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68 ANTIDEPRESIVOS CÍCLICOS
Matthew Valento y Erica L. Liebelt

HISTORIA Y EPIDEMIOLOGÍA en los receptores del SNC. Mientras que las aminas terciarias, especialmente la

El términoantidepresivo cíclico(CA) se refiere a un grupo de xenobióticos clomipramina, son inhibidores más potentes de la recaptación de serotonina, las aminas

farmacológicamente relacionados que se utilizan para el tratamiento de la depresión, secundarias son inhibidores más potentes de la recaptación de noradrenalina. Aunque estas

el dolor neurálgico, las migrañas, la enuresis y el trastorno por déficit de atención con acciones farmacológicas formaron la base de la hipótesis de las monoaminas sobre la

hiperactividad (TDAH). La mayoría de las CA tienen al menos tres anillos en su depresión en la década de 1960, las acciones antidepresivas de estos fármacos parecen ser

estructura química. Incluyen los antidepresivos tricíclicos tradicionales (ATC) mucho más complejas.

imipramina, desipramina, amitriptilina, nortriptilina, doxepina, trimipramina, La “hipótesis de la sensibilidad del receptor de la acción de los fármacos antidepresivos”

protriptilina y clomipramina, así como otros compuestos cíclicos como los postula que después de la administración crónica de AC, las alteraciones en la sensibilidad

antidepresivos tetracíclicos, maprotilina y dibenzoxapina amoxapina. de varios receptores son responsables de los efectos antidepresivos. La administración

La imipramina fue el primer ATC utilizado para el tratamiento de la depresión a finales crónica de CA altera el número o la función de los receptores centrales β-adrenérgicos y de

de la década de 1950. Sin embargo, la síntesis del iminodibencilo, el núcleo “tricíclico” de la serotonina. Además, los CA modulan la expresión génica del receptor de glucocorticoides y

imipramina, y la descripción de sus características químicas se remontan a 1889. provocan alteraciones a nivel genómico de otros receptores.8Es probable que todas estas

Estructuralmente relacionada con las fenotiazinas, la imipramina se desarrolló originalmente acciones desempeñen un papel en los efectos antidepresivos de los AC.

como un hipnótico para pacientes agitados o psicóticos y se descubrió por casualidad que Los mecanismos farmacológicos adicionales de los CA son responsables de sus efectos

alivia la depresión. Desde la década de 1960 hasta finales de la de 1980, los ATC fueron el secundarios con la dosis terapéutica y los efectos clínicos después de una sobredosis. Todos

principal tratamiento farmacológico para la depresión en los Estados Unidos. Sin embargo, a los CA son antagonistas competitivos de los receptores muscarínicos de acetilcolina, aunque

principios de la década de 1960, las toxicidades cardiovasculares y del sistema nervioso tienen diferentes afinidades. Los CA también antagonizan los receptores α-adrenérgicos

central (SNC) fueron reconocidas como complicaciones importantes en pacientes con periféricos. Los efectos más destacados de la sobredosis de CA resultan de la unión a los
1

sobredosis de ATC. Los AC más nuevos desarrollados en las décadas de 1980 y 1990 fueron canales de sodio cardíacos, que también se describe como un efecto estabilizador de la

diseñados para disminuir algunos de los efectos adversos de los ATC más antiguos, mejorar membrana.Figura 68-1) (Capítulo 15). Los ATC son potentes inhibidores de los receptores de

el índice terapéutico y reducir la incidencia de toxicidad grave. La epidemiología de la histamina postsinápticos centrales y periféricos.

intoxicación por CA ha evolucionado significativamente en los últimos 30 años, como

resultado en gran parte de la introducción de los inhibidores selectivos de la recaptación de
serotonina (ISRS y SSNRI) y otros antidepresivos más nuevos para el tratamiento de la TABLA 68-1Antidepresivos cíclicos: clasificación por estructura química
depresión. Aunque el uso de AC para la depresión ha disminuido, han surgido otras
Aminas terciarias
indicaciones médicas, como dolor crónico, trastornos del sueño, trastorno obsesivo-
compulsivo y, particularmente en niños, enuresis y TDAH, lo que ha provocado su uso Amitriptilina
continuo.19,87Los antidepresivos son una de las principales causas de autointoxicación clomipramina
relacionada con las drogas en el mundo desarrollado, principalmente debido a su fácil doxepina
disponibilidad para las personas con depresión o dolor crónico que, en virtud de sus norte
imipramina
CH3
enfermedades, tienen un alto riesgo de sufrir una sobredosis. Sin embargo, a pesar del
trimipramina Imipramina CH2CH2CH2norte
aumento en el uso y las sobredosis de ISRS, los pacientes con sobredosis de ATC siguen CH3
teniendo una mayor incidencia de hospitalización y mortalidad que aquellos con sobredosis
de ISRS y continúan estando entre los principales xenobióticos asociados con muertes Aminas secundarias
notificadas a los centros de control de intoxicaciones (cap. 130).
desipramina
A pesar de la aparición de los ISRS a principios de la década de 1990, los consultorios pediátricos
todavía prescriben con frecuencia ATC para muchas de las afecciones mencionadas anteriormente.
Nortriptilina

Desde que la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. de octubre de 2004 protriptilina

advirtiera sobre el mayor riesgo de comportamiento suicida asociado con el uso de antidepresivos, CH3
varios informes describen disminuciones significativas en la dispensación de antidepresivos en niños CHCH2CH2norte
Nortriptilina h
en comparación con las tendencias históricas.25

Sin embargo, es probable que la intoxicación por CA siga estando entre las ingestiones no
amoxapina norte
intencionales de drogas más letales en niños más pequeños porque sólo una o dos pastillas
para adultos pueden producir efectos clínicos graves en niños pequeños.
norte

FARMACOLOGÍA norte

Los ATC se clasifican en aminas terciarias y secundarias según la presencia de

cl
un grupo metilo en la cadena lateral de la propilamina (Tabla 68-1). Las aminas
terciarias amitriptilina e imipramina se metabolizan a aminas secundarias oh
nortriptilina y desipramina, respectivamente, que a su vez se comercializan
como antidepresivos. En dosis terapéuticas, los AC producen efectos maprotilina CH3
CH2CH2CH2norte
farmacológicos similares en el sistema autónomo, el SNC y el sistema h
cardiovascular. Sin embargo, se pueden distinguir entre sí por sus potencias
relativas y perfiles de efectos secundarios.124
En dosis terapéuticas, los AC inhiben la recaptación presináptica de noradrenalina o
serotonina, aumentando funcionalmente la cantidad de estos neurotransmisores.

1044
 CAPITULO 68•ANTIDEPRESIVOS CÍCLICOS 1045

+ 30 baja y variable, aunque el metabolismo se satura en caso de sobredosis, aumentando la

biodisponibilidad.
N / A+ mV California2+
Los CA son altamente lipófilos y poseen volúmenes de distribución grandes y
variables (15 a 40 L/kg). Se distribuyen rápidamente al corazón, cerebro, hígado y
– 90
t riñón, en los que la proporción entre tejido y plasma generalmente excede 10:1. El
coeficiente de partición octanol/agua (log P) es una medida de solubilidad en lípidos
+++++++ citada con frecuencia; el log D representa Log P a pH fisiológico, una medida más
representativa. Algunos ejemplos de valores de log D para AC son amitriptilina, 3,96;
Despolarización
N / A+ California2+
nortriptilina, 2,86; imipramina, 2,06; desipramina, 1,05; y doxepina, 2,93.

Menos del 2% de la dosis ingerida está presente en la sangre varias horas después de la

A sobredosis y las concentraciones séricas de CA disminuyen de forma biexponencial. Las CA

+ 30 se unen ampliamente a la glicoproteína ácida α (AAG) en el plasma, aunque se observa una
1
unión diferencial entre las CA específicas.2Los cambios en la concentración de AAG o el pH
N / A+
mV California2+
pueden alterar la unión y el porcentaje de fármaco libre o no unido.94.106Específicamente, un
pH sanguíneo bajo (que ocurre a menudo en un paciente gravemente intoxicado) aumenta
– 90
t la cantidad de fármaco libre, haciéndolo más disponible para ejercer sus efectos. Esta

California
propiedad sirve como base para la terapia de alcalinización (ver más adelante).
++++
Despolarización Los CA sufren desmetilación, hidroxilación aromática y conjugación con
N / A+
California2+ glucurónido de los hidroximetabolitos. Las aminas terciarias imipramina y
amitriptilina se desmetilan a desipramina y nortriptilina, respectivamente. Los
metabolitos hidroxi de las aminas terciarias y secundarias son
B farmacológicamente activos y contribuyen a la toxicidad. Los metabolitos de los
HCO3–
HCO3– + 30
glucurónidos están inactivos.
N / A+
+ Las diferencias genéticas en la actividad del CYP2D6, que son responsables de la
HCO3– N / A
HCO3– mV California2+
hidroxilación de la imipramina y la desipramina, explican una amplia variabilidad
N / A+
N / A+ interindividual en el metabolismo y las concentraciones séricas en estado estacionario.18Se
– 90
t informa que los “metabolizadores lentos” se recuperan más lentamente de una sobredosis o
demuestran toxicidad con dosis terapéuticas, lo cual es un factor de riesgo importante para

+++++++ alcanzar altas concentraciones séricas de CA.47.116

Despolarización
N / A+ California2+
C Las vidas medias de eliminación de dosis terapéuticas de AC varían de 7 a 58 horas (54 a
FIGURA 68-1.Efectos de los antidepresivos cíclicos (AC) sobre el canal rápido de
sodio. (A) El sodio despolariza la célula, lo que propaga la conducción, permitiendo la
despolarización cardíaca completa, y abre el Ca dependiente del voltaje.2+
canales, produciendo contracción. (B) Los CA y otros bloqueadores de los canales de sodio
alteran la conformación del canal de sodio, disminuyendo la velocidad de aumento del
potencial de acción, lo que produce efectos tanto dromotrópicos como inotrópicos
negativos. (C) Levantando el Na+El gradiente a través del canal de sodio afectado acelera la
tasa de aumento del potencial de acción, contrarrestando los efectos inducidos por el
fármaco. El aumento del pH elimina la CA del sitio de unión al Na+canal. Ver Figura 68-3para
los efectos observados en el electrocardiógrafo.
Finalmente, los CA interfieren con la conductancia del cloruro al unirse al sitio de la
picrotoxina en el complejo ácido γ-aminobutírico (GABA)-cloruro.112
La amoxapina es una dibenzoxazepina CA derivada del antipsicótico activo loxapina.
Aunque tiene una estructura de tres anillos, este fármaco tiene poca similitud con los otros
tricíclicos. Es un potente inhibidor de la recaptación de noradrenalina, no tiene ningún efecto
sobre la recaptación de serotonina y bloquea los receptores de dopamina. La maprotilina es
un antidepresivo tetracíclico que bloquea predominantemente la recaptación de
noradrenalina. Ambos AC tienen un perfil tóxico ligeramente diferente al de los ATC
tradicionales.59,61,124
El metabolismo de los CA también se ve influido por la ingestión concomitante de etanol y
otros xenobióticos que inducen o inhiben CYP2D6 (cap. 11 y apéndice). Es probable que el
aumento de las concentraciones plasmáticas de CA en pacientes adultos mayores se deba a
una disminución del aclaramiento renal.100
92 horas para la protriptilina), con vidas medias aún más largas en los adultos mayores. Las
vidas medias también se prolongan después de una sobredosis como resultado del
metabolismo saturable. Una pequeña fracción (15 a 30%) de la eliminación de CA se produce
a través de la secreción biliar y gástrica. Luego, los metabolitos se reabsorben en la
circulación sistémica, lo que da lugar a la recirculación enterohepática y enterogástrica y
reduce su excreción fecal. Finalmente, menos del 5% de los AC se excretan sin cambios por el
riñón.
FISIOPATOLOGÍA
Los CA retardan la recuperación de la inactivación del canal rápido de sodio, frenando
la fase 0 de despolarización del potencial de acción en el sistema distal de His-
Purkinje y el miocardio ventricular.Higos. 68-1y15-2y Cap. 15). La despolarización
alterada dentro del sistema de conducción ventricular ralentiza la propagación de la
despolarización ventricular, que se manifiesta como una prolongación del complejo
QRS en el electrocardiograma (ECG).Higos. 68-2 y68-3). La rama derecha tiene un
período refractario relativamente más largo y se ve afectada de manera
desproporcionada por xenobióticos que retardan la conducción intraventricular. Esta
desaceleración de la despolarización da como resultado un desplazamiento hacia la
derecha de los 40 ms terminales (T40-ms) del eje QRS y el patrón de bloqueo de rama
derecha que se observa en el ECG de pacientes expuestos o sobredosis de un CA.126

FARMACOCINÉTICA Y TOXICOCINÉTICA
En dosis terapéuticas, los CA se absorben rápida y casi completamente en el tracto
gastrointestinal (GI), con concentraciones máximas de 2 a 8 horas después de la
administración de una dosis terapéutica. Son bases débiles (pK alta). En caso de sobredosis,
a
la disminución de la motilidad gastrointestinal causada por los efectos anticolinérgicos y la
ionización del ácido gástrico retrasa la absorción de CA. Debido al extenso metabolismo de
primer paso en el hígado, la biodisponibilidad oral de los AC es
Debido a que los CA son débilmente básicos, se ionizan cada vez más a
medida que cae el pH ambiental y menos ionizados a medida que aumenta el
pH. Por lo tanto, cambiar el pH ambiental altera su unión al canal de sodio. Esto
probablemente ocurre porque el 90% de la unión del CA al canal de sodio
ocurre en estado ionizado, la alcalinización de la sangre facilita el movimiento
del CA desde el canal de sodio hidrófilo hacia la membrana lipídica (Antídotos
en profundidad: A5).
1046
La taquicardia sinusal es causada por los efectos antimuscarínicos,
vasodilatadores (taquicardia refleja) y simpaticomiméticos de los AC. La taquicardia
de complejo ancho representa más comúnmente una taquicardia sinusal de
conducción aberrante que una taquicardia ventricular. Sin embargo, al prolongar la
conducción anterógrada, puede producirse una conducción ventricular no uniforme,
lo que da lugar a arritmias ventriculares por reentrada.
Los estudios electrofisiológicos en un modelo canino demuestran que la
prolongación de la duración del complejo QRS depende de la frecuencia, un efecto
característico de los antiarrítmicos de clase IA de Vaughn Williams (cap. 57). Además,
la inducción farmacológica de la bradicardia previene o reduce la taquicardia de
complejo ancho al dar tiempo para que el canal de sodio se recupere de la
inactivación.4,103Sin embargo, debido a que la bradicardia afecta negativamente al
gasto cardíaco, no se recomienda la inducción de bradicardia.
Un patrón de ECG de Brugada, específicamente tipo 1 o patrón “coved”, rara
vez se asocia con una sobredosis de CA. El síndrome de Brugada se origina por
un cambio estructural en el canal de sodio miocárdico que resulta en
alteraciones funcionales del canal de sodio similares a las causadas por las CA.
Es posible que esta pequeña cohorte de pacientes tenga síndrome de
11,83
Brugada subclínico que fue descubierto por la CA (cap. 15).
La prolongación del intervalo QT también ocurre en el contexto tanto del uso
terapéutico como de la sobredosis de AC. Esta aparente prolongación de la repolarización se
debe principalmente a una despolarización lenta (es decir, prolongación del complejo QRS).
RE 68-2.(A) El electrocardiógrafo (ECG) muestra un cardias de complejo ancho con una
duración variable del complejo QRS (mínimo, 220 ms). (B) El ECG se inicia después de la
presentación después de la administración de bicarbonato de sodio, con un estrechamiento
de la duración del complejo QRS a 140 ms y una amplitud e R en aV de 6,0 mm. (C) El ECG 9
horas después
R
de la presentación muestra un mayor estrechamiento del complejo QRS a 80
ms y una disminución de la amplitud de R en aV a 4,5 mm.(Reproducido con autorización de Liebelt
EL. EstrategiasR de manejo específicas para la toxicidad cardiovascular por sobredosis de
antidepresivos tricíclicos: el papel fundamental de la alcalinización y la carga de sodio. Atención de
emergencia del pediatra. 1998 agosto;14(4):293-298.)
en lugar de una repolarización alterada.99Aunque la prolongación del intervalo
QT predispone al desarrollo de torsade de pointes, esta arritmia es poco común
en pacientes con intoxicación por CA donde la taquicardia es prominente.
La hipotensión es causada por depresión miocárdica directa secundaria a una función
alterada del canal de sodio, que interrumpe el posterior acoplamiento excitación-contracción
de los miocitos y altera la contractilidad cardíaca. La vasodilatación periférica por el bloqueo
α-adrenérgico por parte de los CA también contribuye de manera destacada a la hipotensión
postural. Además, la regulación negativa de los receptores adrenérgicos mitiga la respuesta
fisiológica a las catecolaminas.82
La agitación, el delirio y la depresión sensorial se deben principalmente a efectos
anticolinérgicos y antihistamínicos centrales. Los detalles sobre el mecanismo exacto de las
convulsiones inducidas por CA siguen siendo difíciles de alcanzar. Las convulsiones cíclicas
inducidas por antidepresivos pueden deberse a una combinación de una mayor
concentración de monoaminas (particularmente norepinefrina), antagonismo muscarínico,
alteración de los canales neuronales de sodio e inhibición de GABA.84
El síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) ocurre en el contexto de una
sobredosis de CA. En un estudio, la exposición a amitriptilina provocó vasoconstricción y
broncoconstricción relacionada con la dosis en pulmones de rata aislados.115Muchas
sustancias implicadas en el SDRA, como el factor activador de plaquetas y la activación de la
proteína quinasa, fueron importantes en la mediación del deterioro de la función pulmonar
inducido por la amitriptilina en este modelo experimental. Otro modelo animal demostró
que la intoxicación aguda por amitriptilina provoca aumentos dependientes de la dosis en

A. AV normalR
QRS
duración
onda Q
B. AV anormalR
onda R
onda Q
QRS
duración
FIGURA 68-3.(A) Complejo QRS normal en derivación aVR. (B) Complejo QRS anormal en
un paciente con intoxicación por antidepresivos (CA) cíclicos. La onda R en la derivación
aV se mide como
R
la altura máxima en milímetros de la desviación terminal hacia arriba
en el complejo QRS. En este ejemplo, la duración del complejo QRS se prolonga, lo que
indica una intoxicación significativa por CA.
presión de la arteria pulmonar, edema pulmonar y vasoconstricción sostenida que
podría atenuarse mediante la inhibición de los canales de calcio o un donante de
óxido nítrico.72
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
El perfil tóxico es cualitativamente el mismo para todos los ATC de primera generación, pero
es ligeramente diferente para algunos de los otros AC.124La progresión de la toxicidad clínica
es impredecible y, a menudo, rápida. Los pacientes comúnmente acuden al departamento
de emergencias (DE) con anomalías clínicas aparentes mínimas, solo para desarrollar
toxicidad cardiovascular y del SNC potencialmente mortal en cuestión de horas.
Los CA tienen un índice terapéutico estrecho, lo que significa que un pequeño aumento
en la concentración sérica por encima del rango terapéutico produce toxicidad. La ingestión
aguda de 10 a 20 mg/kg de la mayoría de los AC causa manifestaciones cardiovasculares y
del SNC importantes (dosis terapéutica, 2 a 4 mg/kg/día). Por tanto, en adultos, la ingestión
de más de 1 g de CA suele asociarse con efectos potencialmente mortales. En una serie de
niños con exposición involuntaria a TCA, todos los pacientes con ingestiones informadas de
más de 5 mg/kg manifestaron toxicidad clínica.78
Toxicidad aguda
La mayor parte de la toxicidad informada por los CA se deriva de pacientes con
ingestiones agudas, especialmente en pacientes que toman el medicamento de
forma crónica. Las manifestaciones clínicas de estas dos cohortes no parecen ser
diferentes y la mayoría de los estudios no distinguen entre ellas.
Toxicidad cardiovascular aguda
La toxicidad cardiovascular es la principal responsable de la morbilidad y mortalidad
atribuidas a las AC. La hipotensión refractaria causada por depresión miocárdica es la
causa más común de muerte por sobredosis de CA.20,114La hipoxia, la acidosis, la
depleción de volumen, las convulsiones o la ingestión concomitante de otros
fármacos cardiodepresivos o vasodilatadores exacerban la hipotensión y predisponen
a la arritmia ventricular.69.118
La arritmia más común observada después de una sobredosis de CA es la taquicardia sinusal
(frecuencia, 120 a 160 latidos/min en un adulto), y este hallazgo está presente en la mayoría de los
pacientes con intoxicación clínicamente significativa por TCA. El ECG normalmente
CAPITULO 68•ANTIDEPRESIVOS CÍCLICOS 1047
demuestra un retraso en la conducción intraventricular que se manifiesta como un
desplazamiento hacia la derecha del eje del complejo QRS T40-ms y una prolongación de la
duración del complejo QRS. Estos hallazgos se pueden utilizar para identificar y estratificar el
riesgo de los pacientes con intoxicación por CA (consulte Pruebas de diagnóstico). La
prolongación del intervalo PR, el complejo QRS y el intervalo QT puede ocurrir en el contexto
de cantidades tanto terapéuticas como tóxicas de ATC.74
La taquicardia de complejo ancho es la arritmia característica potencialmente mortal
que se observa en pacientes con toxicidad grave.Figura 68-2). La taquicardia ventricular a
menudo es difícil de distinguir de la taquicardia sinusal de conducción aberrante que ocurre
con mayor frecuencia. En los primeros casos, la onda P precedente puede no ser evidente
debido a una conducción auriculoventricular prolongada, un intervalo QRS ensanchado o
ambos. La taquicardia ventricular ocurre con mayor frecuencia en pacientes con duración
prolongada del complejo QRS o hipotensión.69.118
Las arritmias fatales son raras porque la taquicardia ventricular y la fibrilación ocurren en
sólo aproximadamente el 4% de todos los casos.41,92Tanto el patrón de ECG de Brugada tipo I
como la torsade de pointes son poco comunes en la sobredosis aguda de TCA.
Toxicidad aguda del sistema nervioso central
La alteración del estado mental y las convulsiones son las principales manifestaciones
de toxicidad del SNC. El delirio, la agitación o el comportamiento psicótico con
alucinaciones probablemente se deben al antagonismo de los receptores
muscarínicos e histaminérgicos. Estas alteraciones de la conciencia suelen ir seguidas
de letargo, al que sigue una rápida progresión al coma. La duración del coma es
variable y no necesariamente se correlaciona ni ocurre concomitantemente con
anomalías del ECG.61
Las convulsiones suelen ser generalizadas y breves y ocurren con mayor frecuencia dentro de 1
a 2 horas después de la ingestión.28La incidencia de convulsiones es similar a la taquicardia
ventricular y se estima que ocurre en aproximadamente el 4% de los pacientes que presentan
sobredosis y el 13% de los casos fatales.128El estado epiléptico es poco común. El deterioro abrupto
del estado hemodinámico, concretamente hipotensión y arritmias ventriculares, a menudo se
desarrolla durante o pocos minutos después de una convulsión.28,69,118
Este rápido deterioro cardiovascular probablemente sea el resultado de una acidemia inducida por
convulsiones que exacerba la toxicidad cardiovascular. El riesgo de convulsiones en pacientes con
sobredosis de CA aumenta en aquellos que reciben terapia a largo plazo o que tienen otros factores
de riesgo como antecedentes de convulsiones, traumatismo craneoencefálico o abstinencia
concomitante de fármacos.110En pacientes intoxicados con CA también se presentan mioclonías y
síntomas extrapiramidales, y se informa cerebelitis.119
La interrupción de los AC produce un síndrome de interrupción del fármaco en algunos
pacientes, que se caracteriza por malestar gastrointestinal y somático, alteraciones del
sueño, trastornos del movimiento y manía.37
Otros efectos clínicos
Los efectos anticolinérgicos pueden ocurrir temprano o tarde en el curso de la toxicidad por
CA. Las pupilas están dilatadas y poco reactivas a la luz. Otros efectos anticolinérgicos
incluyen sequedad de boca, piel seca y enrojecida, retención urinaria e íleo. Aunque
destacados, estos hallazgos suelen ser intrascendentes.
Las complicaciones pulmonares notificadas incluyen SDRA, neumonitis por
aspiración e insuficiencia orgánica multisistémica. El síndrome de dificultad
respiratoria aguda se debe a aspiración, hipotensión, infección pulmonar y
administración excesiva de líquidos, junto con los efectos tóxicos primarios de los AC.
107,109 Se informan isquemia intestinal, pseudoobstrucción y pancreatitis en pacientes
con sobredosis de CA.80
La muerte causada directamente por la toxicidad de CA generalmente ocurre en las
primeras horas después de la presentación y es secundaria a la hipotensión refractaria en
los pacientes que llegan a los centros de atención médica. Las muertes tardías (>1 a 2 días
después de la presentación) suelen ser secundarias a otros factores como neumonitis por
aspiración, SDRA por hipotensión refractaria o infección.21
Toxicidad crónica
La toxicidad crónica de la CA generalmente se manifiesta como efectos secundarios
exagerados, como sedación y taquicardia sinusal, o se identifica por concentraciones
supraterapéuticas del fármaco en la sangre en ausencia de una sobredosis aguda.39A
diferencia de los pacientes con intoxicación crónica por teofilina y aspirina, la toxicidad
crónica por CA no parece causar efectos potencialmente mortales.
1048 PARTE C•LA BASE CLÍNICA DE LA TOXICOLOGÍA MÉDICA
Una escasa literatura describe el curso clínico de esta cohorte. Sin embargo, un
informe de caso describió una sobredosis crónica de amitriptilina en un niño (15 mg/
kg al día durante 1 mes) que provocó estado epiléptico y anomalías importantes de la
conducción cardíaca, pero un resultado neurológico normal.26El análisis genético
mostró dos copias de alelos de tipo salvaje para los genes responsables de la
actividad de CYP2D6, y concluyó que el paciente no era un "metabolizador rápido".
Los autores presentan varios posibles mecanismos de protección que ilustran aún
más la complejidad de este fármaco, su metabolismo y toxicidad. Estos incluyen un
perfil farmacogenómico único que produce un perfil de receptor o vía metabólica
anormal (p. ej., polimorfismo en el gen de los canales rápidos de sodio del miocardio),
otro xenobiótico que causa una interacción farmacológica beneficiosa y el efecto
protector de otros medicamentos que el paciente estaba tomando. —guanfacina y
clonidina: medicamentos adrenérgicos que pueden haber ofrecido algún efecto
protector contra el bloqueo α-adrenérgico causado por la amitriptilina.
Varios informes describen la muerte súbita en niños que toman dosis
terapéuticas de AC.96,98,117Se postulan mecanismos como prolongación del intervalo QT
con torsade de pointes resultante, retrasos avanzados en la conducción
auriculoventricular, fluctuaciones de la presión arterial y taquicardia ventricular,
aunque se desconoce si alguno de estos efectos contribuyó a las muertes. Los
estudios prospectivos que utilizaron ECG de 12 derivaciones, registros de ECG de 24
horas y ecocardiografía Doppler en niños que recibieron dosis terapéuticas de AC no
lograron encontrar anomalías cardíacas significativas en comparación con los niños
que no tomaron AC.14,31Sin embargo, se recomienda que no se inicien ni continúen las
AC en ningún niño con un intervalo QT en reposo superior a 450 ms o con bloqueo de
rama.34Esta es un área de investigación en curso porque resulta problemática a la
hora de tomar decisiones sobre las intervenciones farmacoterapéuticas.
Toxicidad única de los antidepresivos cíclicos "atípicos"
Aunque la incidencia de toxicidad cardiovascular grave es menor en pacientes con
sobredosis de amoxapina, la incidencia de convulsiones es significativamente mayor
que con los AC tradicionales.61,71Además, las convulsiones son más frecuentes o se
produce un estado epiléptico.83De manera similar, la incidencia de convulsiones,
arritmias cardíacas y duración del coma son mayores con la toxicidad de maprotilina
en comparación con las AC.59
PRUEBAS DE DIAGNÓSTICO
Las pruebas de diagnóstico para pacientes con intoxicación por CA se basan principalmente en
pruebas indirectas junto a la cama (ECG) y otros análisis de laboratorio cualitativos. La cuantificación
de la concentración de CA proporciona poca ayuda en el tratamiento agudo de pacientes con
sobredosis de CA, pero proporciona información complementaria para respaldar el diagnóstico.
Electrocardiografía
El ECG proporciona información diagnóstica importante y predice la toxicidad clínica después
de una sobredosis de CA. La toxicidad produce cambios distintivos y diagnósticos en el ECG
que permiten un diagnóstico temprano y una terapia dirigida incluso cuando la historia
clínica y el examen físico no son confiables.
Un desplazamiento del eje T40 ms hacia la derecha es un indicador sensible de la presencia de fármaco.22,86,126
Un vector complejo QRS terminal entre 130 grados y 270 grados discriminó entre 11
pacientes con exámenes toxicológicos positivos para CA y 14 pacientes con resultados
negativos en los exámenes toxicológicos.86En un informe, los valores predictivos
positivos y negativos de este parámetro de ECG para la ingestión de CA fueron del
66% y el 100%, respectivamente, en una población de 299 pacientes con sobredosis
general. Un estudio retrospectivo informó que un paciente intoxicado con CA tenía
8,6 veces más probabilidades de tener un eje T40-ms superior a 120 grados que un
paciente no intoxicado con CA.126Este parámetro fue un indicador más sensible del
estado mental alterado inducido por CA, pero no necesariamente de convulsiones o
arritmia. Un eje terminal anormal hacia la derecha se estima fácilmente observando
una deflexión negativa (onda S terminal) en las derivaciones I y aV y unal deflexión
positiva (onda R terminal) en la derivación aV (Figura
R
68-3).
La duración máxima del complejo QRS de la derivación de la extremidad es un parámetro de
ECG de fácil medición que es un indicador sensible de toxicidad. Una investigación histórica informó
que el 33% de los pacientes con una duración del complejo QRS de derivación de una extremidad
mayor o igual a 100 ms desarrollaron convulsiones y el 14% desarrollaron arritmias ventriculares.
No se produjeron convulsiones ni arritmias en esos pacientes.
dieciséis
cuya duración del complejo QRS permaneció inferior a 100 ms. Hubo una incidencia
del 50% de arritmias ventriculares entre pacientes con una duración del complejo
QRS mayor o igual a 160 ms. No se produjeron arritmias ventriculares en pacientes
con una duración del complejo QRS inferior a 160 ms. Estudios posteriores
confirmaron que una duración del complejo QRS superior a 100 ms se asocia con una
mayor incidencia de toxicidad grave, incluido coma, necesidad de intubación,
hipotensión, convulsiones y arritmias, lo que convierte a este parámetro de ECG en
un indicador útil de toxicidad.22,66
También se ha informadoRque la evaluación del cable aV en un ECG de rutina predice la
toxicidad (Higos. 68-2y68–3). Cuando se estudiaron prospectivamente, 79 pacientes con
sobredosis aguda de CA demostraron que la amplitud de la onda R terminal y la relación de
las ondas R/S en la derivación
R
aV (RaV,
R
R/SaV)R eran significativamente mayores en pacientes
que desarrollaron convulsiones y arritmias ventriculares.66La sensibilidad de RaV = 3 mm y R/
SaV =R0,7 para predecir convulsiones
R
y arritmias fue comparable a la sensibilidad de un
complejo QRS con una duración superior a 100 ms.
El patrón de Brugada tipo 1 es similar a un bloqueo de rama derecha (rSR′),con
elevaciones del ST descendentes (“coved”) en las derivaciones precordiales derechas
(V1-V3) (cap. 15 yFiguras 15-12).11,83Este patrón no es muy sensible ni específico de la
toxicidad por CA, y se informa en pacientes con toxicidad por cocaína y fenotiazina,
así como en aquellos que reciben tratamiento antiarrítmico de clase IA. En una serie
de más de 400 pacientes con sobredosis de CA, se identificó un aumento significativo
de los resultados adversos (es decir, convulsiones, duración del complejo QRS
ensanchado e hipotensión) en aquellos pacientes con un patrón de ECG de Brugada
en comparación con aquellos que no tenían el patrón. .11Sin embargo, no hubo
muertes ni arritmias en los nueve pacientes con este patrón.
Se recomiendan ECG en serie porque los cambios del ECG son dinámicos. Los
parámetros del electrocardiógrafo siempre deben interpretarse junto con la
presentación clínica, la historia y el curso durante las primeras horas para ayudar en
la toma de decisiones con respecto a las intervenciones y la disposición.67
Pruebas de laboratorio
La determinación de las concentraciones séricas de CA tiene una utilidad limitada en la
evaluación y el tratamiento inmediatos de pacientes con sobredosis agudas. En un estudio,
las concentraciones séricas del fármaco no lograron predecir con precisión el desarrollo de
convulsiones o arritmias ventriculares.dieciséisLas propiedades farmacológicas de los AC (es
decir, grandes volúmenes de distribución, fase de absorción prolongada, vidas medias de
distribución largas, unión a proteínas dependiente del pH y la amplia variabilidad entre
pacientes de las vidas medias de eliminación terminal) explican el valor limitado de las
concentraciones séricas en este situación. Cualquier concentración por encima del rango
terapéutico (50 a 300 ng/ml, incluidos los metabolitos activos) se asocia con efectos adversos
y es una indicación para disminuir o suspender la medicación.
Aunque las concentraciones de CA superiores a 1000 ng/ml por lo general se asocian
con toxicidad clínica importante, como coma, convulsiones y arritmias, se produce toxicidad
potencialmente mortal en pacientes con concentraciones séricas inferiores a 1000 ng/ml.16,62
La toxicidad grave en concentraciones más bajas probablemente se debe a una serie de
factores, incluido el momento de la muestra en relación con la ingestión y las limitaciones
para medir la concentración en la sangre y no en el tejido afectado. Por lo general, las
concentraciones cuantitativas no pueden obtenerse fácilmente en la mayoría de los
laboratorios hospitalarios. Sin embargo, en muchos hospitales se encuentran disponibles
exámenes cualitativos para CA que utilizan una prueba de inmunoensayo con enzimas
multiplicadas. Desafortunadamente, se producen resultados falsos positivos con muchos
fármacos como la carbamazepina, la ciclobenzaprina, la tioridazina, la difenhidramina, la
quetiapina y la ciproheptadina (cap. 7). Por lo tanto, no se debe confiar en la presencia de un
CA en un ensayo cualitativo para confirmar el diagnóstico de intoxicación por CA en ausencia
de evidencia histórica o clínica que lo corrobore, y no se recomienda obtener estos
resultados de laboratorio.
Recientemente se validó un ensayo de espectrometría de masas en tándem con
cromatografía líquida de ultrapresión (UPLC-MS) capaz de cuantificar nueve fármacos CA en
menos de cinco minutos, aunque su aplicación clínica es limitada porque actualmente no
está ampliamente disponible.68
Las concentraciones cuantitativas son útiles para determinar la causa de la muerte en
pacientes con sospecha de sobredosis. Las concentraciones informadas en sobredosis letales
suelen oscilar entre 1.100 y 21.800 ng/ml. Sin embargo, cabe señalar que las
concentraciones de CA aumentan más de cinco veces debido a las reacciones postmortem.
 CAPITULO 68•ANTIDEPRESIVOS CÍCLICOS 1049

redistribución (Cap. 140).5La medición de la concentración de CA en el hígado o la Descontaminación Gastrointestinal

proporción entre fármaco y metabolito proporciona información adicional en el
contexto post mortem.
GESTIÓN
Cualquier persona con una ingestión sospechada o conocida de un CA requiere
evaluación y tratamiento inmediatos (Tabla 68-2). El paciente debe estar conectado a
un monitor cardíaco y se debe asegurar el acceso intravenoso. Se recomienda la
intubación temprana en pacientes con depresión del SNC o inestabilidad
hemodinámica debido al potencial de deterioro clínico rápido. Se debe obtener un
ECG de 12 derivaciones para todos los pacientes. Se deben realizar pruebas de
laboratorio, incluidas concentraciones de glucosa y electrolitos, a todos los pacientes
con estado mental alterado, así como análisis de gases en sangre para evaluar el
grado de acidemia y guiar la terapia de alcalinización. Se deben realizar
tempranamente intervenciones agresivas para el mantenimiento de la presión
arterial y la perfusión periférica para evitar daños irreversibles. Tanto los niños como
los adultos que reciben reanimación cardiopulmonar se han recuperado con éxito a
pesar de que los períodos de asistolia superan los 90 minutos.24,27,86,111Las opciones
para la descontaminación gastrointestinal se analizan en la siguiente sección.
TABLA 68-2Tratamiento de la toxicidad por antidepresivos cíclicos (CA)
Efecto tóxico Tratamiento
Los beneficios del lavado orogástrico para la toxicidad por CA no están respaldados por
ensayos controlados. Los beneficios potenciales de eliminar cantidades significativas de un
fármaco altamente tóxico deben sopesarse con los riesgos del procedimiento (cap. 5).17Las
acciones anticolinérgicas de algunos AC disminuyen el vaciado gástrico espontáneo, lo que
permite que el fármaco no absorbido permanezca en el estómago durante varias horas. Sin
embargo, debido al potencial de deterioro rápido del estado mental y convulsiones, no se
debe realizar lavado orogástrico en pacientes sin una vía aérea protegida. Como tal, este
procedimiento debe limitarse a pacientes que se presentan poco después de la ingestión
(dentro de las 2 horas) que ya se han sometido a intubación endotraqueal por estado mental
deprimido u otra toxicidad clínica. La intubación endotraqueal no debe realizarse con el
único fin de descontaminar el tubo digestivo. El lavado orogástrico en niños pequeños con
ingestiones no intencionales de AC puede estar asociado con más riesgos e
impracticabilidad, como el tamaño inadecuado del orificio de las sondas pediátricas, y menos
beneficios dada la cantidad de medicamento que normalmente se ingiere.
El carbón activado (AC) se recomienda en todos los pacientes que se presenten dentro
de las 2 horas posteriores a la ingestión con un estado mental normal y en pacientes con
estado mental alterado y vías respiratorias protegidas. Independientemente de la edad, una
dosis adicional de AC varias horas después es razonable en un paciente con intoxicación
grave en el que el fármaco no absorbido todavía puede estar presente en el tracto
gastrointestinal o en el caso de desorción de CA del AC. Es importante controlar el desarrollo
de íleo para prevenir complicaciones abdominales por dosis adicionales de AC.80

Ritmo sinusal con Bicarbonato de sodio: bolos IV de 1 a 2 mEq/kg a intervalos de 3 a 5 minutos

complejo QRS >100 ms
Taquicardia de complejo ancho
cardias o ventricular
taquicardia
Torsada de puntas
hipotensión
Convulsiones
para revertir la anomalía o hasta un pH sérico objetivo ≤7,55
Bicarbonato de sodio: 150 mEq en 1 litro de infusión continua DW al doble de la tasa
5
de mantenimiento hasta alcanzar el pH sérico objetivo ≤7,55
Ventilación controlada (si está clínicamente indicada para hipoventilación)
Bicarbonato de sodio: bolos IV de 1 a 2 mEq/kg a intervalos de 3 a 5 minutos
para revertir la anomalía o hasta un pH sérico objetivo ≤7,55
Bicarbonato de sodio: 150 mEq en 1 litro de infusión continua DW al doble de la tasa
5
de mantenimiento hasta alcanzar el pH sérico objetivo ≤7,55
Corregir hipoxia, acidemia, hipotensión.
Lidocaína para las arritmias refractarias a pesar de la administración de bicarbonato
de sodio: 1 mg/kg en bolo intravenoso lento seguido de una infusión de 20 a 50 mcg/
kg/min
Solución salina hipertónica (cloruro de sodio al 3%): 1-2 mEq/kg en bolo
Sulfato de magnesio 25-50 mg/kg (máximo 2 g) IV durante 2 min
Cardioversión DC seguida de
sulfato de magnesio o
Estimulación excesiva (precaución debido a la dependencia de la frecuencia de CA)
Bolos de cloruro de sodio al 0,9% (hasta 30 ml/kg)
Corregir hipoxia, acidemia
Bicarbonato de sodio: bolos IV de 1 a 2 mEq/kg a intervalos de 3 a 5 minutos
para revertir la anomalía o hasta un pH sérico objetivo ≤7,55
Bicarbonato de sodio: 150 mEq en 1 litro de infusión continua DW al doble de la tasa
5 de alcanzar un pH objetivo no superior a 7,50 o 7,55. Debido a que los AC se
de mantenimiento hasta alcanzar el pH sérico objetivo ≤7,55
Norepinefrina en dosis tituladas estándar
Benzodiazepinas
Asegure las vías respiratorias con intubación si es necesario.
Arritmias de complejo amplio, retrasos en la conducción e hipotensión
La base del tratamiento para tratar las arritmias de complejo amplio y revertir los
retrasos de la conducción y la hipotensión es la combinación de alcalinización sérica y
carga de sodio. El aumento de la concentración extracelular de sodio, o carga de
sodio, anula el bloqueo efectivo de los canales de sodio, presumiblemente a través de
efectos de gradiente.Figura 68-1). Estudios controlados in vitro e in vivo en varios
modelos animales demuestran que el bicarbonato de sodio hipertónico reduce
eficazmente la prolongación del complejo QRS, aumenta la presión arterial y revierte
o suprime las arritmias ventriculares causadas por CA.89,102-104Estos estudios mostraron
un claro beneficio del bicarbonato de sodio hipertónico en comparación con la
hiperventilación, el cloruro de sodio hipertónico o las soluciones tampón no sódicas.
Una revisión sistemática de todos los estudios en animales y humanos reveló que la
terapia de alcalinización era la terapia más beneficiosa para las arritmias y el shock
consiguientes.15(Antídotos en profundidad: A5).
La dosis óptima y el modo de administración del bicarbonato de sodio hipertónico
y las indicaciones para iniciar y finalizar este tratamiento no están respaldados por
estudios clínicos controlados. En cambio, la información se extrapola de estudios en
animales, experiencia clínica y comprensión de los mecanismos fisiopatológicos de la
toxicidad de la CA. Inicialmente se recomienda un bolo o infusión rápida durante
varios minutos de bicarbonato de sodio hipertónico (1 a 2 mEq/kg).76.108Se
recomiendan bolos adicionales cada 3 a 5 minutos hasta que la duración del complejo
QRS se estreche y la hipotensión mejore.Figura 68-2). El pH de la sangre debe
controlarse cuidadosamente después de varios bolos de bicarbonato, con el objetivo
redistribuyen desde los tejidos a la sangre en varias horas, es razonable comenzar
una infusión continua de bicarbonato de sodio para mantener el pH en este rango.
Aunque diluir bicarbonato de sodio en dextrosa al 5% en agua e infundirlo
lentamente lo hace menos capaz de aumentar el gradiente de sodio a través de la

Corrija la hipoxia y la acidemia.

Infusión continua de midazolam o propofol si fallan las
benzodiazepinas
Parálisis neuromuscular o anestesia general con monitorización
célula, los efectos beneficiosos de la elevación del pH aún justifican su uso una vez
estabilizado el paciente. No hay evidencia que respalde la alcalinización profiláctica en
ausencia de toxicidad cardiovascular (p. ej., duración del complejo QRS < 100 ms).
Además, la alcalinización inevitablemente disminuye en el potasio y el calcio ionizado,

EEG si todas las demás medidas fallan

Envenenamiento refractario
Si las terapias estándar fallan, ILE para paro cardíaco
Circulación mecánica extracorpórea (ECMO, bypass cardiopulmonar); No
hay evidencia que apoye la hemodiálisis o la hemoperfusión.
lo que produce una prolongación del intervalo QT y potencialmente contribuye a
otras arritmias. El cloruro de sodio hipertónico (3% NaCl) revierte la cardiotoxicidad
en varios estudios con animales,49,77,89y numerosos informes y una amplia experiencia
clínica respaldan su eficacia en humanos.15,50,51,79
Sin embargo, la dosis de solución salina hipertónica para la intoxicación por CA nunca ha

CC = corriente continua; DW = dextrosa 5% en agua; ECMO = oxigenación por membrana sido evaluada en humanos para determinar su seguridad o eficacia, y la dosis sugerida por
5
extracorpórea; EEG = electroencefalografía; ILE = emulsión lipídica intravenosa; IV = intravenoso. estudios en animales (hasta 15 mEq/kg) excede la cantidad que la mayoría de los médicos
1050 PARTE C•LA BASE CLÍNICA DE LA TOXICOLOGÍA MÉDICA
consideraría seguro (1-2 mEq/kg). El cloruro de sodio hipertónico se asocia con una
acidosis metabólica hiperclorémica, un efecto no deseado que destaca uno de los
beneficios del bicarbonato de sodio hipertónico. Sin embargo, es razonable
administrar solución salina hipertónica en situaciones en las que no es posible la
alcalinización con bicarbonato de sodio. El acetato de sodio es un posible tratamiento
alternativo si no se dispone de bicarbonato de sodio, aunque no se puede administrar
en forma de bolo rápido porque las concentraciones altas de acetato provocan
hipotensión.85
La hiperventilación de un paciente intubado es un método de alcalinización sérica
más rápido y fácilmente valorable, pero no es tan eficaz como el bicarbonato de sodio
para revertir la cardiotoxicidad.55,76La hiperventilación y la administración simultánea
de bicarbonato de sodio pueden provocar una alcalemia profunda y sólo deben
realizarse con extrema precaución y control cuidadoso del pH sérico. La
hiperventilación sin administración de bicarbonato es una alternativa razonable en
pacientes con SDRA o insuficiencia cardíaca congestiva en quienes está
contraindicada la administración de grandes cantidades de sodio.
Se debe administrar alcalinización y carga de sodio con bicarbonato de sodio hipertónico
o solución salina hipertónica junto con ventilación controlada (si está clínicamente indicada)
a todos los pacientes con sobredosis de CA que presenten toxicidad cardiovascular
importante. Las indicaciones incluyen retrasos en la conducción (complejo QRS >100 ms) e
hipotensión. Es imperativo iniciar el tratamiento hasta que se descarte la toxicidad por CA
debido al riesgo de deterioro rápido y precipitado. Aunque comúnmente se supone, no está
claro si el hecho de que el complejo QRS no se estreche con el tratamiento con bicarbonato
de sodio excluye la toxicidad de la CA.
Tampoco está claro si la alcalinización y la carga de sodio son efectivas para
revertir el patrón de Brugada. La escasa literatura disponible es equívoca.12,83Es
prudente administrar bicarbonato de sodio en presencia de un presunto patrón de
Brugada inducido por CA, especialmente con signos concomitantes de otra toxicidad
por CA.
La alcalinización debe continuar durante al menos 12 a 24 horas después de que
el ECG se haya normalizado debido a la redistribución del fármaco desde el tejido. Sin
embargo, el tiempo observado para la resolución o normalización de las anomalías
de la conducción es extremadamente variable, desde varias horas hasta varios días, a
pesar de la infusión continua de bicarbonato.67Recomendamos suspender la
alcalinización cuando el estado mental del paciente mejora y hay una mejoría, pero
no necesariamente una normalización, de los hallazgos anormales del ECG.
Terapia antiarrítmica
La lidocaína es el antiarrítmico más comúnmente recomendado para el tratamiento
de las arritmias inducidas por CA, aunque ningún estudio controlado en humanos
demuestra su eficacia.93Debido a que la lidocaína tiene propiedades bloqueadoras de
los canales de sodio, algunos investigadores se oponen a su uso en la intoxicación
por CA.1Estas preocupaciones teóricas no están bien respaldadas en la literatura, y la
cinética de unión del canal antiarrítmico de clase IB puede resultar favorable. La
lidocaína debe usarse para las arritmias ventriculares que no responden al
tratamiento con bicarbonato de sodio. Aunque los datos limitados también sugieren
que el antiarrítmico IB fenitoína previene o revierte las anomalías de la conducción,
44,75 estos datos estaban mal controlados por otros factores de confusión, como el pH
sanguíneo y la administración de bicarbonato de sodio; eran números muy
pequeños; y, en algunos, la cardiotoxicidad no fue grave. Debido a que la fenitoína
exacerba las arritmias ventriculares en animales y no protege contra las convulsiones,
ya no se recomienda su uso.10,21
El uso de antiarrítmicos de clase IA (quinidina, procainamida, disopiramida y
moricizina) y de clase IC (flecainida, propafenona) está absolutamente contraindicado
porque tienen acciones farmacológicas similares a las de los AC y, por lo tanto,
empeorarán la inhibición de los canales de sodio y exacerbarán la cardiotoxicidad.
Los antiarrítmicos de clase III (amiodarona, bretilio y sotalol) prolongan el intervalo
QT y, aunque no se han estudiado, también están contraindicados (cap. 57).
Debido a que el sulfato de magnesio tiene propiedades antiarrítmicas, puede ser
beneficioso en el tratamiento de las arritmias ventriculares. Los estudios en animales sobre
los efectos del magnesio en las arritmias inducidas por CA arrojan resultados
contradictorios.56,57Sin embargo, se informa el uso exitoso de sulfato de magnesio en el
tratamiento de la fibrilación ventricular refractaria después de una sobredosis de TCA.24,27,58,101
Un estudio de casos y controles sugirió que el sulfato de magnesio y el bicarbonato de sodio
resultó en una menor incidencia de muertes y una estadía más corta en la unidad de cuidados
intensivos (UCI) en comparación con el bicarbonato de sodio solo.29Cuando las arritmias no se
revierten después de la alcalinización, es razonable realizar una carga de sodio y una prueba de
lidocaína y luego sulfato de magnesio.
La disminución de la frecuencia cardíaca en presencia de CA permite más tiempo
durante la diástole para que la CA se desvincule de los canales de sodio y da como resultado
una mejora en la conducción ventricular.3,4,104Esto suprime el mecanismo de reentrada de las
arritmias y fue una de las razones del uso anterior de fisostigmina y propranolol. Sin
embargo, los resultados de estudios en animales y de informes clínicos limitados no logran
mostrar un beneficio claro de estas intervenciones. El propranolol puso fin a la taquicardia
ventricular en un modelo animal, pero también provocó una hipotensión significativa y la
muerte.103En una serie de casos, los pacientes desarrollaron hipotensión grave o sufrieron un
paro cardíaco poco después de recibir un antagonista β-adrenérgico.36Los efectos
inotrópicos negativos combinados de los antagonistas β-adrenérgicos y los CA, junto con los
importantes efectos cardíacos y del SNC informados con el uso de fisostigmina, no respaldan
su uso en el tratamiento de las taquiarritmias inducidas por CA.
hipotensión
El tratamiento inicial estándar para la hipotensión debe incluir expansión de volumen
con solución salina isotónica o bicarbonato de sodio. La hipotensión que no responde
a estas intervenciones terapéuticas requiere el uso de soporte inotrópico o
vasopresor y posiblemente soporte cardiovascular extracorpóreo.
No hay ensayos controlados en humanos disponibles para guiar el uso de la terapia
vasopresora. Las propiedades farmacológicas de los AC complican la elección de un agente
específico. Específicamente, el bloqueo de la CA de la recaptación de neurotransmisores
teóricamente podría resultar en el agotamiento de las catecolaminas intracelulares,
mitigando el efecto de la dopamina, que depende de la liberación de norepinefrina
endógena para su actividad inotrópica. Este efecto farmacológico y los datos clínicos
limitados sugieren que un vasopresor de acción directa como la noradrenalina es más eficaz
que una catecolamina de acción indirecta como la
dopamina.32.120.121.123
Según los datos disponibles, los efectos farmacológicos, las preocupaciones
teóricas y la experiencia, se recomienda noradrenalina (0,1 a 0,2 mcg/kg/min) para la
hipotensión que no responde a la expansión de volumen ni al tratamiento con
bicarbonato de sodio hipertónico. La medición de la presión venosa central puede
guiar la elección de agentes vasopresores o inotrópicos adicionales, especialmente en
presencia de otros fármacos cardiodepresivos.
Si estas medidas no logran corregir la hipotensión, son razonables las medidas de
soporte vital extracorpóreo, si están disponibles. La oxigenación por membrana
extracorpórea, la circulación extracorpórea y la circulación extracorpórea son
complementos exitosos para la hipotensión refractaria y el soporte vital cuando fallan
las intervenciones terapéuticas máximas.42,52,60,111,125Estas modalidades pueden
proporcionar una perfusión crítica al corazón y al cerebro y mantener la función
metabólica mientras le dan tiempo al cuerpo para redistribuir y eliminar la CA
manteniendo el flujo sanguíneo hepatorrenal.
Terapias adicionales
Se informa que la emulsión lipídica intravenosa (ILE) es eficaz para revertir la
toxicidad cardiovascular causada por varios fármacos lipofílicos, incluidas la
amitriptilina y la clomipramina. Su utilización y eficacia parecen lógicas dadas
sus propiedades farmacológicas (log D y log P), coeficiente de partición octanol/
agua discutido anteriormente.
Varios estudios controlados en animales han demostrado una mejor supervivencia en el
colapso cardiovascular inducido por clomipramina cuando se administra ILE como
pretratamiento o reanimación en comparación con controles de solución salina e infusión de
bicarbonato de sodio.45,46Otros estudios en animales no lograron demostrar ningún beneficio
o mostraron malos resultados en comparación con las terapias estándar.7,70,95,122Las series de
casos y los informes de casos demuestran una mejoría clínica cuando se administró ILE para
el colapso cardiovascular o la inestabilidad refractaria a otras terapias.38,45,54,63,105La
dosificación y el momento de administración son variables, al igual que otras terapias
concomitantes, lo que dificulta llegar a conclusiones definitivas sobre su eficacia. Además, se
observan reacciones adversas y complicaciones importantes, como SDRA, pancreatitis e
interferencia con los análisis de laboratorio. Una revisión extensa reciente realizada por Lipid

Emulsion Workgroup encontró sólo un ensayo de control aleatorio sobre la utilización de ILE
en pacientes intoxicados con CA, que no encontró diferencias en el tiempo hasta la mejora
del ECG, la mortalidad o la duración de la hospitalización en comparación con la terapia
estándar.53,64No hay evidencia que promueva el uso de ILE para toxicidad que no pone en
peligro la vida.43Teniendo en cuenta los datos actualmente disponibles, la ILE es razonable
para el paro cardíaco después de una intoxicación por CA y para la hipotensión refractaria o
las arritmias cardíacas si otras intervenciones fallan, pero no debe usarse como terapia de
primera línea y no debe retrasar los esfuerzos para lograr la carga de sodio y la alcalinización
sérica en pacientes con toxicidad cardiovascular (Antídotos en profundidad: A23).97
Se describe el uso exitoso de vasopresina para la hipotensión intratable causada por la
toxicidad de CA, que no responde a los agonistas de los receptores α ni a la manipulación del
pH.9Los efectos vasoconstrictores de este fármaco pueden resultar beneficiosos en caso de
shock vasodilatador. Los datos son insuficientes para recomendar la vasopresina como
tratamiento de primera línea para la toxicidad por CA, y su uso debe restringirse a la
hipotensión refractaria a otros tratamientos.
Toxicidad del sistema nervioso central
Las convulsiones causadas por CA suelen ser breves y, a menudo, cesan antes de que se
pueda iniciar el tratamiento. Las convulsiones recurrentes, las convulsiones prolongadas (>2
minutos) y el estado epiléptico requieren tratamiento inmediato para prevenir el
empeoramiento de la acidosis, la hipoxia y el desarrollo de hipertermia y rabdomiólisis. Las
benzodiazepinas son eficaces como tratamiento de primera línea para las convulsiones. Si
esta terapia falla, se recomienda un barbitúrico o propofol. El propofol controla las
convulsiones refractarias resultantes de la toxicidad de la amoxapina.81La falta de respuesta
a los barbitúricos o al propofol debe impulsar el uso de parálisis neuromuscular y anestesia
general con monitorización electroencefalográfica continua. La fenitoína está contraindicada
para las convulsiones porque los datos no sólo demuestran que no se logra detener las
convulsiones sino que también sugieren una mayor toxicidad cardiovascular.9,21
El uso de flumazenil en un paciente con ingestión conocida o sospechada de CA está
contraindicado. Varios informes de casos de pacientes con sobredosis de CA describen
convulsiones después de la administración de flumazenil (Antídotos en profundidad: A25).
La fisostigmina se utilizó en el pasado para revertir la toxicidad aguda del SNC
sesenta y cinco
(Antídotos en profundidad: A11). Sin embargo, la fisostigmina está contraindicada porque
precipita convulsiones en pacientes con intoxicación aguda por CA, lo que aumenta el riesgo
de toxicidad cardíaca y causa bradicardia y asistolia.91
Eliminación mejorada
Ninguna modalidad de tratamiento específica ha demostrado una eficacia clínica
significativa para mejorar la eliminación de las CA. Algunos investigadores proponen
dosis múltiples de AC para mejorar la eliminación de AC debido a su pequeña
circulación enterohepática y enterogástrica.73Los estudios de voluntarios humanos y
las series de casos de pacientes con sobredosis de CA sugieren que la vida media de
los CA se reduce con el carbón activado en dosis múltiples (MDAC). El carbón activado
redujo la vida media aparente de la amitriptilina de 4 a 40 horas en pacientes con
sobredosis en comparación con los valores publicados anteriormente de 30 a más de
60 horas.117Sin embargo, no se informaron cambios en la gravedad o duración de la
toxicidad clínica. Otros investigadores demostraron que en voluntarios humanos,
MDAC redujo la vida media de las dosis terapéuticas de amitriptilina
aproximadamente un 20 % en comparación con la ausencia de administración de AC.
Sin embargo, los defectos metodológicos y los hallazgos equívocos de estos estudios
y la falta de datos de resultados positivos para esta intervención en estudios
adicionales no proporcionan evidencia que respalde su uso en este contexto.23,40Las
propiedades farmacocinéticas de los CA (grandes volúmenes de distribución, alta
unión a proteínas plasmáticas) comparadas con los pequeños aumentos en el
aclaramiento y las posibles complicaciones del MDAC, como impactación, infarto
intestinal y perforación, no justifican su uso sistemático.23,80Una dosis adicional de AC
es razonable para disminuir la absorción gastrointestinal en pacientes con evidencia
de toxicidad cardiovascular y del SNC significativa si hay ruidos intestinales presentes.
Las medidas para mejorar la excreción urinaria de CA tienen un efecto mínimo
sobre el aclaramiento total. La alcalinización urinaria no aumenta y puede reducir el
aclaramiento urinario debido a la reabsorción pasiva del CA no ionizado de la orina
alcalina.127La hemodiálisis es ineficaz para mejorar la eliminación de CA debido a sus
grandes volúmenes de distribución, alta solubilidad en lípidos y extensa unión a
proteínas.48Redistribución del fármaco al plasma y
CAPITULO 68•ANTIDEPRESIVOS CÍCLICOS 1051
Se esperaría un efecto rebote después de este procedimiento. Aunque varios informes de
casos no controlados y una serie de casos describieron una mejoría en la cardiotoxicidad
durante la hemoperfusión, este hallazgo probablemente sea una coincidencia.13,24,35
Dadas estas limitaciones, no se debe realizar hemodiálisis o hemoperfusión en
pacientes con toxicidad por CA.
Criterios de admisión hospitalaria
Todos los pacientes que presentan ingestión conocida o sospechada de CA deben someterse
a monitorización cardíaca continua y ECG seriados durante un mínimo de 6 horas. Las
recomendaciones en la literatura más antigua de 48 a 72 horas de monitorización en la UCI,
incluso para pacientes con ingestiones menores de CA, surgen de informes de casos aislados
de arritmias de aparición tardía, efectos en el SNC y muertes súbitas.90
Sin embargo, la revisión de estos casos muestra una descontaminación gastrointestinal inadecuada,
intervenciones terapéuticas inadecuadas y complicaciones significativas y persistentes de la
sobredosis. Varios estudios retrospectivos demuestran que las complicaciones tardías e inesperadas
en las sobredosis de CA, como convulsiones, arritmias y muerte, no ocurrieron en pacientes que
tenían pocos o ningún signo importante de toxicidad en el momento de la presentación o un nivel
normal de conciencia y un ECG normal durante 24 horas.20,27,30,92
El siguiente algoritmo de disposición propuesto previamente, basado en los signos y
síntomas clínicos, es razonable: si el paciente está asintomático en el momento de la
presentación, se somete a descontaminación gastrointestinal, tiene ECG normales o tiene
taquicardia sinusal (con complejos QRS normales) que se resuelve y el paciente permanece
asintomático. en el centro de atención médica durante un mínimo de 6 horas sin ninguna
intervención de tratamiento, el paciente puede recibir autorización médica para una
evaluación psiquiátrica o ser dado de alta a casa, según corresponda.6.118
Un estudio prospectivo de 67 pacientes utilizó los criterios de Evaluación de Riesgo de
Sobredosis de Antidepresivos (ADORA) para identificar a los pacientes que tenían un alto riesgo de
desarrollar toxicidad grave y propuso criterios para la hospitalización.33En este estudio, la presencia
de una duración del complejo QRS superior a 100 ms, arritmias cardíacas, alteración del estado
mental, convulsiones, depresión respiratoria o hipotensión en el momento de la presentación en el
servicio de urgencias (o dentro de las 6 horas posteriores a la ingestión, si se conocía el momento)
fue de 100 % de sensibilidad en la identificación de pacientes con toxicidad significativa y
complicaciones posteriores. Los criterios específicos para el ingreso a la UCI (aparte de los pacientes
que requieren ventilación o soporte de presión arterial), versus una cama de hospitalización con
monitorización cardíaca continua, son menos claros y probablemente dependan de la institución.113
La disposición de los pacientes con taquicardia sinusal aislada persistente,
intervalo QT prolongado sin alteración concomitante del estado mental o cambios en
la presión arterial no está claramente definida. Estudios anteriores demuestran que
estos dos parámetros por sí solos no predicen toxicidad o complicaciones clínicas
posteriores.33,34Además, la taquicardia sinusal puede persistir hasta 1 semana después
de la ingestión. Sin embargo, un estudio de pacientes aislados con sobredosis de CA
informó que una frecuencia cardíaca superior a 120 latidos/min y un intervalo QT
superior a 480 ms se asociaron con una mayor probabilidad de toxicidad importante.
Estos pacientes son candidatos para observación con monitorización ECG continua y
22
ECG seriados durante 24 horas.
Monitorización cardíaca para pacientes hospitalizados
La duración de la monitorización cardíaca en cualquier paciente que inicialmente muestre
signos de toxicidad clínica importante depende de muchos factores. Ciertamente, la
duración de la cardiotoxicidad y neurotoxicidad de la CA puede prolongarse, y utilizar la
normalización de las anomalías del ECG como criterio de valoración para el tratamiento y el
alta es problemático. Algunos estudios documentan la resolución variable y la normalización
de la prolongación del QRS y la rotación del eje T40 ms.88.109Según la literatura disponible, los
pacientes ingresados en el hospital por intoxicación importante deben ser monitoreados
durante otras 24 horas después de finalizar la terapia con CA, incluida la alcalinización, los
antiarrítmicos y los inotrópicos o vasopresores, después de la resolución de la toxicidad
clínica.
RESUMEN
- La intoxicación cíclica por antidepresivos sigue siendo una causa de morbilidad y
mortalidad graves en todo el mundo.
- Las características distintivas de estos fármacos provocan una importante toxicidad en el SNC
y cardiovascular, siendo esta última responsable de la mortalidad como consecuencia de una
sobredosis de estos fármacos. La toxicidad cardiovascular varía desde
1052 PARTE C•LA BASE CLÍNICA DE LA TOXICOLOGÍA MÉDICA
anomalías leves de la conducción y taquicardia sinusal hasta taquicardia de
complejo ancho, hipotensión y asistolia. La toxicidad del sistema nervioso
central incluye delirio, letargo, convulsiones y coma.
- El ECG es una prueba de diagnóstico sencilla y fácilmente disponible que puede
predecir el desarrollo de toxicidad significativa, en particular convulsiones y
arritmias.
- Las estrategias de tratamiento se basan principalmente en la fisiopatología de
estos fármacos, es decir, el bloqueo de los canales de sodio en el miocardio. La
alcalinización y la carga de sodio con bicarbonato de sodio hipertónico es el
tratamiento principal para la toxicidad cardiovascular.
- Las pautas para observar o admitir pacientes en el hospital se basan en la
presentación clínica inicial o el desarrollo de efectos clínicos y cambios en
el ECG.
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