Inmunología de lo hematíes

Actualización en medicina
transfusional y el trasplante de
células hematopoyéticas
CONTENIDO
1. Objetivos

2. Introducción

3. Conceptos generales

4. Grupos sanguíneos

5. Alo-reconocimiento/alo-respuesta
en transfusión

6. Conclusiones

7. Bibliografía

Objetivos
• Abordar los conceptos generales de inmunohematología
y los grupos sanguíneos.
• Profundizar en alo-reconocimiento/alo-respuesta
en transfusión.
Introducción
Los antígenos de los eritrocitos se clasifican según sus
características bioquímicas, fenotípicas e inmunitarias.
Se encuentran divididos en diferentes sistemas de
grupos sanguíneos. Actualmente se reconocen 36
sistemas principales que abarcan 41 genes y más de
1.500 alelos individuales; los más relevantes, desde el
punto de vista clínico, son ABO, Rh, Kell, Kidd y Duffy.1
La inmunohematología aporta las bases científicas para
hacer más segura y eficiente la práctica transfusional.
Dada la importancia de la transfusión sanguínea (TS) en
la práctica médica, sería bueno recordar sus fundamentos
para entender mejor la enorme trascendencia de un buen
conocimiento de la inmunohematología.2
La TS como herramienta terapéutica se basa en tres
requisitos: 1) la compatibilidad inmunológica con el
receptor, 2) la viabilidad de la sangre anticoagulada
y 3) el control que evite la transmisión de gérmenes.
Su resolución tuvo lugar durante la primera década
del siglo XX con: 1) el establecimiento de las reglas
de compatibilidad ABO, 2) el uso del citrato como
anticoagulante bien tolerado y 3) la asepsia del proceso.2
Conceptos generales
• Inmunohematología: el término inmunohematología
se refiere al estudio serológico, genético, bioquímico
y molecular de antígenos asociados con estructuras
de membrana en los constituyentes celulares de la
sangre, así como las propiedades inmunológicas y
las reacciones de los componentes y constituyentes
de la sangre. Los descubrimientos fundamentales
en el área de la inmunohematología han jugado
un papel integral en el desarrollo de la medicina
transfusional, que incluye la transfusión de sangre,
sus componentes y sus derivados.3
• Antígenos de los grupos sanguíneos: el término
grupo sanguíneo se refiere no solo a los antígenos
eritrocitarios codificados genéticamente, sino
también a la diversidad inmunológica expresada
por otros constituyentes sanguíneos, incluidos los
leucocitos, las plaquetas y el plasma.
La mayoría de los genes del grupo sanguíneo, con
pocas excepciones, se encuentran en los cromosomas
autosómicos y se heredan siguiendo las reglas de
herencia mendelianas. La mayoría de los alelos de los
grupos sanguíneos también demuestran codominancia,
lo que significa que los heterocigotos genéticos en un
locus particular expresarán ambos productos génicos.3
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Muchas estructuras asociadas a la membrana
en las células sanguíneas pueden definirse como
antígenos porque tienen la capacidad de reaccionar
con un anticuerpo complementario o un receptor
celular. La mayoría de estos antígenos también
son inmunógenos, ya que pueden provocar una
respuesta inmunológica mediada por anticuerpos
en un huésped sensible.3
• Inmunogenicidad: La capacidad de un antígeno para
provocar una respuesta inmune se conoce como
inmunogenicidad. La inmunogenicidad de un antígeno
está determinada no solo por ciertas características
innatas del antígeno en sí, sino también por la capacidad
de respuesta inmune determinada genéticamente
del huésped. Las características de los antígenos que
determinan su inmunogenicidad incluyen el grado
de extrañeza; tamaño molecular y configuración, que
pueden cambiar con la temperatura, el pH y el entorno
iónico; y complejidad antigénica, medida por el número
de epítopos o determinantes antigénicos disponibles.3
• Densidad de antígeno: el número de sitios
antigénicos en una sustancia extraña, ya sea una
molécula compleja o una célula, contribuirá a la
fuerza de una respuesta inmunológica. Los estudios
de antígenos de grupos sanguíneos han demostrado
que la densidad de antígenos contribuye a la eficacia
de la unión de anticuerpos y al grado de activación
del complemento, determinando así la probabilidad
de hemólisis de glóbulos rojos.3
Grupos sanguíneos
Desde que se descubrieran los grupos sanguíneos
por Landsteiner en 1901, se ha recogido una extensa
colección de datos serológicos, genéticos y bioquímicos
sobre los antígenos eritrocitarios (grupo sanguíneo).
Más recientemente se han reconocido las funciones
biológicas de algunos de estos antígenos.4 (Figura 1)
Figura 1. Karl Landsteiner hacía 1896 (foto: cortesía de la American
Philosophical Society).

Un sistema de grupos sanguíneos se define como el
conjunto de antígenos que se detectan sobre la superficie
de los eritrocitos, determinado por un locus genético
único o por locus estrechamente ligados. Las formas
alternativas de los genes en un locus concreto reciben
el nombre de alelos. Un individuo hereda pares de alelos
idénticos o no idénticos; los individuos que heredan
dos alelos idénticos son homocigotos para ese alelo, y
heterocigotos si heredan dos alelos diferentes.2
Cuando se habla de fenotipo de grupos sanguíneos se
refiere solamente al producto reconocible de los alelos,
mientras que el genotipo se refiere a la suma de los
alelos heredados de un gen específico; por ejemplo, se
dice que un sujeto es del grupo A (fenotipo), aunque
genotípicamente puede ser AA, AO, etc.
Landsteiner fue capaz de distribuir a las personas en
tres grupos diferentes A, B, O, y el cuarto grupo AB fue
descubierto en 1902, por dos de sus colaboradores: De
Castello y Sturli.5
Hasta el momento han sido más de 30 los sistemas de
grupos sanguíneos descritos, pero se hablará solo de los
sistemas ABO y Rh, dada su importancia para la práctica
transfusional. (Figura 2)
Fucosa Galactosa
Sustancia Antigeno H
precursora.
Ceramida
Grupo O
Figura 2. Estructura de los antígenos del sistema ABO.
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Los antígenos eritrocitarios están constituidos por
estructuras de carbohidratos o de proteínas. Los antígenos
definidos por carbohidratos son productos genéticos
indirectos (por ejemplo, ABO, Lewis, P). Los genes
codifican para un producto intermedio, generalmente
una enzima, que crea el antígeno específico mediante la
transferencia de moléculas de azúcares a una proteína
o un lípido. Los antígenos definidos por proteínas son
productos genéticos directos, y la especificidad está
determinada por la secuencia de aminoácidos heredada
y/o la conformación de las proteínas.4
Las proteínas portadoras de antígenos eritrocitarios
están insertadas en la membrana de una de estas
tres formas:
• Un único dominio transmembrana.
• Multidominios transmembrana.
• Ligadas a glucosilfosfatidilinositol (ligadas a GPI).
Solo unos pocos de los antígenos de los eritrocitos son
específicos de estos (Rh, LW, Kell y MNSs); los restantes
se expresan en muchos otros tejidos.
Acetil- Acetil-
Glucosa
glucosamina galactosamina
Antígeno A Antígeno B Antígeno A y B
Grupo A Grupo B Grupo AB

Sin embargo, la principal importancia clínica de un
sistema del grupo sanguíneo depende de la capacidad
de los aloanticuerpos (dirigidos contra los antígenos que
no posee el individuo) para causar destrucción de los
eritrocitos transfundidos o cruzar la placenta y provocar
una enfermedad hemolítica al feto o al recién nacido.4
Esto, a su vez, depende de la frecuencia de los antígenos
y los aloanticuerpos, y de las características de
estos últimos:
• Amplitud térmica.
• Clase de inmunoglobulina.
• Capacidad para fijar el complemento.
Sobre la base de estos criterios, los sistemas ABO y Rh
son de gran importancia clínica. Los anti-A y anti-B se
producen de manera natural y son capaces de causar una
grave hemólisis intravascular después de una transfusión
incompatible. El antígeno RhD es el más inmunogénico
de los antígenos de los eritrocitos después del A y el B,
siendo capaz de estimular la producción de anti-D tras
transfusión o embarazo en la mayoría de los individuos
RhD negativos.4
La gran importancia de los grupos sanguíneos está en
que los diferentes antígenos eritrocitarios pueden inducir
la producción de aloanticuerpos dirigidos contra aquellos
antígenos no presentes en el individuo que los produce.
Estos pueden inducir una hemólisis en los hematíes
transfundidos e, incluso, atravesar la barrera placentaria
para inducir la enfermedad hemolítica en el feto y recién
nacido (EHFRN).6
• El sistema ABO: este sistema clínicamente es el más
importante y radica en el hecho de que es el único en el
que los anticuerpos están siempre presentes cuando
no se encuentra el antígeno correspondiente en los
glóbulos rojos, lo cual es importante desde el punto
de vista transfusional, ya que estos anticuerpos
pueden producir la destrucción, dentro de la
circulación, de los glóbulos rojos transfundidos; si
estos son incompatibles con el receptor producen
la destrucción de los eritrocitos o hemólisis, la que
puede tener consecuencias fatales.
Su especificidad antigénica reside en estructuras de
polisacáridos, las cuales son el producto de varias
glicosiltransferasas, que actúan secuencialmente en
un substrato. Los azúcares que definen al antígeno
A y B son el resultado de enzimas que actúan como
transferasas específicas, capaces de transformar
una sustancia presente en los eritrocitos, que es un
precursor de cadena de carbohidrato, acoplando
sobre ella un azúcar determinado, lo que le confiere
antigenicidad específica. Esta sustancia es producida
por el gen de otro cromosoma el 19q13.5
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Los aglutinógenos de este sistema son dos: A y
B, y se encuentran presentes no solamente en la
superficie de los glóbulos rojos, sino que también en
casi todas las células del organismo, con excepción
de las células nerviosas, el tejido adiposo y el tejido
conectivo de los músculos.
Las personas que tienen el antígeno A en sus
glóbulos rojos y que presentan anticuerpo anti-B en su
suero pertenecen al grupo A; las personas que tienen
antígeno B en sus glóbulos rojos y las aglutininas
son anti-A pertenecen al grupo B. Las personas que
poseen ambos antígenos A y B, no presentando
aglutininas en su suero, pertenecen al grupo AB, y
las personas que no tienen ningún antígeno en sus
glóbulos pero que presentan ambas aglutininas en el
suero pertenecen al grupo O. (Figura 3)
El antígeno H es el carbohidrato producido por acción
de la enzima alfa-2-1 fulcosiltransferasa, codificado en
el locus de cromosoma 19. Se encuentra en todos los
eritrocitos humanos, excepto en aquellos individuos
poseedores de un raro grupo "O", denominado
(Bombay).5
Ahora es conocido que el antígeno H es un
precursor en la síntesis de los antígenos A y B.
La conversión del antígeno H a antígeno A o B
requiere la presencia del gen A o B, el alelo inactivo
es el gen O. Esta antigenicidad específica reside en
los carbohidratos.5
• Compatibilidad del sistema ABO: los donantes
de sangre y los receptores deben tener grupos
compatibles. El grupo O es compatible con todos,
por lo que se dice que su poseedor es un “donante
universal”, pero hay que tener en cuenta la cantidad
de aglutininas que posee. El receptor AB+ podrá
recibir sangre de cualquier grupo y se dice que es
“receptor universal”.5
Se debe mencionar que la sangre del donante
se separa en distintos hemocomponentes y
allí se determinará la compatibilidad con el
correspondiente grupo sanguíneo. En estos tiempos
ya casi no se realizan transfusiones de sangre total,
si así fuera no se debería utilizar la denominación
de “donante o receptor universal” ya que se debe
tener en cuenta que la sangre total está compuesta
por hematíes con sus antígenos correspondientes y
el plasma es portador de los anticuerpos.5 (Tabla 1)
De ese modo, si se transfunde a una persona de
grupo A la sangre de un supuesto dador universal
del grupo O, estarían ingresando anticuerpos anti-A
y anti-B (del plasma del donante O), y se provocaría
una incompatibilidad ABO, cuando las aglutininas
del donante están elevadas, en cambio sí solo
se administra la fracción de glóbulos rojos, esta
posibilidad disminuye considerablemente, por eso
es preferible usar el mismo grupo para la transfusión
y solo en casos de emergencia usar el grupo O.5
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Antígeno A Antígeno B

A B
Anticuerpos Anticuerpos
anti-B anti-A

Sin anticuerpos
Antígeno B

Anticuerpos
anti-B

AB Sin anticuerpos
0
Anticuerpos
anti-A

Figura 3. El sistema ABO.

La importancia clínica de este sistema reside en

Puede donar para Puede recibir de
que los individuos que son D negativos sufren
A+ A+, AB+ A+, A-, 0+, 0- frecuentemente el estímulo para producir anti-D si
A- A+, A-, AB+, AB- A+,0- se transfunden con sangre D positiva, o en el caso de
la mujer embarazada si está expuesta a eritrocitos
B+ B+, AB+ B+, B-,0+,0-
fetales D positivos que cruzan la placenta.4
B- B+, B-, AB+, AB- B-, 0-
El sistema Rh fue descrito por Levine y Stetson
AB + AB+ Todos los grupos
en 1939. Es el segundo sistema en importancia
AB- AB+, AB- A-, B-, AB-, 0- en medicina transfusional y sigue siendo el más
0+ A+, B+, AB+, 0+ 0+, 0-. importante en hematología neonatal, debido a la
elevada inmunogenicidad del antígeno D y a la alta
0- Todos los grupos 0-
prevalencia de individuos D negativos.2
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• Anticuerpos Rh: los anticuerpos anti-Rh son
Tabla 1. Compatibilidad del sistema ABO y Rh. consecuencia de la respuesta de un individuo
negativo para un antígeno Rh específico a un estímulo
• El sistema Rh: el sistema Rh, inicialmente conocido antigénico mediado por hematíes positivos para
como el sistema Rhesus, fue así llamado por dicho antígeno, básicamente a través de transfusión
el anticuerpo original que fue obtenido por la alogénica o embarazo. Los anticuerpos del sistema
inyección de eritrocitos de monos Rhesus a conejos Rh son IgG y, generalmente, no activan complemento.
y cobayas, que reaccionaba con la mayoría de los El más frecuente es el anti-D, seguido del anti-C y
eritrocitos humanos. Aunque posteriormente se el anti-E; el anti-C es poco habitual en ausencia del
demostró que el anticuerpo original (ahora llamado anti-D. Es infrecuente el anti-E como aloanticuerpo; sin
anti-LW) era diferente del anti-D, la terminología embargo, en las anemias hemolíticas autoinmunes es
Rh ha sido mantenida para el sistema humano de común la especificidad anti-E del autoanticuerpo.2
grupos sanguíneos.4 • Significado clínico de los aloanticuerpos de grupos
sanguíneos: la transfusión de sangre alogénica
y el embarazo implican siempre la exposición a
un importante número de antígenos capaces de
estimular la formación de anticuerpos.

Aproximadamente el 10-15% de los pacientes
repetidamente transfundidos terminan generando
aloanticuerpos frente a algún antígeno eritrocitario
(esta frecuencia aumenta hasta un 30% en los
casos con drepanocitosis).2
En la población caucásica las especificidades A, B, D,
c, E, e, Kell, Kidd, Duffy y MSs son las más asociadas
a reacción transfusional hemolítica. La transfusión
de hematíes ABO incompatibles o de plasma
incompatible con título alto de hemolisinas ABO
es la responsable de la mayoría de las reacciones
hemolíticas transfusionales agudas clínicamente
importantes.2
Algunos sistemas de hemovigilancia implantados
comunican cada año que hasta el 60% de los
efectos adversos asociados a la transfusión se
producen por la transfusión de componentes
erróneos o la identificación errónea del receptor, y la
incompatibilidad ABO constituye la causa evitable
más frecuente de morbimortalidad asociada a
la transfusión.
Es extraordinariamente importante que en los servicios
de transfusión se trabaje con procedimientos que
garanticen la compatibilidad ABO de los componentes
transfundidos.2
Alo-reconocimiento/alo-
respuesta en transfusión
La determinación del grupo ABO es la prueba serológica
única más importante realizada en las pruebas de
compatibilidad; consecuentemente, es imperativo que
la sensibilidad y seguridad del sistema de la prueba
sean máximas. El hecho de que los anticuerpos anti-A y
anti-B aparezcan de manera natural permite enfrentar el
suero del paciente a células identificadas como A y B en
la llamada «prueba sérica». Esta prueba constituye una
excelente comprobación intrínseca. (Figura 4)
Figura 4. Hemoclasificación. Aglutinación de la sangre de acuerdo a los antígenos del sistema ABO presentes en la membrana de los eritrocitos. La
aglutinación de los eritrocitos en un resultado positivo e indica la presencia del correspondiente antígeno.
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Los reactivos monoclonales anti-A y anti-B han sustituido a
los reactivos policlonales en la determinación sistematizada
del grupo sanguíneo. Las células A1 y B se emplean para la
determinación sérica del grupo; pueden incluirse células del
grupo O un «autocontrol» para asegurar que las reacciones
con células anti-A y anti-B no se deben a la presencia de
anticuerpos fríos. Debe incluirse un control del diluyente
cuando el fabricante así lo recomiende.
La determinación del grupo D se realiza generalmente
al mismo tiempo que la del grupo ABO, por comodidad
y para minimizar los errores de trabajo, que podrían
aumentar por la manipulación repetida de las muestras
del paciente. En ausencia de una automatización
segura las pruebas deberían realizarse por duplicado,
ya que no existe un homólogo de la prueba inversa de
determinación del grupo ABO.
Los anticuerpos del grupo sanguíneo generalmente se
clasifican como: (1) un aloanticuerpo que reacciona con
un antígeno extraño no presente en los propios eritrocitos
del paciente, o (2) un autoanticuerpo que reacciona con
un antígeno en las propias células del paciente.
Algunos aloanticuerpos para los antígenos eritrocitarios
se denominan de origen natural, es decir, se desconoce
el estímulo antigénico. Los anticuerpos naturales
pueden aparecer regularmente en el suero de personas
que carecen del antígeno correspondiente, como en el
sistema de grupo sanguíneo ABO. Otros anticuerpos
naturales se producen solo en un pequeño subconjunto
de individuos.3
La mayoría de los aloanticuerpos del grupo sanguíneo se
producen como resultado de la inmunización a antígenos
eritrocitarios extraños por exposición a través de
transfusiones de componentes sanguíneos o durante el
embarazo. Los aloanticuerpos contra los glóbulos rojos
con frecuencia requieren la selección de componentes
antígenos negativos específicos para la transfusión.
La identificación de aloanticuerpos y la selección de
componentes sanguíneos compatibles siguen siendo
las funciones más importantes de un servicio de
medicina transfusional.3

Casi todos los anticuerpos frente a antígenos eritrocitarios
son inmunoglobulinas IgG o IgM, y solo una minoría
tienen un componente IgA. La IgM es más eficaz en la
activación del complemento (C) que la IgG, dado que se
necesitan dos dominios Fc para activar el C1, y al menos
dos moléculas IgG para la activación. Las subclases IgG1
e IgG3 activan el complemento fuertemente, mientras que
la IgG2 lo hace débilmente, y probablemente la IgG4 sea
incapaz de activar el complemento.
Al anticuerpo se le considera clínicamente importante
cuando puede destruir a los hematíes del receptor.
De acuerdo a los mecanismos de hemólisis, estas
reacciones transfusionales pueden ser de origen
intravascular y extravascular, considerándose a las de
origen intravascular como las más peligrosas desde este
punto de vista, porque son producidas por anticuerpos de
IgM que activan complemento, en cambio, las reacciones
hemolíticas extravasculares están producidas por
anticuerpos de clase IgG, principalmente IgG1 y IgG3, las
que tienen un curso clínico moderado.4
La identificación de los anticuerpos irregulares es un
requisito previo para realizar una transfusión segura.
Las pruebas serológicas pueden dar una idea sobre
el significado clínico como intensidad de la reacción,
reactividad con el test de Coombs, rango térmico, clase
de inmunoglobulina y subclase de la misma.4
Las pruebas de compatibilidad pretransfusionales
tienen como objetivo garantizar que el componente
sanguíneo seleccionado para un receptor dado tenga una
supervivencia adecuada y no le cause problema alguno.
Conclusiones
El conocimiento que ha aportado la inmunohematología
a la medicina transfusional es de gran valor, pues con
el conocimiento de los sistemas de grupos sanguíneos
y la posibilidad de reconocerlos mediante pruebas
serológicas sencillas se pueden evitar complicaciones
fatales por conflictos ABO y Rh, que pueden inducir
una hemólisis en los hematíes transfundidos e, incluso,
atravesar la barrera placentaria para inducir la enfermedad
hemolítica en el feto y recién nacido (EHFRN).
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