Infección por Clostridioides difficile

243 (antes Clostridium difficile)

Dale N. Gerding, Vincent Bensan Young y Curtis J. Donskey

ESQUEMA DEL CAPÍTULO

Definición
• La infección por Clostridioides difficile
(anteriormente Clostridium difficile), ICD,
es una enfermedad diarreica aguda secundaria
a colitis que suele ir precedida del uso de
antibióticos y está causada por toxinas de una
bacteria anaerobia formadora de esporas,
C. difficile.
Epidemiología
• C. difficile se encuentra en el agua, el suelo,
la carne y la verdura y es especialmente frecuente
en los ambientes sanitarios, donde las esporas
son difíciles de erradicar. Los pacientes
están expuestos a las esporas de C. difficile
y las ingieren en los centros sanitarios
por el contacto con el ambiente o con los
trabajadores sanitarios que no mantienen
una buena higiene de manos.
• Si el paciente ha tomado antibióticos
recientemente, la microbiota intestinal es
probable que esté alterada y en este nicho,
las esporas ingeridas que son resistentes
al ácido del estómago, pueden germinar.
Patogenia
• Las células vegetativas en el colon producen
dos toxinas principales: A (principalmente
una enterotoxina) y B (principalmente
una citotoxina). Las dos toxinas producen una
importante respuesta inflamatoria neutrofílica
en el colon que causa diarrea, erosión de la
mucosa y formación de pseudomembranas
compuestas de células necróticas y material
proteináceo que se extienden por toda la
superficie mucosa.
• La recurrencia de la diarrea tras el tratamiento
se produce en el 25% de los pacientes
y requiere un nuevo tratamiento.
Microbiología
• C. difficile es una bacteria grampositiva
anaerobia obligada que puede sobrevivir
al medio ambiente en condiciones aerobias
mediante la formación de esporas.
• La mayoría de las cepas producen tanto toxinas
A como B, que al parecer son responsables de
muchas de las características de la enfermedad.
Una tercera toxina, la toxina binaria, es producida
por cepas epidémicas recientes que han causado
los brotes con mayor gravedad y mortalidad.
• Algunas cepas de C. difficile carecen de los
genes que producen las toxinas y son no
toxigénicas, y se cree que no producen ICD.
Diagnóstico
• El diagnóstico de la ICD se fundamenta en
la presencia de síntomas clínicos (definidos
generalmente como más de tres deposiciones
acuosas, blandas o no formadas en un periodo
de 24 horas o menos) junto con una prueba
diagnóstica (generalmente en una muestra
de heces) que o bien detecta la presencia de
microorganismos de C. difficile o de sus
genes de toxinas, o bien detecta la toxina de
C. difficile mediante un enzimoinmunoanálisis
(EIA) o un análisis de la citotoxina celular.
Tratamiento
• Los primeros pasos del tratamiento eficaz
son interrumpir cualquier tratamiento con el
antibiótico causal y proporcionar tratamiento
de soporte con líquidos y electrólitos si es
necesario.
• El tratamiento específico consiste en
vancomicina o fidaxomicina por vía oral
para los casos leves a moderados (también
puede usarse metronidazol, pero es menos
eficaz), vancomicina o fidaxomicina por vía
oral en caso de enfermedad grave (recuento
de leucocitos >15.000/ml o concentración
de creatinina >1,5 veces la basal), y
vancomicina oral o por sonda nasogástrica
más metronidazol por vía intravenosa en caso
de ICD grave complicada (también llamada
fulminante) que debuta con hipotensión, shock,
íleo o megacolon.
• Los pacientes con ICD recurrente pueden
beneficiarse del tratamiento con vancomicina
oral en dosis descendentes y pulsadas,
o de bezlotoxumab, un anticuerpo monoclonal.
Las recurrencias múltiples de ICD son tratadas
de forma eficaz mediante trasplante
de la microbiota fecal (TMF).
Prevención
• La prevención en el contexto sanitario
se centra en evitar la exposición del paciente
a las esporas de C. difficile mediante aislamiento,
agrupamiento, guantes y batas, y lavado
de manos (los lavados con alcohol son ineficaces
frente a las esporas). La lejía se utiliza
en el ambiente para erradicar las esporas.
• Resulta extremadamente difícil evitar
la exposición a las esporas, por lo que
los programas de optimización del uso
de antimicrobianos (PROA) para reducir
el uso innecesario de antibióticos son
extremadamente eficaces para limitar el
número de pacientes susceptibles.
• Se están realizando investigaciones clínicas
sobre varios abordajes preventivos novedosos,
como las vacunas para inducir anticuerpos
frente a las toxinas A y B, y la terapia biológica,
que consiste en microorganismos bacterianos
vivos como el TMF o las esporas del C. difficile
no toxigénico.

La administración de antibióticos puede tener varios efectos indeseables,
de los cuales son bastante frecuentes los gastrointestinales. Los síntomas
digestivos se producen en hasta el 25-50% de los pacientes, en función del
antimicrobiano, el origen de los pacientes y la epidemiología1. Aunque la
mayoría de estos efectos secundarios son leves y suponen una diarrea aso-
ciada a antibióticos (DAA) leve sin signos sistémicos de enfermedad, algunos
pacientes pueden desarrollar colitis franca y manifestaciones clínicas graves,
como el megacolon tóxico, la perforación intestinal, la sepsis y la muerte.
La infección por Clostridioides difficile (anteriormente Clostridium difficile)
parece ser la responsable de aproximadamente el 25% de todos los casos de
DAA y es la etiología subyacente en casi todos los casos de enfermedad grave
y de colitis pseudomembranosa (CSM).
Aunque se comprobó que C. difficile cumplía los postulados de Koch
hace casi 40 años2, todavía no se comprende del todo cómo la alteración de
la microbiota normal lleva a la colonización por C. difficile y a la enfermedad
franca. Además, mientras que el tratamiento antimicrobiano adecuado para
la infección por C. difficile (ICD) fue descrito poco después de establecer
© 2021. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
Descargado para Anonymous User (n/a) en National Autonomous University of Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en noviembre 23, 2023. Para
uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2023. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
la etiología del microorganismo3, un reciente aumento en la apariencia de
gravedad, en la prevalencia y en la recurrencia de la ICD4,5 ha promovido un
interés adicional en comprender la patogenia de esta infección.
RESUMEN HISTÓRICO
Antes de 1978, nunca se habían relacionado entre sí la enfermedad CSM y
el microorganismo C. difficile. La CSM fue descrita en humanos por Finney
en 18936 y en animales por Hambre y cols. en 1943, tras observar que la
administración de penicilina provocaba la muerte rápida del animal 7.
La CSM existía antes de la era de los antibióticos, lo que quizá concuerda con la
ausencia de antecedentes de uso de antibióticos en un pequeño subgrupo
de pacientes con ICD8. Sin embargo, con la era de los antibióticos se produjo
un aumento en la CSM, especialmente asociado al uso de lincomicinas9,10. La
publicación de Tedesco y cols.10 en 1974 inició la búsqueda de una causa de
la CSM asociada al uso de clindamicina, que en ese momento se denominó
colitis asociada a clindamicina. De 200 pacientes tratados con clindamicina,
el 21% presentó diarrea y casi la mitad de ellos (10%) tenía CSM, incluidos
2933
 2934
el 38% de los pacientes que inexplicablemente iniciaron la diarrea tras la
suspensión de la clindamicina.
Tras 4 años de investigación intensiva en 1977 y 1978 una serie de
publicaciones condujeron a la identificación de C. difficile y sus toxinas
Parte III Agentes etiológicos de las enfermedades infecciosas
como la causa de la colitis asociada a clindamicina o CSM y a considerar
la vancomicina como un tratamiento eficaz. Los laboratorios de Larson en
Reino Unido y de Barlett, Fekety y Finegold en Estados Unidos fueron los
principales responsables de estos descubrimientos, utilizando al hámster
como modelo animal esencial para la ICD11-17.
Retrospectivamente, la rapidez y el rigor de los descubrimientos de las
investigaciones sobre la ICD en la década de 1970 pudieron haber favorecido
una percepción prematura de que había poco más que aprender sobre este
tema. Esto llevó a considerar la ICD como una enfermedad trivial que ni
siquiera era vigilada como una infección asociada a la atención sanitaria
en muchos hospitales. Esta percepción sobre la ICD cambió notablemente en
los primeros años del siglo XXI, cuando se produjeron las epidemias de ICD
en Norteamérica y Europa, con una elevada mortalidad, causadas por una
cepa de C. difficile poco conocida hasta entonces que se había estudiado y
descrito de distintas maneras, como la electroforesis en gel de campo pulsado
tipo 1 de Norteamérica (NAP1), el análisis con endonucleasas de restricción
(REA) de tipo BI y como ribotipo 027 de la PCR, denominada de forma
conjunta como NAP1/BI/0275,18.
Es preciso señalar que, antes de descubrir que C. difficile era el agente
etiológico de la mayoría de los casos de CSM, otros microorganismos fueron
implicados como causantes de la CSM y la DAA (revisado por Gorkiewicz)19.
Staphylococcus aureus fue una de las primeras bacterias asociadas a enteritis
pseudomembranosa tras la administración de antibióticos20,21. Se obtuvieron
evidencias experimentales en estudios que demostraron que las chinchillas
tratadas con antibióticos desarrollaban una enterocolitis tras la infección por
S. aureus22. Aunque C. difficile es el responsable de la mayoría de los casos de
colitis grave asociada a antibióticos, pueden aislarse cepas enterotoxigénicas
de S. aureus en los casos negativos para C. difficile23. En los pacientes con
DAA también se han aislado cepas enterotoxigénicas de Clostridium per-
fringens24. Otra forma de colitis grave asociada a antibióticos (asociada a
hemorragia pero no a la formación de pseudomembranas) parece ser debida
a la infección por Klebsiella oxytoca25. Estos hallazgos indican que una
proporción de casos de DAA que son debidos a infección, no son secundarios
a C. difficile, aunque sean solo una minoría de los casos. Además, debe
volverse a recordar que la infección (incluida la ICD) solo es responsable de
una cuarta parte de los casos de DAA. En los casos no infecciosos de DAA se
cree que la causa subyacente es únicamente la alteración de la composición
y la función normales de la microbiota intestinal original, según se detalla
en la siguiente sección26.
PATOGENIA
La microbiota intestinal autóctona
y los antibióticos
La patogenia de la colitis asociada a antibióticos y de la DAA, estén o no
asociadas a ICD, parece centrarse en la alteración de la microbiota intes-
tinal normal debido a la administración de antibióticos. Es importante
señalar que, el concepto de que la microbiota intestinal desempeña una
función esencial en la salud humana ha existido durante al menos
100 años. Los avances científicos y tecnológicos recientes han permitido
el estudio de la función que el microbioma intestinal desempeña en la salud
y la enfermedad humanas27,28, incluido el desarrollo de la colitis asociada a
antibióticos y la DAA.
Se cree que la microbiota intestinal autóctona desempeña varias
funciones fundamentales en la homeostasis del huésped y en lo que se
refiere a la ICD, la función importante se ha denominado «resistencia a
la colonización»29. La resistencia a la colonización se refiere a la capacidad
de la comunidad bacteriana intestinal normal de impedir el crecimiento de
los microorganismos patógenos. Se han propuesto varios mecanismos
diferentes por los que es importante para mantener la resistencia a la
colonización, como la competición por los nutrientes, la ocupación de
nichos ecológicos y físicos, la síntesis de productos antimicrobianos y la
señalización a través del sistema inmunitario del huésped (fig. 243.1)30.
Independientemente de los mecanismos específicos, la administración
terapéutica de antibióticos puede alterar profundamente la comunidad
bacteriana intestinal y, por tanto, la resistencia a la colonización. Los
estudios en los sistemas humanos y animales indican que los antibióticos
pueden tener efectos de larga duración sobre la estructura del microbioma
intestinal y de esta forma modificar la función gastrointestinal31-34. En
cuanto a C. difficile, la alteración de la estructura y función del microbio-
ma intestinal puede influir directamente sobre la biología del patógeno
Descargado para Anonymous User (n/a) en National Autonomous University of Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en noviembre 23, 2023. Para
uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2023. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
en términos de crecimiento y patogenia. En las siguientes secciones,
junto con el análisis de los temas específicos de la patogenia y virulencia
de C. difficile, se destacarán las potenciales influencias de la microbiota
autóctona.
Esporulación y germinación
en Clostridioides difficile
Como muchas bacterias anaerobias, durante los periodos de estrés ambiental
las formas vegetativas de C. difficile inician el programa de esporulación,
que tiene como resultado la producción de las esporas del microorganis-
mo35,36. Estas formas de resistencia son estables frente al estrés por oxíge-
no, temperaturas extremas y desecación. En el ambiente hospitalario esto
incluye la resistencia a los efectos de los desinfectantes de manos basados
en alcohol37. La forma esporulada representa, por tanto, un reservorio para
el microorganismo, el cual puede persistir en el ambiente.
Tras la ingesta de esporas, la germinación aparentemente está desenca-
denada por el ambiente que existe en el tubo digestivo38. Se ha demostrado
que los ácidos biliares primarios, como el ácido taurocólico, pueden servir
como potentes estimuladores de la germinación in vitro, con glicina como
cogerminador39-41. Es interesante que los componentes de la microbiota
intestinal metabolizan de forma eficiente los ácidos biliares primarios
mediante el proceso de desconjugación y deshidroxilación para producir
los ácidos biliares secundarios42-44, algunos de los cuales han demostrado
ser inhibidores de C. difficile40,41,45. Por tanto, un mecanismo por el que la
alteración del microbioma autóctono por los antibióticos puede producir
una ICD es mediante la alteración in vivo del metabolismo de los ácidos
biliares30,46. Esto conlleva una situación que favorece la germinación de
las esporas ingeridas y el consiguiente sobrecrecimiento vegetativo del
microorganismo. La función clave de la germinación de esporas en la
patogenia de C. difficile puede servir como atractiva diana terapéutica,
según se ha demostrado mediante el uso de un análogo sintético de las sales
biliares que inhibe la germinación y tiene un efecto protector en los estudios
en animales47. De forma similar, el restablecimiento del metabolismo de
las sales biliares mediante la administración de una bacteria con actividad
7-α-deshidroxilasa podría restablecer la resistencia a la colonización por
C. difficile48.
Producción de toxinas
La marca histopatológica fundamental de la ICD es la lesión del epitelio
de la mucosa con generación de una respuesta inflamatoria con predominio de
neutrófilos junto con la formación de pseudomembranas, que constan
de células epiteliales desprendidas, células inflamatorias y un exudado
fibrinoso (fig. 243.2). La lesión del epitelio está causada por el factor de
virulencia mejor conocido de C. difficile, las toxinas glucosiltransferasas
de gran tamaño TcdA y TcdB49-52. Estas toxinas forman parte de la gran
familia de toxinas clostridiales y son sintetizadas en la luz gastrointestinal
durante la fase estacionaria de crecimiento vegetativo de C. difficile. Después
de la unión a una serie de receptores potenciales de la superficie celular53-56,
estas toxinas son captadas por las células del epitelio mucoso mediante el
proceso de endocitosis mediada por receptores57,58. En el endosoma, la toxi-
na se autoescinde para liberar la subunidad catalítica, la cual se transfiere
al citoplasma de la célula huésped59. A continuación, la subunidad activa,
glucosila las guanosina trifosfatasas que pertenecen a la familia Rho de
proteínas reguladoras del citoesqueleto60,61. La activación intracelular
de las guanosina trifosfatasas Rho causa la alteración del citoesqueleto de
actina, lo cual ocasiona, por último, la muerte celular por apoptosis y
necrosis. En las células epiteliales en cultivo, la alteración del citoesqueleto
causa un redondeamiento celular y citotoxicidad. In vivo estos efectos se
manifiestan por la pérdida de las uniones estrechas célula-célula, con lo
que aumenta la permeabilidad epitelial62,63. TcdA y TcdB también inducen
la secreción de citocinas en las células huésped, incluida la interleuci­
na 8, que probablemente lidere el infiltrado inflamatorio neutrófilo agudo
que caracteriza la ICD64. Datos recientes sugieren que estas dos toxinas
relacionadas provocan la muerte celular y daños tisulares a través de vías
diferentes65,66.
Otros factores de virulencia
Algunas cepas de C. difficile, como las cepas NAP1/BI/027, que son res-
ponsables de los brotes globales recientes de ICD, secretan una toxina que
forma parte de las toxinas binarias clostridiales, como la toxina iota de
C. perfringens 67. La toxina binaria de C. difficile (TCD) es una toxina
de dos partes que consta de una ADP-ribosiltransferasa que es específica de
los monómeros de actina, por lo que altera el citoesqueleto de actina67.
La TCD la produce solo una pequeña proporción de las cepas de C. difficile,
 2935

Capítulo 243 Infección por Clostridioides difficile (antes Clostridium difficile)

FIG. 243.1 Mecanismos por los que la microbiota normal puede mediar la resistencia a la colonización frente a Clostridioides difficile. AGCC, áci­
dos grasos de cadena corta; IgA, inmunoglobulina A; PMAM, patrones moleculares asociados a microorganismos.(De Britton RA, Young VB. Interaction
between the intestinal microbiota and host in Clostridium difficile colonization resistance. Trends Microbiol. 2012;20:313-319.)

Además de las tres toxinas se han estudiado otros múltiples potenciales

factores de virulencia de C. difficile, como las proteínas de la superficie, los
polisacáridos de superficie, los flagelos y diferentes adhesinas73. Hasta ahora
las funciones específicas de estos factores en la virulencia de C. difficile no
han sido especificadas, pero se están estudiando estos factores para lograr
nuevas estrategias dirigidas a evitar y tratar la ICD.

Respuesta del huésped a la infección

por Clostridioides difficile
Los pacientes infectados por C. difficile pueden desarrollar respuestas
inmunes adaptativas a las toxinas TcdA y TcdB74. El grado de respuesta de
anticuerpos a las toxinas de C. difficile tiene una correlación inversa al riesgo
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

relativo de desarrollar una enfermedad recurrente75. Este hallazgo sirvió

como base para el desarrollo de anticuerpos monoclonales específicos de
la toxina para prevenir la recurrencia de la ICD76. Además, debido a que la
patogenia de C. difficile está estrechamente ligada a la expresión de TcdA
y TcdB, se está explorando un abordaje alternativo a la inmunoterapia en
forma de vacunas basadas en toxinas77.
FIG. 243.2 Histopatología de la colitis pseudomembranosa. Existe
Se están realizando estudios adicionales sobre la función de las respuestas
un infiltrado polimorfonuclear significativo, un exudado fibrinoso y lesión
epitelial. inmunes innatas en la patogenia de la ICD78. En modelos animales, los rato-
nes deficientes en señalización mediante receptores tipo Toll (TLR), como
los ratones deficientes en MyD88, mostraron mayor susceptibilidad a la ICD
y por tanto su función en la patogenia no está clara 68. Aunque algunos experimental79,80. De forma similar, los animales deficientes en la señalización
estudios sugieren que la infección con una cepa de C. difficile productora de mediante la vía intracelular de reconocimiento del patrón en la que participa
TCD causa una enfermedad clínicamente más grave, esto no es un hallazgo Nod1 son más sensibles a la ICD81. Parece que la señalización mediante el
universal y el significado real de la infección por cepas productoras de TCD sistema inmune innato en la fase precoz de la infección es importante en la
no está claramente definido69-72. defensa del huésped frente a C. difficile. En seres humanos con ICD aguda
Descargado para Anonymous User (n/a) en National Autonomous University of Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en noviembre 23, 2023. Para
uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2023. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 2936
se ha observado un aumento de la señalización para la interleucina-23 y este
hallazgo se ha replicado en modelos murinos de infección82. La protección
frente a la enfermedad aguda refleja aparentemente el equilibrio de varias
respuestas inmunitarias innatas frente a la ICD. Las células linfoides inna­
Parte III Agentes etiológicos de las enfermedades infecciosas
tas (ILC) de tipo 1 (ILC-1), y en menor medida las ILC-3, son necesarias para
recuperarse de una enfermedad aguda en un modelo murino83. Diferentes
estudios demuestran que los eosinófilos, estimulados por la microbiota,
también proporcionan protección en modelos murinos de ICD aguda84. Es
interesante señalar que, estos mismos investigadores demostraron que la
expresión de la toxina binaria puede aumentar la virulencia de C. difficile
al suprimir esta respuesta eosinofílica85. Estos trabajos ilustran el complejo
sistema de interacciones entre la microbiota, las respuestas del huésped y el
patógeno en la patogenia de la ICD. Es importante señalar que esto puede
conducir hacia estrategias terapéuticas novedosas para la ICD, y en particular
para la enfermedad aguda grave.
Patogenia de la infección recurrente
por Clostridioides difficile
Mientras que la mayoría de los pacientes con ICD sintomática responde
al tratamiento antibiótico dirigido al microorganismo, hasta el 25% de
los pacientes tendrá síntomas recurrentes después de la suspensión del
tratamiento del episodio inicial de la enfermedad por C. difficile 86,87.
El riesgo de recurrencia aumenta con cada episodio, lo cual causa una
morbimortalidad significativa en esta población de pacientes. Se han
investigado varios factores en relación con la patogenia de la infección
recurrente. Como se ha comentado previamente, la respuesta adaptativa
del huésped puede influir en la determinación del riesgo de la enfermedad
recurrente75.
Varios estudios han indicado que las características del patógeno pueden
contribuir al riesgo de recurrencia. La infección por la cepa epidémica de
C. difficile NAP1/BI/027 se asocia a un mayor riesgo de recurrencia88. Los
motivos para ello no están claros, pero pueden tener relación con la resis-
tencia intrínseca a antibióticos, la dinámica de la biología de la espora de la
cepa o la presencia de una toxina adicional, la toxina binaria.
Debido a que la alteración de la microbiota intestinal autóctona por parte
de los antibióticos es un requisito previo para la mayoría de los casos de ICD,
se ha estudiado la función del microbioma intestinal en la recurrencia. Se
ha demostrado que los pacientes con ICD recurrente muestran una menor
diversidad microbiana en su microbiota intestinal89. Es presumible que si
la microbiota intestinal es incapaz de volver a su estado basal, el paciente
tendrá un mayor riesgo de reinfección o recrecimiento de las bacterias
residuales de C. difficile después del tratamiento. Esto ha llevado a explorar la
posibilidad de restaurar la diversidad del microbioma mediante la adminis-
tración de bacterias probióticas o el trasplante de heces de donantes sanos
(v. «Tratamiento» más adelante).
Alteración de la virulencia en linajes
específicos de Clostridioides difficile
El aumento en la incidencia y la aparente gravedad de la ICD en los últimos
15 años se ha asociado con la aparición generalizada de la cepa NAP1/BI/027
de C. difficile. Esto ha llevado a varios investigadores a determinar si esta cepa
específica de C. difficile está realmente asociada a un peor pronóstico en los
pacientes infectados y si tiene o no determinantes específicos de virulencia
que no son frecuentes en otras cepas del microorganismo.
Hay varios factores característicos de las cepas NAP1/BI/027. Estas
cepas normalmente son resistentes a las nuevas fluoroquinolonas5. Ade-
más poseen la toxina binaria TCD y también albergan una mutación
característica en el factor antisigma tcdC, que se cree que desempeña una
función en la regulación de las toxinas TcdA y TcdB5. Esta mutación en
tcdC introduce un cambio de secuencia que genera una proteína truncada,
no funcional90. Debido a que los estudios han demostrado que estas cepas
epidémicas pueden producir niveles más elevados de toxina in vitro, se
ha propuesto que esta mutación característica es la responsable de este
fenotipo, aunque esto ha sido cuestionado por la reconstitución de tcdC,
que demostró no tener efecto sobre la producción de la toxina80. Existen
estudios in vitro de que el regulador de TcdC puede inhibir la expresión
in vitro de las toxinas de gran tamaño de C. difficile90, pero la presencia de
alteraciones en este gen regulador no se correlaciona directamente con
una mayor producción de toxinas en las muestras clínicas91. Un grupo
demostró que la complementación de la mutación en trans de tcdC reduce
la cantidad de toxina producida por los aislamientos clínicos de NAP1/
BI/027 y reduce la virulencia de esta cepa en el modelo de infección en
hámster92. Sin embargo, un segundo grupo que utilizó un sistema genético
Descargado para Anonymous User (n/a) en National Autonomous University of Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en noviembre 23, 2023. Para
uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2023. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
que permitió la corrección de la mutación de tcdC directamente en el
cromosoma no demostró una asociación entre el genotipo tcdC y el nivel
de producción de toxina93.
Los estudios in vitro adicionales sugirieron que las cepas NAP1/BI/027
tenían una mayor capacidad para generar esporas94, lo cual podría contribuir
a la facilidad con la que estas cepas pueden diseminarse en el ambiente
sanitario. Sin embargo, esta observación también ha sido discutida por
la medición de la esporulación in vitro en múltiples cepas de C. difficile,
incluidas varias cepas NAP1/BI/027 que no mostraron un aumento de
esporulación de estas cepas epidémicas95. Quizá lo más importante para la
mayor virulencia de estas cepas es la presencia de una tercera toxina, la toxina
binaria TCD, una toxina ADP-ribosiladora que ha demostrado potenciar
la letalidad de la toxina A en el modelo de hámster, así como causar una
modesta mortalidad en los hámsteres en ausencia de toxinas A y B96. Es
interesante señalar que este conjunto de características se ha encontrado
también en una cepa epidémica no relacionada, con reacción en cadena de
la polimerasa (PCR) del ribotipo 078, que se identificó en Europa (y que
apareció en los cerdos)97 y que, junto con el ribotipo 027, mostró una mayor
mortalidad a los 14 días en los pacientes con ICD98.
A pesar de estos estudios existe aún controversia sobre la importancia
relativa de estas características genéticas y fenotípicas de las cepas epidémicas
de C. difficile en la patogenia del microorganismo99. Es probable, a pesar de
estos datos controvertidos, que nuestra comprensión de la patogenia básica
de la ICD conlleve el desarrollo de estrategias más eficaces para la prevención
y el tratamiento de esta infección.
EPIDEMIOLOGÍA
C. difficile es un microorganismo ubicuo, capaz de sobrevivir durante lar-
gos periodos en el ambiente mediante la esporulación. Al Saif y Brazier
demostraron la presencia generalizada de C. difficile en distintos lugares del
ambiente, como la superficie del agua, el agua de bebida, las piscinas y el
suelo, y también en una amplia variedad de animales, como perros, gatos,
caballos, ovejas y cerdos100. Además, se ha demostrado una contaminación de
baja intensidad de algunos alimentos con esporas de C. difficile con el mismo
ribotipo que causa enfermedad clínica. Esto incluye la carne de ternera, de
cerdo, de pavo y diferentes verduras, pero hasta la fecha no hay pruebas
de transmisión por los alimentos. Es muy probable que los humanos ingieran
las esporas de C. difficile con frecuencia pero permanezcan asintomáticos
(y no colonizados) como consecuencia de la «resistencia a la colonización»
de una microbiota intestinal intacta.
Infección nosocomial por Clostridioides
difficile
Desde 1979 se ha demostrado que el ambiente hospitalario está contaminado
por esporas de C. difficile101. Además, se conoce la contaminación de las
manos del personal sanitario y del entorno de los pacientes por C. difficile y
la resistencia de las esporas de hasta 20 semanas en el ambiente desde 1981102.
Se cree que esta contaminación ambiental es el resultado de los episodios
repetidos de diarrea por ICD de los pacientes ingresados y la resistencia de
las esporas a los productos de limpieza y los antisépticos que no contengan
lejía. En 1986 se publicó el primer estudio prospectivo de casos y controles
de ICD y mostró que el 87% de los 149 casos estaban asociados a la atención
sanitaria (y asociados al hospital)103. Además, se encontró C. difficile sin
síntomas en las heces del 21% de los pacientes control. Tanto el uso específico
de clindamicina como el uso de múltiples antibióticos para el tratamiento de
la infección fueron identificados como factores de riesgo. McFarland y
cols.104, en un artículo de referencia, utilizaron muestras de exudado rectal
para identificar la adquisición hospitalaria de C. difficile por el 21% de los
pacientes estudiados, el 63% de los cuales estaban asintomáticos. Johnson
y cols.105 también utilizaron cultivos de exudados rectales semanales para
documentar la infección adquirida en el entorno sanitario (en este caso
hospitalario) de C. difficile por el 21% de los pacientes; en este estudio, el
82% de los pacientes estaban asintomáticos. El uso de la tipificación por
REA mostró 18 tipos de REA de C. difficile, pero la enfermedad sintomática
(ICD) estaba causada por solo dos tipos de REA estrechamente relacionados,
B1 y B2, los cuales también causaban colonización asintomática en algunos
pacientes pero ICD en otros.
También se ha demostrado que el ingreso de pacientes asintomáticos,
portadores de C. difficile en las heces, a una planta hospitalaria, precedía a
la infección por esa cepa específica de C. difficile, en otros pacientes de la
misma planta en el 85% de las adquisiciones de dicha infección106. Aunque
los pacientes asintomáticos colonizados por C. difficile pueden ser un origen
de transmisión a otros pacientes, al contrario de lo que podría pensarse de

FIG. 243.3 Estimación de la diseminación global de la cepa NAP1/BI/027 de Clostridioides difficile. (De He M, Miyajima F, Roberts P, et al.
Emergence and global spread of epidemic healthcare-associated Clostridium difficile. Nat Genet. 2013;45:109-113.)
forma intuitiva, ellos tienen un riesgo significativamente menor de desa-
rrollar ICD comparado con los pacientes no colonizados en los mismos
servicios hospitalarios en el mismo momento107. Se cree que estos pacientes
colonizados asintomáticos están protegidos frente a la ICD bien porque
albergan cepas no toxigénicas de C. difficile (que carecen de genes de toxina y
no causan síntomas) o bien porque están protegidos del efecto de las toxinas
de C. difficile mediante una inmunidad adaptativa (más probablemente una
respuesta de anticuerpos antitoxina anamnéstica) si son colonizados por
cepas toxigénicas de C. difficile.
La epidemiología nosocomial de la ICD cambió de forma importante
en los primeros años de este siglo cuando múltiples hospitales, primero en
Estados Unidos y después en Canadá, registraron amplios brotes de ICD de
especial gravedad que causaron elevada mortalidad y necesitaron un crecien-
te uso de la colectomía para tratar a los pacientes resistentes al tratamiento
médico5,18,108. Estos brotes estaban causados por un grupo específico de cepas
de C. difficile denominadas NAP1/BI/027 que se diseminaron rápidamente
a Reino Unido y los países de la Unión Europea. Aunque desconocidos
hasta ese momento, existían dos linajes diferenciados de NAP1/BI/027,
denominados FQR1 y FQR2, que adquirieron mutaciones de resistencia a
fluoroquinolonas (FQR) y un transposón estrechamente relacionado109. El
linaje FQR1 casi con certeza se originó en Estados Unidos y se diseminó
ampliamente en este país, con extensión a Asia y Suiza (fig. 243.3). El linaje
FQR2 se encontró tanto en Montreal, Canadá, como en múltiples lugares
de Estados Unidos y se diseminó más ampliamente que FQR1 hasta Reino
Unido y Europa. La incidencia de ICD nosocomial aumentó en Montreal
hasta 22,5 casos de ICD por 1.000 altas hospitalarias en el brote de NAP1/
BI/027, con una mortalidad atribuible a los 30 días del 6,9%18. Estudios más
recientes sugieren que la incidencia hospitalaria actual en Estados Unidos
es de 5-10 casos de ICD por 10.000 días de atención110.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Infección por Clostridioides difficile
extrahospitalaria
Nunca ha habido dudas de que la ICD se produce en el contexto comunita-
rio, pero sigue existiendo debate epidemiológico sobre si está aumentando
la incidencia de ICD asociada a la comunidad frente a ICD de inicio comu-
nitario, ya que probablemente influyen los ingresos hospitalarios más cortos
y un aumento de la atención sanitaria ambulatoria. Especialmente el uso de
antibióticos en el contexto extrahospitalario, calculado en 258 millones
de ciclos en 2010111, es probable que cree una gran presión para el desarrollo de
ICD adquirida en la comunidad. Hirschhorn y cols.112 encontraron que la
tasa de ICD extrahospitalaria es de 7,7 casos/año/100.000 habitantes en
una base de datos de un plan de salud de Boston publicado en 1994. No
se encontraron antecedentes de exposición a antibióticos en los 42 días
previos en un sorprendente 35% de los pacientes. Más recientemente, los
Descargado para Anonymous User (n/a) en National Autonomous University of Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en noviembre 23, 2023. Para
uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2023. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
2937
Capítulo 243 Infección por Clostridioides difficile (antes Clostridium difficile)
Centers for Disease Control and Prevention (CDC) estadounidenses han
demostrado que las tasas de ICD extrahospitalarias varían en función de la
zona geográfica y que algunos factores predictivos independientes de una
mayor incidencia de CID extrahospitalaria son una edad avanzada, la raza
blanca, el sexo femenino y el uso de pruebas de amplificación de ácidos
nucleicos (NAAT). Una vez ajustados estos factores predictivos, las tasas
de ICD extrahospitalarias oscilaron entre 30,7-41,3/100.000 personas113. En
otras bases de datos más grandes se han encontrado tasas contradictorias de
infección adquirida en la comunidad. En una de ellas, la General Practice
Research Database de Reino Unido, se observó que la ICD aumentó desde
menos de 1 caso/100.000 en 1994 hasta 22 casos/100.000 en 2004. Solo
el 39% de estos pacientes tenía antecedentes de exposición a antibióticos
documentada en los 90 días antes de la ICD113. Un reanálisis de los mismos
datos utilizando una definición de ICD extrahospitalaria como tratamiento
con vancomicina oral encontró una asociación a exposición antibiótica
previa en el 55% de los pacientes114. Empleando una metodología más
determinante, un estudio de Reino Unido sobre cultivos positivos de heces
en pacientes con diarrea de inicio en la comunidad mostró un 2,1% de heces po­
sitivas para toxina de C. difficile mediante análisis de citotoxinas celulares
en cohortes urbanas y rurales, con tasas de 29,5 y 20,2 casos/100.000 habi-
tantes, respectivamente, mucho más cercanas a las tasas estadounidenses
más recientes 115. Solo el 52% de estos pacientes tenía antecedentes de
exposición a antibióticos en las 4 semanas previas.
Un estudio más reciente sobre la epidemiología de la ICD en la comu-
nidad dirigido por los CDC a través de su Emerging Infections Program ha
clarificado varios aspectos de la ICD en la comunidad y en el ámbito hospita-
lario110. A diferencia del estudio de 1986 con un 87% de los casos de ICD de
inicio hospitalario, el estudio más reciente de los CDC, basado en datos
de 10.342 casos de ICD registrados en 111 hospitales de agudos y 310 resi-
dencias, mostró solo un 25% de ICD de inicio hospitalario, una proporción
similar con inicio en las residencias y un 45% con ICD de inicio comunitario
(fig. 243.4). De entre todos los casos de ICD el 94% tenía antecedentes de
atención sanitaria, bien hospitalaria o bien ambulatoria, en las 12 semanas
previas, por lo que solo el 6% de todos los casos con ICD no había recibido
atención sanitaria previamente.
En un estudio relacionado de 989 pacientes con ICD asociada a la
comunidad, solo el 18% no tenía antecedentes de atención sanitaria ambu-
latoria, el 41% los tenía de exposiciones de bajo grado y el 41% de alto
grado116. De ellos, 358 (36%) no recibieron antibióticos, pero la incidencia
de exposición a antibióticos fue significativamente superior en los grupos
con antecedentes de atención sanitaria (P < 0,01), un indicador de que
la exposición a la atención sanitaria predispone a la ICD mediante la
exposición a antibióticos. La frecuencia del uso de inhibidores de la bomba
de protones (IBP) no era significativamente superior en los pacientes sin
 2938
Parte III Agentes etiológicos de las enfermedades infecciosas
FIG. 243.4 Carga estimada de la infección por Clostridioides difficile
(ICD) en Estados Unidos, 2011. Los casos están divididos en casos comu­
nitarios y casos asociados a la atención sanitaria. En los primeros, se calcula
que el 82% de los casos se asociaban a una exposición asistencial ambu­
latoria. Los casos asociados a la atención sanitaria se dividen en casos de
inicio comunitario (CAAS-CO), casos de inicio hospitalario (CIH) y casos
de inicio en residencias de ancianos (CIRA).(De Lessa FC, Mu Y, Bamberg
WM, et al. Burden of Clostridium difficile infection in the United States.
N Engl J Med. 2015;372:825-834.)
exposición a antibióticos, lo cual sugiere que su uso no es un factor de
riesgo independiente ni supeditado al uso de antibióticos para la ICD
adquirida en la comunidad. Los pacientes con ICD con antecedentes de
atención sanitaria de bajo grado tenían mayor probabilidad de exposición a
lactantes menores de 1 año (odds ratio [OR], 2,1; intervalo de confianza [IC]
del 95%, 1,1-4,5) y convivientes con ICD (OR, 6,9; IC del 95%, 5,6-56,5)
comparado con los pacientes con exposición de alto nivel, lo cual sugiere
que estas son fuentes de exposición a C. difficile. No había asociación entre
exposición a alimentos o animales y el nivel de exposición a la atención
sanitaria, dejando la fuente de adquisición de C. difficile indeterminada en
la mayoría de los pacientes.
Epidemiología molecular de la infección
por Clostridioides difficile e importancia
del tipo de cepa
La ausencia de un sistema de tipificación universal sensible y reproducible
ha enlentecido el progreso en la epidemiología molecular de la ICD,
pero la ribotipificación mediante PCR, la electroforesis en gel en campo
pulsado y el REA son los sistemas de tipificación utilizados con mayor
frecuencia. El REA se utilizó para documentar el sorprendente hallazgo
de que aproximadamente el 50% de los aislamientos de los segundos
episodios de ICD fueron diferentes del inicial, lo cual sugiere un origen
ambiental de la ICD recurrente al menos en la mitad de los casos117;
esta observación ha variado recientemente hacia una identificación más
frecuente de la misma cepa como causa de la recurrencia (en más del
80% de los casos) 118. El REA también se ha utilizado para documentar
la amplia diversidad de las cepas de C. difficile en un hospital (55 tipos
diferentes) durante un periodo epidémico 119. El grupo REA J encon-
trado en la década de 1990 en múltiples hospitales de Estados Unidos se
demostró, mediante ribotipificación por PCR en Reino Unido, que era
el ribotipo 001120,121. Estas cepas J/001 eran resistentes a clindamicina, y el
aumento en la incidencia de ICD se asoció a la exposición a clindamicina
en los pacientes. La tipificación molecular fue empleada para identificar
las cepas de C. difficile con toxinotipo III de la epidemia actual mediante
electroforesis en gel en campo pulsado (tipo NAP1) y mediante REA
(grupo BI) en hospitales en Estados Unidos y Canadá y confirmada en
Reino Unido y en Europa como ribotipo PCR 027 5,18. Estas cepas son
resistentes de alto nivel a las fluoroquinolonas y se asocian al uso de las
mismas como factor de riesgo18. La tipificación mediante secuenciación
pangenómica sugiere que hay una población sumamente diversa de cepas
de C. difficile causantes de ICD en los hospitales122.
Descargado para Anonymous User (n/a) en National Autonomous University of Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en noviembre 23, 2023. Para
uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2023. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
TABLA 243.1 Factores de riesgo para desarrollar
infección por Clostridioides difficile
Uso de algún antibiótico frente a ninguno:
Número de antibióticos (el riesgo aumenta con el número)
Días de antibiótico (el riesgo aumenta con el número de días)
Tipo de antibiótico:
Mayor riesgo: clindamicina, fluoroquinolonas, cefalosporinas de segunda
generación y posteriores
Riesgo moderado: penicilinas, macrólidos, penicilinas con inhibidores
de β-lactamasa, carbapenemes, vancomicina, metronidazol
Menor riesgo: aminoglucósidos, tetraciclinas, trimetoprim, sulfonamidas,
rifampicina
Inhibidores de la bomba de protones y antihistamínicos tipo 2
Edad del paciente (aumento del riesgo con la edad creciente del paciente)
Ingreso hospitalario previo
Gravedad de las enfermedades de base
Cirugía abdominal
Sonda nasogástrica
Duración del ingreso hospitalario
Residencia de larga estancia
Infección por Clostridioides difficile
en niños
Hall y O’Toole describieron a C. difficile, por primera vez en 1935, como
microorganismo colonizador en lactantes recién nacidos123. Irónicamente,
este diagnóstico sigue siendo debatido en niños hasta los 1-2 años debido
a que la frecuente colonización asintomática de estos niños confunde
el diagnóstico de la diarrea: si se analizan las heces, serán positivas con
frecuencia para las cepas toxigénicas de C. difficile, pero la frecuencia de
positividad de las heces para C. difficile en estos niños con diarrea no es
superior a la de los niños de la misma edad sin diarrea124. No se sabe cómo
los niños muy pequeños pueden tolerar la colonización por C. difficile
toxigénico sin desarrollar diarrea u otros síntomas. Los datos de conejos
recién nacidos sugieren que podría haber insuficientes receptores de
toxina A en estos animales jóvenes, lo cual les permite tolerar la toxina,
pero no se han realizado observaciones similares en humanos125. Cuando
se han analizado muestras de niños de forma mensual durante el primer
año de vida, en todos se ha encontrado que en algún momento existía
colonización por C. difficile, tanto de las cepas toxigénicas como de las no
toxigénicas, y se ha detectado que las cepas cambian frecuentemente con
el tiempo126. Debido a la alta tasa de colonización en niños menores de
1-2 años, no se recomienda que estos niños sean estudiados para detectar
la ICD 125. Más allá de la edad de 3 años la tasa de colonización de los
niños se parece a la de los adultos (<3%) y los factores de riesgo de la
ICD son también similares a aquellos en adultos, pero con tasas de ICD
generalmente bastante más bajas en niños que en adultos, especialmente
en adultos mayores de 65 años124,127. La ICD nosocomial en niños se asocia
a ingresos hospitalarios prolongados y a un aumento de la mortalidad, no
así la asociada al ámbito comunitario128.
Factores de riesgo
Se han identificado factores de riesgo para la ICD, la ICD recurrente, la gra-
vedad de la ICD y para la ICD causada por la cepa epidémica NAP1/BI/027.
Riesgo de infección por Clostridioides difficile
El riesgo global de desarrollar ICD está dominado por la exposición antimi-
crobiana, incluida la duración, el número y la clase de antimicrobianos
(tabla 243.1)129. El riesgo es mayor durante el tratamiento y el primer mes
tras su suspensión y disminuye entre 1 y 3 meses después del tratamiento130.
Además, los fármacos inhibidores del ácido gástrico como los IBP y los
antihistamínicos tipo 2 también se han asociado a un aumento del ries-
go de ICD, aunque algunos estudios no lo confirman131. Es probable que
la combinación de un antibiótico y un IBP aumente el riesgo de ICD132.
Los factores dependientes del paciente también son importantes, la edad
avanzada, la inmunodepresión, el ingreso hospitalario previo y la gravedad de
las enfermedades de base, contribuyen a aumentar el riesgo133. La ausencia
de anticuerpos antitoxina y los valores descendentes de anticuerpos con la
edad probablemente sean riesgos adicionales para la aparición de ICD. Un
metaanálisis y comparaciones del riesgo según las cepas han identificado que
la exposición a fluoroquinolonas y la edad mayor de 65 años son factores de
riesgo de ICD causada por NAP1/BI/027134,135.

Riesgo de infección recurrente
por Clostridioides difficile
Los factores de riesgo de la ICD recurrente son similares a aquellos del
episodio inicial, pero son especialmente predecibles debido a que un episodio
previo de ICD aumenta el riesgo con cada sucesiva recurrencia (tabla 243.2).
El tratamiento antibiótico adicional durante o tras el episodio inicial de
ICD aumenta considerablemente el riesgo de recurrencia; como en la ICD
primaria, los pacientes más ancianos y aquellos con enfermedad de base más
grave tienen un mayor riesgo de recurrencia136-138.
Riesgo de infección grave
por Clostridioides difficile
Se han realizado investigaciones continuas para encontrar una guía clínica o
una escala de puntuación que pudiera predecir en el momento del diagnós-
tico qué pacientes van a tener una ICD con pronóstico grave, generalmente
definido como muerte, necesidad de ingreso en unidad de cuidados inten-
sivos, megacolon, perforación, shock o necesidad de colectomía como
tratamiento. Varios factores se han correlacionado con una enfermedad
más grave, como un recuento de leucocitos superior a 15.000-20.000/µl y
un aumento de la creatinina superior a 1,5 veces la basal (o una creatinina
plasmática ≥1,5 mg/dl)4,139,140. Se ha encontrado que los niveles plasmáticos
bajos de albúmina y los leucocitos elevados predicen la gravedad de la ICD
independientemente del tipo de cepa implicada, pero la mayor mortalidad
a 14 días se ha observado con las infecciones causadas por dos cepas de
C. difficile —NAP7-8/BK/078 y NAP1/BI/027—, así como con la presencia
de biomarcadores específicos del paciente: leucocitos en sangre y proteína C
reactiva elevados y una albúmina sérica baja99,141. Además, la infección por
la cepa NAP1/BI/027 de C. difficile ha presentado menores tasas de curación
y mayores tasas de recurrencia comparadas con otras cepas de C. difficile al
tratarse con fidaxomicina o vancomicina142. Aunque algunos estudios han
demostrado la asociación entre la infección por cepas NAP1/BI/027 y una
mayor gravedad clínica, este hallazgo no ha sido universal99.
Control y prevención de la enfermedad
Las prácticas de control de la ICD son principalmente de dos tipos:
prevención de la transmisión de C. difficile al paciente y reducción de
TABLA 243.2 Factores de riesgo para desarrollar
infección recurrente por Clostridioides difficile
Episodios previos de infección por C. difficile, particularmente la infección grave
Uso de antibióticos (tratamiento concomitante y/o tras la infección por C. difficile)
Edad ≥65 años
Estancia prolongada o reciente en instalación sanitaria
Elevado índice de Horn, que evalúa la gravedad según la enfermedad de base
Inmunosupresión
Uso de inhibidores de la bomba de protones
Infección por una cepa tipo NAP1/BI/027
Ausencia de respuesta de anticuerpos antitoxina A
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
FIG. 243.5 Puntos de abordaje en el presente y el futuro de la prevención y manejo de la infección por Clostridioides difficile. (De Gerding
DN, Johnson S. Management of Clostridium difficile infection: thinking inside and outside the box. Clin Infect Dis. 2010;51:1306-1313.)
Descargado para Anonymous User (n/a) en National Autonomous University of Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en noviembre 23, 2023. Para
uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2023. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
2939
la probabilidad de desarrollar ICD en el caso de que el paciente entre en
contacto con C. difficile o sus esporas (fig. 243.5). Las directrices actuales
para prevenir la ICD en los hospitales se centran en los pacientes con
infección sintomática y recalcan la importancia de optimizar las medi-
Capítulo 243 Infección por Clostridioides difficile (antes Clostridium difficile)
das básicas antes de plantearse añadir otras estrategias especiales con
menos evidencias de efectividad o un mayor potencial de consecuencias
indeseables143. Las medidas básicas para prevenir la transmisión incluyen
precauciones de contacto (es decir, el personal debe llevar guantes y bata
para cualquier contacto con el paciente o el entorno y los pacientes deben
ubicarse en habitaciones individuales con un equipo asistencial no crítico
personal) y los esfuerzos para garantizar una limpieza y una desinfección
adecuadas del equipo y el ambiente143. Los guantes se recomiendan, ya que
los desinfectantes de manos de base alcohólica son ineficaces para reducir
las esporas de C. difficile de las manos37,144,145. Además, hay pruebas de que
la obligación de que los trabajadores sanitarios lleven guantes al mani-
pular productos corporales de los pacientes puede lograr una reducción
significativa de la incidencia de ICD146. Se recomiendan los desinfectantes
esporicidas (p. ej., lejía, productos con base de ácido peracético), sobre
todo en brotes o entornos hiperendémicos, basándose en varios estudios
que refieren reducciones de la incidencia de ICD cuando la lejía sustituye a
desinfectantes no esporicidas147. La recomendación de un equipo perso­
nal para la asistencia no crítica del paciente (p. ej., termómetros, estetoscopios)
para los casos de ICD se basa en la prueba de que dichos equipos pueden
contaminarse con frecuencia con esporas 148. Además, la sustitución del
uso del termómetro electrónico (cuyos mangos se contaminan con esporas
de C. difficile) por termómetros desechables también se ha asociado a
reducciones significativas de las tasas de ICD149.
Si las medidas básicas no consiguen controlar satisfactoriamente la
ICD, las instituciones asistenciales pueden plantearse el añadir estrategias
especiales para hacer frente a los focos de transmisión posibles. Los pacientes
con ICD aguda eliminan una gran cantidad de esporas150 y los retrasos en
el diagnóstico no son inusuales151. Además, muchos pacientes con ICD
siguen eliminando esporas como portadores asintomáticos durante varias
semanas después del tratamiento152 (v. fig. 243.5). Basándose en estos datos,
muchos hospitales aíslan de manera preventiva a los pacientes con solici-
tudes de pruebas de una ICD o amplían la duración de las precauciones de
contacto hasta el alta hospitalaria, o ambas cosas. El beneficio potencial
de la ampliación de las precauciones de contacto debe equilibrarse con el
potencial de efectos adversos143. Como hasta un 25% de los casos iniciales de
ICD desarrollan recurrencia, la ampliación de las precauciones de contacto
también asegura que muchos pacientes con ICD recurrente quedarán bajo
estas precauciones cuando reaparezcan sus síntomas. La monitorización de
la limpieza ambiental estimulando al personal de limpieza, la desinfección
diaria de las superficies en las habitaciones de ICD y la utilización com-
plementaria de tecnologías de desinfección sin contacto (p. ej., dispositivos
de descontaminación de habitaciones mediante luz ultravioleta y vapor de
peróxido de hidrógeno) puede reducir las contaminación de las esporas
en las habitaciones de los pacientes y se ha asociado a reducciones en las
ICD en estudios semiexperimentales147,153,154. Sin embargo, en dos estudios
 2940
aleatorizados multicéntricos recientes, las intervenciones para mejorar
la limpieza y la desinfección mediante la monitorización y el estímulo o la
descontaminación de la habitación con luz ultravioleta no redujo la ICD aso-
ciada a asistencia médica si se comparaba con la limpieza con lejía155,156. En
Parte III Agentes etiológicos de las enfermedades infecciosas
un análisis secundario de uno de estos estudios, al añadir la luz ultravioleta
para descontaminar la habitación a la limpieza convencional en habitaciones
aisladas se lograba una reducción significativa, pero modesta, de la incidencia
de ICD intrahospitalaria, sin embargo no se apreciaron reducciones cuando
se añadía luz ultravioleta a la desinfección con lejía157.
Una de las limitaciones de las estrategias actuales para la prevención
de la transmisión de C. difficile es que no se hace frente a los portadores
asintomáticos de C. difficile toxigénico. Dos estudios recientes sugieren que
los portadores asintomáticos pueden representar una fuente de transmisión
importante158,159. Además, en un estudio controlado semiexperimental
realizado en un hospital de cuidados agudos canadiense, la detección y el
aislamiento de los portadores asintomáticos se asociaba a una reducción
significativa de la ICD intrahospitalaria160. Dadas las dificultades intrínsecas
de la implementación de programas de cribado para portadores de C. difficile,
se necesitan más estudios de alta calidad para evaluar el impacto del cribado
y el aislamiento sistemáticos. Una estrategia más factible podría ser ampliar
la duración de las precauciones de contacto una vez que se han resuelto los
síntomas de la ICD, ya que los pacientes con ICD previa representan a un
subgrupo fácilmente identificable de portadores asintomáticos (aproxima-
damente el 20% de todos los portadores)143,161.
Evitar que los pacientes entren en contacto o ingieran C. difficile durante
el ingreso hospitalario es extremadamente difícil dada la supervivencia de
las esporas y su resistencia a los esterilizantes de manos y desinfectantes
empleados con frecuencia. Un método alternativo para prevenir la infección
es disminuir la susceptibilidad del huésped a desarrollar la infección en
el caso de ingerir las esporas. El método más eficaz para reducir el ries-
go de ICD es reducir un uso excesivo de todos los antimicrobianos o de
fármacos con riesgo específico alto, como cefalosporinas, clindamicina y
fluoroquinolonas. En una revisión sistemática y un metaanálisis reciente,
la implementación de intervenciones para un uso racional de los antimi-
crobianos se asociaba a una reducción global del 32% en la incidencia de
ICD162. La restricción de la clindamicina o de las fluoroquinolonas no solo
se ha asociado a disminuciones significativas en las ICD, sino también a la
desaparición de cepas epidémicas resistentes a clindamicina o a fluoroqui-
nolonas causantes de brotes, como la cepa epidémica NAP1/BI/027163,164.
Las directrices actuales recomiendan que todas las instituciones sanitarias
fomenten un uso racional de los antimicrobianos como una práctica básica
de prevención de las ICD y que se consideren intervenciones más activas
para su uso apropiado, incluyendo la restricción de fármacos de alto riesgo
sobre la base de la epidemiología local de la ICD143.
Se sabe que varias medidas experimentales serán eficaces en el futuro en
la prevención de la ICD, como las vacunas frente a C. difficile, los anticuerpos
monoclonales frente a las toxinas de C. difficile y los biotratamientos (uso de
microorganismos vivos para la prevención de la colonización) en pacientes
que han tomado antibióticos (v. fig. 243.5)165. Ambos abordajes están siendo
objeto de ensayos clínicos en humanos y se espera que próximamente estén
disponibles para su uso generalizado166-169. Desde hace poco se dispone de
anticuerpos monoclonales dirigidos contra las toxinas de C. difficile como
posible estrategia para disminuir el riesgo de recurrencia de ICD en pacientes
con ICD primaria o recurrente76.
El uso de probióticos (disponibles como suplementos nutricionales)
para evitar la DAA y la ICD ha tenido resultados variables. La eficacia en la
reducción de la DAA se ha demostrado en varios estudios, especialmente en
niños; sin embargo, la amplia diversidad del contenido de microorganismos
y de dosis de los productos disponibles hace que sea difícil recomendar
productos específicos o combinaciones eficaces. Los ensayos aleatorizados de
diferentes productos probióticos que han demostrado beneficios han tenido
baja potencia o bien han sido mal diseñados, con tasas de ICD tan elevadas
en los grupos control que cuestionan su credibilidad170,171. Saccharomyces
boulardii demostró tener una eficacia escasa en la prevención de la ICD
recurrente cuando se combinaba con dosis altas (2 g/día) de vancomicina,
pero no cuando se combinaba con dosis más bajas de vancomicina o con
metronidazol y fue más eficaz en la ICD recurrente que en la primaria,
en la que fue ineficaz en la prevención de la infección y en los episodios
recurrentes172,173. Se han realizado múltiples metaanálisis sobre la eficacia
preventiva de los probióticos, el más reciente sugiere que puede haber un
beneficio en la prevención de la ICD primaria en los pacientes que toman
antibióticos174,175. Sin embargo, este campo necesita estudios rigurosos y
con una buena potencia utilizando productos bien definidos con el fin de
proporcionar una base científica adecuada para una práctica que no está
correctamente documentada.
Descargado para Anonymous User (n/a) en National Autonomous University of Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en noviembre 23, 2023. Para
uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2023. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Y ANATOMOPATOLÓGICAS
La infección por una cepa de C. difficile productora de toxinas puede ser
asintomática, especialmente en determinadas poblaciones, como lactantes
y pacientes ingresados en hospitales y en instalaciones de cuidados cróni-
cos102,176,177. En los pacientes que desarrollan enfermedad sintomática durante
un ciclo de tratamiento con antibióticos, los síntomas pueden producirse de
forma concomitante al inicio de los antibióticos o incluso varias semanas
tras la conclusión del tratamiento.
La diarrea debida a ICD puede tener una gravedad variable desde mínima
y autolimitada hasta intensa, con 20 o más deposiciones al día. Es de prever
que el 20-25% de los pacientes presente una resolución de los síntomas
interrumpiendo el antibiótico causante sin utilizar ningún tratamiento
específico para la ICD. La fiebre, el dolor abdominal y el tenesmo son signos
y síntomas asociados178. La leucocitosis es frecuente en la ICD y puede
producirse una reacción leucemoide significativa con recuentos de leucocitos
periféricos superiores a 25.000/mm3 y, en raros casos, superiores a 100.000/
mm3. La elevación significativa de leucocitos puede servir como marcador de
enfermedad grave, junto con la hipoalbuminemia y la elevación de los niveles
basales de creatinina179. Las complicaciones de las formas más graves de ICD
son la hipotensión o el shock, el desarrollo de megacolon tóxico (sugerido
por la imagen radiológica de dilatación aguda del colon hasta >6 cm), la
perforación intestinal y la peritonitis aguda. Las manifestaciones extraintes-
tinales de la ICD son sorprendentemente infrecuentes, como los signos de
bacteriemia o la peritonitis en ausencia de perforación.
Mediante exploración endoscópica, las lesiones iniciales de la CSM
aparecen inicialmente como placas blanquecino-amarillentas de 1-2 mm
sobre una mucosa de apariencia normal (fig. 243.6)178. Según progresa la
enfermedad estas placas confluyen y van formando la pseudomembrana tí­
pica que cubre toda la pared del colon. Generalmente, todo el colon está
afectado, pero en el 10% de los pacientes se preserva el recto. Aunque la
endoscopia no es parte de la estrategia diagnóstica habitual en el diagnós-
tico de la ICD (v. «Diagnóstico» a continuación), puede ser útil cuando
existe un abdomen agudo o entidades coexistentes como la enfermedad
inflamatoria intestinal180.
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico de ICD se fundamenta en la presencia de síntomas clínicos
(más de tres deposiciones líquidas, blandas o no formadas en un periodo de
24 horas o menos) junto con una prueba diagnóstica (generalmente en una
muestra de heces) que detecte presencia de la bacteria C. difficile o de los
genes de sus toxinas, o con la detección de las toxinas de C. difficile mediante
enzimoinmunoanálisis (EIA) o análisis de citotoxicidad celular. El diagnóstico
puede también realizarse en los pacientes con síntomas de diarrea mediante
el uso de colonoscopia para visualizar las pseudomembranas en el colon,
pero este método se utiliza poco y es mucho más caro y menos sensible que
varias pruebas diagnósticas en heces (tabla 243.3). La presencia de síntomas
clínicos antes del estudio de heces es esencial, porque se puede ser portador
asintomático de C. difficile, especialmente en pacientes ingresados en el hos-
pital181. Debido a que el microorganismo y sus toxinas pueden detectarse fácil-
mente con la mayoría de las pruebas disponibles, la detección de C. difficile
en ausencia de síntomas no cumple los criterios para el diagnóstico de ICD.
Existe considerable controversia sobre qué análisis de heces es el más
adecuado para el diagnóstico de ICD. La primera prueba utilizada y uno
de los «patrones de referencia», el análisis de citotoxicidad celular se desa-
rrolló junto con el descubrimiento de C. difficile y sus toxinas como causa
de ICD182. La prueba se realiza tomando diluciones del sobrenadante de las
heces, poniéndolas en líneas de cultivos celulares (pueden utilizarse varios
tipos de células), incubándolas durante 24-48 horas y observando después
microscópicamente el redondeamiento celular, un indicador de la presencia
de la toxina B (y ocasionalmente de la toxina A). La confirmación de que el
redondeamiento celular se debe a la toxina de C. difficile se realiza mediante la
neutralización del análisis con la antitoxina de C. difficile o de Clostridium sor-
delli (esta última presenta reactividad cruzada con las toxinas de C. difficile).
Poco después del desarrollo del análisis de citotoxicidad celular se describió
un medio selectivo con cicloserina y cefoxitina para el cultivo de C. difficile a
partir de las heces, facilitando el camino para la segunda prueba «patrón oro»,
el cultivo de C. difficile toxigénico en heces183. El primer EIA para la toxina A
fue descrito en 1983, seguido por el desarrollo de un anticuerpo monoclonal
de la toxina A, que fijó el estándar para la detección de ICD durante décadas.
Aunque no es tan sensible como las dos pruebas patrón oro, el análisis de
citotoxicidad y el cultivo toxigénico (cultivo de C. difficile a partir de heces y
la confirmación de la producción de toxinas in vitro), el EIA requería menos
trabajo y proporcionaba resultados diagnósticos más rápidos184,185.
 2941

Capítulo 243 Infección por Clostridioides difficile (antes Clostridium difficile)

FIG. 243.6 Imagen colonoscópica de la colitis pseudomembranosa. (A y B) En las fases iniciales de la enfermedad se aprecian lesiones circunscritas
rodeadas de mucosa de apariencia normal. En los límites de algunas pseudomembranas se observan hemorragias (A) en este paciente con una leucemia
subyacente. (C) Localización anatómica de las lesiones.

TABLA 243.3 Pruebas diagnósticas endoscópicas y de heces para Clostridioides difficile y sus toxinas
PRUEBA SENSIBILIDAD (%) ESPECIFICIDAD (%) COMENTARIO
Colonoscopia ∼50 100 La sensibilidad y especificidad son para la detección de la CSM
Citotoxicidad celular 77-86 97-99 La menos sensible de las dos «modalidades de referencia» comparada
con el cultivo toxigénico
EIA de la toxina A 67-92 93-99 Frente a la citotoxicidad celular
EIA de la toxina B 60-89 93-99 Frente al cultivo toxigénico
EIA de GDH 71-100 67-99 Comparado con cultivo de heces para detectar C. difficile
Cultivo toxigénico de C. difficile 95-100 96-100 El más sensible de las dos «modalidades de referencia» comparado
con la citotoxicidad celular
Prueba de amplificación de 88-100 88-97 Frente al cultivo toxigénico
ácidos nucleicos (PCR y LAMP) La prueba única más rápida y sensible de las disponibles, pero también la más cara
Prueba de GDH en dos pasosa 56-90 81-97 La discrepancia entre la prueba de GDH y la de toxinas es del 13-19%
Prueba de GDH en tres pasosb 83-100 93-100
CSM, colitis pseudomembranosa; EIA, enzimoinmunoanálisis; GDH, glutamato deshidrogenasa; LAMP, amplificación isotérmica mediada por bucles; NAAT, nucleic acid
amplification test, PCR, reacción en cadena de la polimerasa.
a
Prueba de GDH en dos pasos: EIA para GDH y EIA para las toxinas A y B.
b
Prueba de GDH en tres pasos: EIA para GDH y EIA para las toxinas A y B, arbitradas por NAAT en caso de discrepancia.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Tras décadas de uso, el EIA de la toxina A se volvió obsoleto debido a que detectaba otra proteína, la glutamato deshidrogenasa (GDH), que no
su incapacidad para detectar los brotes clínicos cada vez más frecuentes es específica de C. difficile y está presente tanto en los aislamientos toxigé-
en múltiples hospitales causados por C. difficile A−/B+ que no producían nicos como en los no toxigénicos de C. difficile191. Sin embargo, cuando la
toxina A pero causaban ICD186. El EIA de la toxina A fue sustituido por GDH se pasaba de una aglutinación en látex a una plataforma de EIA
diferentes EIA de las toxinas A/B que utilizaban un anticuerpo monoclonal la sensibilidad mejoraba considerablemente, y el uso del análisis de GDH
para la detección de la toxina A y anticuerpos policlonales para detectar (también conocido como antígeno común) como parte de un algoritmo
la toxina B. Se ha encontrado que estos análisis son relativamente poco de dos o tres pasos (la GDH requiere compaginarse con uno o más análisis de
sensibles cuando se comparan con el análisis de citotoxicidad celular y el toxina para identificar C. difficile toxigénico) se ha convertido en una de las
cultivo toxigénico de C. difficile (v. tabla 243.3)187,188. No solo los EIA son opciones para sustituir el EIA de la toxina sola por pruebas más sensibles. Usan-
menos sensibles que los análisis de citotoxicidad, sino que los análisis de do el elevado valor predictivo negativo del EIA de GDH y el nivel de pruebas
citotoxicidad son menos sensibles que el cultivo toxigénico189,190. positivas en un laboratorio, el 80-95% de las muestras pueden ser informadas
En la década de 1980 se desarrolló una prueba de aglutinación en látex como negativas para C. difficile en muy poco tiempo desde los resultados del
supuestamente para la detección de la toxina A, pero más tarde se encontró laboratorio192. Sin embargo, la confirmación de que las muestras positivas para
Descargado para Anonymous User (n/a) en National Autonomous University of Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en noviembre 23, 2023. Para
uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2023. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 2942
GDH se deben a una cepa toxigénica requiere realizar un análisis de citotoxina
celular de las heces para determinar la presencia de toxina de C. difficile y esto
supone retrasar el resultado 2-3 días más. Debido a la baja sensibilidad de los
EIA de las toxinas A y B, se han desarrollado varios algoritmos de dos pasos
Parte III Agentes etiológicos de las enfermedades infecciosas
por parte de la European Society for Clinical Microbiology and Infectious
Diseases que utilizan los EIA de GDH y de las toxinas A y B193. Para simplificar
el proceso diagnóstico y mejorar la especificidad de estos algoritmos de dos
pasos, los fabricantes han diseñado pruebas que combinan ambos EIA en una
única determinación194. Cuando los resultados de los EIA de GDH y de la toxi-
na A/B no coinciden (un 13-19% de las pruebas), la diferencia puede resolverse
mediante NAAT, que logra resultados rápidos (es el denominado algoritmo de
tres pasos) y es menos caro que analizar todas las muestras mediante NAAT.
También puede lograrse una mayor sensibilidad en la detección de ICD
mediante el uso de tecnologías NAAT de forma exclusiva, dirigidas a ampli-
ficar regiones de los genes de la toxina A y de la toxina B mediante el método
de PCR o el de amplificación isotérmica mediada por bucles (LAMP). Las
NAAT detectan la presencia de un gen de toxina en las heces y, por tanto,
es una prueba de detección de la presencia de C. difficile toxigénico, de
forma parecida a la realización de un cultivo toxigénico, pero no es una
prueba diagnóstica de la toxina en las heces. El análisis de GDH también
detecta la presencia de C. difficile, pero no diferencia las cepas toxigénicas
de las no toxigénicas. El uso de PCR como prueba exclusiva para la ICD está
aumentando rápidamente en los laboratorios de Estados Unidos y Europa
y, debido al incremento de la sensibilidad, las tasas aparentes de ICD han
aumentado un 50% o más en hospitales que han comenzado a utilizarla. Las
NAAT son la prueba rápida única más sensible para C. difficile actualmente
disponible y tiene una sensibilidad del 88-100% cuando se compara con el
cultivo toxigénico (v. tabla 243.3)190. Aunque las NAAT se están utilizando
cada vez más en los laboratorios, debido a su elevado coste, muchos de ellos
están realizando primero un EIA de GDH o un EIA de GDH/toxinaA/B
(algoritmo de dos pasos) y resuelven los resultados discrepantes de los EIA de
GDH y de toxina A/B con NAAT para reducir el coste de la prueba (algoritmo
de tres pasos) manteniendo un tiempo rápido de respuesta (v. tabla 243.3).
El aumento en las tasas de ICD diagnosticadas mediante NAAT ha llevado
a algunos investigadores a preguntarse si son demasiado sensibles como
prueba exclusiva195. La preocupación es que no existe determinación de toxina
en heces cuando se utilizan de forma exclusiva y se podrían estar detectando
pacientes colonizados por C. difficile que tienen diarrea por alguna otra razón.
Varios estudios han concluido que cuando las NAAT se utilizan de forma
aislada detectan más casos de ICD que un algoritmo de tres pasos que utiliza
un EIA de GDH/toxina A/B y una prueba de citotoxicidad en cultivo celular
en los resultados discrepantes196,197. Cuando los pacientes que eran diagnos-
ticados mediante NAAT de forma exclusiva (n = 29) se compararon con los
pacientes diagnosticados mediante NAAT y el algoritmo de tres pasos (n = 56),
se encontró que los pacientes diagnosticados con las NAAT de forma exclusiva
tenían tasas significativamente menores de mortalidad, ingreso en la unidad
de cuidados intensivos, reingreso por ICD y colectomía que los pacientes
diagnosticados mediante el algoritmo de tres pasos (P <0,001)196. Del mismo
modo, en un estudio reciente más amplio, 293 pacientes de 1.416 eran positi-
vos en la NAAT (PCR + ), pero solamente 131 eran positivos para la PCR y la
toxina mediante el EIA. Las tasas de complicaciones (colectomía, megacolon,
ingreso en unidad de cuidados intensivos) y de mortalidad asociada a la ICD a
los 30 días eran notablemente más altas en los pacientes con positividad para
la PCR/toxina que en aquellos con positividad para la PCR, pero negatividad
para la toxina (P <0,001)197. La pregunta fundamental es si los pacientes
diagnosticados mediante NAAT de forma exclusiva requieren tratamiento.
Pueden tener una ICD leve que puede o no requerir tratamiento, o pueden ser
portadores asintomáticos y no requerir tratamiento, pero deberían ser aislados
de todas formas porque transmiten C. difficile, especialmente mientras tengan
diarrea. En Reino Unido se ha desarrollado un algoritmo de dos pasos que
utilizaba un EIA de GDH o las NAAT como prueba inicial, seguido por un
EIA de toxina A/B, ha sido la directriz recomendada en función de las pruebas
que señalan una mayor mortalidad a los 30 días por cualquier causa y las com-
plicaciones de la ICD cuando se detecta la toxina en las heces si se compara con
la detección aislada de un C. difficile toxigénico198. La vulnerabilidad específica
de este algoritmo es la fiabilidad del EIA para detectar la toxina en heces, una
prueba en cierto modo insensible según la experiencia previa. Las directrices
para la ICD del año 2017 de la Infectious Diseases Society of America (IDSA)
y la Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA) en Estados
Unidos recomiendan que los hospitales fundamenten la prueba diagnóstica
utilizada en la presencia de tres o más deposiciones diarreicas en las 24 horas
previas a la prueba, en cuyo caso, se recomienda la NAAT o el algoritmo que
contiene la toxina. Si los hospitales y los laboratorios no están de acuerdo en
la definición de diarrea previa a la prueba, solo se recomienda un algoritmo
con la prueba de la toxina, pero no solo la NAAT199.
Descargado para Anonymous User (n/a) en National Autonomous University of Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en noviembre 23, 2023. Para
uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2023. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
La aparición de pruebas más sensibles para detectar la ICD, como los algo-
ritmos con las NAAT o la GDH, ha hecho que sea innecesario el uso de pruebas
en repetidas muestras de heces200. Una única determinación es suficiente para
realizar o descartar un diagnóstico de ICD, y las pruebas no deberían repetirse
en al menos 7 días a menos que haya cambios clínicos. Además, debido a que
las pruebas son tan sensibles, no deberían utilizarse para evaluar la respuesta
al tratamiento, la denominada prueba de curación, debido a que la mayoría
de los pacientes con ICD tratados con éxito seguirán teniendo C. difficile
detectable en las heces tras el tratamiento durante 6 semanas o más152,201. La
presencia continuada de C. difficile en heces no es un indicador de fracaso del
tratamiento. El éxito del tratamiento se mide por la resolución clínica de los
síntomas y no por la eliminación microbiológica del microorganismo.
TRATAMIENTO
Antes de conocerse el tratamiento eficaz para la ICD, los pacientes sintomá-
ticos eran tratados mediante la suspensión del antibiótico causante y admi-
nistrándoles líquidos y electrólitos si era necesario. Con este tratamiento,
aproximadamente el 20-25% de los pacientes resolvían sus síntomas. Cuando
se descubrió un tratamiento antibiótico eficaz, se continuó con la práctica
de interrumpir el antibiótico causante y dar tratamiento de apoyo duran­
te 24-72 horas para ver si el paciente respondía antes de iniciar el tratamiento
con vancomicina o metronidazol202. Esta práctica cambió en los primeros
años del siglo XXI, cuando comenzaron a producirse con frecuencia casos
previamente no reconocidos de ICD fulminante con íleo, shock y progresión
rápida hasta la muerte y se requería la instauración rápida de un tratamiento
específico para salvar la vida del paciente5,18,108.
El tratamiento eficaz de la ICD con vancomicina fue demostrado ya en
1981; sin embargo, también se vio que las recurrencias eran frecuentes203.
Debido a que el coste de la vancomicina era bastante elevado en ese momen-
to, se buscaron tratamientos alternativos y se realizó un ensayo prospectivo
aleatorizado que mostró que la vancomicina y el metronidazol eran compara-
bles para el tratamiento de la ICD y se redujo considerablemente el coste del
tratamiento202. Por tanto, ya en 1983 se identificaron dos fármacos eficaces
para el tratamiento de la ICD y fueron utilizados de forma extensa con
resultados comparables hasta el final del siglo XX, aunque el metronidazol
nunca fue aprobado para el tratamiento de la ICD por la Food and Drug
Administration (FDA) de Estados Unidos204. La dosificación de vancomicina
fue por lo general de 500 mg 4 veces al día inicialmente, pero para reducir
el coste se realizó un estudio comparativo con 125 mg 4 veces al día y se
encontró que la dosis más baja era tan eficaz como la elevada205. Durante
varios años, a pesar de pequeños ensayos comparativos que no mostraron
diferencias, existió un considerable debate sobre cuál era el mejor tratamien-
to para la ICD, la vancomicina o el metronidazol. Un ensayo aleatorizado,
estratificado, prospectivo y con enmascaramiento publicado en 2007 mostró
que metronidazol y vancomicina eran similares para el tratamiento de la
ICD, pero la vancomicina era superior en la ICD grave (P <0,02)206. Este
estudio confirmó la impresión clínica creciente de que el metronidazol no
era tan eficaz como la vancomicina en el tratamiento de la ICD. A pesar de
numerosos intentos, la reducción de la eficacia clínica del metronidazol no
pudo atribuirse a la resistencia a este de C. difficile. Más recientemente, la
publicación de dos ensayos clínicos en fase III, aleatorizados y con enmas-
caramiento de un polímero ligador de toxina, tolevamer, que comparaba dos
grupos de tratamiento con vancomicina y metronidazol, también mostró en
un subanálisis multivariante del mayor estudio de este tipo hasta la fecha,
que la vancomicina era superior al metronidazol en el tratamiento de todos
los pacientes con ICD (P = 0,034). Las directrices de la IDSA/SHEA para
la ICD ya no recomiendan el metronidazol como fármaco de primera línea
para la ICD, sustituyéndolo por vancomicina o fidaxomicina199,207.
La importancia de tratar solo a los pacientes sintomáticos se hizo evidente
cuando se descubrió que los pacientes asintomáticos colonizados por C. difficile
eran frecuentes en los hospitales. Se creyó en aquel momento que tenían riesgo
de desarrollar ICD, y se realizó un ensayo de tratamiento contra la colonización
en pacientes asintomáticos comparando placebo frente a vancomicina y frente
a metronidazol208. En 9 de cada 10 pacientes tratados con vancomicina oral,
C. difficile no podía detectarse durante e inmediatamente después del trata-
miento en comparación con 3 de cada 10 pacientes tratados con metronidazol
(P = 0,02) y en 2 de cada 10 pacientes tratados con placebo (P = 0,005)208. Este
efecto inicial podría explicarse porque la concentración media en heces de
vancomicina no absorbida fue superior a 1.400 µg/g de heces, mientras que el
metronidazol, que se absorbe bien en ausencia de diarrea, no era detectable en
heces en 9 de cada 10 pacientes. Sin embargo, tras un seguimiento de 2 meses,
8 de cada 9 pacientes evaluables que recibieron tratamiento con vancomicina
siguieron colonizados, 5 con nuevas cepas de C. difficile comparados con 2 de
cada 10 pacientes que recibieron placebo (P <0,005) y 3 de cada 10 pacientes
que habían tomado metronidazol (P <0,019). En la colonización asintomática
 2943

TABLA 243.4 Tratamiento actual de la infección por Clostridioides difficile en función de la gravedad
y la recurrencia
TIPO DE ICD ANTIBIÓTICO DOSISa ALTERNATIVAS

Capítulo 243 Infección por Clostridioides difficile (antes Clostridium difficile)

C. difficile Vancomicina, o 125 mg v.o. 4 veces al día × 10 días Metronidazol, 500 mg v.o. tres veces
(no grave) Fidaxomicina 200 mg v.o. 2 veces al día × 10 días al día × 10 días si no se dispone de vancomicina
o fidaxomicina, o si están contraindicadas
C. difficile (graveb) Vancomicina, o 125 mg v.o. 4 veces al día × 10 días Ninguna
Fidaxomicina 200 mg v.o. 2 veces al día × 10 días
C. difficile (grave Vancomicina + 500 mg v.o. 4 veces al día × 10-14 días Tigeciclina, 50 mg i.v. 2 veces al día × 10-21
complicada Metronidazol 500 mg i.v. cada 8 h × 10-14 días días en lugar de metronidazol
o fulminante) Vancomicina adicional, mediante un enema de
retención rectal, 500 mg en 100 ml de suero
fisiológico cada 6 h en caso de íleo completo
Colectomía o ileostomía quirúrgica
C. difficile (primera Vancomicina, o 125 mg v.o. 4 veces al día × 10 días si se usó metronidazol para el episodio Ninguna
recurrencia) Vancomicina en inicial
dosis descendente 125 mg v.o. 4 veces al día × 10 días, 2 veces al día durante 1 semana, una
y pulsada, o vez al día durante 1 semana y luego cada 2-3 días durante 2-8 semanas
Fidaxomicina si se usó la dosis estándar de vancomicina para el episodio inicial
200 mg v.o. 2 veces al día × 10 días si se usó vancomicina para el episodio
inicial
C. difficile Vancomicina en 125 mg v.o. 4 veces al día × 10 días, 2 veces al día durante 1 semana, una Ninguna
(más de una dosis descendente vez al día durante 1 semana y luego cada 2-3 días durante 2-8 semanas
recurrencia) y pulsada, o
Vancomicina/ Vancomicina 125 mg v.o. 4 veces al día × 10 días, seguido de rifaximina,
rifaximina, o v.o. tres veces al día × 20 días
Fidaxomicina, o 200 mg v.o. 2 veces al día × 10 días
Trasplante de
microbiota fecalc
a
Todos los ensayos aleatorizados han comparado ciclos de tratamiento de 10 días, pero algunos pacientes (particularmente los tratados con metronidazol) pueden tener
una respuesta tardía al tratamiento y los médicos deben plantearse ampliar la duración del tratamiento hasta los 14 días en dichas circunstancias.
b
Los criterios propuestos para definir una ICD grave o fulminante se basan en la opinión de expertos. Es posible que haya que revisarlos en el futuro con la publicación
de puntuaciones de gravedad validadas prospectivamente para pacientes con ICD.
c
La opinión del panel es que deben intentarse los tratamientos antibióticos apropiados para al menos dos recurrencias (es decir, tres episodios de ICD) antes de ofertar
el trasplante de microbiota fecal.

por C. difficile, que supone un escaso riesgo para el paciente, la vancomicina
es eficaz como descolonizador temporal y el metronidazol no es eficaz, pero
la colonización parece ser un fenómeno transitorio que se resuelve sin ningún
tratamiento y solo se prolonga con el tratamiento con vancomicina, que proba-
blemente altera aún más la restauración de la resistencia a la colonización por
parte de la microbiota normal107. Por ello, no se recomienda el tratamiento de
rutina de los pacientes asintomáticos colonizados.
Se han desarrollado recomendaciones de tratamiento para la ICD leve,
moderada, grave y grave complicada (también llamada fulminante) y para la
primera y las múltiples recurrencias de la ICD. Las recomendaciones adaptadas
de las directrices de la IDSA/SHEA se muestran en la tabla 243.4 junto con
tratamientos alternativos que también pueden ser eficaces140. Para todos los
tratamientos enumerados, el principal objetivo es la eliminación de síntomas
y el objetivo secundario es la prevención de la ICD recurrente. La persistencia
microbiológica de C. difficile en heces se produce en la mayoría de los pacientes
tras el tratamiento satisfactorio, alcanzando el máximo a las 2 semanas del tra-
tamiento y persistiendo en aproximadamente el 5% durante 6 meses209. Repetir
el análisis de heces tras el tratamiento como «prueba de curación» no debería
hacerse, porque no es un indicador de éxito o fracaso del tratamiento y conduce
a tratamientos y pruebas innecesarias, y probablemente aumenta la morbilidad.
Infección de leve a moderada
por Clostridioides difficile
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
para la ICD ni ha demostrado ninguna ventaja sobre la vancomicina o la
fidaxomicina y algunos no están disponibles para su uso en Estados Unidos.
Infección grave por Clostridioides difficile
Aunque no existe un acuerdo general sobre qué pacientes tienen indicadores
de enfermedad grave al inicio del tratamiento, los biomarcadores que mejor
lo predicen son los leucocitos superiores a 15.000/µl y un aumento en la
concentración plasmática de creatinina superior a 1,5 veces la cifra basal o
una creatinina absoluta mayor de 1,5 mg/dl si no se dispone del valor previo
de creatinina140,199. Otros biomarcadores son la concentración baja de albúmina
plasmática (<2,5 mg/l) y un nivel elevado de proteína C reactiva126,181. El mal
pronóstico también es más frecuente con la infección causada por las cepas
NAP1/BI/027 y NAP7-8/BK/078 de C. difficile, pero no se recomienda tomar
decisiones terapéuticas en función del tipo de cepa, porque los pacientes
muestran un amplio rango de gravedad con estas cepas, desde la colonización
asintomática hasta la ICD fulminante, y las decisiones terapéuticas deben
estar fundamentadas en los biomarcadores del paciente concreto, no en el
tipo de cepa del microorganismo causal. La vancomicina es el antibiótico de
elección para los pacientes con ICD grave. La fidaxomicina puede ser una
alternativa aceptable a la vancomicina porque ha demostrado una respuesta
terapéutica comparable a la de la vancomicina y menores tasas de recurren-
cia; sin embargo, el coste de la fidaxomicina es considerablemente superior
al de la vancomicina, especialmente si se utiliza la formulación líquida de

Tanto la vancomicina como la fidaxomicina pueden utilizarse para tratar la vancomicina210. Tanto la vancomicina como la fidaxomicina tienen menores
ICD leve o moderada según los criterios establecidos por las recomendacio- tasas de curación y mayores tasas de recurrencia en pacientes infectados por
nes de las directrices de la IDSA/SHEA de 2017199. El metronidazol es barato la cepa NAP1/BI/027 de C. difficile comparado con otras cepas de C. difficile,
y puede usarse para un primer episodio de ICD leve a moderada cuando por lo que no parece haber ventajas para cualquiera de estos fármacos en el
la vancomicina o la fidaxomicina están contraindicadas o no se dispone de tratamiento de la ICD causada por estas cepas142.
ellas, aunque las tasas de curación son inferiores y puede que se necesiten
tratamientos prolongados, superiores a 10-14 días. La vancomicina también Infección grave complicada o fulminante
es barata si la forma intravenosa del fármaco se formula para su administra- por Clostridioides difficile
ción oral en jarabes de sabores, para disimular su sabor desagradable, como La ICD grave complicada o fulminante es una ICD acompañada de hipoten-
se está haciendo en la mayoría de las farmacias hospitalarias. Se dispone de sión o shock, íleo o megacolon tóxico. Estos pacientes son los más difíciles de
cápsulas de vancomicina para su administración oral de múltiples fabricantes tratar y tienen el mayor riesgo de mortalidad o de requerir una intervención
de genéricos en Estados Unidos; sin embargo, su coste sigue siendo elevado quirúrgica para tratar la ICD. Las recomendaciones para el tratamiento de
en comparación con las preparaciones líquidas206,210. Se han utilizado otros estos pacientes en las directrices de la IDSA/SHEA de 2017 están avala-
fármacos para el tratamiento de la ICD, como la nitazoxanida, la rifaximina, das por evidencias leves a moderadas (v. tabla 243.4). Si es posible, estos
la teicoplanina y la bacitracina, pero ninguno ha sido aprobado por la FDA pacientes deberían ser atendidos en una unidad de cuidados intensivos con
Descargado para Anonymous User (n/a) en National Autonomous University of Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en noviembre 23, 2023. Para
uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2023. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 2944
Parte III Agentes etiológicos de las enfermedades infecciosas
FIG. 243.7 Tomografía computarizada de un paciente con colitis
pseudomembranosa que muestra ascitis (flecha negra) y engrosa-
miento de la mucosa del colon (flechas blancas).
sueroterapia y mantenimiento de la presión arterial y ser valorados por el
servicio de cirugía de forma precoz para preparar la posible necesidad de
colectomía urgente en caso de que el tratamiento médico fracase. Estos
pacientes con frecuencia tienen un abdomen agudo y la tomografía compu-
tarizada muestra los hallazgos típicos de una pared colónica engrosada de
forma difusa y ascitis (fig. 243.7). Debido a la presencia de íleo en muchos
de estos pacientes, existen dudas de que la vancomicina oral o a través de
una sonda nasogástrica pueda llegar al colon. Como consecuencia de ello,
la dosis recomendada de vancomicina se ha aumentado a 500 mg 4 veces al
día y también se recomienda añadir metronidazol por vía intravenosa. Se
puede administrar vancomicina adicional vía rectal mediante un enema de
retención (500 mg en 100 ml de suero fisiológico cada 6 horas) si existe un
íleo completo. Existen datos anecdóticos que indican que la tigeciclina por
vía intravenosa puede ser una alternativa eficaz al metronidazol por la misma
vía. Las concentraciones mínimas inhibitorias de la tigeciclina varían entre
0,016 y 0,25 mg/l para C. difficile, y mediante la excreción biliar primaria del
fármaco no modificado hasta el 59% de la dosis intravenosa se recupera en
las heces. El número de pacientes tratados con éxito es muy pequeño, se ha
informado de un fracaso de tratamiento, y la tigeciclina no está aprobada
por la FDA para el tratamiento de la ICD211,212. Otras estrategias para la
ICD fulminante que no responde al tratamiento son la inmunoglobulina
intravenosa, sobre la cual no se ha realizado ningún ensayo aleatorizado y
de cuyos beneficios existen escasas pruebas213.
Las indicaciones quirúrgicas habituales de la ICD han sido la perfora-
ción, el megacolon tóxico y el abdomen agudo, pero el fracaso del trata-
miento médico de los pacientes con hipotensión o shock también es una
indicación para la colectomía. Se deberían controlar los recuentos de leuco-
citos y los niveles de lactato de los pacientes al menos una vez al día como
indicadores de la posible necesidad de intervención quirúrgica. El pronós-
tico quirúrgico de la colectomía subtotal es mejor si los pacientes son inter-
venidos antes de que el nivel de lactato plasmático se eleve hasta 45 mg/dl
o el recuento de leucocitos hasta 50.000/µl214. La mortalidad después de la
colectomía subtotal en la ICD supera con frecuencia un 50%, cifra inacepta-
blemente elevada, especialmente si la cirugía se realiza en pacientes con
niveles de lactato superiores a 5 mmol/l o recuentos de leucocitos superiores
a 50.000/µl214,215. Como alternativa a la colectomía, se ha evaluado en 42 pa­
cientes una técnica de ileostomía de descarga seguida de lavado colónico
con solución templada de polietilenglicol y vancomicina diaria a través de la
ileostomía. Esta intervención se realizó por vía laparoscópica en 35 pacientes
(83%). La ileostomía conllevó una reducción en la mortalidad comparado
con una población de controles históricos que habían sido sometidos a
colectomía (el 19 frente al 50%; OR, 0,24; P = 0,006). Se consiguió conservar
el colon en 39 de los 42 pacientes (93%)215. Estos primeros resultados son
prometedores, no solo por la posibilidad de reducir la mortalidad, sino
también de conservar el colon.
Primera recurrencia de la infección
por Clostridioides difficile
Las primeras recurrencias de la ICD han sido tratadas generalmente con las
mismas pautas de antibióticos utilizadas para el episodio primario de ICD,
Descargado para Anonymous User (n/a) en National Autonomous University of Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en noviembre 23, 2023. Para
uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2023. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
y las respuestas a metronidazol y a vancomicina son comparables, con un
riesgo del 33,3% de una recurrencia posterior216. Se cree que la recurrencia
no refleja un fracaso del antibiótico, sino más bien una incapacidad del
huésped para reconstituir su microbiota para establecer una prevención de la
colonización, o el fracaso del huésped para desarrollar una respuesta inmu-
nitaria con anticuerpos protectores antitoxina durante la infección inicial,
o ambas. Las directrices de la IDSA/SHEA de 2017 recomiendan tratar la
primera recurrencia de ICD con vancomicina durante 10 días, vancomicina
durante 10 días seguida de una posología descendente y pulsada, o con
fidaxomicina durante 10 días199 (v. tabla 243.4). Todas estas recomendaciones
tienen una evidencia de calidad leve a moderada, reflejando la ausencia de
datos definitivos para el tratamiento de la ICD recurrente. La fidaxomicina
ha demostrado ser comparable a la vancomicina para el tratamiento de las
primeras recurrencias de la ICD con una tasa de respuesta de más del 90%
para cada uno tras un ciclo de 10 días de tratamiento, pero la fidaxomicina
fue superior a la vancomicina con una reducción significativa de la tasa de
recurrencia a los 28 días (vancomicina, 35,5% de recurrencias; fidaxomicina,
19,7% de recurrencias; P = 0,045)217. Este estudio requiere ser confirmado
en una población más grande dada la escasa significatividad de la diferencia,
pero en más del 80% de los pacientes tratados con fidaxomicina se evitó
una recurrencia, lo cual es prometedor y podría justificar el mayor coste
de la fidaxomicina. Más recientemente, la dosis estándar de fidaxomicina de
200 mg 2 veces al día durante 10 días se ha modificado a 200 mg 2 veces al
día durante 5 días, seguido de 200 mg a días alternos durante otros 20 días
de tratamiento para el primer episodio y la primera recurrencia de la ICD, y
aunque no se mejoraba la curación mantenida global (éxito del tratamiento
sin recurrencia) en comparación con la dosis estándar, la tasa de recurrencia
se reducía a menos del 5%218.
Recurrencias múltiples de la infección
por Clostridioides difficile y trasplante
de microbiota fecal
En los pacientes que han tenido una segunda recurrencia de ICD no existe
ninguna pauta probada de tratamiento eficaz. Las recomendaciones aconse-
jan evitar el metronidazol debido al potencial riesgo de desarrollar una neu-
ropatía tras el uso prolongado y defienden el uso de una pauta descendente
de vancomicina, un ejemplo del cual se muestra en la tabla 243.4. Aunque
no existe ninguna pauta estandarizada para la duración o la velocidad del
descenso o la posología, en un estudio de observación se ha demostrado
que al añadir una dosificación pulsada cada tres días se consigue una tasa de
éxito mayor que la dosificación pulsada a días alternos (el 81 frente al 61%;
P = 0,03)219. La mayoría de las estrategias de prevención de las recurrencias
en los pacientes que han tenido múltiples recurrencias utilizan un ciclo
más largo de lo habitual con reducción gradual de la dosis o un tratamiento
adicional tras los 10 días de vancomicina con un antibiótico que tenga un
impacto presumiblemente reducido sobre la microbiota normal, como la
rifaximina o la fidaxomicina220,221. Aunque los resultados son prometedores
con estas pautas, denominadas «de continuación» (vancomicina seguida de
rifaximina o fidaxomicina), no existen estudios controlados, aleatorizados o
ciegos en los que se compare su eficacia.
El interés sobre el uso del tratamiento de sustitución de la microbiota,
conocido normalmente como trasplante de microbiota fecal (TMF) ha
aumentado considerablemente en los últimos años. El estudio compa-
rativo aleatorizado inicial con el TMF se realizó comparándolo con el
tratamiento con vancomicina a dosis altas (500 mg 4 veces al día durante
14 días y la misma dosis de vancomicina más lavado intestinal) 222. El
estudio fue interrumpido precozmente debido a la superioridad de la
pauta con TMF, que era administrado mediante sonda nasoduodenal.
Los pacientes incluidos en el estudio habían presentado una mediana de
dos a tres (intervalo, uno a nueve) recurrencias previas de ICD. El primer
TMF logró la resolución de posteriores episodios de ICD en el 81% de
los pacientes, resultado que mejoró hasta el 94% con un segundo TMF.
En comparación, los pacientes tratados con vancomicina presentaban un
31% de respuesta (P <0,008) y la vancomicina más el lavado intestinal
un 23% de respuesta (P <0,003)222.
Una revisión sistemática del año 2015 resumía 2 ensayos aleatorizados
controlados, 28 series de casos y 5 casos clínicos que describían el TMF
para el tratamiento de la ICD223. En 516 pacientes que fueron tratados por
ICD recurrente, el TMF fue sumamente eficaz, logrando una resolución de
la enfermedad en el 85% de los casos. En 2017, otro grupo se centró en 10 en­
sayos aleatorizados controlados que examinaron el TMF para la ICD recu-
rrente, 5 de los cuales compararon el TMF con placebo o con vancomicina
y los otros 5 que compararon diferentes modalidades de TMF224. De nuevo,
se demostró que el TMF era más eficaz que el placebo o que la vancomicina,
aunque había una variación considerable entre los estudios (fig. 243.8).
 2945

Capítulo 243 Infección por Clostridioides difficile (antes Clostridium difficile)

FIG. 243.8 Resultados del trasplante de microbiota fecal (TMF) para la infección recurrente por Clostridioides difficile. Una revisión sistemática
de estudios controlados de TMF para una infección recurrente por C. difficile concluyó que existe una evidencia de calidad moderada para apoyar el uso del
TMF sobre la vancomicina o el placebo.(De Moayyedi P, Yuan Y, Baharith H, Ford AC. Faecal microbiota transplantation for Clostridium difficile-associated
diarrhoea: a systematic review of randomised controlled trials. Med J Aust. 2017;207:166–172.)

Este estudio, así como otro metaanálisis reciente, demostraban que tanto
el material fecal fresco como el congelado presentaban la misma potencia
cuando se empleaban para el TMF225. También parece que los preparados
fecales liofilizados representan otra alternativa eficaz para la preparación
del material para el TMF226. Hay que destacar la existencia de varias cues-
tiones de relevancia sobre la metodología del TMF, en parte por el hecho
de que muchos informes no describen con detalle los pasos metodológicos
fundamentales227.
Los resultados de la conferencia de consenso europea sobre la aplicación
clínica del TMF se publicaron a principios del 2017228. Aunque este grupo
consideró el uso del TMF para otras indicaciones clínicas, llegó a la con-
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
La FDA ha determinado que para el uso del TMF debe rellenarse una
solicitud de fármacos nuevos experimentales, aunque hay una orden de que
se reforzara la discreción en el contexto del TMF para la indicación clínica
del tratamiento de una ICD recurrente. Los denominados «bancos de heces»
proporcionan preparados de heces procedentes de donantes seleccionados
para fines médicos y para su uso en el TMF para el tratamiento de la ICD
con la máxima discreción. También se han hecho encomiables esfuerzos para
preparar el material fecal para el TMF utilizando procesos de fabricación
clínicos de calidad con el fin de generar un producto estable, normalizado y
reproducible para su uso clínico. Una de estas formulaciones (RBX2660) se
utilizó en un estudio abierto multicéntrico y prospectivo, demostrando su

clusión de que solo podían recomendar el TMF para la ICD. El TMF fue eficacia para el tratamiento de la ICD recurrente233. En una estrategia alterna-
recomendado no solo para las recurrencias múltiples de la ICD (definida tiva, otra entidad comercial ha preparado heces mediante el tratamiento con
como la reaparición de los síntomas en las 8 semanas posteriores al inicio etanol para eliminar patógenos potenciales y seleccionar microorganismos
de un primer episodio que se resolvía tras completar el tratamiento inicial) formadores de esporas. Este producto (SER-109) se usó para tratar con éxito
sino también para la ICD que no respondía al tratamiento convencional a pacientes con ICD recurrente en un ensayo abierto, pero no logró demos-
(vancomicina) durante al menos una semana, y la colitis grave por C. difficile trar ninguna superioridad sobre el placebo en un ensayo aleatorizado con
sin respuesta al tratamiento después de 48 horas229. enmascaramiento234.
El éxito clínico del TMF refuerza el beneficio terapéutico de restablecer Como alternativa al TMF también existen estudios sobre el desarrollo
la microbiota propia en los pacientes, con lo que se restaura la resistencia del tratamiento en forma de cultivos específicos de la microbiota intestinal
a la colonización. Se ha demostrado que después del TMF el microbioma autóctona para el tratamiento de la ICD recurrente. Los estudios iniciales
intestinal del receptor cambia rápidamente y se asemeja al del donante230,231. en cultivos de flujo continuo y en ratones sin flora demostraron que los
Debido a que la ICD recurrente se asocia a una menor diversidad glo- cultivos del ciego de hámster podían competir con éxito con C. difficile235.
bal del microbioma intestinal89, es de interés destacar que el tratamiento En trabajos recientes con modelos murinos de ICD se ha demostrado que
satisfactorio con el TMF se acompaña de un aumento en la diversidad del los individuos concretos y las combinaciones definidas del microbioma
microbioma230,232. intestinal propio del ratón pueden restaurar la resistencia a la colonización
Descargado para Anonymous User (n/a) en National Autonomous University of Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en noviembre 23, 2023. Para
uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2023. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 2946
frente a la ICD 236,237. El valor de este abordaje fue demostrado en dos
pacientes a los que se les administró una mezcla de 33 cultivos bacterianos
aislados a partir de un donante sano para el tratamiento satisfactorio de
la ICD recurrente238.
Parte III Agentes etiológicos de las enfermedades infecciosas
de nuevas cepas de C. difficile es un proceso dinámico, con frecuentes
introducciones de estas nuevas cepas en las instalaciones sanitarias, refle-
jando en parte la presión selectiva incesante de la amplia administración de
antibióticos. Debería tenerse en cuenta que esto producirá nuevos brotes

nosocomiales causados por cepas previamente desconocidas y enfatiza la

Control del resultado del tratamiento
Es importante controlar la respuesta al tratamiento como mínimo diaria-
mente en pacientes con ICD leve, moderada y grave, y varias veces al día en
los pacientes con ICD fulminante. Normalmente se evidencia una respuesta
clínica en los primeros 3 días de tratamiento, lo cual incluye una mejoría en
el dolor abdominal, una reducción de la frecuencia de las deposiciones, un
descenso de los leucocitos si estaban elevados y la desaparición de la fiebre
si la había. Si los síntomas del paciente empeoran o no han mejorado en
el 5-6.° día de tratamiento está indicado cambiar de tratamiento. General-
mente el cambio terapéutico es de metronidazol a vancomicina, pero no hay
ninguna ventaja para usar ambos fármacos conjuntamente por vía oral. La
frecuencia de las deposiciones debería disminuir hasta tres al día o menos
durante al menos 2 días al final del tratamiento. El éxito del tratamiento se
mide por la resolución de los síntomas clínicos y no por la repetición de los
análisis microbiológicos en heces, ya que la mayoría de los tratados satis-
factoriamente serán portadores de C. difficile durante 6 o más semanas tras
el tratamiento. Debería evitarse la administración de antibióticos adicionales
para las infecciones que no son por C. difficile si es posible durante y tras el
tratamiento de la ICD, porque esto puede conllevar una disminución de la
respuesta al tratamiento y un aumento del riesgo de recurrencia136.
Tras el tratamiento satisfactorio, los pacientes deberían ser informados de
la posibilidad de recurrencia de los síntomas, generalmente en el primer mes
tras el tratamiento, y de la conveniencia de llamar a su médico si reaparecen
los síntomas de la diarrea (más de 3 deposiciones blandas o no formadas
al día), porque la ICD recurrente puede ser grave o fulminante y requie-
re un diagnóstico y un tratamiento rápidos. Debería repetirse el análisis
de heces para documentar la toxina si es posible, porque la detección del
microorganismo (y los resultados de las pruebas de NAAT y de GDH) será
con frecuencia positiva tras el tratamiento de la ICD. El nuevo tratamiento
debería seguir las recomendaciones de la tabla 243.4. Por último, pueden
producirse síntomas de colon irritable tras la ICD, que pueden ser difíciles
de diferenciar de los episodios recurrentes239.
CONCLUSIONES
La epidemiología de la ICD continúa evolucionando porque actualmente
se conoce que la transmisión de las cepas de C. difficile se produce de forma
internacional y que las cepas de C. difficile con toxina binaria además de
toxina A y B son la causa de la mayor parte de la mortalidad. La aparición
necesidad de mantener un alto nivel de vigilancia mediante la tipificación
molecular de las cepas para detectar estas situaciones.
El diagnóstico, la prevención y el tratamiento de la ICD están en la actua-
lidad cambiando constantemente, con nuevas y prometedoras posibilidades
a la vista. La disponibilidad de los algoritmos de alta sensibilidad con NAAT
y GDH debería mejorar el control de la infección mediante la identificación
de los pacientes adecuados para su aislamiento; sin embargo, se requiere
un estudio más detallado para establecer el mejor algoritmo diagnóstico
de forma que no se trate innecesariamente a pacientes que puedan estar
colonizados por C. difficile, pero tengan diarrea por otros motivos.
Se está mejorando el tratamiento y la prevención mediante la biote-
rapéutica, la inmunología y las vacunas (v. fig. 243.5). Esto incluye el uso
de microorganismos bacterianos vivos para restaurar la resistencia de la
colonización, como C. difficile no toxigénico para evitar la ICD primaria y
recurrente y el uso del TMF como tratamiento eficaz de la ICD para res-
tablecer la microbiota. Se anticipa que en algún momento se identificará
un subconjunto de microorganismos bacterianos de la microbiota que pro-
porcione el mismo beneficio que el TMF y esté disponible para su adminis-
tración oral. Ya en 1989 se identificó una combinación de bacterias que era
eficaz en el tratamiento de la ICD recurrente240.
Actualmente disponemos de un anticuerpo monoclonal intravenoso,
el bezlotoxumab, dirigido contra la toxina A y B de C. difficile que, en dos
estudios clínicos de fase III amplios, en 2.655 adultos con un primer episodio
o una recurrencia de ICD, mostraron reducir las recurrencias de la ICD desde
el 27 al 17% (P <0,001)76. El actoxumab, un anticuerpo monoclonal dirigido
contra la toxina A, era ineficaz por separado y no era significativamente
mejor que el bezlotoxumab solo cuando se combinaban ambos. Los pacientes
con riesgos altos predefinidos para ICD recurrente (edad de 65 años o más,
ICD grave, inmunodepresión, antecedente de ICD) tenían más probabili-
dades de beneficiarse de la administración de bezlotoxumab, mientras que
los que no presentaban ningún factor de riesgo no se beneficiaban 241. Las
personas con múltiples factores de riesgo eran las que más se beneficiaban.
Por último, se están desarrollando múltiples vacunas para la prevención de
la ICD que utilizan antígenos derivados de las toxinas de C. difficile. Estas
vacunas parecen ser seguras, son muy eficaces en modelos animales, pero
recientemente se ha interrumpido un ensayo clínico en fase III de una vacuna
para la ICD por la inutilidad después de realizar un análisis intermedio, lo
que sugiere que la consecución de una vacuna satisfactoria para la ICD puede
ser más difícil de lo previsto inicialmente.

multidrug-resistant organisms and Clostridium difficile

Bibliografía seleccionada
La bibliografía completa está disponible en Expert Consult.
27. Young VB. The role of the microbiome in human
health and disease: an introduction for clinicians. BMJ.
2017;356:j831.
35. Shen A. A Gut Odyssey: the Impact of the Microbiota on
Clostridium difficile Spore Formation and Germination.
PLoS Pathog. 2015;11:e1005157.
42. Ridlon JM, Harris SC, Bhowmik S, et al. Consequences
of bile salt biotransformations by intestinal bacteria. Gut
Microbes. 2016;7:22-39.
45. Thanissery R, Winston JA, Theriot CM. Inhibition of
spore germination, growth, and toxin activity of clinically
relevant C. difficile strains by gut microbiota derived
secondary bile acids. Anaerobe. 2017;45:86-100.
46. Theriot CM, Bowman AA, Young VB. Antibiotic-Induced
Alterations of the Gut Microbiota Alter Secondary Bile
Acid Production and Allow for Clostridium difficile Spore
Germination and Outgrowth in the Large Intestine.
mSphere. 2016:1.
48. Buffie CG, et al. Precision microbiome reconstitution
restores bile acid mediated resistance to Clostridium
difficile. Nature. 2015;517:205-208.
49. Aktories K, Schwan C, Jank T. Clostridium difficile toxin
biology. Annu Rev Microbiol. 2017.
54. LaFrance ME, et al. Identification of an epithelial
cell receptor responsible for Clostridium difficile
TcdB-induced cytotoxicity. Proc Natl Acad Sci USA.
2015;112:7073-7078.
55. Tao L, et al. Frizzled proteins are colonic epithelial
receptors for C. difficile toxin B. Nature. 2016;538:350-355.
56. Yuan P, et al. Chondroitin sulfate proteoglycan 4 functions
as the cellular receptor for Clostridium difficile toxin B.
Cell Res. 2015;25:157-168.
65. Chumbler NM, Farrow MA, Lapierre LA, et al.
Clostridium difficile toxins TcdA and TcdB cause colonic
tissue damage by distinct mechanisms. Infect Immun.
2016.
76. Wilcox MH, et al. Bezlotoxumab for Prevention of
Recurrent Clostridium difficile Infection. N Engl J Med.
2017;376:305-317.
77. Henderson M, Bragg A, Fahim G, et al. A Review
of the Safety and Efficacy of Vaccines as Prophylaxis
for Clostridium difficile Infections. Vaccines (Basel).
2017:5.
78. Madan R, Petri WA. Immune responses to Clostridium
difficile infection. Trends Mol Med. 2012;18:658-666.
83. Abt MC, et al. Innate immune defenses mediated by
two ILC subsets are critical for protection against
acute Clostridium difficile infection. Cell Host Microbe.
2015;18:27-37.
84. Buonomo EL, et al. Microbiota-regulated IL-25 increases
eosinophil number to provide protection during
Clostridium difficile infection. Cell Rep. 2016;16:432-443.
85. Cowardin CA, et al. The binary toxin CDT enhances
Clostridium difficile virulence by suppressing protective
colonic eosinophilia. Nat Microbiol. 2016;1:16108.
153. Pegues DA, Han J, Gilmar C, et al. Impact of ultraviolet
germicidal irradiation for no-touch terminal room
disinfection on Clostridium difficile infection incidence
among hematology-oncology patients. Infect Control Hosp
Epidemiol. 2017;38:39-44.
155. Ray AJ, et al. A Multicenter Randomized Trial to
Determine the Effect of an Environmental Disinfection
Intervention on the Incidence of Healthcare-Associated
Clostridium difficile Infection. Infect Control Hosp
Epidemiol. 2017;38:777-783.
156. Anderson DJ, et al. Enhanced terminal room
disinfection and acquisition and infection caused by
(the Benefits of Enhanced Terminal Room Disinfection
study): a cluster-randomised, multicentre, crossover study.
Lancet. 2017;389:805-814.
159. Blixt T, et al. Asymptomatic carriers contribute to
nosocomial Clostridium difficile infection: a cohort study
of 4508 patients. Gastroenterology. 2017;152:1031-1041.
e1032.
160. Longtin Y, et al. Effect of Detecting and Isolating
Clostridium difficile Carriers at Hospital Admission on the
Incidence of C difficile Infections: a Quasi-Experimental
Controlled Study. JAMA Intern Med. 2016;176:796-804.
161. Donskey CJ, Kundrapu S, Deshpande A. Colonization
versus carriage of Clostridium difficile. Infect Dis Clin
North Am. 2015;29:13-28.
162. Baur D, et al. Effect of antibiotic stewardship on
the incidence of infection and colonisation with
antibiotic-resistant bacteria and Clostridium difficile
infection: a systematic review and meta-analysis. Lancet
Infect Dis. 2017;17:990-1001.
163. Dingle KE, et al. Effects of control interventions on
Clostridium difficile infection in England: an observational
study. Lancet Infect Dis. 2017;17:411-421.
197. Polage CR, et al. Overdiagnosis of Clostridium difficile
Infection in the Molecular Test Era. JAMA Intern Med.
2015;175:1792-1801.
199. McDonald LC, Gerding D, Johnson S. Clinical practice
guidelines for Clostridium difficile infection in adults and
children: 2017 update by the Infectious Diseases Society of
America (IDSA) and Society for Healthcare Epidemiology
of America (SHEA). Clin Infect Dis. 2018;66:987-994.
209. Gerding DN, et al. Administration of spores of
nontoxigenic Clostridium difficile strain M3 for prevention
of recurrent C. difficile infection: a randomized clinical
trial. JAMA. 2015;313:1719-1727.

Descargado para Anonymous User (n/a) en National Autonomous University of Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en noviembre 23, 2023. Para
uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2023. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

218. Guery B, et al. Extended-pulsed fidaxomicin versus
vancomycin for Clostridium difficile infection in patients
60 years and older (EXTEND): a randomised, controlled,
open-label, phase 3b/4 trial. Lancet Infect Dis. 2017.
219. Sirbu BD, et al. Vancomycin taper and pulse regimen with
careful follow-up for patients with recurrent Clostridium
difficile infection. Clin Infect Dis. 2017;65:1396-1399.
223. Drekonja D, et al. Fecal microbiota transplantation for
Clostridium difficile infection: a systematic review. Ann
Intern Med. 2015;162:630-638.
224. Moayyedi P, Yuan Y, Baharith H, et al. Faecal microbiota
transplantation for Clostridium difficile-associated
diarrhoea: a systematic review of randomised controlled
trials. Med J Aust. 2017;207:166-172.
225. Tang G, Yin W, Liu W. Is frozen fecal microbiota
transplantation as effective as fresh fecal microbiota
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Descargado para Anonymous User (n/a) en National Autonomous University of Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en noviembre 23, 2023. Para
uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2023. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
transplantation in patients with recurrent or refractory
Clostridium difficile infection: a meta-analysis? Diagn
Microbiol Infect Dis. 2017;88:322-329.
226. Jiang ZD, et al. Randomised clinical trial: faecal
microbiota transplantation for recurrent Clostridum
difficile infection - fresh, or frozen, or lyophilised
microbiota from a small pool of healthy donors
delivered by colonoscopy. Aliment Pharmacol Ther.
2017;45:899-908.
227. Bafeta A, Yavchitz A, Riveros C, et al. Methods
and reporting studies assessing fecal microbiota
transplantation: a systematic review. Ann Intern Med.
2017;167:34-39.
228. Cammarota G, et al. European consensus conference
on faecal microbiota transplantation in clinical practice.
Gut. 2017;66:569-580.
2947
233. Orenstein R, et al. Safety and durability of RBX2660
(microbiota suspension) for recurrent Clostridium difficile
infection: results of the PUNCH CD study. Clin Infect Dis.
2016;62:596-602.
234. Khanna S, et al. A novel microbiome therapeutic
Capítulo 243 Infección por Clostridioides difficile (antes Clostridium difficile)
increases gut microbial diversity and prevents recurrent
Clostridium difficile infection. J Infect Dis. 2016;214:
173-181.
239. Wadhwa A, et al. High risk of post-infectious
irritable bowel syndrome in patients with Clostridium
difficile infection. Aliment Pharmacol Ther. 2016;44:
576-582.
241. Gerding DN, Kelly CP, Rahav G, et al. Bezlotoxumab for
prevention of recurrent C. difficile infection in patients
at increased risk for recurrence. Clin Infect Dis.
2018;67:649-656.

Bibliografía 31. Antonopoulos DA, et al. Reproducible community
dynamics of the gastrointestinal microbiota following
1. McFarland LV. Antibiotic-associated diarrhea:
antibiotic perturbation. Infect Immun. 2009;77:2367-2375.
epidemiology, trends and treatment. Future Microbiol.
32. Buffie CG, et al. Profound Alterations of Intestinal
2008;3:563-578.
Microbiota following a Single Dose of Clindamycin
2947.e1
60. Just I, et al. Clostridium difficile toxin B acts on the
GTP-binding protein Rho. J Biol Chem. 1994;269:
10706-10712.
61. Just I, Selzer J, von Eichel-Streiber C, et al. The low
molecular mass GTP-binding protein Rho is affected

Capítulo 243 Infección por Clostridioides difficile (antes Clostridium difficile)

2. Bartlett JG, Onderdonk AB, Cisneros RL, et al.
Results in Sustained Susceptibility to Clostridium by toxin A from Clostridium difficile. J Clin Invest.
Clindamycin-associated colitis due to a toxin-producing
difficile-Induced Colitis. Infect Immun. 2012;80:62-73. 1995;95:1026-1031.
species of Clostridium in hamsters. J Infect Dis.
33. Dethlefsen L, Huse S, Sogin ML, et al. The pervasive 62. Hecht G, Koutsouris A, Pothoulakis C, et al. Clostridium
1977;136:701-705.
effects of an antibiotic on the human gut microbiota, difficile toxin B disrupts the barrier function of T84
3. Mogg GA, et al. Therapeutic trials of antibiotic associated
as revealed by deep 16S rRNA sequencing. PLoS Biol. monolayers. Gastroenterology. 1992;102:416-423.
colitis. Scand J Infect Dis Suppl. 1980:41-45.
2008;6:e280. 63. Hecht G, Pothoulakis C, LaMont JT, et al. Clostridium
4. Pepin J, et al. Clostridium difficile-associated diarrhea in a
34. Dethlefsen L, Relman DA. Incomplete recovery and difficile toxin A perturbs cytoskeletal structure and tight
region of Quebec from 1991 to 2003: a changing pattern of
individualized responses of the human distal gut junction permeability of cultured human intestinal
disease severity. CMAJ. 2004;171:466-472.
microbiota to repeated antibiotic perturbation. Proc Natl epithelial monolayers. J Clin Invest. 1988;82:1516-1524.
5. McDonald LC, et al. An epidemic, toxin gene-variant
Acad Sci USA. 2011;108(suppl 1):4554-4561. 64. Mahida YR, Makh S, Hyde S, et al. Effect of Clostridium
strain of Clostridium difficile. N Engl J Med.
35. Shen A. A Gut Odyssey: the Impact of the Microbiota on difficile toxin A on human intestinal epithelial cells:
2005;353:2433-2441.
Clostridium difficile Spore Formation and Germination. induction of interleukin 8 production and apoptosis after
6. Finney JMT. Gastroenterostomy for cicatrizing ucler of the
PLoS Pathog. 2015;11:e1005157. cell detachment. Gut. 1996;38:337-347.
pylorus. Johns Hopkins Med J. 1893;4:53-55.
36. Deakin LJ, et al. The Clostridium difficile spo0A gene 65. Chumbler NM, Farrow MA, Lapierre LA, et al.
7. Hambre DM, Raki G, McKnee CM, et al. The toxicity
is a persistence and transmission factor. Infect Immun. Clostridium difficile toxins TcdA and TcdB cause colonic
of penicillin as prepared for clinical use. Am J Med Sci.
2012;80:2704-2711. tissue damage by distinct mechanisms. Infect Immun.
1943;206:642-653.
37. Oughton MT, Loo VG, Dendukuri N, et al. Hand hygiene 2016.
8. Pettet JD, Baggenstoss AH, Dearing WH, et al.
with soap and water is superior to alcohol rub and 66. Farrow MA, et al. Clostridium difficile toxin B-induced
Postoperative pseudomembranous enterocolitis. Surg
antiseptic wipes for removal of Clostridium difficile. Infect necrosis is mediated by the host epithelial cell NADPH
Gynecol Obstet. 1954;98:546-552.
Control Hosp Epidemiol. 2009;30:939-944. oxidase complex. Proc Natl Acad Sci USA. 2013;110:
9. Scott AJ, Nicholson GI, Kerr AR. Lincomycin as a cause of
38. Giel JL, Sorg JA, Sonenshein AL, et al. Metabolism of bile 18674-18679.
pseudomembranous colitis. Lancet. 1973;2:1232-1234.
salts in mice influences spore germination in Clostridium 67. Barth H, Aktories K, Popoff MR, et al. Binary bacterial
10. Tedesco FJ, Barton RW, Alpers DH.
difficile. PLoS ONE. 2010;5:e8740. toxins: biochemistry, biology, and applications of common
Clindamycin-associated colitis. A prospective study. Ann
39. Sorg JA, Sonenshein AL. Bile salts and glycine as Clostridium and Bacillus proteins. Microbiol Mol Biol Rev.
Intern Med. 1974;81:429-433.
cogerminants for Clostridium difficile spores. J Bacteriol. 2004;68:373-402. table of contents.
11. Larson HE, et al. Undescribed toxin in
2008;190:2505-2512. 68. Rupnik M, Grabnar M, Geric B. Binary toxin producing
pseudomembranous colitis. BMJ. 1977;1:1246-1248.
40. Sorg JA, Sonenshein AL. Chenodeoxycholate is an Clostridium difficile strains. Anaerobe. 2003;9:289-294.
12. Bartlett JG, Onderdonk AB, Cisneros RL.
inhibitor of Clostridium difficile spore germination. J 69. Gerding DN, Johnson S, Rupnik M, et al. Clostridium
Clindamycin-associated colitis in hamsters: protection
Bacteriol. 2009;191:1115-1117. difficile binary toxin CDT: mechanism, epidemiology,
with vancomycin. Gastroenterology. 1977;73:772-776.
41. Wilson KH. Efficiency of various bile salt preparations for and potential clinical importance. Gut Microbes.
13. Rifkin GD, Fekety FR, Silva Jr J. Antibiotic-induced colitis
stimulation of Clostridium difficile spore germination. J 2014;5:15-27.
implication of a toxin neutralised by Clostridium sordellii
Clin Microbiol. 1983;18:1017-1019. 70. Geric B, et al. Binary toxin-producing, large clostridial
antitoxin. Lancet. 1977;2:1103-1106.
42. Ridlon JM, Harris SC, Bhowmik S, et al. Consequences toxin-negative Clostridium difficile strains are enterotoxic
14. Larson HE, Price AB. Pseudomembranous colitis:
of bile salt biotransformations by intestinal bacteria. Gut but do not cause disease in hamsters. J Infect Dis.
presence of clostridial toxin. Lancet. 1977;2:1312-1314.
Microbes. 2016;7:22-39. 2006;193:1143-1150.
15. Bartlett JG, Chang TW, Gurwith M, et al.
43. Begley M, Hill C, Gahan CG. Bile salt hydrolase activity in 71. Bacci S, Molbak K, Kjeldsen MK, et al. Binary toxin and
Antibiotic-associated pseudomembranous colitis due
probiotics. Appl Environ Microbiol. 2006;72:1729-1738. death after Clostridium difficile infection. Emerg Infect Dis.
to toxin-producing clostridia. N Engl J Med. 1978;298:
44. Ridlon JM, Kang DJ, Hylemon PB. Isolation 2011;17:976-982.
531-534.
and characterization of a bile acid inducible 72. Goldenberg SD, French GL. Lack of association of
16. George WL, Sutter VL, Goldstein EJ, et al. Aetiology
7alpha-dehydroxylating operon in Clostridium hylemonae tcdC type and binary toxin status with disease severity
of antimicrobial-agent-associated colitis. Lancet.
TN271. Anaerobe. 2010;16:137-146. and outcome in toxigenic Clostridium difficile. J Infect.
1978;1:802-803.
45. Thanissery R, Winston JA, Theriot CM. Inhibition of 2011;62:355-362.
17. Larson HE, Price AB, Honour P, et al. Clostridium difficile
spore germination, growth, and toxin activity of clinically 73. Vedantam G, et al. Clostridium difficile infection: toxins
and the aetiology of pseudomembranous colitis. Lancet.
relevant C. difficile strains by gut microbiota derived and non-toxin virulence factors, and their contributions
1978;1:1063-1066.
secondary bile acids. Anaerobe. 2017;45:86-100. to disease establishment and host response. Gut Microbes.
18. Loo VG, et al. A predominantly clonal multi-institutional
46. Theriot CM, Bowman AA, Young VB. Antibiotic-Induced 2012:3.
outbreak of Clostridium difficile-associated diarrhea
Alterations of the Gut Microbiota Alter Secondary Bile 74. Sanchez-Hurtado K, et al. Systemic antibody response
with high morbidity and mortality. N Engl J Med.
Acid Production and Allow for Clostridium difficile Spore to Clostridium difficile in colonized patients with and
2005;353:2442-2449.
Germination and Outgrowth in the Large Intestine. without symptoms and matched controls. J Med Microbiol.
19. Gorkiewicz G. Nosocomial and antibiotic-associated
mSphere. 2016:1. 2008;57:717-724.
diarrhoea caused by organisms other than Clostridium
47. Howerton A, Patra M, Abel-Santos E. A new strategy for 75. Kyne L, Warny M, Qamar A, et al. Association between
difficile. Int J Antimicrob Agents. 2009;33(suppl 1):S37-S41.
the prevention of Clostridium difficile infections. J Infect antibody response to toxin A and protection against
20. Altemeier WA, Hummel RP, Hill EO. Staphylococcal
Dis. 2013. recurrent Clostridium difficile diarrhoea. Lancet.
enterocolitis following antibiotic therapy. Ann Surg.
48. Buffie CG, et al. Precision microbiome reconstitution 2001;357:189-193.
1963;157:847-858.
restores bile acid mediated resistance to Clostridium 76. Wilcox MH, et al. Bezlotoxumab for Prevention of
21. Sanders GB, Kinnaird DW. Postoperative
difficile. Nature. 2015;517:205-208. Recurrent Clostridium difficile Infection. N Engl J Med.
pseudomembranous enterocolitis due to staphylococcus.
49. Aktories K, Schwan C, Jank T. Clostridium difficile toxin 2017;376:305-317.
South Med J. 1955;48:1226-1231.
biology. Annu Rev Microbiol. 2017. 77. Henderson M, Bragg A, Fahim G, et al. A Review of
22. Prohaska JV. Pseudomembranous enterocolitis; the
50. Voth DE, Ballard JD. Clostridium difficile Toxins: the Safety and Efficacy of Vaccines as Prophylaxis for
experimental induction of the disease with Staphylococcus
mechanism of Action and Role in Disease. Clin Microbiol Clostridium difficile Infections. Vaccines (Basel).
aureus and its enterotoxin. AMA Arch Surg. 1959;79:
Rev. 2005;18:247-263. 2017:5.
197-206.
51. Pruitt RN, Lacy DB. Toward a structural understanding 78. Madan R, Petri WA. Immune responses to Clostridium
23. Gravet A, et al. Predominant Staphylococcus aureus
of Clostridium difficile toxins A and B. Front Cell Infect difficile infection. Trends Mol Med. 2012;18:658-666.
isolated from antibiotic-associated diarrhea is
Microbiol. 2012;2:28. 79. Lawley TD, et al. Antibiotic treatment of Clostridium
clinically relevant and produces enterotoxin A and
52. Shen A. Clostridium difficile toxins: mediators of difficile carrier mice triggers a supershedder state,
the bicomponent toxin LukE-lukD. J Clin Microbiol.
inflammation. J Innate Immun. 2012;4:149-158. spore-mediated transmission, and severe disease in
1999;37:4012-4019.
53. Na X, Kim H, Moyer MP, et al. gp96 is a human immunocompromised hosts. Infect Immun. 2009;77:
24. Sparks SG, Carman RJ, Sarker MR, et al. Genotyping
colonocyte plasma membrane binding protein for 3661-3669.
of enterotoxigenic Clostridium perfringens fecal isolates
Clostridium difficile toxin A. Infect Immun. 2008;76: 80. Jarchum I, Liu M, Shi C, et al. Critical role for
associated with antibiotic-associated diarrhea and
2862-2871. MyD88-mediated neutrophil recruitment during
food poisoning in North America. J Clin Microbiol.
54. LaFrance ME, et al. Identification of an epithelial Clostridium difficile colitis. Infect Immun. 2012;80:
2001;39:883-888.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

cell receptor responsible for Clostridium difficile 2989-2996.

25. Zollner-Schwetz I, et al. Role of Klebsiella oxytoca in
TcdB-induced cytotoxicity. Proc Natl Acad Sci USA. 81. Hasegawa M, et al. Nucleotide-binding oligomerization
antibiotic-associated diarrhea. Clin Infect Dis. 2008;
2015;112:7073-7078. domain 1 mediates recognition of Clostridium difficile and
47:e74-e78.
55. Tao L, et al. Frizzled proteins are colonic epithelial induces neutrophil recruitment and protection against the
26. Young VB, Schmidt TM. Antibiotic-associated
receptors for C. difficile toxin B. Nature. 2016;538: pathogen. J Immunol. 2011;186:4872-4880.
diarrhea accompanied by large-scale alterations in the
350-355. 82. Buonomo EL, et al. Role of interleukin 23 signaling in
composition of the fecal microbiota. J Clin Microbiol.
56. Yuan P, et al. Chondroitin sulfate proteoglycan 4 functions Clostridium difficile colitis. J Infect Dis. 2013;208:
2004;42:1203-1206.
as the cellular receptor for Clostridium difficile toxin B. 917-920.
27. Young VB. The role of the microbiome in human
Cell Res. 2015;25:157-168. 83. Abt MC, et al. Innate immune defenses mediated by
health and disease: an introduction for clinicians. BMJ.
57. Papatheodorou P, Zamboglou C, Genisyuerek S, two ILC subsets are critical for protection against
2017;356:j831.
et al. Clostridial glucosylating toxins enter cells via acute Clostridium difficile infection. Cell Host Microbe.
28. Proctor LM. The Human Microbiome Project in 2011 and
clathrin-mediated endocytosis. PLoS ONE. 2010; 2015;18:27-37.
beyond. Cell Host Microbe. 2011;10:287-291.
5:e10673. 84. Buonomo EL, et al. Microbiota-regulated IL-25 increases
29. Vollaard EJ, Clasener HA. Colonization resistance.
58. Frisch C, Gerhard R, Aktories K, et al. The complete eosinophil number to provide protection during
Antimicrob Agents Chemother. 1994;38:409-414.
receptor-binding domain of Clostridium difficile toxin A is Clostridium difficile infection. Cell Rep. 2016;16:
30. Britton RA, Young VB. Interaction between the
required for endocytosis. Biochem Biophys Res Commun. 432-443.
intestinal microbiota and host in Clostridium difficile
2003;300:706-711. 85. Cowardin CA, et al. The binary toxin CDT enhances
colonization resistance. Trends Microbiol. 2012;20:
59. Reineke J, et al. Autocatalytic cleavage of Clostridium Clostridium difficile virulence by suppressing protective
313-319.
difficile toxin B. Nature. 2007;446:415-419. colonic eosinophilia. Nat Microbiol. 2016;1:16108.

Descargado para Anonymous User (n/a) en National Autonomous University of Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en noviembre 23, 2023. Para
uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2023. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 2947.e2
86. Maroo S, Lamont JT. Recurrent Clostridium difficile.
Gastroenterology. 2006;130:1311-1316.
87. Johnson S. Recurrent Clostridium difficile infection:
causality and therapeutic approaches. Int J Antimicrob
Agents. 2009;33(suppl 1):S33-S36.
Parte III Agentes etiológicos de las enfermedades infecciosas
88. Marsh JW, et al. Association of relapse of Clostridium
difficile disease with BI/NAP1/027. J Clin Microbiol.
2012;50:4078-4082.
89. Chang JY, et al. Decreased diversity of the fecal
Microbiome in recurrent Clostridium difficile-associated
diarrhea. J Infect Dis. 2008;197:435-438.
90. Matamouros S, England P, Dupuy B. Clostridium difficile
toxin expression is inhibited by the novel regulator TcdC.
Mol Microbiol. 2007;64:1274-1288.
91. Murray R, Boyd D, Levett PN, et al. Truncation in the
tcdC region of the Clostridium difficile PathLoc of clinical
isolates does not predict increased biological activity of
Toxin B or Toxin A. BMC Infect Dis. 2009;9:103.
92. Carter GP, et al. The anti-sigma factor TcdC modulates
hypervirulence in an epidemic BI/NAP1/027
clinical isolate of Clostridium difficile. PLoS Pathog.
2011;7:e1002317.
93. Cartman ST, Kelly ML, Heeg D, et al. Precise manipulation
of the Clostridium difficile chromosome reveals a lack
of association between the tcdC genotype and toxin
production. Appl Environ Microbiol. 2012;78:4683-4690.
94. Akerlund T, et al. Increased sporulation rate of epidemic
Clostridium difficile Type 027/NAP1. J Clin Microbiol.
2008;46:1530-1533.
95. Burns DA, Heeg D, Cartman ST, et al. Reconsidering the
sporulation characteristics of hypervirulent Clostridium
difficile BI/NAP1/027. PLoS ONE. 2011;6:e24894.
96. Kuehne SA, et al. Importance of Toxin A, Toxin B, and
CDT in Virulence of an Epidemic Clostridium difficile
Strain. J Infect Dis. 2013.
97. Goorhuis A, et al. Emergence of Clostridium difficile
infection due to a new hypervirulent strain, polymerase
chain reaction ribotype 078. Clin Infect Dis. 2008;47:
1162-1170.
98. Walker AS, et al. Relationship between bacterial strain
type, host biomarkers, and mortality in Clostridium
difficile infection. Clin Infect Dis. 2013;56:1589-1600.
99. Walk ST, et al. Clostridium difficile ribotype does not
predict severe infection. Clin Infect Dis. 2012;55:
1661-1668.
100. al Saif N, Brazier JS. The distribution of Clostridium
difficile in the environment of South Wales. J Med
Microbiol. 1996;45:133-137.
101. Mulligan ME, Rolfe RD, Finegold SM, et al.
Contamination of a hospital environment by Clostridium
difficile. Curr Microbiol. 1979;3:173-175.
102. Kim KH, et al. Isolation of Clostridium difficile
from the environment and contacts of patients with
antibiotic-associated colitis. J Infect Dis. 1981;143:
42-50.
103. Gerding DN, et al. Clostridium difficile-associated diarrhea
and colitis in adults. A prospective case-controlled
epidemiologic study. Arch Intern Med. 1986;146:
95-100.
104. McFarland LV, Mulligan ME, Kwok RY, et al. Nosocomial
acquisition of Clostridium difficile infection. N Engl J Med.
1989;320:204-210.
105. Johnson S, et al. Nosocomial Clostridium difficile
colonisation and disease. Lancet. 1990;336:97-100.
106. Clabots CR, Johnson S, Olson MM, et al. Acquisition of
Clostridium difficile by hospitalized patients: evidence for
colonized new admissions as a source of infection. J Infect
Dis. 1992;166:561-567.
107. Shim JK, Johnson S, Samore MH, et al. Primary
symptomless colonisation by Clostridium difficile
and decreased risk of subsequent diarrhoea. Lancet.
1998;351:633-636.
108. Dallal RM, et al. Fulminant Clostridium difficile: an
underappreciated and increasing cause of death and
complications. Ann Surg. 2002;235:363-372.
109. He M, et al. Emergence and global spread of epidemic
healthcare-associated Clostridium difficile. Nat Genet.
2013;45:109-113.
110. Centers for Disease, C. & Prevention. Vital signs:
preventing Clostridium difficile infections. MMWR Morb
Mortal Wkly Rep. 2012;61:157-162.
111. Hicks LA, Taylor Jr TH, Hunkler RJ. U.S. outpatient
antibiotic prescribing, 2010. N Engl J Med. 2013;368:
1461-1462.
112. Hirschhorn LR, Trnka Y, Onderdonk A, et al.
Epidemiology of community-acquired Clostridium
difficile-associated diarrhea. J Infect Dis. 1994;169:127-133.
113. Dial S, Delaney JA, Barkun AN, et al. Use of
gastric acid-suppressive agents and the risk of
community-acquired Clostridium difficile-associated
disease. JAMA. 2005;294:2989-2995.
114. Dial S, Delaney JA, Schneider V, et al. Proton pump
inhibitor use and risk of community-acquired Clostridium
Descargado para Anonymous User (n/a) en National Autonomous University of Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en noviembre 23, 2023. Para
uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2023. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
difficile-associated disease defined by prescription for oral
vancomycin therapy. CMAJ. 2006;175:745-748.
115. Wilcox MH, Mooney L, Bendall R, et al. A case-control
study of community-associated Clostridium difficile
infection. J Antimicrob Chemother. 2008;62:388-396.
116. Chitnis AS, et al. Epidemiology of community-associated
Clostridium difficile infection, 2009 through 2011. JAMA
Intern Med. 2013;173:1359-1367.
117. Johnson S, Adelmann A, Clabots CR, et al. Recurrences
of Clostridium difficile diarrhea not caused by the original
infecting organism. J Infect Dis. 1989;159:340-343.
118. Figueroa I, et al. Relapse versus reinfection: recurrent
Clostridium difficile infection following treatment with
fidaxomicin or vancomycin. Clin Infect Dis. 2012;55(suppl
2):S104-S109.
119. Samore MH, et al. Wide diversity of Clostridium
difficile types at a tertiary referral hospital. J Infect Dis.
1994;170:615-621.
120. Johnson S, et al. Epidemics of diarrhea caused by a
clindamycin-resistant strain of Clostridium difficile in four
hospitals. N Engl J Med. 1999;341:1645-1651.
121. Verity P, Wilcox MH, Fawley W, et al. Prospective
evaluation of environmental contamination by
Clostridium difficile in isolation side rooms. J Hosp Infect.
2001;49:204-209.
122. Eyre DW, et al. Diverse sources of C. difficile infection
identified on whole-genome sequencing. N Engl J Med.
2013;369:1195-1205.
123. Hall IC, O’Toole E. Intestinal flora in new-born infants
with the description of a new pathogic anaerobe, Bacillus
difficilis. Am J Dis Child. 1935;49:390-402.
124. Schutze GE, Willoughby RE. Committee on Infectious
Diseases, American Academy of Pediatrics. Clostridium
difficile infection in infants and children. Pediatrics.
2013;131:196-200.
125. Eglow R, et al. Diminished Clostridium difficile toxin
A sensitivity in newborn rabbit ileum is associated
with decreased toxin A receptor. J Clin Invest.
1992;90:822-829.
126. Rousseau C, et al. Clostridium difficile carriage in healthy
infants in the community: a potential reservoir for
pathogenic strains. Clin Infect Dis. 2012;55:1209-1215.
127. Jangi S, Lamont JT. Asymptomatic colonization by
Clostridium difficile in infants: implications for disease in
later life. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2010;51:2-7.
128. Sammons JS, Localio R, Xiao R, et al. Clostridium difficile
infection is associated with increased risk of death and
prolonged hospitalization in children. Clin Infect Dis.
2013.
129. Stevens V, Dumyati G, Fine LS, et al. Cumulative antibiotic
exposures over time and the risk of Clostridium difficile
infection. Clin Infect Dis. 2011;53:42-48.
130. Hensgens MP, Goorhuis A, Dekkers OM, et al. Time
interval of increased risk for Clostridium difficile infection
after exposure to antibiotics. J Antimicrob Chemother.
2012;67:742-748.
131. Janarthanan S, Ditah I, Adler DG, et al. Clostridium
difficile-associated diarrhea and proton pump
inhibitor therapy: a meta-analysis. Am J Gastroenterol.
2012;107:1001-1010.
132. Kwok CS, et al. Risk of Clostridium difficile infection with
acid suppressing drugs and antibiotics: meta-analysis. Am
J Gastroenterol. 2012;107:1011-1019.
133. Loo VG, et al. Host and pathogen factors for Clostridium
difficile infection and colonization. N Engl J Med.
2011;365:1693-1703.
134. Vardakas KZ, Konstantelias AA, Loizidis G, et al. Risk
factors for development of Clostridium difficile infection
due to BI/NAP1/027 strain: a meta-analysis. Int J Infect
Dis. 2012;16:e768-e773.
135. Goorhuis A, et al. Type-specific risk factors and outcome
in an outbreak with 2 different Clostridium difficile types
simultaneously in 1 hospital. Clin Infect Dis. 2011;53:
860-869.
136. Mullane KM, et al. Efficacy of fidaxomicin versus
vancomycin as therapy for Clostridium difficile infection
in individuals taking concomitant antibiotics for other
concurrent infections. Clin Infect Dis. 2011;53:440-447.
137. Hu MY, et al. Prospective derivation and validation of a
clinical prediction rule for recurrent Clostridium difficile
infection. Gastroenterology. 2009;136:1206-1214.
138. Drekonja DM, et al. Antimicrobial use and risk for
recurrent Clostridium difficile infection. Am J Med.
2011;124. 1081.e1081-1081.e1087.
139. Bauer MP, et al. Renal failure and leukocytosis are
predictors of a complicated course of Clostridium difficile
infection if measured on day of diagnosis. Clin Infect Dis.
2012;55(suppl 2):S149-S153.
140. Cohen SH, et al. Clinical practice guidelines for
Clostridium difficile infection in adults: 2010 update by the
society for healthcare epidemiology of America (SHEA)
and the infectious diseases society of America (IDSA).
Infect Control Hosp Epidemiol. 2010;31:431-455.
141. Walker AS, et al. Relationship between bacterial strain
type, host biomarkers and mortality in Clostridium difficile
infection. Clin Infect Dis. 2013.
142. Petrella LA, et al. Decreased cure and increased
recurrence rates for Clostridium difficile infection caused
by the epidemic C. difficile BI strain. Clin Infect Dis.
2012;55:351-357.
143. Dubberke ER, et al. Strategies to prevent Clostridium
difficile infections in acute care hospitals: 2014 Update.
Infect Control Hosp Epidemiol. 2014;35:628-645.
144. Jabbar U, et al. Effectiveness of alcohol-based hand rubs
for removal of Clostridium difficile spores from hands.
Infect Control Hosp Epidemiol. 2010;31:565-570.
145. Kundrapu S, Sunkesula V, Jury I, et al. A randomized
trial of soap and water hand wash versus alcohol hand
rub for removal of Clostridium difficile spores from
hands of patients. Infect Control Hosp Epidemiol.
2014;35:204-206.
146. Edmonds SL, et al. Effectiveness of hand hygiene for
removal of Clostridium difficile spores from hands. Infect
Control Hosp Epidemiol. 2013;34:302-305.
147. Donskey CJ. Does improving surface cleaning and
disinfection reduce health care-associated infections?
Am J Infect Control. 2013;41:S12-S19.
148. Vajravelu RK, Guerrero DM, Jury LA, et al. Evaluation
of stethoscopes as vectors of Clostridium difficile and
methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Infect Control
Hosp Epidemiol. 2012;33:96-98.
149. Brooks SE, et al. Reduction in the incidence of Clostridium
difficile-associated diarrhea in an acute care hospital and a
skilled nursing facility following replacement of electronic
thermometers with single-use disposables. Infect Control
Hosp Epidemiol. 1992;13:98-103.
150. Sunkesula VC, et al. Potential for transmission of spores
by patients awaiting laboratory testing to confirm
suspected Clostridium difficile infection. Infect Control
Hosp Epidemiol. 2013;34:306-308.
151. Kundrapu S, et al. Easily modified factors contribute
to delays in diagnosis of Clostridium difficile infection:
a cohort study and intervention. J Clin Microbiol.
2013;51:2365-2370.
152. Sethi AK, Al-Nassir WN, Nerandzic MM, et al. Persistence
of skin contamination and environmental shedding
of Clostridium difficile during and after treatment of
C. difficile infection. Infect Control Hosp Epidemiol.
2010;31:21-27.
153. Pegues DA, Han J, Gilmar C, et al. Impact of ultraviolet
germicidal irradiation for no-touch terminal room
disinfection on Clostridium difficile infection incidence
among hematology-oncology patients. Infect Control Hosp
Epidemiol. 2017;38:39-44.
154. Orenstein R, Aronhalt KC, McManus Jr JE, et al. A
targeted strategy to wipe out Clostridium difficile. Infect
Control Hosp Epidemiol. 2011;32:1137-1139.
155. Ray AJ, et al. A Multicenter Randomized Trial to
Determine the Effect of an Environmental Disinfection
Intervention on the Incidence of Healthcare-Associated
Clostridium difficile Infection. Infect Control Hosp
Epidemiol. 2017;38:777-783.
156. Anderson DJ, et al. Enhanced terminal room
disinfection and acquisition and infection caused by
multidrug-resistant organisms and Clostridium difficile
(the Benefits of Enhanced Terminal Room Disinfection
study): a cluster-randomised, multicentre, crossover study.
Lancet. 2017;389:805-814.
157. Anderson DJ, Moehring RW, Weber DJ, et al.
Effectiveness of targeted enhanced terminal room
disinfection on hospital-wide acquisition and infection
with multidrug-resistant organisms and Clostridium
difficile: a secondary analysis of a multicentre cluster
randomised controlled trial with crossover design
(BETR Disinfection). Lancet Infect Dis. 2018;18:
845-853.
158. Curry SR, et al. Use of multilocus variable number of
tandem repeats analysis genotyping to determine the
role of asymptomatic carriers in Clostridium difficile
transmission. Clin Infect Dis. 2013;57:1094-1102.
159. Blixt T, et al. Asymptomatic carriers contribute to
nosocomial Clostridium difficile infection: a cohort study
of 4508 patients. Gastroenterology. 2017;152:1031-1041.
e1032.
160. Longtin Y, et al. Effect of Detecting and Isolating
Clostridium difficile Carriers at Hospital Admission on the
Incidence of C difficile Infections: a Quasi-Experimental
Controlled Study. JAMA Intern Med. 2016;176:796-804.
161. Donskey CJ, Kundrapu S, Deshpande A. Colonization
versus carriage of Clostridium difficile. Infect Dis Clin
North Am. 2015;29:13-28.
162. Baur D, et al. Effect of antibiotic stewardship on
the incidence of infection and colonisation with
antibiotic-resistant bacteria and Clostridium difficile
infection: a systematic review and meta-analysis. Lancet
Infect Dis. 2017;17:990-1001.

163. Dingle KE, et al. Effects of control interventions on
Clostridium difficile infection in England: an observational
study. Lancet Infect Dis. 2017;17:411-421.
164. Aldeyab MA, et al. Multihospital outbreak of Clostridium
difficile ribotype 027 infection: epidemiology and analysis
of control measures. Infect Control Hosp Epidemiol.
2011;32:210-219.
165. Gerding DN, Johnson S. Management of Clostridium
difficile infection: thinking inside and outside the box. Clin
Infect Dis. 2010;51:1306-1313.
166. Gerding DN. Clostridium difficile infection prevention:
biotherapeutics, immunologics, and vaccines. Discov Med.
2012;13:75-83.
167. Lowy I, et al. Treatment with monoclonal antibodies
against Clostridium difficile toxins. N Engl J Med.
2010;362:197-205.
168. Foglia G, Shah S, Luxemburger C, et al. Clostridium
difficile: development of a novel candidate vaccine.
Vaccine. 2012;30:4307-4309.
169. Villano SA, Seiberling M, Tatarowicz W, et al.
Evaluation of an oral suspension of VP20621, spores of
nontoxigenic Clostridium difficile strain M3, in healthy
subjects. Antimicrob Agents Chemother. 2012;56:
5224-5229.
170. Hickson M, et al. Use of probiotic Lactobacillus
preparation to prevent diarrhoea associated with
antibiotics: randomised double blind placebo controlled
trial. BMJ. 2007;335:80.
171. Gao XW, Mubasher M, Fang CY, et al. Dose-response
efficacy of a proprietary probiotic formula of Lactobacillus
acidophilus CL1285 and Lactobacillus casei LBC80R
for antibiotic-associated diarrhea and Clostridium
difficile-associated diarrhea prophylaxis in adult patients.
Am J Gastroenterol. 2010;105:1636-1641.
172. Surawicz CM, et al. The search for a better treatment for
recurrent Clostridium difficile disease: use of high-dose
vancomycin combined with Saccharomyces boulardii. Clin
Infect Dis. 2000;31:1012-1017.
173. McFarland LV, et al. A randomized placebo-controlled
trial of Saccharomyces boulardii in combination with
standard antibiotics for Clostridium difficile disease.
JAMA. 1994;271:1913-1918.
174. Johnston BC, et al. Probiotics for the prevention of
Clostridium difficile-associated diarrhea: a systematic
review and meta-analysis. Ann Intern Med. 2012;157:
878-888.
175. Johnson S, et al. Is primary prevention of Clostridium
difficile infection possible with specific probiotics? Int J
Infect Dis. 2012;16:e786-e792.
176. Viscidi R, Willey S, Bartlett JG. Isolation rates and
toxigenic potential of Clostridium difficile isolates
from various patient populations. Gastroenterology.
1981;81:5-9.
177. Rousseau C, et al. Prevalence and diversity of Clostridium
difficile strains in infants. J Med Microbiol. 2011;60:
1112-1118.
178. Gebhard RL, et al. Clinical and endoscopic findings
in patients early in the course of Clostridium
difficile-associated pseudomembranous colitis. Am J Med.
1985;78:45-48.
179. Marinella MA, Burdette SD, Bedimo R, et al. Leukemoid
reactions complicating colitis due to Clostridium difficile.
South Med J. 2004;97:959-963.
180. Burkart NE, et al. Indications and Relative Utility
of Lower Endoscopy in the Management of
Clostridium difficile Infection. Gastroenterol Res Pract.
2011;2011:626582.
181. Riggs MM, et al. Asymptomatic carriers are a potential
source for transmission of epidemic and nonepidemic
Clostridium difficile strains among long-term care facility
residents. Clin Infect Dis. 2007;45:992-998.
182. Chang TW, Bartlett JG, Gorbach SL, et al.
Clindamycin-induced enterocolitis in hamsters as a model
of pseudomembranous colitis in patients. Infect Immun.
1978;20:526-529.
183. George WL, Sutter VL, Citron D, et al. Selective and
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
differential medium for isolation of Clostridium difficile.
J Clin Microbiol. 1979;9:214-219.
184. Lyerly DM, Sullivan NM, Wilkins TD. Enzyme-linked
immunosorbent assay for Clostridium difficile toxin A.
J Clin Microbiol. 1983;17:72-78.
185. Lyerly DM, Phelps CJ, Wilkins TD. Monoclonal and
specific polyclonal antibodies for immunoassay of
Clostridium difficile toxin A. J Clin Microbiol. 1985;21:
12-14.
186. Alfa MJ, et al. Characterization of a toxin A-negative,
toxin B-positive strain of Clostridium difficile
responsible for a nosocomial outbreak of Clostridium
difficile-associated diarrhea. J Clin Microbiol.
2000;38:2706-2714.
187. O’Connor D, et al. Evaluation of methods for detection
of toxins in specimens of feces submitted for diagnosis of
Clostridium difficile-associated diarrhea. J Clin Microbiol.
2001;39:2846-2849.
Descargado para Anonymous User (n/a) en National Autonomous University of Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en noviembre 23, 2023. Para
uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2023. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
188. Eastwood K, Else P, Charlett A, et al. Comparison of nine
commercially available Clostridium difficile toxin detection
assays, a real-time PCR assay for C. difficile tcdB, and a
glutamate dehydrogenase detection assay to cytotoxin
testing and cytotoxigenic culture methods.
J Clin Microbiol. 2009;47:3211-3217.
189. Delmee M, Van Broeck J, Simon A, et al. Laboratory
diagnosis of Clostridium difficile-associated diarrhoea: a
plea for culture. J Med Microbiol. 2005;54:187-191.
190. Peterson LR, et al. Detection of toxigenic Clostridium
difficile in stool samples by real-time polymerase chain
reaction for the diagnosis of C. difficile-associated
diarrhea. Clin Infect Dis. 2007;45:1152-1160.
191. Lyerly DM, Barroso LA, Wilkins TD. Identification of
the latex test-reactive protein of Clostridium difficile as
glutamate dehydrogenase. J Clin Microbiol. 1991;29:
2639-2642.
192. Reller ME, Alcabasa RC, Lema CA, et al. Comparison
of two rapid assays for Clostridium difficile Common
antigen and a C difficile toxin A/B assay with the
cell culture neutralization assay. Am J Clin Pathol.
2010;133:107-109.
193. Crobach MJ, Dekkers OM, Wilcox MH, et al. European
Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases
(ESCMID): data review and recommendations for
diagnosing Clostridium difficile infection (CDI). Clin
Microbiol Infect. 2009;15:1053-1066.
194. Quinn CD, et al. C. Diff Quik Chek complete enzyme
immunoassay provides a reliable first-line method for
detection of Clostridium difficile in stool specimens. J Clin
Microbiol. 2010;48:603-605.
195. Wilcox MH. Overcoming barriers to effective recognition
and diagnosis of Clostridium difficile infection. Clin
Microbiol Infect. 2012;18(suppl 6):13-20.
196. Longtin Y, et al. Impact of the type of diagnostic assay
on Clostridium difficile infection and complication rates
in a mandatory reporting program. Clin Infect Dis.
2013;56:67-73.
197. Polage CR, et al. Overdiagnosis of Clostridium difficile
Infection in the Molecular Test Era. JAMA Intern Med.
2015;175:1792-1801.
198. Planche TD, et al. Differences in outcome according
to Clostridium difficile testing method: a prospective
multicentre diagnostic validation study of C difficile
infection. Lancet Infect Dis. 2013;13:936-945.
199. McDonald LC, Gerding D, Johnson S. Clinical practice
guidelines for Clostridium difficile infection in adults
and children: 2017 update by the Infectious Diseases
Society of America (IDSA) and Society for Healthcare
Epidemiology of America (SHEA). Clin Infect Dis.
2018;66:987-994.
200. Garimella PS, Agarwal R, Katz A. The utility of repeat
enzyme immunoassay testing for the diagnosis of
Clostridium difficile infection: a systematic review of the
literature. J Postgrad Med. 2012;58:194-198.
201. Al-Nassir WN, et al. Comparison of clinical and
microbiological response to treatment of Clostridium
difficile-associated disease with metronidazole and
vancomycin. Clin Infect Dis. 2008;47:56-62.
202. Teasley DG, et al. Prospective randomised trial of
metronidazole versus vancomycin for Clostridium
difficile-associated diarrhoea and colitis. Lancet.
1983;2:1043-1046.
203. Silva Jr J, et al. Treatment of Clostridium difficile colitis
and diarrhea with vancomycin. Am J Med. 1981;71:
815-822.
204. Olson MM, Shanholtzer CJ, Lee Jr JT, et al. Ten years
of prospective Clostridium difficile-associated disease
surveillance and treatment at the Minneapolis VA
Medical Center, 1982-1991. Infect Control Hosp Epidemiol.
1994;15:371-381.
205. Fekety R, Silva J, Kauffman C, et al. Treatment of
antibiotic-associated Clostridium difficile colitis with oral
vancomycin: comparison of two dosage regimens. Am J
Med. 1989;86:15-19.
206. Zar FA, Bakkanagari SR, Moorthi KM, et al. A comparison
of vancomycin and metronidazole for the treatment of
Clostridium difficile-associated diarrhea, stratified by
disease severity. Clin Infect Dis. 2007;45:302-307.
207. Johnson S, et al. Vancomycin, metronidazole, or tolevamer
for Clostridium difficile infection: results from two
multinational, randomized, controlled trials. Clin Infect
Dis. 2014;59:345-354.
208. Johnson S, et al. Treatment of asymptomatic Clostridium
difficile carriers (fecal excretors) with vancomycin or
metronidazole. A randomized, placebo-controlled trial.
Ann Intern Med. 1992;117:297-302.
209. Gerding DN, et al. Administration of spores of
nontoxigenic Clostridium difficile strain M3 for prevention
of recurrent C. difficile infection: a randomized clinical
trial. JAMA. 2015;313:1719-1727.
210. Louie TJ, et al. Fidaxomicin versus vancomycin for
Clostridium difficile infection. N Engl J Med. 2011;364:
422-431.
2947.e3
211. Larson KC, Belliveau PP, Spooner LM. Tigecycline for the
treatment of severe Clostridium difficile infection. Ann
Pharmacother. 2011;45:1005-1010.
212. Kopterides P, et al. Failure of tigecycline to treat severe
Clostridium difficile infection. Anaesth Intensive Care.
Capítulo 243 Infección por Clostridioides difficile (antes Clostridium difficile)
2010;38:755-758.
213. McPherson S, Rees CJ, Ellis R, et al. Intravenous
immunoglobulin for the treatment of severe, refractory,
and recurrent Clostridium difficile diarrhea. Dis Colon
Rectum. 2006;49:640-645.
214. Lamontagne F, et al. Impact of emergency colectomy on
survival of patients with fulminant Clostridium difficile
colitis during an epidemic caused by a hypervirulent
strain. Ann Surg. 2007;245:267-272.
215. Neal MD, Alverdy JC, Hall DE, et al. Diverting loop
ileostomy and colonic lavage: an alternative to total
abdominal colectomy for the treatment of severe,
complicated Clostridium difficile associated disease. Ann
Surg. 2011;254:423-427. discussion 427-429.
216. Pepin J, Routhier S, Gagnon S, et al. Management
and outcomes of a first recurrence of Clostridium
difficile-associated disease in Quebec, Canada. Clin Infect
Dis. 2006;42:758-764.
217. Cornely OA, Miller MA, Louie TJ, et al. Treatment of first
recurrence of Clostridium difficile infection: fidaxomicin
versus vancomycin. Clin Infect Dis. 2012;55(suppl
2):S154-S161.
218. Guery B, et al. Extended-pulsed fidaxomicin versus
vancomycin for Clostridium difficile infection in
patients 60 years and older (EXTEND): a randomised,
controlled, open-label, phase 3b/4 trial. Lancet Infect Dis.
2017.
219. Sirbu BD, et al. Vancomycin taper and pulse regimen
with careful follow-up for patients with recurrent
Clostridium difficile infection. Clin Infect Dis.
2017;65:1396-1399.
220. Soriano MM, Danziger LH, Gerding DN, et al. Novel
fidaxomicin treatment regimens for patients with multiple
Clostridium difficile infection recurrences that are
refractory to standard therapies. Open Forum Infect Dis.
2014;1. ofu069.
221. Johnson S, Gerding DN. Fidaxomicin “chaser” regimen
following vancomycin for patients with multiple
Clostridium difficile recurrences. Clin Infect Dis.
2013;56:309-310.
222. van Nood E, et al. Duodenal infusion of donor feces
for recurrent Clostridium difficile. N Engl J Med.
2013;368:407-415.
223. Drekonja D, et al. Fecal microbiota transplantation for
Clostridium difficile infection: a systematic review. Ann
Intern Med. 2015;162:630-638.
224. Moayyedi P, Yuan Y, Baharith H, et al. Faecal microbiota
transplantation for Clostridium difficile-associated
diarrhoea: a systematic review of randomised controlled
trials. Med J Aust. 2017;207:166-172.
225. Tang G, Yin W, Liu W. Is frozen fecal microbiota
transplantation as effective as fresh fecal microbiota
transplantation in patients with recurrent or refractory
Clostridium difficile infection: a meta-analysis? Diagn
Microbiol Infect Dis. 2017;88:322-329.
226. Jiang ZD, et al. Randomised clinical trial: faecal
microbiota transplantation for recurrent Clostridum
difficile infection - fresh, or frozen, or lyophilised
microbiota from a small pool of healthy donors
delivered by colonoscopy. Aliment Pharmacol Ther.
2017;45:899-908.
227. Bafeta A, Yavchitz A, Riveros C, et al. Methods
and reporting studies assessing fecal microbiota
transplantation: a systematic review. Ann Intern Med.
2017;167:34-39.
228. Cammarota G, et al. European consensus conference on
faecal microbiota transplantation in clinical practice. Gut.
2017;66:569-580.
229. Bakken JS, et al. Treating Clostridium difficile infection
with fecal microbiota transplantation. Clin Gastroenterol
Hepatol. 2011;9:1044-1049.
230. Seekatz AM, et al. Recovery of the gut microbiome
following fecal microbiota transplantation. MBio.
2014:5.
231. Khoruts A, Dicksved J, Jansson JK, et al. Changes
in the composition of the human fecal microbiome
after bacteriotherapy for recurrent Clostridium
difficile-associated diarrhea. J Clin Gastroenterol.
2010;44:354-360.
232. Shahinas D, et al. Toward an understanding of changes in
diversity associated with fecal microbiome transplantation
based on 16S rRNA gene deep sequencing. MBio. 2012:3.
233. Orenstein R, et al. Safety and durability of RBX2660
(microbiota suspension) for recurrent Clostridium difficile
infection: results of the PUNCH CD study. Clin Infect Dis.
2016;62:596-602.
234. Khanna S, et al. A novel microbiome therapeutic increases
gut microbial diversity and prevents recurrent Clostridium
difficile infection. J Infect Dis. 2016;214:173-181.
 2947.e4
235. Wilson KH, Freter R. Interaction of Clostridium difficile and
Escherichia coli with microfloras in continuous-flow cultures
and gnotobiotic mice. Infect Immun. 1986;54:354-358.
236. Lawley TD, et al. Targeted restoration of the intestinal
microbiota with a simple, defined bacteriotherapy resolves
Parte III Agentes etiológicos de las enfermedades infecciosas
Tract of Germ-Free Mice Inoculated with a Murine
Lachnospiraceae Isolate. Infect Immun. 2012.
238. Petrof EO, et al. Stool substitute transplant therapy
for the eradication of Clostridium difficile infection:
‘RePOOPulating’ the gut. Microbiome. 2013;1:1-12.
240. Tvede M, Rask-Madsen J. Bacteriotherapy for chronic
relapsing Clostridium difficile diarrhoea in six patients.
Lancet. 1989;1:1156-1160.
241. Gerding DN, Kelly CP, Rahav G, et al. Bezlotoxumab
for prevention of recurrent C. difficile infection in

relapsing Clostridium difficile disease in mice. PLoS 239. Wadhwa A, et al. High risk of post-infectious patients at increased risk for recurrence. Clin Infect Dis.
Pathog. 2012;8. e1002995. irritable bowel syndrome in patients with Clostridium 2018;67:649-656.
237. Reeves AE, Koenigsknecht MJ, Bergin IL, et al. difficile infection. Aliment Pharmacol Ther. 2016;44:
Suppression of Clostridium difficile in the Gastrointestinal 576-582.

Descargado para Anonymous User (n/a) en National Autonomous University of Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en noviembre 23, 2023. Para
uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2023. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.