACIÓN DE HEPARINA, LMWH Y FONDAPARINUX SUBCUTÁNEOS

CARACTERÍSTICAS HEPARINA LMWH FONDAPARINUX

Origen Biológico Biológico Sintético

Peso molecular (Da) 15 000 5 000 1 500

Estructura en que actúa Xa y IIa Xa y IIa Xa

Subcutánea

Biodisponibilidad (%) 30 (en dosis baja) 90 100

Semivida (horas) 1 a 8a 4 17

Excreción renal No Sí Sí

Efecto del antídoto Completo Parcial Ninguno

Trombocitopenia <5% <1% <0.1%

aLa semivida depende de la dosis; es de 1 h con 5 000 unidades aplicadas por vía subcutánea y puede aumentar a 8 h con dosis más altas.

Mecanismo de acción

La heparina, las heparinas de bajo peso molecular (LMWH) y el fondaparinux carecen de actividad anticoagulante intrínseca; más bien se unen a la
antitrombina y aceleran la tasa con la cual inhiben a diversas proteasas de la coagulación. La antitrombina, sintetizada en el hígado, circula en el
plasma en una concentración aproximada de 2.5 µM. La antitrombina inhibe los factores de coagulación activados, en particular la trombina y el factor
Xa, ya que sirve como “sustrato suicida”. La inhibición ocurre cuando la proteasa se dirige a un enlace peptídico específico Arg­Ser en el asa del centro
reactivo de la antitrombina y queda atrapado en la forma de un complejo estable 1:1. La heparina se une a la antitrombina a través de una secuencia
específica de pentasacárido que contiene un residuo glucosamínico 3­O­sulfatado (fig. 36–4).

Figura 36–4

Estructura de pentasacárido de la heparina unida a la antitrombina. Están indicados en rojo los grupos sulfato necesarios para la unión con
antitrombina.

La unión del pentasacárido con antitrombina induce un cambio de conformación en esta última que da lugar a que su sitio reactivo sea más accesible
a la proteasa específica (fig. 36–5); dicho cambio de conformación acelera la inhibición del factor Xa cuando menos dos órdenes de magnitud, pero no
tiene efecto alguno en la rapidez de la inhibición de la trombina. Para aumentar la inhibición de la trombina por antitrombina, la heparina actúa como
una “plantilla” catalítica a la cual se unen el inhibidor y la proteasa. Solo las moléculas de heparina que tienen 18 unidades de sacárido o más (peso
Downloaded 2022­10­17 12:13 A Your IP is 44.233.31.51
molecular >5 400 Da) tienen longitud suficiente para “abarcar” juntas a la antitrombina y la trombina. En consecuencia, por definición, la heparina
ANTICOAGULANTES PARENTERALES, Jeffrey I. Weitz Page 2 / 8
cataliza en gradoHill.
©2022 McGraw similar las proporciones
All Rights Reserved.e índices delUse
Terms of factor Xa y trombina
• Privacy Policy •tal como• se
Notice expresa por una relación de antifactor Xa/antifactor IIa
Accessibility
(trombina) de 1:1 (fig. 36–5A). A diferencia de ello, cuando menos la mitad de las moléculas de LMWH (peso molecular medio de 5 000 Da, casi 17
unidades de sacáridos) son demasiado cortas para cumplir la función “de unión” y carecen de efecto en la rapidez de inhibición de la trombina por
 Pontificia Universidad Católica del Ecuador PUCE
La unión del pentasacárido con antitrombina induce un cambio de conformación en esta última que da lugar
Access Providedaby:
que su sitio reactivo sea más accesible
a la proteasa específica (fig. 36–5); dicho cambio de conformación acelera la inhibición del factor Xa cuando menos dos órdenes de magnitud, pero no
tiene efecto alguno en la rapidez de la inhibición de la trombina. Para aumentar la inhibición de la trombina por antitrombina, la heparina actúa como
una “plantilla” catalítica a la cual se unen el inhibidor y la proteasa. Solo las moléculas de heparina que tienen 18 unidades de sacárido o más (peso
molecular >5 400 Da) tienen longitud suficiente para “abarcar” juntas a la antitrombina y la trombina. En consecuencia, por definición, la heparina
cataliza en grado similar las proporciones e índices del factor Xa y trombina tal como se expresa por una relación de antifactor Xa/antifactor IIa
(trombina) de 1:1 (fig. 36–5A). A diferencia de ello, cuando menos la mitad de las moléculas de LMWH (peso molecular medio de 5 000 Da, casi 17
unidades de sacáridos) son demasiado cortas para cumplir la función “de unión” y carecen de efecto en la rapidez de inhibición de la trombina por
parte de la antitrombina (fig. 36–5B). Puesto que estas moléculas más cortas inducen aún un cambio de conformación en la antitrombina que acelera
la inhibición del factor Xa, las LMWH tienen una mayor actividad contra el antifactor Xa, que la actividad contra el factor IIa y la proporción varía de 3:1 a
2:1 según sea la presentación. El fondaparinux, análogo de la secuencia de pentasacáridos de la heparina o LMWH que media su interacción con la
antitrombina, posee solo actividad contra el factor Xa porque es demasiado corto para “abarcar” la antitrombina junto con la trombina (fig. 36–5C).

Figura 36–5

Mecanismo de acción de la heparina, la heparina de bajo peso molecular (LMWH) y el fondaparinux, un pentasacárido sintético. A. La heparina se une
a la antitrombina por medio de su secuencia de pentasacáridos; ello induce un cambio de la conformación en el asa del centro reactivo de la
antitrombina, que acelera su interacción con el factor Xa. Para potenciar la inhibición de la trombina, la heparina debe unirse de forma simultánea a la
antitrombina y la trombina. Solo las cadenas de heparina compuestas de al menos 18 unidades de sacárido (peso molecular de casi 5 400 Da) tienen la
suficiente longitud para realizar esta función de unión o puente. Con peso molecular promedio de 15 000 Da, prácticamente todas las cadenas de
heparina tienen la longitud suficiente para realizar tal función. B. La LMWH tiene una mayor capacidad para potenciar la inhibición del factor Xa por
antitrombina, en comparación con la trombina, porque al menos la mitad de las cadenas de LMWH (peso molecular medio de 4 500 a 5 000 Da) es
demasiado corta para unir en forma de puente la antitrombina con la trombina. C. El pentasacárido acelera solo la inhibición del factor Xa por la
antitrombina; dicho pentasacárido es demasiado corto para unir la antitrombina con la trombina.

Downloaded 2022­10­17
La heparina, las LMWH y el12:13 A Your actúan
fondaparinux IP is 44.233.31.51
en forma catalítica. Después de que estos tres anticoagulantes se unen a la antitrombina e inducen la
ANTICOAGULANTES
formación de complejos covalentes entre laJeffrey
PARENTERALES, I. Weitzy las proteasas blanco, se disocian del complejo y catalizan otras moléculas de antitrombina.
antitrombina Page 3 / 8
©2022 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
El factor plaquetario 4, una proteína catiónica liberada de los gránulos α durante la activación plaquetaria, se une a la heparina y evita que interactúe
con la antitrombina; dicho fenómeno puede limitar la actividad de la heparina en zonas adyacentes a los trombos con abundantes plaquetas. Puesto
heparina tienen la longitud suficiente para realizar tal función. B. La LMWH tiene una mayor capacidad para potenciar la inhibición del factor Xa por
Pontificia Universidad Católica del Ecuador PUCE
antitrombina, en comparación con la trombina, porque al menos la mitad de las cadenas de LMWH (peso molecular medio de 4 500 a 5 000 Da) es
Access Provided by:
demasiado corta para unir en forma de puente la antitrombina con la trombina. C. El pentasacárido acelera solo la inhibición del factor Xa por la
antitrombina; dicho pentasacárido es demasiado corto para unir la antitrombina con la trombina.

La heparina, las LMWH y el fondaparinux actúan en forma catalítica. Después de que estos tres anticoagulantes se unen a la antitrombina e inducen la
formación de complejos covalentes entre la antitrombina y las proteasas blanco, se disocian del complejo y catalizan otras moléculas de antitrombina.

El factor plaquetario 4, una proteína catiónica liberada de los gránulos α durante la activación plaquetaria, se une a la heparina y evita que interactúe
con la antitrombina; dicho fenómeno puede limitar la actividad de la heparina en zonas adyacentes a los trombos con abundantes plaquetas. Puesto
que LMWH y fondaparinux tienen menor afinidad por el factor plaquetario 4, los dos compuestos pueden conservar su actividad en zonas muy
próximas a los trombos, en grado mayor que la heparina.

Efectos farmacológicos diversos

Las dosis elevadas de heparina interfieren con la agregación plaquetaria y prolongan el tiempo de hemorragia. A diferencia de ello, las LMWH y el
fondaparinux tienen escaso efecto en los trombocitos. La heparina “limpia” in vivo el plasma lipémico y da lugar a la liberación de la lipoproteína
lipasa y su paso a la circulación. Esta última enzima hidroliza a los triglicéridos hasta que generan glicerol y ácidos grasos libres. La “limpieza” del
plasma lipémico puede ocurrir en concentraciones de heparina por debajo de las necesarias para producir su efecto anticoagulante.

Uso clínico

La heparina, las LMWH y el fondaparinux se utilizan para comenzar el tratamiento de la trombosis venosa y la embolia pulmonar (Ortel et al., 2020).
También pueden usarse para el tratamiento inicial de pacientes con angina inestable o infarto miocárdico agudo (Larson et al., 2019). En casi todas
estas indicaciones, la LMWH y el fondaparinux han sustituido a la heparina en venoclisis continua, por sus ventajas farmacocinéticas, que permiten la
administración subcutánea una o dos veces al día en dosis fijas o ajustadas al peso corporal, sin medición seriada de la coagulación. En consecuencia,
se usan las LMWH o el fondaparinux para el tratamiento ambulatorio de individuos con trombosis venosa o embolia pulmonar.

Downloaded
La heparina y 2022­10­17
las LMWH se12:13 A Your la
usan durante IPangioplastia
is 44.233.31.51
coronaria con globo, con colocación de una endoprótesis (o sin ella) para impedir la
ANTICOAGULANTES PARENTERALES, Jeffrey I. Weitz Page 4 / 8
trombosis. El fondaparinux no se utiliza en dicho cuadro por el riesgo de trombosis por catéter secundaria a la activación del factor XII inducida por
©2022 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
dicho acceso; las moléculas de heparina de mayor longitud son mejores que las más cortas para bloquear este proceso. En el caso de la circulación
extracorpórea, también se activa el factor XII, lo cual produce coagulación en el oxigenador. La heparina es aún el compuesto más indicado en
La heparina, las LMWH y el fondaparinux se utilizan para comenzar el tratamiento de la trombosis venosa y la embolia pulmonar (Ortel et al., 2020).
Pontificia
También pueden usarse para el tratamiento inicial de pacientes con angina inestable o infarto miocárdico Universidad
agudo Católica
(Larson et delEn
al., 2019). Ecuador PUCE
casi todas
estas indicaciones, la LMWH y el fondaparinux han sustituido a la heparina en venoclisis continua, Access
por sus ventajas
Provided by: farmacocinéticas, que permiten la
administración subcutánea una o dos veces al día en dosis fijas o ajustadas al peso corporal, sin medición seriada de la coagulación. En consecuencia,
se usan las LMWH o el fondaparinux para el tratamiento ambulatorio de individuos con trombosis venosa o embolia pulmonar.

La heparina y las LMWH se usan durante la angioplastia coronaria con globo, con colocación de una endoprótesis (o sin ella) para impedir la
trombosis. El fondaparinux no se utiliza en dicho cuadro por el riesgo de trombosis por catéter secundaria a la activación del factor XII inducida por
dicho acceso; las moléculas de heparina de mayor longitud son mejores que las más cortas para bloquear este proceso. En el caso de la circulación
extracorpórea, también se activa el factor XII, lo cual produce coagulación en el oxigenador. La heparina es aún el compuesto más indicado en
operaciones que obligan a usar la circulación extracorpórea. La heparina o las LMWH también se usan para tratar a algunos pacientes con coagulación
intravascular diseminada. A menudo se administran por vía subcutánea dosis bajas de heparina o LMWH como tromboprofilaxis en pacientes
inmovilizados por enfermedades médicas (Schünemann et al., 2018) o en los que se sometieron a cirugía mayor (Anderson et al., 2019).

A diferencia de los anticoagulantes orales, la heparina, la LMWH y el fondaparinux no cruzan la placenta y no se han relacionado con la aparición de
malformaciones fetales, de tal forma que se consideran los anticoagulantes más indicados en embarazadas. Al parecer ninguno de los tres
anticoagulantes incrementa la cifra de mortalidad o premadurez fetal. Si es posible, debe interrumpirse su uso 24 h antes del parto, para reducir al
mínimo el riesgo de hemorragia puerperal.

Absorción, distribución, metabolismo y excreción

La heparina, las LMWH y el fondaparinux no se absorben en la mucosa del tubo digestivo y deben suministrarse por vía parenteral. La primera se
administra en infusión intravenosa continua, infusión intermitente cada 4 a 6 h o inyección subcutánea cada 8 a 12 h. Su inicio de acción es inmediato,
si se usa la vía intravenosa. En cambio, se observa una variación considerable en la biodisponibilidad de la heparina aplicada por vía subcutánea y con
ella el comienzo de acción se retrasa 1 a 2 h. La LMWH y el fondaparinux se absorben con mayor uniformidad después de la inyección subcutánea. La
semivida de la heparina en el plasma depende de la dosis administrada. Cuando se inyectan por vía intravenosa 100, 400 u 800 unidades de
heparina/kg de peso, las semividas de las actividades anticoagulantes se aproximan a 1, 2.5 y 5 h. Al parecer, la heparina se degrada y elimina de
manera predominante en el sistema reticuloendotelial; en la orina aparece una pequeña cantidad no modificada.

La LMWH y el fondaparinux tienen semividas biológicas mayores que la heparina y son de 4 a 6 h y casi 17 h, respectivamente. Dado que estos
fragmentos más pequeños de heparina se eliminan casi de forma exclusiva por vía renal, los fármacos se acumulan en individuos con insuficiencia
renal, lo que puede ocasionar hemorragia. El uso de ambos anticoagulantes está contraindicado en pacientes con una depuración de creatinina <30
mL/min. Además, el fondaparinux está contraindicado en individuos cuyo peso corporal es <50 kg, que presentan fractura o reemplazo de cadera,
cirugía de reemplazo de rodilla o intervenciones abdominales.

Administración y mediciones seriadas

El tratamiento con dosis completa de heparina se administra por goteo intravenoso continuo. Las medidas para tratar la tromboembolia venosa
inician con una dosis fija inyectada en bolo, de 5 000 unidades o un bolo ajustado al peso, seguido de 800 a 1 600 unidades/h, con una bomba de
venoclisis. El tratamiento se vigila de modo sistemático mediante cuantificación de aPTT. Se considera que el límite terapéutico de la heparina
equivale a una concentración plasmática de 0.3 a 0.7 unidades/mL, de acuerdo con la medición del antifactor Xa. En términos generales se presupone
que los límites terapéuticos de aPTT se encuentran de dos a tres veces la media de su valor normal. Este tiempo de tromboplastina activada debe
medirse de forma inicial y cada 6 h se ajusta la velocidad de administración. Una vez establecido un esquema posológico uniforme y constante en un
sujeto estable, basta medir cada día la concentración plasmática en el laboratorio. Se requieren dosis en extremo altas de heparina para prevenir la
coagulación en pacientes que se someten a intervención coronaria percutánea o cirugía cardiaca con circulación extracorporal. El aPTT se prolonga de
manera infinita más allá de los límites de dosis utilizadas. Se recurre a un método menos sensible para medir la coagulación, como el tiempo de
coagulación activado (ACT, activated clotting time), para vigilar el tratamiento en la situación anterior.

Con fines terapéuticos también se administra la heparina por vía subcutánea dos veces al día. Basta una dosis diaria total de 35 000 unidades en
fracciones cada ocho a 12 h para activar el aPTT dos veces la cifra testigo (cuantificada entre una dosis y otra). En el caso de la administración de dosis
pequeñas de heparina (para evitar trombosis venosa profunda [DVT, deep venous thrombosis] y tromboembolia en pacientes con enfermedades o
sometidos a procedimientos quirúrgicos que requieren hospitalización) se aplica una dosis subcutánea de 5 000 unidades dos a tres veces al día.

Resistencia a la heparina

Se considera que los pacientes que no alcanzan el aPTT terapéutico con dosis diarias de heparina de 35 000 unidades o más tienen resistencia a la
heparina, que puede tratarse de una seudorresistencia o una resistencia real. La medición concurrente del aPTT y la concentración de anti–factor Xa
permite distinguir entre estas dos posibilidades. En la seudorresistencia a la heparina, el valor de anti–factor Xa es terapéutico, a pesar del aPTT
Downloaded 2022­10­17 12:13 A Your IP is 44.233.31.51
subterapéutico,
ANTICOAGULANTES mientras que en la resistencia
PARENTERALES, real aI. la
Jeffrey heparina, ambos valores son subterapéuticos. La “seudorresistencia” a la heparina se
Weitz observa
Page 5/8
porque McGraw
©2022 los pacientes muestran
Hill. All Rights cifras menores
Reserved. de aPTT
Terms of Useantes del tratamiento
• Privacy como consecuencia
Policy • Notice • Accessibilityde una mayor concentración del factor VIII y de
fibrinógeno. La resistencia real a la heparina ocurre por concentraciones plasmáticas altas de proteínas que compiten con la antitrombina por la
unión con heparina o por deficiencia de antitrombina. No es necesario ajustar la dosis de heparina en pacientes con seudorresistencia porque el valor
 Pontificia Universidad Católica del Ecuador PUCE
Resistencia a la heparina
Access Provided by:

Se considera que los pacientes que no alcanzan el aPTT terapéutico con dosis diarias de heparina de 35 000 unidades o más tienen resistencia a la
heparina, que puede tratarse de una seudorresistencia o una resistencia real. La medición concurrente del aPTT y la concentración de anti–factor Xa
permite distinguir entre estas dos posibilidades. En la seudorresistencia a la heparina, el valor de anti–factor Xa es terapéutico, a pesar del aPTT
subterapéutico, mientras que en la resistencia real a la heparina, ambos valores son subterapéuticos. La “seudorresistencia” a la heparina se observa
porque los pacientes muestran cifras menores de aPTT antes del tratamiento como consecuencia de una mayor concentración del factor VIII y de
fibrinógeno. La resistencia real a la heparina ocurre por concentraciones plasmáticas altas de proteínas que compiten con la antitrombina por la
unión con heparina o por deficiencia de antitrombina. No es necesario ajustar la dosis de heparina en pacientes con seudorresistencia porque el valor
de anti–factor Xa es terapéutico. En contraste, con la resistencia verdadera, es preciso aumentar la dosis de heparina hasta lograr un valor terapéutico
de aPTT o de anti–factor Xa. Los pacientes con deficiencia grave de antitrombina pueden requerir concentrado de ésta para alcanzar la
anticoagulación terapéutica con heparina. Como alternativa, puede usarse un anticoagulante oral directo porque estos fármacos no requieren
antitrombina como cofactor.

Presentaciones de LMWH

La enoxaparina y la dalteparina son las LMWH que se comercializan en Estados Unidos; la tinzaparina está disponible en otros países. La composición
de estos fármacos difiere, igual que sus regímenes posológicos. Las LMWH producen una respuesta anticoagulante en gran medida previsible y por
ello no se efectúa de forma sistemática la medición seriada del anticoagulante. Los individuos con disfunción renal pueden necesitar mediciones del
antifactor Xa porque este cuadro puede prolongar la semivida y lentificar la eliminación de LMWH. También puede ser necesaria la medición seriada
en sujetos con obesidad, embarazadas y niños que reciben LMWH. Es preferible la posología profiláctica de enoxaparina basada en el peso, al uso de
dosis fijas en pacientes con obesidad.

Fondaparinux

Fondaparinux, un pentasacárido sintético, se administra por inyección subcutánea, alcanza los valores plasmáticos máximos en 2 h, tiene t1/2 de 17 h y
se excreta en la orina. Este fármaco no debe usarse en pacientes con depuración de creatinina menor de 30 mL/min por el riesgo de acumulación y
hemorragia ulterior. Puede administrarse por vía subcutánea una vez al día en dosis fija o ajustada por peso corporal, sin necesidad de vigilar la
coagulación. Fondaparinux tiene una probabilidad mucho menor que la heparina o las LMWH de producir trombocitopenia inducida por heparina y se
ha usado con éxito para tratar pacientes con este trastorno. El fondaparinux está aprobado para la tromboprofilaxis en pacientes que se someten a
cirugía de cadera o rodilla o a cirugía por fractura de cadera, así como en el tratamiento inicial de la trombosis venosa profunda o la embolia
pulmonar. En algunos países, pero no en Estados Unidos, el fondaparinux también está autorizado como alternativa a la heparina o una LMWH en
pacientes con síndrome coronario agudo. Para esta indicación y en la tromboprofilaxis, el fondaparinux se administra por vía subcutánea una vez al
día en dosis de 2.5 mg.

Hemorragia

La hemorragia es el principal efecto secundario con el uso de heparina; el sangrado profuso se observa en 1 a 5% de los pacientes tratados con
heparina intravenosa para corregir la tromboembolia venosa. La incidencia de hemorragia es un poco menor en personas que reciben LMWH para
esta indicación. A menudo existe una causa subyacente para la hemorragia, como una cirugía reciente, traumatismo, enfermedad por úlcera péptica o
disfunción plaquetaria por la administración concomitante de ácido acetilsalicílico u otro fármaco antiplaquetario.

El efecto anticoagulante de la heparina desaparece en término de horas tras interrumpir su uso. La hemorragia poco intensa causada por este
compuesto se controla casi siempre sin necesidad de administrar un antagonista. En caso de una hemorragia grave es factible revertir con rapidez el
efecto de la heparina por medio de venoclisis de sulfato de protamina (mezcla de polipéptidos básicos aislados del semen de salmón) que se une con
avidez a la heparina y neutraliza su efecto anticoagulante. La protamina también interactúa con las plaquetas, el fibrinógeno y otras proteínas
plasmáticas y puede inducir por sí misma un efecto anticoagulante. Por esa razón, el médico debe administrar la dosis mínima necesaria de protamina
para neutralizar la heparina presente en el plasma; dicha cifra se aproxima a 1 mg de protamina por cada 100 unidades de heparina que persistan en el
paciente. La protamina (hasta un máximo de 50 mg) se aplica por vía intravenosa con un ritmo lento (en lapsos de 10 min). Dicha sustancia se une solo
a moléculas largas de heparina y por ello revierte de manera parcial solo la actividad anticoagulante de LMWH y no tiene efecto alguno en la actividad
del fondaparinux. La protamina puede causar hipotensión, edema pulmonar no cardiógeno y vasoconstricción pulmonar catastrófica cuando se
administra en forma rápida y en dosis altas. Los factores de riesgo incluyen administración previa de medicamentos que contienen protamina (p. ej.,
insulina NPH, insulina protamina con zinc y ciertos β­bloqueadores), alergia al pescado, disfunción ventricular izquierda grave hemodinámica
pulmonar anormal.

Trombocitopenia inducida por heparina

Downloaded 2022­10­17 12:13 A Your IP is 44.233.31.51
ANTICOAGULANTES PARENTERALES, Jeffrey I. Weitz Page 6 / 8
La trombocitopenia
©2022 McGraw Hill.inducida por
All Rights heparina (recuento
Reserved. Terms of de
Useplaquetas
• Privacy<150 000/µL
Policy o una
• Notice disminución de 50% de la cifra registrada antes del tratamiento)
• Accessibility
se detecta en cerca de 0.5% de pacientes que reciben tratamiento médico cinco a 10 días después del inicio del tratamiento con heparina. La incidencia
puede ser menor, pero la trombocitopenia también se observa con LMWH y en raras ocasiones con fondaparinux. Las complicaciones trombóticas que
del fondaparinux. La protamina puede causar hipotensión, edema pulmonar no cardiógeno y vasoconstricción pulmonar catastrófica cuando se
Pontificia Universidad Católica del Ecuador PUCE
administra en forma rápida y en dosis altas. Los factores de riesgo incluyen administración previa de medicamentos que contienen protamina (p. ej.,
Access Provided by:
insulina NPH, insulina protamina con zinc y ciertos β­bloqueadores), alergia al pescado, disfunción ventricular izquierda grave hemodinámica
pulmonar anormal.

Trombocitopenia inducida por heparina

La trombocitopenia inducida por heparina (recuento de plaquetas <150 000/µL o una disminución de 50% de la cifra registrada antes del tratamiento)
se detecta en cerca de 0.5% de pacientes que reciben tratamiento médico cinco a 10 días después del inicio del tratamiento con heparina. La incidencia
puede ser menor, pero la trombocitopenia también se observa con LMWH y en raras ocasiones con fondaparinux. Las complicaciones trombóticas que
ponen en riesgo la vida que pueden llevar a la amputación de la extremidad pueden ocurrir hasta en 50% de los pacientes afectados, tratados con
heparina y pueden preceder al comienzo de la trombocitopenia. Las mujeres tienen una probabilidad dos veces mayor que los varones de desarrollar
este trastorno y la trombocitopenia inducida por heparina es más frecuente en pacientes quirúrgicos que en los médicos.

La tromboembolia venosa surge con mayor regularidad, pero también son posibles trombosis arteriales causantes de isquemia de extremidades,
infarto del miocardio y apoplejía. La trombocitopenia inducida por heparina puede acompañarse de hemorragia bilateral en suprarrenales, lesiones
cutáneas en el sitio de inyección subcutánea de heparina y diversas reacciones sistémicas. Al parecer, todas estas reacciones son efecto de la aparición
de anticuerpos de tipo IgG contra complejos de heparina con el factor plaquetario 4 (o en raras ocasiones, otras quimiocinas).

Es indispensable interrumpir inmediatamente el uso de heparina y LMWH si aparecen trombocitopenia inexplicable o cualquiera de las
manifestaciones clínicas comentadas cinco días o más después de iniciado el tratamiento, cualesquiera que sean la dosis o la vía de administración
(Cuker et al., 2019). El diagnóstico de trombocitopenia inducida por heparina se confirma por medio de una técnica de activación plaquetaria que
depende de dicho anticoagulante o un procedimiento para identificar anticuerpos que reaccionen con complejos de heparina/factor IV plaquetario.
Las complicaciones trombóticas pueden aparecer después del término del tratamiento; empero, es necesario administrar otro anticoagulante como la
bivalirudina, el argatrobán o el rivaroxabán (véase más adelante) a individuos con trombocitopenia inducida por heparina. El fondaparinux es otra
alternativa, aunque hay informes de trombocitopenia inducida por fondaparinux en estudios posteriores a su comercialización. Es mejor no recurrir a
LMWH porque a menudo precipitan reacciones cruzadas con la heparina. La warfarina puede desencadenar gangrena venosa en una extremidad o
necrosis cutánea en pacientes con trombocitopenia inducida por heparina y no debe usarse hasta que la cuenta plaquetaria se normalice.

Otros efectos tóxicos

En personas que reciben heparina o LMWH con frecuencia se detectan alteraciones en las pruebas de función hepática. Algunas veces se observa
osteoporosis que culmina en fracturas vertebrales espontáneas, aunque pocas veces en individuos que reciben dosis terapéuticas de heparina (>20
000 unidades/día) por periodos largos (p. ej., tres a seis meses). El riesgo de osteoporosis es menor con el uso de LMWH o fondaparinux respecto de la
heparina. Esta última inhibe la síntesis de aldosterona por parte de las suprarrenales y en ocasiones causa hiperpotasemia.

Otros anticoagulantes parenterales

Desirudina y lepirudina

La desirudina y la lepirudina (ninguno disponible en Estados Unidos) son formas recombinantes de hirudina. La desirudina está indicada en la
profilaxis de DVT en personas sometidas a reemplazo de cadera. Tanto la desirudina como la lepirudina se usan para tratar la trombosis en caso de
trombocitopenia inducida por heparina (Morgan et al., 2020). Ambos fármacos se eliminan por vía renal; la t1/2 es de casi 2 h después de la
administración por vía subcutánea y cercana a 10 min después de la administración intravenosa. Estos fármacos deben usarse con cautela en
pacientes con función renal disminuida; la creatinina sérica y el aPTT deben vigilarse a diario.

Bivalirudina

La bivalirudina es un polipéptido sintético de 20 aminoácidos que inhibe de forma directa la trombina. La bivalirudina se administra por vía
intravenosa y se utiliza como alternativa en lugar de la heparina en individuos programados para angioplastia coronaria o cirugía con circulación
extracorpórea (Barria Perez et al., 2016; Koster et al., 2018). En sujetos con trombocitopenia inducida por heparina o antecedente de haber padecido
este trastorno se utiliza bivalirudina en vez de heparina durante la angioplastia coronaria. La semivida de la bivalirudina es de 25 min; es
recomendable disminuir la dosis en personas con disfunción renal.

Argatrobán

El argatrobán, un compuesto sintético basado en la estructura de L­arginina, se une de manera reversible al sitio catalítico de la trombina. El
argatrobán se2022­10­17
Downloaded administra por vía A
12:13 intravenosa;
Your IP is su semivida es de 40 a 50 min; se metaboliza en el hígado y se excreta por la bilis. Por lo tanto, este
44.233.31.51
ANTICOAGULANTES
fármaco puede usarse en pacientes con daño renal,I.pero
PARENTERALES, Jeffrey es necesario reducir la dosis en aquellos con insuficiencia hepática. El argatrobán Page
Weitz se ha 7 / 8
©2022 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
utilizado como profiláctico o para el tratamiento de la trombocitopenia inducida por heparina o con riesgo de presentarla (Morgan et al., 2020).
Además de prolongar la cifra de aPTT, el argatrobán también alarga el tiempo de protrombina, situación que complica el cambio del argatrobán a
este trastorno se utiliza bivalirudina en vez de heparina durante la angioplastia coronaria. La semivida de la bivalirudina es de 25 min; es
recomendable disminuir la dosis en personas con disfunción renal. Pontificia Universidad Católica del Ecuador PUCE
Access Provided by:
Argatrobán

El argatrobán, un compuesto sintético basado en la estructura de L­arginina, se une de manera reversible al sitio catalítico de la trombina. El
argatrobán se administra por vía intravenosa; su semivida es de 40 a 50 min; se metaboliza en el hígado y se excreta por la bilis. Por lo tanto, este
fármaco puede usarse en pacientes con daño renal, pero es necesario reducir la dosis en aquellos con insuficiencia hepática. El argatrobán se ha
utilizado como profiláctico o para el tratamiento de la trombocitopenia inducida por heparina o con riesgo de presentarla (Morgan et al., 2020).
Además de prolongar la cifra de aPTT, el argatrobán también alarga el tiempo de protrombina, situación que complica el cambio del argatrobán a
warfarina en los pacientes. Para vigilar las concentraciones de warfarina en dichos pacientes se puede recurrir a una técnica de medición del factor X
cromógeno en vez de PT.

Downloaded 2022­10­17 12:13 A Your IP is 44.233.31.51

ANTICOAGULANTES PARENTERALES, Jeffrey I. Weitz Page 8 / 8
©2022 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility