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Tema 8. BRONQUIECTASIAS y FIBROSIS QUÍSTICA.

BRONQUIECTASIAS
Objetivos docentes:
 Conocer la definición y tipos de bronquiectasias.
 Conocer la anatomía patológica.
 Conocer la etiología y la patogenia.
 Conocer las causas infecciosas.
 Conocer las causas específicas de bronquiectasias difusas: discinesia ciliar primaria,
síndrome de Young, mucoviscidosis, aspergilosis broncopulmonar alérgica.
 Conocer las causas no infecciosas
 Describir las manifestaciones clínicas
 Conocer el diagnóstico, basado en la clínica, radiología y laboratorio.
 Proceder al diagnóstico etiológico según la extensión de las bronquiectasias: localizadas o
difusas.
 Conocer el tratamiento, con especial énfasis en la fisioterapia y el uso de antibióticos.

DEFINICIÓN
Son dilataciones anormales y permanentes de los bronquios. Pueden ser localizadas
o difusas. Son localizadas cuando afectan a bronquios que airean una región limitada del
parénquima pulmonar y difusas cuando afectan a bronquios en una distribución más amplia.
Aunque la definición implica un diagnostico anatomopatológico, se pueden
diagnosticar clínicamente por tos y expectoración crónica abundante e infecciones
pulmonares de repetición. El TAC torácico de alta resolución en el método de elección n
para su diagnostico

ANATOMÍA PATOLÓGICA
La dilatación bronquial de las bronquiectasias se asocia con destrucción e
inflamación de las vías respiratorias de tamaño mediano, a menudo de los bronquios
segmentarios o subsegmentarios. Los componentes estructurales de la pared se destruyen y
pueden sustituirse por tejido fibroso. Las vías respiratorias dilatadas con frecuencia
contienen gran cantidad de material purulento espeso, mientras que las vías respiratorias más
periféricas con frecuencia suelen estar ocluidas por secreciones o sustituidas por tejido
fibroso.(Figura 1)

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También se observa junto a la inflamación fibrosis y ulceración de la pared bronquial

y metaplasia de glándulas mucosas. Como consecuencia de la inflamación aumenta la
vascularización de la pared bronquial produciéndose un aumento de tamaño de las arterias
bronquiales.

Reid describió tres patrones diferentes de bronquiectasias:

Bronquiectasias cilíndricas: los bronquios aparecen como tubos
uniformemente dilatados y terminan en las vías más pequeñas que están obstruidas por
secreciones.
Bronquiectasias varicosas: dilataciones irregulares o en rosario
Bronquiectasias saculares o quísticas: los bronquios tienen aspecto de
globo y terminan en fondos de saco.

Bronquiectasias quísticas con infiltrado periférico

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Dilatación y engrosamiento de las paredes bronquiales

ETIOLOGIA Y PATOGENIA.
Las bronquiectasias son una consecuencia de la inflamación y destrucción de los
componentes estructurales de la pared bronquial. La inflamación está causada habitualmente
por infección, produciendo los gérmenes proteasas y otras toxinas que lesionan el epitelio
respiratorio y deterioran la depuración mucociliar. No obstante, más del 50% son de origen
no-infeccioso (inmunológico, tóxico…). A medida que se van lesionando los mecanismos
de defensa bronquial, la vía aérea dilatada se hace más susceptible a la colonización y
crecimiento bacteriano. Luego se establece un círculo vicioso: inflamación…daño
bronquial…afectación del aclaramiento de microorganismos …más infección…más
inflamación.

Inflamación

Daño bronquial

Alteración en la eliminación
de microorganismos Infección

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A. Pulmón y vía aérea

normal

B. Bronquiectasias. La
localización más
frecuente es en lóbulos
inferiores. Dilataciones
En racimos con
tapones mucosos.

A B

I.-Causas infecciosas. Son muchos los gérmenes que las pueden producir:
1.- Antiguamente el sarampión y la tosferina eran una causa frecuente, pero hoy día
con la vacunación es raro.
2.- Hoy día es más frecuente el virus de la gripe y el adenovirus como causas de
bronquiectasias si afectan el tracto respiratorio inferior.
3.- Las bacterias, como el Staphylococcus, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella o
los anaerobios también las pueden producir, pero solo si el tratamiento es tardío o
inadecuado.
4.- También se describen como frecuentes en el VIH, probablemente por las
infecciones bacterianas de repetición.
5.- La tuberculosis. Como consecuencia del efecto necrotizante del bacilo sobre el
árbol bronquial y por producir estenosis bronquial, a veces por compresión extrínseca por
adenopatías. Las micobacterias atípicas pueden infectar o colonizar secundariamente las
bronquiectasias, sin embargo actualmente se ha demostrado que estos microorganismos

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especialmente el complejo Mycobacteriun Avium pueden actuar como patógenos primarios

asociados a la aparición o progresión de bronquiectasias.

II.- Causas no infecciosas.-

1.- En ocasiones las bronquiectasias están producidas por exposición a
sustancias tóxicas..........gases tóxicos, como amoniaco, aspiración de jugo gástrico.
2.- Mecanismo inmune. La respuesta inmune produce inflamación, con
destrucción y dilatación bronquial:
* Aspergilosis broncopulmonar alérgica: debido a una
respuesta inmunitaria al Aspergillus que ha colonizado la vía respiratoria. Típicamente se
producen bronquiectasias centrales con impactos mucosos.
* Colitis ulcerosa, artritis reumatoide, Sdr. de Sjogren,
EICH del trasplante hematopoyético, rechazo crónico en trasplante pulmonar...
Aunque no se conoce el mecanismo que produce las bronquiectasias, si que existe una
respuesta inmunitaria que desencadena inflamación en las vías respiratorias de estos
pacientes.
3.- Déficit de alfa-1-antitripsina.- Aunque lo típico es el enfisema, también
se puede producir bronquiectasias.

***Con frecuencia en el desarrollo de las bronquiectasias están implicadas

alteraciones de los mecanismos de defensa pulmonar que predisponen a las infecciones
de repetición. Estas alteraciones pueden ser:
* Locales........... causan bronquiectasias localizadas
* Generales........... causan bronquiectasias que afectan a varios lóbulos.

1.- La causa más frecuente de trastorno local es la obstrucción bronquial, que

hace que no se puedan eliminar secreciones y gérmenes de esa zona de forma adecuada. La
causa más frecuente de obstrucción localizada es el cáncer de pulmón, pero raramente causa
bronquiectasias ya que se reseca la zona afecta o progresa y mata al paciente. Si que las
puede producir tumores de crecimiento lento como el tumor carcinoide, los cuerpos
extraños o estenosis bronquial por compresión extrínseca por adenopatías…frecuente en el
lóbulo medio…síndrome del lóbulo medio.

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2.- Cuando la alteración de los mecanismos de defensa pulmonar es difusa, las

bronquiectasias suelen ser difusas. Los trastornos más conocidos son:
a.- Hipogamaglobulinemia...Inmunodeficiencia común variable. Se
desarrolla en cualquier época de la vida, se caracteriza por déficit de todas las
inmunoglobulinas y cursa con sinusitis, otitis y a veces infecciones cutáneas. También puede
haber déficit selectivo de inmunoglobulinas, como el déficit de IgA, particularmente cuando
se asocia a déficits de subclases de IgG (sobretodo IgG2 e IgG4).
b.- Discinesia ciliar primaria. - Enfermedad autosómica recesiva,
prevalencia muy baja entre 1/15000-30.000 nacimientos. Se caracteriza por una alteración
del movimiento ciliar, que desaparece o se hace desordenado, quedando afectado el
aclaramiento ciliar. Es responsable del 5-10% de las bronquiectasias. Se debe a una
alteración genética que se hereda con carácter recesivo y que produce alteraciones en la
estructura ciliar, siendo la más frecuente la ausencia de brazos cortos de dineina en los cilios
(ver figura). Se producen infecciones recurrentes a nivel de toda la mucosa respiratoria, con
sinusitis, rinitis, otitis, bronquitis y finalmente bronquiectasias. Dado que el espermatozoide
del varón necesita también de un movimiento ciliar adecuado para progresar, los varones
generalmente son infértiles. En la mitad de los casos se asocia a situs inversus (lo que da el
diagnostico de s. de Kartagener: bronquiectasias, sinusitis y situs inversus), debido a que el
movimiento ciliar es necesario para una adecuada rotación de las vísceras durante la
embriogenesis. ( Figura: sección de estructura ciliar)

c.- Sindrome de Young. Se caracteriza por infertilidad (azoospermia obstructiva)

relacionada con la obstrucción mecánica del tracto genital acompañada de sinusitis y

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bronquiectasias pero sin alteración ciliar. La combinación de infertilidad e infecciones

sinopulmonares puede sugerir el diagnostico de estas enfermedades. Se cree que es una
forma menor de fibrosis quística.
d.- Fibrosis quística. Debido a las secreciones muy espesas en los bronquios, se
afecta el aclaramiento de gérmenes, que finalmente los colonizan crónicamente y producen
bronquiectasias. Es característica la infección por Pseudomonas aeruginosa variedad
mucoide. (se desarrolla en otra sección de este tema)

CLÍNICA DE LAS BRONQUIECTASIAS.-

La clínica típica es de tos y expectoración crónica abundante. En un 50-70%
de los casos se acompaña de hemoptisis, que puede ser masiva en un porcentaje inferior al
10%. El origen de la hemoptisis son las arterias bronquiales hipertrofiadas.
Cuando las bronquiectasias se deben a un proceso infeccioso concreto, los
pacientes lo refieren como una neumonía, quedando después con tos y expectoración
crónica. Otras veces lo describen como un comienzo insidioso. Otras veces no tienen apenas
síntomas o tos seca, asociado a bronquiectasias secas de los lóbulos superiores. Con
frecuencia se asocia obstrucción crónica al flujo aéreo e hiperreactividad bronquial, que
es más frecuente en las bronquiectasias difusas.
Las reagudizaciones, casi siempre infecciosas, se suelen asociar a aumento
en la producción de esputo que se hace más purulento y a veces hemoptoico, y el paciente
puede estar febril. La infección puede quedar limitada a la vía aérea o aparecer un infiltrado
que traduce una neumonía subyacente.
A la exploración pueden aparecer roncus, crepitantes, subcrepitantes y
sibilantes. También pueden aparecer acropaquias. Se puede llegar a producir cor pulmonale
y como consecuencia de la infección e inflamación crónica amiloidosis (hoy bastante raro).
Se debe hacer fundamentalmente el diagnóstico diferencial con la enfermedad pulmonar
obstructiva crónica:

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Comparación Bronquiectasias con Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica

EPOC BRONQUIECTASIAS

Causa Tabaco Infección, alt. genética o

inmune
Papel de la infección Secundario Primario
Microorg. predominantes S.pneumoniae, Haemophilus H.influenzae, Pseudomonas
en el esputo influenzae aeruginosa
Obstrucción al flujo aéreo presente presente
Rx tórax Hiperclaridad, Dilatación y engrosamiento
hiperinsuflación dilatación de la vía aérea, tapones
vía aérea mucosos
Calidad del esputo mucoide purulento

HEMOPTISIS
La hemoptisis se define como la expectoración de sangre del aparato respiratorio y
comprende un espectro que va desde la tinción sanguinolenta del esputo hasta la expulsión
de cantidades masivas de sangre. La hemoptisis masiva se define como la expectoración de
entre 100- 600 ml en un periodo de 24 horas. Las grandes cantidades de sangre ocupan la
vía aérea y no solo alteran gravemente el intercambio gaseoso, sino que pueden ahogar al
paciente. La expectoración de cantidades incluso relativamente pequeñas constituye un
síntoma de alarma y puede indicar la presencia de alguna enfermedad más grave como el
carcinoma broncogénico.
Es fundamental asegurar que la sangre viene de la vía respiratoria baja y no de
la vía digestiva o la vía respiratoria alta (nariz o boca, suele referir goteo posterior o
epistaxis…inspeccionar la boca). Cuando procede de la vía respiratoria el aspecto es rojo
brillante y pH alcalino. Si viene del aparato digestivo es de aspecto rojo oscuro y pH ácido.
Las arterias bronquiales, que forman parte de la circulación general de alta presión nacen la
aorta o de las arterias intercostales y constituyen el foco de sangrado en la bronquitis, las
bronquiectasias o los tumores endobronquiales.

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La tuberculosis y las bronquiectasias son las causas más frecuentes de hemoptisis

masivas. Hasta en un 30% de pacientes no tienen una causa conocida y probablemente sea
debido a una lesión respiratoria o parenquimatosa sutil.
La historia clínica es muy útil.
** Bronquitis...............tinción de un esputo mucopurulento
** Neumonía..............fiebre o escalofríos con esputo purulento teñido de
sangre
** Bronquiectasias........expectoración crónica y abundante
** Embolia pulmonar.... la hemoptisis que sigue al inicio brusco de dolor
pleurítico y diseña.
** Tuberculosis…fiebre prolongada, factores de riesgo, afectación del estado
general
** Cáncer. Afectación del estado general, dolor torácico

Otros antecedentes personales que pueden cursar con hemoptisis: Enfermedades

inmunológicas renales (Sdr. Goodpasture o en la granulomatosis de Wegener), tumores
malignos previos, SIDA por la posibilidad de Kaposi endobronquial, trastornos
hemorrágicos o uso de anticoagulantes.

Exploración física:
**Explorar la vía respiratoria alta.
** Crepitantes...........hemorragia o proceso parenquimatoso
** Signos de obstrucción respiratoria:
-- roncus y sibilantes..........bronquitis crónica obstructiva
-- crepitantes................bronquiectasias
** Exploración cardiaca.......hallazgos en función de lo causa etiológica como
hipertensión arterial pulmonar, estenosis mitral o insuficiencia cardiaca.

Estudio Diagnóstico:
** Comenzar realizando Rx de tórax, analítica, pruebas de coagulación y
evaluación de posibles enfermedades renales mediante análisis de orina
** Examen del esputo mediante tinción Gram y baciloscopia (Baar)

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** Fibrobroncoscopia: es muy útil para localizar el foco de la hemorragia y

visualizar lesiones endobonquiales.
Tratamiento: La rapidez de la hemorragia determina la urgencia del
tratamiento:
** Hemoptisis leve: la prioridad es establecer el diagnóstico y suspender
cualquier terapia nebulizada
** Hemoptisis masiva: es fundamental mantener el intercambio gaseoso
adecuado, evitar que la sangre fluya hacia zonas del pulmón no afectadas y prevenir la
asfixia. El reposo del enfermo y la supresión de la tos ayudan a que remita la hemorragia. Si
la hemorragia es masiva y no se controla puede requerir intubación selectiva del pulmón que
no sangra o bien aislamiento de los bronquios principales mediante un tubo de doble luz.
** Técnicas que se aplican para el control de la hemorragia: fototerapia con
Laser, la embolización y la cirugía. La embolización de las arterias bronquiales es un
procedimiento arteriográfico en el que se localiza el vaso origen del sangrado y se inyecta
un material para ocluirlo, se aceptan tres procedimientos antes de pasar a la cirugía. La
resección quirúrgica constituye una opción para el tratamiento urgente de la hemoptisis con
amenaza para la vida que no responde a otras medidas o bien para el tratamiento programado
y definitivo de procesos localizados con hemorragia recurrente. Se indica de manera
excepcional.

DATOS DE LABORATORIO Y RADIOLOGÍA EN LAS

BRONQUIECTASIAS
Las bronquiectasias se identifican en la Rx tórax en un alto porcentaje de de
los casos, pero es el TACAR de tórax (TAC de alta resolución), el que da el diagnostico
de certeza e informa de las características de la bronquiectasias y de su extensión.
Radiológicamente las bronquiectasias pueden ser de tres tipos: varicosas, cilíndricas y
quísticas.
Bronquiectasias quísticas o saculares, en las que se ven espacios quisticos con y
sin nivel hidroaereo, que corresponden a las vías aéreas dilatadas.
Bronquiectasias cilíndricas se ven las paredes bronquiales engrosadas en sentido
longitudinal (vías de tranvía) o como anillos (transversal), que además suelen estar cerca
unas de otras, debido a la pérdida de volumen que acompaña al proceso.

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La valoración radiológica de unas bronquiectasias se debe hacer separada de

un episodio infeccioso agudo, ya que pueden aparecer alteraciones inmediatamente después
de un episodio de neumonía y desaparecer posteriormente.
En el esputo suelen aparecer gran cantidad de neutrófilos y gérmenes. Los
gérmenes más habituales, como el neumococo o el Hemophillus, aunque en las
bronquiectasias evolucionadas pueden aparecer pseudomonas, estafilococos, anaerobios y
colonización por micobacterias atípicas. El gram y cultivo del esputo pueden orientar en el
tratamiento antibiótico.

Figura: TAC de alta resolución que muestra bronquiectasias quísticas

bilaterales más acusadas en pulmón derecho
Para completar el diagnostico hay que hacer:
* Si son localizadas hay que hacer fibrobroncoscopia para descartar una
obstrucción bronquial.
* Si son generalizadas hay que hacer test del sudor, estudio del
aclaramiento mucociliar y cuantificación de inmunoglobulinas.
* Si afectan a campos superiores obliga a descartar tuberculosis,
aspergilosis broncopulmonar alérgica (en este caso, sobre todo si además tiene asma y las
bronquiectasias son centrales) y fibrosis quística.
En la espirometría suele haber un patrón obstructivo con frecuencia reversible
parcialmente.

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TRATAMIENTO.
Persigue 4 objetivos:
1.- Eliminar la causa de las bronquiectasias si es posible. Reposición de gamaglobulinas,
eliminar la obstrucción localizada, tratamiento antireflujo….etc.
2.- Mejorar el aclaramiento de las secreciones. - Drenajes posturales, claping, adecuada
hidratación, etc. El suero salino hipertónico con o sin hialurónico ha demostrado ser
beneficioso en bronquiectasias de cualquier etiología
3.- Controlar la infección, particularmente en las reagudizaciones. En pacientes con
escasas reagudizaciones se usarán antibióticos solo cuando se produzcan. Se puede usar
amoxicilina o amoxi-clavulanico. El gram puede ser útil a la hora de elegir el antibiótico.
Cuando aparezcan Pseudomonas, se recomienda quinolonasen las agudizaciones y terapia
antibiótica nebulizada de forma crónica. En pacientes con frecuentes reagudizaciones, o
expectoración purulenta habitual, se recomienda tratamiento de 1 o 2 semanas al mes con
antibióticos. El tratamiento con antibióticos nebulizados se debe de prescribir en paciente
colonizados de forma crónica por Gram negativos como Pseudomonas aeruginosa.
4.- Tratar la obstrucción bronquial. Con broncodilatadores.

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El tratamiento quirúrgico se reserva para los excepcionales casos de

bronquiectasias localizadas que a pesar de tratamiento médico adecuado produzcan
suficiente morbilidad.
En el caso de hemoptisis masiva se debe de intentar la embolización de las
bronquiales, sobretodo si son bronquiectasias difusas. Solo en el caso de que no sea posible
y las bronquiectasias estén localizadas, se puede indicar la extirpación quirúrgica.
En los pacientes con enfermedad extensa, presencia de insuficiencia respiratoria
crónica y/o cor pulmonale es necesario el uso de oxigenoterapia domiciliaria de manera
prolongada.
En pacientes muy seleccionados (menores de 65 años), cuando producen obstrucción
pulmonar grave e insuficiencia respiratoria a pesar de tratamiento correcto se puede valorara
la posibilidad de un trasplante pulmonar.

CONCEPTOS IMPORTANTES A RECORDAR

• Son dilataciones anormales e irreversibles de los bronquios con alteración del
epitelio ciliar e inflamación crónica de la pared
• Resultado final de enfermedades diferentes con un tratamiento común
• Alta prevalencia sobretodo en edades avanzadas >70 años y EPOC exacerbardor
• Fisiopatología: Lesión de la vía aérea: Círculo vicioso: Alteración aclaramiento
mucociliar- Infección-Inflamación (Neutrofílica/estrés oxidativo)
• Espectro clínico variable: Tos productiva crónica, Infecciones respiratorias, con o
sin sinusitis, Hemoptisis...
• La tomografía computarizada de alta resolución (TCAR) sin contraste es la técnica
diagnóstica de elección
• La búsqueda sistemática de las causas tratables mejora el manejo y el pronóstico
• Protocolo Pruebas diagnósticas:
Cultivos esputo-bacterias, hongos y micobacterias-, pruebas funcionales
respiratorias y analítica general
Otras: cuantificación de inmunoglobulinas; Test del sudor; Estudio
aclaramiento mucociliar; determinación de alfa1antitripsina; IgE total,
Inmunoglobulinas especificas frente Aspergillus; Prick cutáneo; Mantoux;
TAC senos…

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En general las pruebas básicas ante sospecha de bronquiectasias por clínica

compatible (Tos productiva crónica, Infecciones respiratorias de repetición,
hemoptisis recidivante y RX tórax sospechosa) Incluyen:
TC Alta Resolución Tórax,
Analítica general (con inmunoglobulinas)
Pruebas de función respiratoria y Cultivo de esputo (bacterias,
micobacterias, hongos)

BIBLIOGRAFIA.
1.-Goldhaber SZ, Harrison´s Principles of Internal Medicine. Mc Graw Hill 2012
2.- Fraser et. al. Diagnosis of diseases of the Chest, Saunders 2002
3.- Murray. The normal lung. Saunders 1986.
4- Bilton D. Update on non Cystic Fibrosis bronchiectasis. Curr Opin Pulm Med 14:595–599

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CASO CLINICO
Paciente de 35 años de edad que consulta por broncorrea purulenta habitual (50-100 ml/dia)
ocasionalmente hemoptoica, con frecuentes reagudizaciones con fiebre. Rinorrea
(diagnosticada de sinusitis). Disnea a grandes esfuerzos que empeora en los episodios de
reagudización.
Exploración. Buen estado general. No edemas. Abdomen: matidez hepática a la izda,
resto normal. A. cardiaca: latidos normales en la derecha del tórax. A. respiratoria:
crepitantes y subcrepitantes difusos bilaterales
Análisis. Hemograma y química sanguínea estándar normales.
Rx tórax:

TAC Bronquiectasias y corazón

a la derecha (del paciente).
Hígado a la izquierda
1.- Indique el diagnostico mas probable
2.- ¿Que pruebas solicitaría para confirmarlo?
3.- ¿Que tratamiento pondría al paciente
4.- ¿Que pronóstico tiene este paciente?

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FIBROSIS QUÍSTICA (FQ).

OBJETIVOS DOCENTES:
 Conocer la epidemiología de esta enfermedad. Diferente prevalencia
según zonas geográficas
 Conocer la patogenia:
 Base genética
 Regulador transmembrana de fibrosis quística (CFTR)
 Aclaramiento mucociliar y secreción mucoproteica.
 Infección e inflamación.
 Conocer la fisiopatología:
 Afectación pulmonar
 Afectación del tracto gastrointestinal
 Afectación de glándulas sudoríparas.
 Describir las manifestaciones clínicas: Pulmón, tracto gastrointestinal,
hígado y vías biliares, tracto genitourinario, páncreas.
 Conocer los métodos diagnósticos: test del sudor. Investigación genética.
Test de función pancreática. Exploración funcional respiratoria.
 Conocer el pronóstico e historia natural.
 Conocer las posibilidades de tratamiento: de la enfermedad pulmonar y
del aparato digestivo.
CONCEPTO.
Es la enfermedad genética más frecuente en la raza caucásica. Va unida a una
mutación en el brazo largo del cromosoma 7 que se hereda con carácter autosómico
recesivo. Se presenta como una enfermedad multisistémica produciendo
fundamentalmente infecciones recurrentes de aparato respiratorio que acaban en
bronquiectasias, insuficiencia del páncreas exocrino, obstrucción intestinal,
anormalidades en la función de las glándulas sudoríparas y alteraciones
genitourinarias.
Actualmente su despistaje diagnóstico es en la infancia mediante screening
neonatal (prueba de talón- se determina la tripsina inmunoreactiva-TIR), pero este se
ha instaurado hace pocos años… así que hasta en un 5-7 % de los casos aún se

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diagnostican por primera vez en adultos. Tradicionalmente ha sido una enfermedad

pediátrica, pero gracias a los avances del tratamiento los afectados de FQ suelen vivir
por encima de los 37-40 años, por lo que los internistas deben de conocer esta
patología.
EPIDEMIOLOGÍA Y PREVALENCIA

La incidencia varía mucho con la raza y distribución geográfica. En los blancos de

EEUU y Norte de Europa se da en 1/3.000, mientras que en asiáticos se da en 1/90.000.
Entre el 2 y 5% de los blancos de EEUU son portadores asintomáticos de esta enfermedad.
En España se estima una incidencia de 1/6.000 nacimientos.

PATOGENIA

I.- BASE GENETICA. La fibrosis quística es una enfermedad autosómica recesiva

producida por mutaciones del gen que codifica la proteína reguladora de conductancia
transmembrana de la fibrosis quística (CF transmembrane conductance regulator, CFTR)
ubicada en el cromosoma 7. Las mutaciones del gen de CFTR se clasifican en siete clases,
(que van desde no síntesis hasta producción, pero en pequeña cantidad). Existen cerca de
2000 mutaciones así pues las combinaciones son múltiples. En función del grado de la
actividad CFTR, será la gravedad de la sintomatología. En general, las mutaciones de las
clases I a II se consideran "graves" porque asocian la insuficiencia pancreática al problema
respiratoria (fenotipo grave). Las mutaciones de la clase IV suelen ser más leves ya que
conservan algo más de función CFTR en las células, es decir, suelen o no tener
insuficiencia pancreática o ser leve (ver figuras).

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FIGURA: 7 Tipos de mutaciones con diferente repercusión en la función CFTR. (SOLO

informativo... no estudiar, desde hace tres años las de clase I se subdividen en las de stop
codón clase I y clase VII en que el defecto es RNA inmaduro)

II.- PROTEÍNA CFTR

La proteína CFTR es una sola cadena de polipéptidos que contiene 1.480
aminoácidos y actúa como un canal de Cl– regulado por AMPc cíclico. Básicamente es un

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canal de cloro -aunque también regula otros canales iónicos-. La CFTR se encuentra en la
membrana plasmática del epitelio normal, cuando no hay defectos en su producción. En
función de la clase de mutaciones habrá una determinada sintomatología. Así mutaciones
graves como clase I o Clase II (DeltaF508 ) en las que no llega la proteína a la superficie de
la célula, dan fenotipos grave (afectación pulmonar y pancreática). Sin embargo, las
mutaciones de las clases III a IV que producen cierta cantidad de proteína CFTR que llega
a la membrana plasmática y existe cierto porcentaje de actividad, los hallazgos son menos
graves (por ejemplo, suelen ser suficientes pancreáticos)

Fig. 2.- Esquema donde se describen las clases de

mutaciones en el gen para CFTR y efectos sobre la
proteína CFTR y su función. La mutación F508 es
una mutación de clase II y, al igual que las mutaciones
de clase I, no se produce proteína CFTR madura en la
membrana apical. CFTR, proteína reguladora de la
conductancia transmembrana de la fibrosis quística;
PKA, proteinkinasa A; ER, retículo endoplásmico

La mutación F508 es la más frecuente, de hecho en España la presentan al menos en un

alelo el 50% de los afectados. Cuando se presenta homocigota (en los dos alelos) produce
una forma clásica con todas las alteraciones típicas de la enfermedad, incluida la
insuficiencia del páncreas exocrino. El otro 50% presentan otras mutaciones o son
heterocigotos para el gen F508 (en general son heterocigotos para F508 junto con
otras mutación menos frecuentes). Dado que existen cerca de 2000 mutaciones en
ocasiones el diagnóstico genético de las dos mutaciones es complejo y se debe secuenciar
todo el gen.

III.- DISFUNCIÓN EPITELIAL (informativo solo no estudiar)

Los epitelios alterados por la CF muestran funciones diferentes en su estado

natural; es decir, algunos absorben volumen (vías respiratorias y epitelio intestinal), otros
absorben sal, pero no volumen (conductos sudoríparos) y otros secretan volumen (intestino
proximal y páncreas). Dado este conjunto diverso de actividades naturales, no debe

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sorprender que la CF produzca efectos muy diferentes sobre los patrones de transporte de
los electrólitos y el agua. No obstante, el concepto unificado es que todos los tejidos
afectados expresan una función anómala del transporte iónico. En general se puede decir
que hay un bloqueo para el paso del ion Cloro en ambas direcciones de la superficie celular

La ausencia de CFTR lleva a una hiperactividad en la reabsorción de Na+ a través de los canales
de Na+. Sin embargo, aunque los canales de Cl- CFTR están bloqueados, si que están operativos y
sobreactivados (aunque no tanto como los de Na+) los canales de Cl- no-CFTR, dando lugar a un
relativo aumento de absorción de Na+, Cl- y fluido. La reabsorción es mayor para el Na+ que para
el Cl-, lo que hace que aumente la electronegatividad de la superficie del epitelio respiratorio.

El resultado final será

* Aumento del potencial transmembrana. Es decir la superficie del epitelio respiratorio de los
FQ pasa de –18 mV a -50 mV (se reabsorbe más Na+ que Cl-)

* Disminuye el volumen de agua en el moco bronquial (por la reabsorción de ClNa), que con
el resto de solutos se hace mas espeso, dificultando el movimiento ciliar. (Fig )

A RECORDAR

La mutación de CFTR produce:

Reducida la secreción de ion CLORO desde la célula epitelial al exterior, con el

consecuente incremento absorción de Na y agua.

El paso del ion Cloruro desde el exterior también dificultado. Esto produce un aumento
diferencia potencial transmembrana pasa de –18 mV a -50 mV (se reabsorbe más Na+
que Cl-)

Deshidratación de las secreciones, desaparición del Líquido periciliar (LPC) que facilita
mecanismo de defensa (batido ciliar). Alteración aclaramiento mucociliar
(infecciones/obstrucción)

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IV.- ACLARAMIENTO MUCOCILIAR Y SECRECIÓN

MUCOPROTEICA. Las propiedades visco elásticas del moco de los pacientes
con FQ están alteradas por la desecación (ya comentado) , el ADN proveniente de
los leucocitos acumulados en respuesta a la infección crónica y las glicoproteinas
del moco. Este moco viscoso determina una disminución de la actividad ciliar y
del aclaramiento mucociliar.

V.- INFECCIÓN E INFLAMACIÓN. Al nacimiento el pulmón del paciente

con FQ es normal, sin embargo ya en el primer año de vida se detecta colonización
por Haemophilus, Staphylococcus aureus y después Pseudomonas, lo que se
asocia a deterioro funcional. Secundariamente a este proceso infeccioso se activan
mecanismos de inflamación mediados por neutrófilos y macrófagos, siendo
particularmente importante la IL-8 y los mecanismos de estrés oxidativo que van
a originar un daño irreversible en el pulmón.

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FISIOPATOLOGÍA

1.- AFECTACIÓN PULMONAR. En el epitelio respiratorio se produce un aumento del

trasporte transcelular de Na+ y una disminución de la permeabilidad de Cl- (disminuye
el trasporte). Esto dará lugar a un aumento del potencial de membrana transepitelial (de
–18 mV a –50 mV), que se puede medir en la mucosa nasal. Dará lugar a una depleción
de sal y agua en el moco y una disminución del volumen de líquido periciliar. La
consecuencia es una afectación del aclaramiento mucociliar.

2.- TRACTO GASTROINTESTINAL. En el páncreas exocrino la dificultad para

excretar Na+, se acompaña de dificultad para excretar CO3H- y agua, lo que lleva a
retención de enzimas pancreáticos y destrucción del tejido pancreático.

A nivel intestinal no se segrega mucina ni agua en el intestino proximal y hay un

aumento de reabsorción de líquido en la parte distal. Esto lleva a un contenido intestinal
desecado y obstrucción intestinal.

A nivel hepatobiliar el defecto de excreción de Cl- y agua lleva a retención de bilis y

cirrosis biliar. También el defecto de secreción a nivel del epitelio de la vesícula biliar
lleva a colecistitis y colelitiasis.

3.- GLANDULAS SUDORIPARAS. Normalmente el Na+ (seguido por el Cl-) son

ávidamente reabsorbidos desde la luz del canal excretor de la glándula sudorípara,
primariamente a través de los canales de Na+ y Cl-CFTR depedientes. En pacientes con
FQ, la ausencia de canales funcionantes CFTR hace que disminuya la reabsorción de
Cl-, limitando por tanto la cantidad total de CLNa que se reabsorbe, y por ello el sudor
contiene gran cantidad de sal. Los canales de Na están operativos, pero limitados por la
escasa absorción de Cl-. Esta reabsorción de Na+ hace que el potencial transmembrana
sea mas negativo (2 o 3 veces el valor normal) Segregan un volumen de sudor normal,
con mas ClNa y sobretodo Cl-. Esta disfunción de la glándula sudorípara se examina
analizando la concentración de Cl- en el sudor después de estimularlo con un
antagonista colinérgico en el antebrazo

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Fig .- Mecanismo por el cual aumenta el ClNa en el sudor de pacientes con F.Q. Se debe
fundamentalmente a la incapacidad de reabsorber CL- en el tubulo de la glándula sudorípara. Mantienen,
(aunque disminuida) la capacidad de reabsorber Na+ por los canales de Na+. Se reabsorbe menos CL- lo
que aumenta electronegatividad intraluminal y también aumenta la cantidad de ClNa

CLINICA.-
La mayoría de los casos la enfermedad se diagnostica en la infancia. Un 15%
presentan ileo meconial en las primeras 24 h de vida. La mayoría desarrollan en el
primer año de vida infecciones respiratorias con tos, infiltrados pulmonares y dificultad
para comer. Aun actualmente hasta un 5-7% se diagnostican después de los 18 años.

MANIFESTACIONES RESPIRATORIAS. La afectación de la vía respiratoria alta es

prácticamente universal, con sinusitis crónica, rinorrea y pólipos nasales.

A nivel pulmonar el primer síntoma suele ser la tos, que posteriormente se hace
productiva con un esputo verdoso tenaz. Son cada vez mas frecuentes las
reagudizaciones en las que aumenta el esputo, se dificulta la nutrición y el pulmón sufre
un progresivo empeoramiento funcional. Estas reagudizaciones, a pesar del tratamiento
condicionan que el pulmón se deteriore hasta entrar en insuficiencia respiratoria. Los
gérmenes que afectan al paciente con FQ son muy característicos, al principio de la
evolución son fundamentalmente Haemophilus influenzae y S. aureus y posteriormente
P. aeruginosa. Al final de la evolución queda habitualmente solo Pseudomonas, incluso
varias cepas con diferentes sensibilidades a antibióticos. Estas cepas son típicamente
mucoides. La antiguamente Pseudomonas cepacia, hoy conocida como Burkholderia
cepacia también se ha aislado como patógeno en la FQ. Con este organismo se ha

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descrito el contagio persona-persona por lo que hay que hacer control de la infección
hospitalaria. Se han aislado también ocasionalmente cepas mucoides de E. coli, Proteus
y Klebsiella. Hasta un 50% tienen Aspergillus fumigatus en el esputo y un 10% cursan
con aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA). La tuberculosis es rara en el
paciente con FQ, pero hasta un 15% de pacientes con FQ están colonizados por
micobacterias atípicas y ocasionalmente actúan como patógenas.

La alteración funcional inicial es obstructiva con atrapamiento aéreo y afectación de

la vía aérea pequeña. Al evolucionar desarrolla un patrón fundamentalmente obstructivo
con disminución del VEMS y CVF, con un componente irreversible secundario a la
destrucción de las paredes bronquiales y a bronquiolitis, y un componente reversible
secundario a las secreciones bronquiales y a hiperreactividad bronquial, que sucede en
el 40-60% de los casos.

En la Rx tórax aparecen signos de hiperinsuflación, impactaciones mucosas e imágenes

de bronquiectasias. La afectación predomina en campos superiores

Como complicaciones esta el neumotórax, hemoptisis y finalmente insuficiencia

respiratoria, cor pulmonale y muerte o trasplante bipulmonar

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Fig . Manifestaciones clínicas de la FQ típica- mutaciones graves y de la FQ

atípica- mutaciones mas leves.

AFECTACIÓN DIGESTIVA. Lo más característico es el íleo meconial del recién

nacido, que cursa con vómitos, distensión abdominal y no defecación. En Rx de
abdomen se objetiva un colon pequeño y niveles hidroaereos de delgado con contenido
granular que corresponde al meconio.

En niños más mayores y adultos se da el síndrome del “equivalente al ileo

meconial”, con obstrucción intestinal distal y dolor en fosa iliaca derecha que se puede
confundir con una apendicitis.

Lo característico (90%) es una insuficiencia del páncreas exocrino, con mala

absorción de grasas y proteínas, que condicionan esteatorrea (heces voluminosas y
malolientes).Se acompaña de mala absorción de vitaminas liposolubles, como la D, E y
K. La función del páncreas endocrino se respeta hasta el final de la evolución en que
desarrollan diabetes.

AFECTACIÓN GENITOURINARIA. Suelen tener una pubertad tardía, secundaria a

los efectos de la enfermedad pulmonar crónica y la desnutrición en el desarrollo
endocrino. Mas del 95% de los varones tienen azoospermia, que es de tipo obstructivo
por obliteración de los vas deferens secundaria a las alteraciones de la secreción del
fluido espermático. Un 20 % de las mujeres también son estériles por los efectos de la

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enfermedad pulmonar en el ciclo menstrual y porque el moco cervical espeso impide la

migración de los espermatozoides. Si se produce el embarazo mas del 90% de las
mujeres tienen fetos viables a termino. La lactancia materna se puede hacer sin
problemas.

PUNTOS A RECORDAR DE LA CLINICA DE LOS PACIENTES CON FQ-

IMPORTANTE

1. Infecciones recurrentes en el aparato respiratorio con bronquiectasias

2. Insuficiencia pancreática exocrina y a la larga endocrina

3. Obstrucción intestinal, alteración de la motilidad

4. Anormalidades en la función de las glándulas sudoríparas

5. Alteraciones genitourinarias (principalmente azospermia obstructiva)

DIAGNOSTICO.

Actualmente se diagnostican al nacer, dado que la prueba del talón de la tripsina

inmunoreactiva se hace sistemáticamente al nacer como screening neonatal de FQ o
prueba de cribado de FQ.

El diagnóstico inicial se basa en la combinación de un criterio clínico y demostración de

un defecto del CFTR (estudio genético, test de sudor o diferencia de potencial nasal)

El análisis de los valores de Cl- en el test del sudor. Los valores de Na+ y Cl- varían con
la edad, pero típicamente una concentración de Cl- > de 60 mEq/l discrimina entre
pacientes con FQ y otras patología respiratorias.

El estudio genético es diagnostico cuando se detectan las dos mutaciones ( la

proveniente del padre y de la madre) El problema surge cuando solo se puede
diagnosticar una mutación de las más frecuentes y la otra no. En esos casos se suele
secuenciar todo el gen.

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IMPORTANTE. Los criterios diagnósticos de fibrosis quística son:

A.- Características fenotípicas consistentes:

* Enfermedad crónica sinopulmonar

* Anomalías nutricionales o gastrointestinales sugestivas

* Anomalía urogenital masculina (ausencia congénita de vas deferens

bilateral)

* Síndromes de pérdida de sal (episodios de deshidratación hiponatremica e

hipoclorémica con alcalosis metabólica, pseudo Bartter)

B.- Historia de fibrosis quística en un hermano

C.- Screening positivo de recién nacido (la mayoría de los recién nacidos tienen
niveles elevados de tripsina en sangre)

D.- Cl en el sudor elevado

E.- Detección de las 2 mutaciones de CFTR conocidas como causa de FQ

F.- Demostración in vivo de potencial transmembrana anormal en el epitelio nasal.

Es positivo el diagnostico si: se tiene características clínicas (A, B o C) y un test de

laboratorio confirmatorio de esta alteración en el CFTR (D, E o F)

TRATAMIENTO

Los objetivos fundamentales son:1) facilitar el aclaramiento de secreciones y

controlar la infección pulmonar, 2) proporcionar una nutrición adecuada, 3) prevenir la
obstrucción intestinal. En un futuro el tratamiento genético será el de elección.

ENFERMEDAD PULMONAR. Las técnicas que favorecen el aclaramiento de las

secreciones son: fisioterapia respiratoria, clapping y drenajes, válvulas de vibración y
aerosoles con salino hipertónico (al 3-7%) con o sin ácido hialurónico.

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La infección pulmonar es el problema más grave. Más del 95% mueren de ella por
lo que hay que hacer un uso adecuado de los antibióticos, que se guiará con el cultivo
del esputo. El uso de antibióticos debe ser precoz y prolongado y a dosis en general
mayores que en otros pacientes

Cuando presentan aumento de expectoración que se hace purulenta se tratan con

antibióticos vía oral, dirigidos al S. aureus, como las cefalosporinas. La Pseudomonas
se puede controlar con ciprofloxacino oral. Cuando se producen exacerbaciones mas
graves o por gérmenes resistentes, se manejan antibióticos via parenteral. Se suele usar
un aminoglucosido como la tobramicina y una cefalosporina antipseudomonas como la
ceftazidima. También se usan de forma crónica antibióticos en aerosol como Colistina,
Tobramicina, y aztreonam

Como agentes mucoliticos, la acetil-cisteina no ha mostrado eficacia terapéutica.

Sin embargo aerosoles de DNA-asa recombinante, degrada el DNA del esputo (que le
confiere una viscosidad aumentada) y mejora el aclaramiento de las secreciones,
comprobando una mejoría clínica. También parecen eficaces los aerosoles de suero
salino hipertónico con o sin ácido hialurónico.

Los betaadrenérgicos y anticolinérgicos pueden ser útiles para controlar el

broncospasmo. Los glucocorticoides no son útiles en general, aunque si que están
indicados cuando se asocia una aspergilosis broncopulmonar alérgica y en las
exacerbaciones graves.

Las complicaciones requieren un tratamiento específico, como las atelectasias, que

habitualmente se resuelven con fisioterapia y antibióticos. El neumotórax cuando se
presenta requiere un drenaje torácico que con frecuencia debe ser prolongado. No se
suelen usar agentes esclerosantes para evitar la recidiva porque dificultaría un posible
trasplante. La hemoptisis si no es muy cuantiosa se trata de forma conservadora con
reposo y antibióticos. Vigilar el estado de la coagulación. Si es cuantiosa puede ser
eficaz la embolización de las arterias bronquiales. La insuficiencia respiratoria es el dato
que augura el final de la enfermedad, se trata inicialmente extremando el tratamiento
médico y oxigenoterapia y finalmente el único tratamiento posible es el trasplante
pulmonar. La supervivencia a los 5 años de los trasplantados es del 70%. El pulmón
trasplantado no desarrolla fenotipo de FQ.

ENFERMEDAD PULMONAR. (PUNTOS CLAVE en tratamiento)

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*Antinflamatorios: Azitromicina, Ibuprofeno

* Facilitar el aclaramiento de las secreciones

-clapping, drenajes, válvulas de vibración

- Aerosoles de DNA-asa

-Aerosoles de suero salino hipertónico

- Manitol inhalado

* Control de la infección

- Pautas de erradicación

- Control exhaustivo de la infección crónica por P. aeruginosa

*Antibióticos orales/IV: Ciprofloxacino,

ceftazdidima, tobramicina,

* Antibioticos en aerosol de forma crónica: Tobramicina,

Colistina , aztreonam

* Broncodilatadores

* Tratamiento de las complicaciones

-Neumotórax, hemoptisis, I Respiratoria son de mal pronóstico augura el

final de la enfermedad

* Trasplante pulmonar........cuando función pulmonar (FEV1) está por debajo del

30%. Resultados en supervivencia 70% vivos a los 5 años. Tercera causa de trasplante
pulmonar en el mundo

ENERMEDAD GASTROINTESTINAL. Es fundamental mantener una nutrición

adecuada en un paciente con FQ. Se les debe de suministrar enzimas pancreáticos:
lipasa pancreatica. Se les deben reemplazar las vitaminas liposolubles, K y E. Cuando
hay hiperglucemia por insuficiencia del páncreas endocrino (sobretodo en adultos) se
requiere insulina para corregirlo.

Cuando se produce obstrucción intestinal por íleo meconial se intenta solucionarlo

con enemas con contraste radiológico hipertónico. Puede llegar a producirse
insuficiencia hepática terminal (cirrosis biliar) que requiere trasplante hepático

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ENFERMEDAD GASTROINTESTINAL (PUNTOS CLAVE en tratamiento)

* Mantener una nutrición adecuada

* Enzimas pancreáticos…lipasa

* Vitaminas liposolubles A,D, E y K

* Enemas y laxantes como casenglicol en caso de ileo obstructivo. Tratamiento médico no

quirúrgico

* acido ursodeosxicolido para hepatopatía asociada a FQ

TRATAMIENTO ENF BASE-ETIOPATOGENICO.

Terapia proteica-Moduladores del CFTR . Y a esta disponible para algunas mutaciones la

llamada terapia proteica que son correctores y potenciadores del CFTR. Actualmente son el
Lumacaftor, Tezacaftor e Ivacaftor que prácticamente detienen la enfermedad en estos
pacientes. Constituyen la esperanza para la FQ dado que se están investigando nuevos
productos en esta línea para abarcar el máximo de mutaciones. Por el momento hay excelentes
resultados en mutaciones clase III (Ivacaftor) y algunas de clase IV, y buenos en mutaciones
clase II- Delta F508 (combinación de Lumacaftor e Ivacaftor y también de Tezacaftor e
Ivacaftor).

Terapia génica. El ADN complementario para CFTR ha sido clonado y su introducción

en células epiteliales afectas de FQ en cultivo corrige el defecto de los canales de Cl. En
fase de investigación

TRATAMIENTO ENF BASE-ETIOPATOGENICO (PUNTOS CLAVE

tratamiento)

* Terapia proteica-Moduladores del CFTR

- Correctores y potenciadores, disponible ya para algunas mutaciones clase II, III y IV:
Lumacaftor, Tezacaftor y/+ Ivacaftor ( Ivacaftor –potenciador para gating mutaciones – que llega algo
de CFTR a la superficie. Las combinaciones de Lumacaftor/+ Ivacaftor y Tezacaftor + Ivacaftor para
básicamente pacientes con mutación DF508 en homozigosis)

* Terapia génica (en fase ensayo clínico, no disponible para los pacientes)

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Bibliografía del tema 13:

* Harrison´s Principles of Internal Medicine. 18th ed. New York. McGraw Hill. 2012
* Murray JF, Nadel JA Texbook of Respiratory Medicine 3ª ed. Philadelphia. W.B. Saunders.
2000
* Highsmith WE. A novel mutation in the cystic fibrosis gene in patients with pulmonary disease
but normal sweet chloride concentration. N Engl J Med 331: 974-977. 1994.
* Ramsey BW. Efficacy of aerosolized tobramycin in patients with cystic fibrosis. N Engl J Med
328: 1740-1743. 1993
* Fiel SB. Cystic Fibrosis. In Clinic in Chest Medicine. Vol 19 nº3. Philadelphia. W.B. Saunders.
1998
* B. Ásale et a l ERS School Course on Cystic Fibrosis, Prague 2006

* StevenM. Rowe, M.D., Stacey Miller, B.S. and Eric J. Sorscher, M.D.. Mechanisms of
Disease. Cystic Fibrosis. N Engl J Med 2005; 352:1992-2001.

CASOS CLINICOS

1.- Un paciente de 30 años consulta por fístula enterocutanea después de varias

cirugías abdominales por repetidos íleos obstructivos en los que no se encontró la causa.
También refiere tos y expectoración abundante purulenta desde la infancia. Esta desnutrido
y en un estudio de infertilidad se ha objetivado azoospermia. En la Rx tórax tiene
bronquiectasias que afectan a campos superiores sobretodo.

1.- ¿Qué diagnostico ve más probable?

2.- ¿Cómo confirmaría el diagnostico?
3.- Indique el tratamiento

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4.- Indique el pronóstico

2.- Paciente de 20 años de edad que consulta por infecciones pulmonares de repetición.
No es fumadora, tiene sinusitis crónica y esta discretamente desnutrida. Tiene repetidos
cultivos de esputo con crecimiento de estafilococo dorado (Staph aureus). No tiene
molestias digestivas. No ha mejorado de forma significativa con pautas de antibióticos,
fundamentalmente macrólidos. En dos test del sudor la concentración de Cl es de 65
mEq/l. Tiene Ig normales. En la espirometría tiene un patrón obstructivo discretamente
reversible, con atrapamiento aéreo

Indique diagnóstico diferencial y actitud con el paciente

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