TEJIDO SANGRE MÉDULA ÓSEA

LEUCEMIAS AGUDAS
Las leucemias agudas son enfermedades clonales malignas de las células hematopoyéticas de la médula ósea
(estirpe mieloide o linfoide) caracterizadas por la presencia de blastos, que sustituyen progresivamente el tejido
hematopoyético normal, por lo que ocasionan un descenso progresivo de las células normales de las tres series
hematopoyéticas (serie roja, leucocitaria y plaquetaria).
Esta panmielopatia se caracteriza por la aparición de una alteración clonal de los progenitores hematopoyéticos
que les confiere, por un lado, ventaja proliferativa o de supervivencia por distintos mecanismos; y, por otro,
incapacidad para la diferenciación hematopoyética normal, con la consiguiente persistencia de estadios inmaduros
en forma de blastos.

La infiltración extramedular por precursores leucémicos, en especial de órganos linfoides como ganglios linfáticos,
bazo o timo, es frecuente en la leucemia aguda linfoblástica (LAL).
Esta infiltración de la medula ósea conduce a una insuficiencia medular que constituye la expresión clínica más
destacada, especialmente en la leucemia mieloide aguda (LMA)
Se considera diagnóstico de leucemia aguda la presencia de al menos, 20% de blastos en médula ósea o sangre
periférica

FACTORES GENÉTICOS FACTORES AMBIENTALES

• Gemelos univetilinos (20% de posibilidad en el otro gemelo)
• Síndrome de Down aumenta el riesgo 10-20 veces más
• Anemia de Fanconi y ataxia-telangiectasia → mutaciones de
proteínas reparadoras del DNA
• Telomeropatías como disqueratosis congénita, anemia de
Diamond-Blackfan, síndrome de Shwachman-Diamond →
mutación en genes responsables del mantenimiento de la
longitud de los telómeros como TERT y TERC
• Síndrome de Li-Fraumeni → mutaciones en inductores de
apoptosis ante la acumulación de daño celular genético como
TP53
• Neutropenias congénitas graves → mutaciones de la elastasa y
el receptor del G-CSF
• LMA: predisposición familiar a mutaciones del factor de
transcripción CEBPA, SRP72 o DDX41 o asociadas a trastornos
de las plaquetas como las mutaciones de RUNX1, ANKRD26
(trombocitopenia tipo 2) o ETV6
• Radiaciones ionizantes (especialmente si
esta se asocia a quimioterapia con agentes
alquilantes), los fármacos y las sustancias
mielotóxicas y algunos virus
• Algunas mutaciones, como TP53 o
PPM1D (quimiorresistencia) favorecen la
expansión del clon hematopoyético
portador de la misma tras la exposición a
la quimioterapia
• Fármacos: agentes alquilantes (como
melfalán, ciclofosfamida, busulfán,
cloranbucilo), los análogos de purinas, los
inhibidores de la topoisomerasa II
(epipodofilotoxinas, antraciclinas) o los
taxanos utilizados en el tratamiento de
tumores sólidos (paclitaxel, docetaxel)
• Químicos: benceno, humo de tabaco
• Evolución clonal de síndromes
mielodisplásicos o mieloproligerativos,
anemia aplásica o HPN previa
• 25%: mutación de NPM1
• 30%: mutaciones de FLT3 → activación del receptor tirosin-kinasa (más relacionado a LMA)

LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA) LEUCEMIA AGUDA LINFOBLÁSTICA (LAL)

Reordenamiento α y β del core-binding factor RUNX1-RUNX1T1 Sobreexpresión de la tirosín-cinasa
(factor de transcripción mieloide) producto de la traslocación ABL1 producto de la traslocación
t(8;21)(q22;q22) y CBFb-MYH11, resultado de la t(9;22)(q34;q11)
inv(16)/t(16;16)(p13;q22)
Mutación en genes splicing del RNA, como SRSF2, SF3B1 o U2AF1
Mutaciones en DNMT3A, TET2, ASXL1 → CHIP (clonal hematopoiesis
of indeterminate potential)

• Las leucemias agudas constituyen el 3% de las neoplasias y el 50% de todas las leucemias:
• Leucemia aguda linfoblástica (LAL). Es la leucemia más frecuente en la población pediátrica, con un pico de
incidencia entre los 2-5 años. LAL es la neoplasia infantil más frecuente.
• Leucemia aguda mieloblástica (LAM). Es, en cambio, una enfermedad de adultos, con una edad media al diagnóstico
alrededor de 60-70 años, y cuya frecuencia aumenta con la edad. También es la leucemia más frecuente en
neonatos.

Desde el punto de vista etiológico (historia natural), las leucemias agudas se clasifican en: De novo: mejor pronóstico
• Leucemias de novo, en las que no se conoce hemopatía previa.
• Leucemias secundarias, aparecen en enfermos con una mielodisplasia o neoplasia mieloproliferativa previa
(evolución clonal de otra enfermedad hematológica) o post tratamiento quimioterápico/radioterápico previo.
Según la línea hematopoyética de origen.
• La clasificación fundamental de la LA distingue dos grandes subtipos según la estirpe hematopoyética donde ha
ocurrido la transformación maligna: LAL o neoplasias de precursores linfoides, y LMA, en las que la
transformación neoplásica tiene lugar en un progenitor mieloide. La LAL, a su vez, se subdivide en dos
grandes grupos según su fenotipo: LAL de línea B, mayoritaria (80-85%), y LAL-T.
• La presencia de mieloperoxidasa (MPO) positiva o bastones de Auer en las células son diagnósticos de estirpe
mieloide, aunque no todas las leucemias agudas mieloblásticas tengan esta característica.

CATEGORÍAS SUBTIPOS CARACTERÍSTICAS

Leucemia LMA con anomalías genéticas Mínimo del 20% de las células leucémicas (blastos) de
mieloide aguda recurrentes estirpe mieloide en MO y/o SP, lesión molecular
(LMA) LMA con cambios característica (PML-RARA, RUNX1-RUNXT1, CBFb-
relacionados con MYH11) o traslocación característica: t(15;17), t(8;21),
mielodisplasia (LMA-MRC) t(16;16) o inv(16)
Neoplasias mieloides Expresión de marcadores fenotípicos de inmadurez (p. ej.,
relacionadas con tratamiento CD34, HLA-DR, CD117), junto con antígenos de
(t-NM) diferenciación mieloide (MPO, CD13, CD33) y/o monocítica
LMA, NOS (CD4, CD14, CD11b, CD68, lisozima, esterasas
Otras (sarcoma mieloide, inespecíficas) En LMA-MRC, historia de SMD previa,
asociada a síndrome de Down, alteraciones citogenéticas características de SMD y/o
etc.) displasia multilínea
Leucemia de LAL-B Expresión de marcadores fenotípicos de inmadurez (CD34,
precursores Con anomalías genéticas TdT), junto con antígenos de diferenciación B (CD19,
linfoides (LAL) recurrentes (BCR-ABL, CD79a, CD22, CD10) o T (CD3cyt, CD1, CD2, CD5,
reordenamiento KMT2A-r) CD7)
NOS Alteraciones genéticas frecuentes: reordenamiento BCR-
LAL-T ABL, TEL-AML1 (ETV6-RUNX1), reordenamiento KMT2A
(MLL), etc
LA de fenotipo Con alteraciones genéticas Expresión de un mínimo de marcadores específicos de al
ambiguo o recurrentes menos dos líneas
bifenotípica Mieloide/B
Mieloide/T
Otras formas Neoplasia de célulasExpresión de marcadores característicos de BPDC (CD4,
poco frecuentes dendríticas blásticas
CD56, CD123, CD56, BDCA-A, CD303, TCL-1, CLA)
plasmocitoides (BPDCN)
Ausencia de diferenciación de línea B o línea T, mieloide o
Leucemia/linfoma linfoblástico
monocítica
de células natural killer (NK)
Expresión de marcadores NK (CD56/N-CAM, CD94,
CD161)
Configuración germinal de gen IgH y TCR. El diagnóstico
requiere descartar linfoma/LAL-T y BPDCN
BPDC: células dendríticas plasmocitoides o productoras de tipo interferón 1; IgH: gen de la cadena pesada de las
inmunoglobulinas; LMA-MRC: LMA con myelodysplasia-related changes; MO: médula ósea; MPO: mieloperoxidasa;
NOS: not otherwise specified; SP: sangre periférica; TCR: receptor de células T

LEUCEMIA AGUDA LINFOBLÁSTICA (LAL)

Proliferación incontrolada de precursores linfoides inmaduros, ya sean de línea B (80-85%) o T.
CLASIFICACIÓN MORFOLÓGICA: (en desuso)
Los blastos de la LAL tienen un tamaño pequeño o intermedio, con núcleo de cromatina laxa y uno o varios
nucléolos, y un citoplasma escaso, sin granulación. La clasificación basada exclusivamente en criterios
morfológicos ha caído en desuso.

✓ L1 LAL de blastos pequeños (mas frecuente en niños)

✓ L2 LAL blastos grandes (mas frecuente en adultos)
✓ L3 LAL tipo Burkitt, con citoplasma vacuolado y típica imagen histológica “en cielo estrellado“ (es la
menos frecuente)

CLASIFICACIÓN INMUNOFENOTÍPICA (identifica marcadores antigénicos en la superficie de la célula) (EGIL): determina el tratamiento y el
pronóstico para el pcte
CLASIFICACIÓN

En la LAL infantil el fenotipo predominante es el pre-B común (75%-80% de los casos), variedad que representa
sólo la mitad de los casos de LAL en los adultos, en los que se registra una mayor frecuencia de formas pro-B
(25%-30% de los casos) que en los niños (excepto en el subgrupo de niños menores de 1 año, donde la
frecuencia de LAL pro-B es del 60%-70%)

RECORDAR: DENTRO DE LAS LEUCEMIAS LINFOBLÁSTICAS, MÁS DEL 80-85% SON DE ESTIRPE B
CLASIFICACIÓN CITOGENÉTICA Y MOLECULAR → Se detectan trastornos cromosómicos en el 70%-80% de los casos y lo
más frecuente son las estructurales → traslocaciones que provocan activación de protooncogenes, y
formación de proteínas quiméricas con desregulación de proliferación, diferenciación o aptoptosis.

Numéricas → en LAL, la hiperploidía (más de 50 cromosomas) es la más frecuente, con pronóstico

favorable, típica de la infancia. La hipoploidía es menos frecuente y se asocia a mal pronóstico
CLASIFICACIÓN OMS
 • Las manifestaciones clínicas de los enfermos con LAL dependen, por un lado, de la insuficiencia
medular provocada por la proliferación blástica y, por otro, de la infiltración de los
distintos órganos y tejidos (mayor infiltración que la LMA)
• Comienzo: agudo y suelen preceder al dx en menos de 3 meses en la mayoría de casos
• Manifestaciones clínicas no suelen preceder al diagnóstico en más de 3 meses
•
CLÍNICA

Astenia, anorexia, pérdida de peso, fiebre (60% de los casos, en general a causa de una infección, aunque
en el 25% de los casos su origen es tumoral) y diátesis hemorrágica cutánea o mucosa (50%).
• Existen dolores osteoarticulares en un tercio de los pacientes, fundamentalmente niño
• Aunque cualquier órgano puede estar infiltrado por linfoblastos, ello ocurre más a menudo en el hígado,
el bazo y los ganglios linfáticos. En los niños, la frecuencia de infiltración de estos órganos es del 80%,
70% y 50% respectivamente, menor proporción en adultos.

• Anemia es prácticamente constante, es normocrómica, normocítica, arregenerativa

• La cifra de leucocitos se halla aumentada en el 75% de los enfermos y es superior a 50 × 109 /L
en el 25% de los casos. El 15%-20% de los pacientes presentan leucopenia.
La cifra de plaquetas es inferior a 50 × 109 /L en dos tercios de los casos, y prácticamente nunca hay
LABORATORIO

CID.
• Hiperuricemia (40%-50% de los casos), hipocalcemia, hiperfosfatemia, hiperpotasemia e incremento
de LDH sérica
• MO: infiltración prácticamente completa por linfoblastos (>20%) y la celularidad
hematopoyética residual no presenta signos displásicos

FAVORABLE DESFAVORABLE
• Dx precoz • Menor de 1 año o
• Edad 1-9 años mayor de 50-60
• RC que se • Leucocitosis
obtiene en 4- acentuada
5 semanas • Inmunogenotipo:
pro-B tiene alto
riesgo de recidivas
• Alteración
citogenéticas:
hipodipliodía,
t(9.22),
reordenamiento
BCR-ABL y t(4,11)

RIESGO ESTÁNDAR 40% de los casos,

PRONÓSTICO

supervivencia del 90%

RIESGO INTERMEDIO 45-50% de casos,
a Los adolescentes (15-21 años) y los adultos jóvenes (21-40 supervivencia del 70-80%
años) tienen un pronóstico favorable cuando se tratan con
protocolos pediátricos.
RIESGO ELEVADO 10-15% de los casos,
b Las cifras pueden variar en los diferentes estudios. supervivencia del 50-60%
c El pronóstico ha mejorado significativamente con la adición
de inhibidores de tirosín-cinasa de ABL a la quimioterapia.
En países desarrollados, la probabilidad de
d Definido como más de cinco alteraciones cromosómicas.
curación en la LAL infantil es > 85%

En el momento actual, el principal factor pronóstico es la respuesta inicial al tratamiento

de inducción
 INDUCCIÓN A LA REMISIÓN
• Quimioterapia
• OBJETIVO: alcanzar en un plazo de 4 o 5 semanas una situación de RC (definida como ausencia de
signos y síntomas de la enfermedad, con valores normales en sangre periférica y una
médula ósea normocelular con una proporción de blastos inferior al 5%)

• Glucocorticoide (prednisona, prednisolona o dexametasona), vincristina, asparraginasa y un

antraciclínico (habitualmente, daunorubicina).
• Al mismo tiempo, se administran 1 o 2 dosis intratecales de metotrexato solo o asociado a
arabinósido de citosina (Ara-C) e hidrocortisona o dexametasona

CONSOLIDACIÓN O INTENSIFICACIÓN
• OBJETIVO: reducir la ER, con el ajuste de la intensidad del tratamiento al riesgo de recidiva.
• Pacientes de riesgo bajo e intermedio se administran primero varios ciclos (3 o 4) con antimetabolitos,
como metotrexato a dosis altas (2-5 g/m2 en infusión continua durante 24 h seguido de «rescate» con
ácido folínico), intercalado con Ara-C a dosis intermedias (1 g/m2 o superiores).
TTO

• Pacientes de alto riesgo se administran varios ciclos (entre 3 y 6) de intensificación con bloques de
poliquimioterapia que incluyen metotrexato y Ara-C en dosis altas junto con citostáticos incluidos en
los tratamientos de inducción.

PROFILAXIS DE LA LEUCEMIA EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

• Quimioterapia intratecal y en los fármacos administrados por vía i.v. con capacidad de atravesar la
barrera hematoencefálica, como el metotrexato en dosis altas y la asparraginasa

• Pctes de bajo riesgo: n total de 10-12 dosis de quimioterapia intratecal triple (metotrexato, Ara-C e
hidrocortisona) administradas en el curso de los primeros 6 meses

• Pctes de intermedio o alto riesgo: mínimo, de 14 dosis, si se administran además varios ciclos de
metotrexato i.v. en dosis elevadas.
TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO
• Mercaptopurina en dosis diarias y metotrexato en dosis semanales, durante un período de 18-24
meses
DURACIÓN

• 2-2,5 años, excepto en la LAL tipo Burkitt, donde la duración del tratamiento es mucho menor

• El TPH alogénico está claramente indicado en los pacientes que no obtienen la RC por criterios
morfológicos o de ER con quimioterapia convencional y en los que presentan recidivas, una vez
lograda la segunda RC.
TPH

• Soporte trasnfusional, profilaxis y tratamiento de infecciones

• Nuevos tratamientos: inhibidores de la tirosincinasa, inmunoterapia (anticuerpos monoclonales:
rituximab, epratuzmab, entre otros)

LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA)

Proliferación neoplásica de células inmaduras (blastos) de estirpe mieloide. Esta proliferación desplaza la
CONCEPTO

hematopoyesis normal, lo que origina insuficiencia medular, e infiltra tejidos extramedulares.

 CLASIFICACIÓN FRANCO-AMERICANA-BRITÁNICA (FAB)
M0: mieloblástica muy indiferenciada (25%)
M1: Mieloblástica con mínima diferenciación
M2: Mieloblástica con diferenciación
M3 Promielocítica (LPA) (25-30%)
M4: Mielomonoblástica
M5: Monoblástica
M6: Eritroleucemia
M7: Megacarioblástica
CLASIFICACIÓN

• Reflejan el fracaso de la hematopoyesis normal y la infiltración de los tejidos por la celularidad leucémica.
• El intervalo entre el inicio de los síntomas y el diagnóstico es habitualmente inferior a 3 meses.
• La mayoría de los pacientes refiere afección del estado general.
• Entre el 30% y el 80% de los enfermos presentan fiebre antes o en el momento del diagnóstico y el 40%
refiere manifestaciones hemorrágicas en la piel (puede presentarse CID).
• Se detectan hepatomegalia, esplenomegalia o ambas en una tercera parte de los pacientes → más
frecuente en LAL
• En el 25% existen adenopatías, hipertrofia gingival o infiltración amigdalar. Estos últimos hallazgos y la
presencia de infiltración cutánea (leucémides) son especialmente frecuentes en los casos con componente
monocítico
CLÍNICA

• La invasión leucémica de las meninges se observa sobre todo en las LMA mielomonocítica y monocítica
con hiperleucocitosis (superior a 100 × 10 9 /L).
• En las formas muy leucocitósicas también son posibles trastornos vasculares neurológicos, debido a la
oclusión de la microcirculación cerebral por agregados de células leucémicas.
• Este fenómeno de «leucostasis» origina isquemia y facilita las hemorragias en el SNC, así como la
insuficiencia respiratoria.
• Alrededor del 30%-40% de los enfermos con LMA presentan una infección en el momento del diagnóstico,
proporción que se incrementa durante el tratamiento de inducción.
• Por último, pueden detectarse tumores constituidos por blastos, que se denominan cloromas, sarcomas
mieloides o sarcomas granulocíticos (5% de los casos).
 • Las alteraciones moleculares reflejan la fisiopatología de la LMA, son posibles dianas terapéuticas y también
tienen valor predictivo.
• Dentro de la clasificación citológica y citoquimica cabe destacar la presencia de mieloperoxidasa (MPO)
positiva o bastones de Auer en las células son diagnósticos de estirpe mieloide, aunque no todas las
leucemias agudas mieloblásticas tengan esta característica.
• Otras veces se detectan estructuras alargadas y múltiples, denominadas astillas citoplasmáticas, que junto con
DIAGNÓSTICO

una granulación intensa son propias de los promielocitos leucémicos.

• El porcentaje de blastos en sangre periférica y/o médula ósea requerido para establecer el diagnóstico de
leucemia mieloide aguda es como mínimo del 20% excepto t(15;17), t(8;21), t(16;16) o inv(16)
• El análisis del inmunofenotipo leucémico (análisis del perfil antigénico mediante citometría de flujo de
suspensiones celulares) es útil para confirmar la estirpe mieloide de la proliferación.
• El estudio citogenético de los blastos completa la caracterización de la leucemia y tiene un valioso significado
pronóstico. El estudio citogenético de las células leucémicas de la sangre periférica o de la
médula ósea de los enfermos con LMA detecta alteraciones en alrededor del 60% de los casos

• 80% anemia y el 60%, leucocitosis

• Formas hiperleucocitósicas (con más de 100× 109 leucocitos/L) representan el 10% del total de casos.
• En alrededor del 10% de los pacientes no se observan blastos en sangre periférica (leucemias
aleucémicas).
LABORATORIO

• La cifra de plaquetas es normal en la quinta parte de los enfermos e inferior a 10 × 109 /L en el 20%.
En los casos con CID se aprecia un descenso de la tasa de protrombina, una disminución de
fibrinógeno sérico y positivización de los productos de degradación del fibrinógeno (dímeros D).
• LDH sérica con frecuencia está elevada
• El aspirado medular es hipercelular en el 80% de los casos.
PRONÓSTICO

Se asocian a mal pronóstico la edad avanzada, la

LMA relacionada con citostáticos o radiaciones, la
existencia de mielodisplasia previa al diagnóstico,
el que se trate de una LMA eritroide o
megacarioblástica, la leucocitosis superior a 50 ×
10 9 /L, la dificultad en alcanzar la RC y, sobre
todo, determinadas alteraciones citogenéticas

TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN
• Antraciclinas, que se administra 3 días, y Ara-C durante 1 semana
• La daunorubicina y la idarubicina son las antraciclinas habitualmente utilizadas y en dosis comparables
tienen una eficacia similar.
• Ara-C en infusión continua de 24 h, en dosis diaria de 100 o 200 mg/m2 , 7 días.
• La mortalidad durante el período de inducción, habitualmente por complicaciones infecciosas, es del
TTO

10%-30%
 QUIMIOTERAPIA DE CONSOLIDACIÓN Y DE INTENSIFICACIÓN
CONSOLIDACIÓN: mismos fármacos que en la inducción en dosis igual o inferior a esta

INTENSIFICACIÓN: quimioterapia postinducción

Ara-C en dosis intermedia o alta, sola o con una antraciclina, mitoxantrona, amsacrina o VP16. Suelen
administrarse 1-4 ciclos y el tratamiento no se prolonga más allá de 6 meses.

TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO
El tratamiento de mantenimiento en dosis baja es ineficaz, a diferencia de lo que sucede en la leucemia
linfoblástica aguda
Se lleva a cabo después de la quimioterapia de intensificación o como alternativa a esta

ALO-TPH
El donante es un hermano HLA-idéntico y, con menos frecuencia, otro familiar total o parcialmente compatible,
TPH

o bien un donante no emparentado.

AUTO-TPH
Se asocia a menor mortalidad por complicaciones y a mayor frecuencia de recaídas leucémicas

ALGORITMO LEUCEMIAS MIELOIDES

BLASTOS EN MO O SP

> 20% < 20%

TRASLOCACIONES CROMOSÓMICAS COMO

T(15;17), T(8;21), T(16;16) O INVERSIÓN
SÍ (INV) INV(16) NO

LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA

SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS DE
EXPRESIÓN LEUCÉMICA
Proliferación maligna de linfocitos maduros que invaden predominantemente la médula ósea y la sangre periférica
y, en menor medida, otros órganos linfoides secundarios como los ganglios linfáticos y el bazo

SLPC DE EXPRESIÓN LEUCÉMICA → SP O MO LINFOMAS → GANGLIOS LINFÁTICOS Y OTROS TEJIDOS LINFOIDE

CD34 NEGATIVO PORQUE YA NO SON BLASTOS

ENTIDADES CD5 CD10 CD20 CD23 OTROS ALTERACIÓN GENES ALT

Deleción 11q21-23
LEUCEMIA LINFÁTICA Deleción 13q14.3 ATM, BIRC3 miR-16-1,
+ -- +débil + CD200+ miR15a TP53
CRÓNICA Deleción 17p13
Trisomía 12 IGVH no mutado

Ciclina 1 SOX11,TP 53
LINFOMA DE MANTO + -- ++ --
+
t(11; 14)(q13; q32)
IGH/CND1

LEUCEMIA FMC7+ del (17),TP 53, IGVH

-- -- ++ -- CD11c no mutado, del 13p
PROLINFOCÍTICA CD25 +
MAL PRONÓSTICO
LINFOMA CD38+ MYD88++
-- -- ++ --
LINFOPLASMACÍTICO IgC (+) CXCR4

LINFOMA FOLICAR - +/- ++ -/+ CD25 -/+ t(14;18); BCL-2(+)

BENIGNOS
LINFOMA DE ZONA
CD43+ DBA44(+), 7Q
MARGINAL -- -- ++ +/-
CD25++
Múltiple
INDOLENTE
ESPLÉNICO

LINFOMA ESPLÉNICO
DIFUSO DE LA - - ++ - DBA44(+)
PULPA ROJA

anexina A1(+),
CD200(+),
TRICOLEUCEMIA ++
CD123(+)
DBA44(+), mutación
de BRAF

TRICOLEUCEMIA
DBA44(+)
VARIANTE

DIAGNÓSTICO: CITOGENÉTICA (1970), SECUENCIACIÓN DE ADN DE SANGER, FISH, PCR, SECUENCIACIÓN EN EL GENOMA (2010)
 ORIGEN B ORIGEN T ORIGEN NK
Leucemia linfática crónica/linfoma linfocítico de Leucemia prolinfocítica Leucemia de linfocitos
células pequeñas Leucemia de linfocitos granulares granulares grandes
Leucemia prolinfocítica grandes (forma crónica)
Tricoleucemia Leucemia/linfoma T del adulto
Tricoleucemia variante (HTLV-I+)
Linfoma esplénico de la zona marginal Linfoma de Síndrome de Sézary
células del manto
Linfoma folicular
Linfoma esplénico difuso de la pulpa roja
Linfoma linfoplasmacítico (macroglobulinemia de
Waldenström)

LINFOMA DIFUSO DE CÉLULAS PEQUEÑAS CD20+

CD5+ CD5-

CD43+ CD43-/+ CD43-

CD23+ CD23- CD23- CD23- (CFD+)

CCD-1- CCD-1+ CCD-1- CCD-1-

CD10-, BCL6- CD10-, BCL6- CD10-, BCL6- CD10+, BCL6+

LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA LINFOMA DEL MANTO LINFOMA DE LA ZONA LINFOMA FOLICULAR
(LCC) Y LINFOMA LINFOCÍTICO MARGINAL V difusa
DE CÉLULAS PEQUEAÑS (LLCP)
LINFOMA LINFOPLASMÁTICO

LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA (LCC) Y LINFOMA LINFOCÍTICO DE CÉLULAS PEQUEAÑS (LLCP)

Se caracterizan por la proliferación monoclonal de linfocitos maduros de estirpe B de
SEMEJENZA inmunofenotipo característico.
Grado de afectación de la sangre periférica:
• LLC → linfocitos B monoclonales en sangre > 5 × 109 /L
DIFERENCIA • LLCP → afectación sanguínea inferior
Es frecuente que la LLCP se convierta en LLC
LLC es más frecuente en países occidentales, aumenta su incidencia con la edad (edad media: 70
EPIDEMIOLOGÍA años), en varones y raza caucásica
LLCP tiene menor frecuencia
• Predisposición familiar
ETIOLOGÍA • Personas con linfocitosis B monoclonal (LBM)
• Linfocito B maduro: reordenamientos de los genes de las inmunoglobulinas (cadena pesada y
ligera) → se expresan como IgM o IgD.
PATOGENIA • Mutaciones en la región variable del gen de las inmunoglobulinas (IGHV) ausentes si se trata
de un linfocito que no ha tenido contacto antigénico (linfocito B naïve) y cuando están
presentes son linfocitos B de memoria
 • Los linfocitos malignos expresan otras moléculas características de los linfocitos B normales,
tales como CD19, CD20 y CD22, y también CD5
• Las células tumorales presentan un exceso de moléculas antiapoptóticas como Bcl2 o Mcl1
Mutaciones más frecuentes:
• Alteraciones estructurales más frecuentes: deleción de 13q14, la trisomía del cromosoma 12,
la deleción de 11q23 y la deleción de 17p13 → FISH
• Genes más frecuentemente mutados: NOTCH1, SF3B1, MYD88, TP53 y ATM
• 85%: asintomáticos
CUADRO • 15%: astenia, adenopatías, infecciones a repetición
CLÍNICO • La fiebre, sudoración y pérdida de peso no son frecuentes
• Examen físico: 10-30% adenopatías (mediastinales, retroperitoneales) y esplenomegalia
• Más frecuente y 1º causa de muerte: infecciones, debido a lahipogammaglobulinemia y la
inmunodepresión, pero aumentan durante el tratamiento. Suelen ser bacterianas y afectan al
tracto respiratorio, pero también pueden ser virales u oportunistas como Pneumocystis
jiroveci, Toxoplasma, Listeria, Herpesviridae, Legionella, hongos y micobacterias atípicas o
incluso la reactivación del virus de la hepatitis B.
• Autoinmunes: Coombs directo positivo en 15-35% → en 7% AHA, trombocitopenia inmune
en 5%, aplasia pura de serie roja en < 1%
COMPLICACIONES • Transformación a otra neoplasia más agresiva en 5-15% → la más frecuente (10-20%) es la
transformación prolinfocítica, la forma clásica de transformación es a linfoma difuso de
células grandes B (síndrome de Richter), ligado a la infección por el EBV y a la mutación
(TP53, NOTCH1, CDKN2A) y reordenamientos del gen de las Ig (VH4-39) → sospechar
ante empeoramiento brusco de estado general, fiebre, ↑tamaño de los ganglios linfáticos,
↑LDH o, hipercalcemia
• Otras neoplasias: la incidencia es el doble en pacientes con LLC (carcinomas de piel, tubo
digestivo y pulmón)
• Hallazgo necesario para LLC→ linfocitosis
• Al microscopio → linfocitos, pequeños, núcleos redondos sin nucleolos, escaso citoplasma
• Estas células se rompen con facilidad al extraer SP → sombras o manchas de Gumprecht
• Beta 2 microglobulina disminuida
LABORATORIO • 20-60% hipogammaglobulinemia
• Linfocitos atípicos > 10%
• 5-10% presentan anemia y con menor frecuencia trombocitopenia
• 5-10% paraproteína
• El aspirado y la biopsia de MO confirman la infiltración medular pero no son necesarias

RECUENTO >5000/ΜL LINFOCITOS DE MORFOLOGÍA CARACTERÍSTICA Y CITOMETRÍA DE FLUJO

CD5+, CD19+, Y CD23+, CD20 DÉBIL, CD200+, CD43+. Bcl2+, CD10-, bcl6-, CICLINA D1-

CD5 CD10 CD20 CD23 OTROS ALTERACIÓN GENES ALT

Deleción
ATM, BIRC3
DIAGNÓSTICO LEUCEMIA 11q21-23
miR-16-1,
Deleción
LINFÁTICA + -- +débil + CD200+
13q14.3
miR15a TP53
CRÓNICA IGVH no
Deleción 17p13
mutado
Trisomía 12

SCORE DE MATUTES:
El 92% de los casos de LLC tienen 4 ó 5 puntos, el 6% tiene 3 puntos y sólo el 2% tiene 1 ó 2
 • Leucemia prolinfocítica B
• Linfoma de células del manto
Dx DIFERENCIAL • Leucemizado, el linfoma folicular
• Leucemizado
• Linfoma esplénico de la zona marginal

PRONÓSTICO
La mediana de
supervivencia
es > 10 años

• Mutación IGHV → sobrevida 13-15 años

• Sin mutación IGHV → sobrevida 3 años
• Mutación TP53 → peor pronóstico y sobrevida

SIN RPTA
RAI Y BINET LINFOCITARIA
 CLL-IPI

Estos 3 nos
permiten
distinguir los
tipos de LLC
RECOMENDACIONES Mejor a peor
ANTES DEL TTO pronóstico:
IwCLL 2018 -13
-12
-11q
-17p

Indicaciones de tratamiento iwCLL 2019:

• Síntomas generales (astenia, fiebre > 38ºC, sudoración nocturna durante ≥ 1 mes, pérdida de
peso ≥ 10% en los últimos 6 meses)
• Linfoadenopatía sintomática (≥ 10cm) o esplenomegalia sintomática (≥ 6cm por debajo del
margen costal izquierdo)
• Anemia o trombocitopenia (Hb < 10g/dl o plaquetas < 100 000d/l) progresivas debidas a la
infiltración de la médula ósea
• Tiempo de duplicación de la cifra de linfocitos en sangre rápido (inferior a 12 meses)
• La anemia hemolítica o la trombocitopenia autoinmunes siempre y cuando no respondan al
tratamiento propio de esta enfermedad (p. ej., glucocorticoides)
TRATAMIENTO
Tto:
• Antes: fludarabina, ciclofosfamida y rituximab (FCR) → 80%-90% de respuestas, lo que
incluye un 40%-70% de RC, pero no son muy recomendados en pacientes > 65 años (por su
toxicidad excesiva), con deleción 17p, mutación TP53, o sin mutación IGHV (baja
efectividad o recaídas precoces) → FCR solo en < 15% de los pacientes en primera línea
• Combinación del clorambucilo y un anticuerpo monoclonal anti-CD20 (rituximab,
ofatumumab u obinutuzumab) → en pacientes con IGHV no mutada o con alteraciones de
TP53 son claramente insuficientes
 En estos pacientes:
• Fármacos inhibidores del BCR: ibrutinib (inhibidor de BTK) y el idelalisib (inhibidor de PI3K)
En pacientes con recaída o refractarios al ibrutinib → venetoclax (inhibidor de Bcl2)

El tratamiento de las citopenias de mecanismo inmune se basa en glucocorticoides. Los casos

que no responden a glucocorticoides pueden hacerlo a ciclosporina A o rituximab

TENER EN CUENTA EN EL TRATAMIENTO 1º LÍNEA

TERAPIA INDEFINIDA TIEMPO LIMITADO

A favor de acalabrutinab A favor de venetoclax + anti CD20
PFS mayor com anti CD20 Alcanza RC + MRD negativo
Menor efectos adversos (HTA, arritmias, artralgias, Menos efectos colaterales a largo plazo
rash)
A favor de ibrutinib Evita la presión de resistencia
Data más amplia en fase III A favor de FCR
Eficacia de venetoclax después de ibrutinib 60% de IGHV mutado
Compatible con inhibidores PP1/H2 Menos costo

ALGORITMOS
 Recibe este nombre por originarse en células procedentes de la zona del manto del folículo
CONCEPTO
linfoide
• Representa del 5% al 10% del total de los linfomas no Hodkgin
EPIDEMIOLOGÍA
• Sexta década de la vida y es más frecuente en varones.
• Citometría de flujo o inmunohistoquímica: CD5+, CD19+, CD79a+, CD20+,
inmunoglobulina Ig M/ Ig D+, CD10-, CD23+/-, Ciclina D1+, BCL2+, BCL6-.
• CD23 puede ser + débil hasta en un 20% de los casos y debe hacerse diagnóstico
diferencial con LLC. En LLC tanto CD20+ débil.
• FISH: t(11:14) (q13;q32) es un fusión “anormal”, resultado de la traslocación del gen
de la ciclina D1 del cromosoma 11, junto al gen de las Ig’s del cromosoma 14.
• PCR- RT para gen IgHV no mutado.
DIAGNÓSTICO
• Secuenciación. SOX 11 – TP53 mutado.
• Inmunohistoquímica. Ki-67 es útil para valorar la actividad proliferativa

t(11; 14)(q13; q32) que da lugar a la sobreexpresión de la proteína

MARCADOR BIOLÓGICO
reguladora del ciclo celular ciclina D1
Expresión intensa de las Ig de superficie junto con los antígenos de línea
INMUNOFENOTPIO
linfoide B (CD19, CD20) y la coexpresión, al igual que la LLC, de CD5

Las células linfoides son de pequeño tamaño, escaso citoplasma

BIOPSIA y tienen un núcleo hendido (flechas).

• Perfil de coagulación
Imágenes.
• Bioquímica. Hepática, renal, ácido urico, DHL
• Beta2microglobulina. • Tomografías
EXÁMENES • Inmunoglobulinas y proteinograma electrofóretico • PET
COMPLEMENTARIOS
• Examen de orina • RMN
• Serología: HIV, HBV, HCV, tuberculina.

• Adenopatías en todos los territorios ganglionares, hepatoesplenomegalia y frecuente

afección extranodal
• Invasión de la médula ósea, la expresión leucémica o la infiltración del anillo de Waldeyer
• >80% → infiltración del tubo digestivo que, cuando es en forma de pólipos, corresponde
a la denominada poliposis linfomatoide
• Infiltración del SNC en fases avanzadas de la enfermedad
CLÍNICA
Pérdida de peso (>10%) inexplicada en aprox. 6 meses
SÍNTOMAS B

Fiebre (>38° C) inexplicada y persistente en > 2 semanas

Sudoración nocturna exagerada.

LOCALIZACIONES • Tracto gastrointestinal.

EXTRAGANGLIONARES • Estomago.
 • Colon. • Piel y subcutáneo.
• Cabeza y cuello. • Mama.
• Orbita ocular. • Pulmón y árbol bronquial.
• Faringe y senos paranasales. • Hueso.
• Glándulas salivares y parótida. • Hígado.
• Tiroides. • Riñón.
• SNC: meninges, cerebro, médula espina • Genitales: ovario, útero,
testículo.

Dx DIFERENCIAL

• Desfavorable (mediana de supervivencia inferior a 5 años)

• Factores asociados a un mal pronóstico: estadio avanzado, el aumento de LDH sérica,
presencia de mutaciones el gen P53 y, sobre todo, la existencia de niveles elevados de
cualquier marcador de proliferación celular en las células tumorales
• Indice pronóstico: MIPI → tiene en cuenta la edad, el estado general, el recuento
leucocitario y la LDH sérica
MIPI SIMPLIFICADO

Edad DHL (de límite Leucocitos

Punto ECOG
(años) superior) (x103)

0 < 50 0-1 <0.67 <6.7

1 50-59 0.67-0.99 6.7-10
2 60-69 2-4 1.0-1.49 10-15
3 >70 >1.5 >15
PRONÓSTICO

0-3 ECOG Asintomático y desarrolla normalmente su vida

Bajo riesgo 0 diaria.
puntos
Riesgo 4–5 ECOG Síntomas que impiden los esfuerzos o provocan
Intermedio puntos 1 debilidad o cansancio en las actividades diarias.

6 – 11 Síntomas que impiden las actividades diarias y

Alto riesgo ECOG
puntos deben descansar o guardar cama durante parte
2
del día.
Incapacitado. Postrado en cama gran parte del día.
ECOG
Necesita ayuda para actividades básicas, como
3
asearse o vestirse, pero conserva la movilidad.
El paciente está gravemente enfermo y permanece
ECOG
en cama. Sin ayuda es incapaz de moverse, asearse
4
o alimentarse.
 • Pctes jóvenes → empleo de diferentes inmunoquimioterapias, como R-CHOP
• El uso de rituximab de mantenimiento tras auto-TPH h aumenta la duración de la respuesta
y podría tener impacto en la supervivencia
• Trasplante alogénico es el único tratamiento curativo
• En pacientes jóvenes que requieren tto más intensivo: R-DHAP o R-Hyper-CVAD
TRATAMIENTO
• Pctes de edad avanzada → combinaciones de rituximab y quimioterapia

• Nuevas moléculas con acción específica en el LCM: inhibidor de proteasoma bortezomib, la

lenalidomida, el temsirolimus y, en particular, el inhibidor de BTK ibrutinib
• Inhibidores BTK → eficacia superior en pacientes refractarios al tratamiento convencional
• La terapia con células CART se halla en evaluación en el LCM recaído o refractario.

• Afecta igual a hombres y mujeres

• Edad pico: 65 años
EPIDEMIOLOGÍA • 2% de todas las neoplasias linfoides

• A menudo debuta con una leucocitosis moderada que se asocia frecuentemente a anemia,
trombocitopenia, fenómenos autoinmunes o paraproteína
CLÍNICA • Algunos pctes presentan hepatitis C

• Se pueden observar los linfocitos atípicos en sangre, médula ósea o en bazo luego de
esplenectomía («linfocitos vellosos»)
• Citometría. CD20+, bcl2 +.
• Negativo. CD5, CD10, ciclina D1, CD23, bcl6.
• Cariotipo. 7q- (40%), 3q (30%-80%) y 12q (15%-20%)
• PCR RT 30% de casos es IGVH mutado.
DIAGNÓSTICO
• Secuenciación P53 muy raro que este mutado

Tener en cuenta: mutación más frecuente y específica del LEZM se localiza en el gen KLF2 (10%-
40%) y se asocia a deleciones de 7q y buen pronóstico. También se ha detectado la presencia de
mutaciones de NOTCH2 (10%-25%), mientras que las de MYD88 son infrecuentes.

En la pulpa blanca del bazo se aprecia cómo las células tumorales rodean o sustituyen los
HISTOPATOLOGÍA centros germinales con desaparición del manto folicular, aunque también es constante la
infiltración de la pulpa roja.
DEL BAZO En la médula ósea es típica, aunque no específica, la infiltración intrasinusoidal

Dx DIFERENCIAL Tricoleucemia, la tricoleucemia variante y el linfoma esplénico difuso de la pulpa roja

Favorable: a mediana de supervivencia entre 5 y 10 años
La transformación histológica a linfoma difuso de células grandes se ha descrito en el 10%-20%
PRONÓSTICO de los casos y le confiere un pronóstico adverso

• Esplenomegalia sintomática.
INDICACIONES DE • Citopenia
• Síntomas generales.
TTO • Enfermedad nodal progresiva. Transformación Ritcher

• Esplenectomía.
TTO − Esplenomegalia sintomática y/o citopenias por secuestro.
− Permite certificar diagnóstico
 − Sobrevida global (5 años) 70 – 80%
− Complicaciones:
▪ A corto plazo: Disfunción pulmonar, TVP, trombosis portal, hemorragia.
▪ A largo plazo: infección por bacterias encapsuladas. Riesgo de muerte 5%.
• Rituximab.
− En los pacientes en los que la cirugía está contraindicada, el rituximab resulta eficaz
− Iguales indicaciones que esplenectomía.
− Menos traumático que esplenectomía.
− Similar sobrevida global.
• Otros quimioterápicos más convencionales (p. ej., ciclofosfamida, clorambucilo, fludarabina
• Tratamiento antiviral.
− En linfoma asociado a hepatitis C que no requiere citoreducción inmediata
− Logra regresión de tumor en alto porcentaje de pacientes
• Recaídas o refractario: inhibidor de BTK ibrutinib para el tratamiento del LEZM

SOBREVIDA LIBRE
ESQUEMA TTO 1º LÍNEA ORR NIVEL DE TOXICIDAD
DE RECAÍDA

Rituximab 78.8% 68% a 5 años Infecciones (4%)

Neutropenia febril (3%)

Clorambucilo 80.8% 58% a 5 años
infecciones (4%)

R-CVP 60% 59% a 3 años Neutropenia (11%)

Bendamustina-
73% 90% a 3 años Neutropenia (43%) infección (7%)
Rituximab
Obinutuzumab - Neumonía (10%) trombocitopenia
16% 75% a 5 años
quimioterapia (10%)
Rituximab
52%
Mantenimiento
Neutropenia, trombocitopenia,
Ybrutumomab 50% 40 meses
anemia

Lenalidomida-Rituximab 70% 59 meses Neutropenia (33%) mialgia (10%)

ESQUEMA TTO 2º LÍNEA ORR SOBREVIDA EFECTOS ADVERSOS

Bendamustina -
Obinutuzumab (refractario 17% No Registro Neutropenia, trombocitopenia
a rituximab)
Bortezomib 43% 22 meses Vómitos, diarrea
Lenalidomida-rituximab 29% 20 meses Neutropenia, anemia
Ibrutinib 3% 14 meses Anemia, diarrea, neumonía
Neutropenia, diarrea,
Idelalisib 6% 11 meses
transaminasas
Duvelisib 2% 9 meses Neutropenia, diarrea, anemia

Venetoclax-Bendamustina- Neutropenia, trombocitopenia,

50% 10 meses
Rituximab anemia
 Proliferación difusa de linfocitos pequeños con diferenciación plasmocitoide en médula ósea,
DEFINICIÓN
ganglios, hígado y bazo
EPIDEMIOLOGÍA • Edad pico: 60 años o más
• Adenopatías, leucocitosis y esplenomegalia
• Neuropatía.
• Síndrome de hiperviscosidad.
• Crioglobulinas. Raynaud.
• Crioaglutininas: Anemia hemolítica autoinmune
CUADRO CLÍNICO
• Amiloidosis
• Con mucha frecuencia se observa la presencia de un componente M del plasma
(paraproteína) de tipo IgM, y pueden presentar síndrome de hiperviscosidad
(macroglobulinemia de Waldenström)

• Las células carecen de IgS, pero tienen gran cantidad de Ig citoplásmica

• Biopsia ganglionar y/o médula ósea: infiltrado difuso linfoide y plasmocitoide.
• Inmunohistoquímica: CD19+, CD20+, CD38+,CD5-, CD10-, 23+/-.
Restricción de cadena ligera o kappa o lambda.
DIAGNÓSTICO • Citometría en sangre: CD19+, CD20+, CD38+
• PCR RT: MYD88 mutado.
• Secuenciación: CXCR4 mutado.
• Traslocación t(9;14), en la que se implica el gen PAX-5

TRATAMIENTO

Linfocitosis a expensas de linfocitos de aspecto maduro en la que predominan los prolinfocitos

CONCEPTO (> 55% / 100 × 109 /L)

Menos del 5% de los SLPC con expresión leucémica

20% de los casos de LPL-B tenían la t(11;14)(q13;q32) y se trataba, de casos de linfoma de
EPIDEMIOLOGÍA
células del manto leucemizado

CUADRO CLÍNICO La mayoría están sntomáticos en el momento del diagnóstico.

 Suelen presentar síntomas B (pérdida de peso, fiebre o sudoración nocturna), además de
cansancio y sensación de ocupación en el hipocondrio.
La esplenomegalia es prácticamente constante
Más de la mitad de los pacientes debutan con anemia o trombocitopenia

Citometría
• Antígenos de célula B: CD19, CD20, CD22, CD79a, CD79b, and FMC7.
• CD5 positivo 1/3 casos con Ciclina 1 negativo
• Ig M +/- D –
FISH:
• 13q14
DIAGNÓSTICO
• t(11;14)(q13;q32) presente en 20% de casos.
• Del 17p
• 11q23
PCR- RT gen IgHV no mutado.
Secuenciación: TP 53 mutado en 53% de casos

Se diferencia con LLC por la expresión intensa de las inmunoglobulinas de superficie y CD20
Dx DIFERENCIAL
Tiene un curso agresivo y un pronóstico desfavorable, con una supervivencia mediana
PRONÓSTICO alrededor de los 3 años

El tto es generalmente poco eficaz.

La combinación R-CHOP puede tener respuestas, así como los análogos de las purinas y el
TRATAMIENTO alemtuzumab (anti-CD52)
El TPH debe considerarse en los pacientes más jóvenes.
 LINFOMA
Los linfomas son neoplasias de las células linfoides que morfológicamente se subdividen en: Linfoma no
Hodgkin (LNH) y linfoma de Hodgkin (LH). Los linfomas son tumores sólidos del sistema inmune.

DEFINICIÓN • Neoplasia linfoide monoclonal de origen B, en donde la célula neoplásica

característica es la célula de Reed-Sternberg.
EPIDEMIOLOGÍA • 1% de todas las neoplasias y  varones
• Edad → 1° pico: segunda y la tercera décadas y 2° pico →60 años
ETIOLOGÍA • Desconocida
• Forma clásica → virus de Epstein-Barr (VEB) ya que en la mitad de los casos se
demuestra infección por VEB de las células neoplásicas mediante la tinción
inmunohistoquímica de proteínas del virus (LMP1 y EBNA).
• 1% hay antecedentes familiares: hermanos tienen 5 veces más riesgo
ANATOPATO. • Presencia de células de Reed-
Sternberg en biopsia.
• La célula de Reed-Sternberg es un
linfocito B activado del centro
germinal.
• Presenta como marcadores
característicos el CD15 y el CD30
o Ki-1
• Células grandes, con abundante
citoplasma y núcleo bilobulado con
grandes nucléolos que se tiñen
intensamente de azul con Giemsa

2 grandes formas: la variedad clásica de LH (95%) y está constituida por cuatro subtipos, y
la variedad de predominio linfocítico nodular (5%)

A. LINFOMA DE HODGKIN VARIEDAD PREDOMINIO LINFOCÍTICO NODULAR (5%):

CLASIFICACIÓN • Neoplasia linfoide B que se caracteriza por crecimiento nodular

DE LA OMS • Célula tumoral: célula L-H o “en palomita de maíz”.
• Esta célula presenta fenotipo B (CD45, CD20) y carece de marcadores CD15
y CD30
• Epidemio: varones entre 30-50 años y habitualmente en estadios localizados
I y II. No tiene relación con el VEB
• Es de crecimiento lento y frecuentemente tiene recidiva local

B. LINFOMA DE HODGKIN CLÁSICO (95%):

• El de mejor pronóstico
• Edad media
• Histo: células tumorales de Reed-Sternberg y de Hodgkin
1. PREDOMINIO salpicadas sobre un fondo compuesto por linfocitos pequeños
LINFOCÍTICO (5-15%) reactivos
• No síntomas B
Histología favorable por
buen pronóstico • Se presenta en estadios localizados

• 2° de mejor pronóstico
• Bandas de fibrosis rodeando nódulos tumorales.
• Histo: células lacunares.
2.ESCLEROSIS NODULAR • Mujeres jóvenes
(40-75%) • Afecta al mediastino y se acompaña de prurito.
Histología favorable por
buen pronóstico
 • Existen proporciones similares de células reactivas inflamatorias
(neutrófilos, eosinófilos, etc.) y células neoplásicas de Reed-
Sternberg o de Hodgkin
3.CELULARIDAD MIXTA • Pronóstico intermedio
(20-40%) • Edad media
• Síntomas sistémicos y con enfermedad extendida
Histología desfavorable
por mal pronóstico

• Peor
pronóstico
4.DEPLECIÓN LINFOCÍTICA • Abundantes
(5-15%) células
Histología desfavorable neoplásicas
por mal pronóstico de Reed-
Sternberg y
de Hodgkin, y
escasos linfocitos pequeños reactivos acompañante
• Síntomas B, diseminación y edad avanzada.
DISEMINACIÓN • Vía linfática, de forma que se extiende desde el origen (normalmente cervical) hacia
DEL LINFOMA zonas linfáticas vecinas, y de ahí a las siguientes en vecindad.
DE HODKING • Este patrón de diseminación por contigüidad es característico de la enfermedad de
Hodgkin
 CLASIFICACIÓN
DE ANN-ARBOR-
COTSWOLDS

PRUEBAS
NECESARIAS
PARA LA
ESTADIFICACIÓN

CLÍNICA • Adenopatías no dolorosas, de consistencia elástica, generalmente en cuello y zona

supraclavicular (60%-80%), en zona axilar (10%-20%) o en zona inguinal (10%).
• La afección mediastínica acompañante es frecuente (70%)
• La segunda forma de presentación más común es la detección de una masa
mediastínica detectada por radiología simple al estudiar síntomas inespecíficos
(tos, dolor torácico, disnea)
• El síndrome de vena cava superior es raro
• Síntomas B (fiebre, sudoración
nocturna o pérdida de peso)
• Fiebre de Pel-Ebstein (infrecuente
pero característica del LH): fiebre
intermitente que recurre en días o
semanas y que dura una o dos
semanas
• Prurito (10%-15%)
• Puede acompañarse de manifestaciones paraneoplásicas: colestasis hepática, dolor
adenopático por la ingesta de alcohol, síndrome nefrótico por cambios mínimos,
lesiones cutáneas como ictiosis o urticaria, degeneración del cerebelo o fenómenos
autoinmunes (anemia o plaquetopenia autoinmune).
LABORATORIO • VSG muy elevada
• Hemograma normal
• En casos avanzados→anemia normocítica y normocrómica
• Puede aparecer anemia o plaquetopenia de origen autoinmune
• Eosinofilia
• Leucocitosis, leucopenia o trombocitosis
• Patrón de colestasis intrahepática con elevación moderada de transaminasas (que no
traduce necesariamente infiltración hepática), hipoalbuminemia o hipercalcemia
DIAGNÓSTICO • Biopsia tisular, si es posible de un ganglio linfático
• Para el estudio de extensión se utilizan distintas técnicas complementarias: TC y
PET.
PRONÓSTICO
• ESTADIO INICIAL
enfermedad en estadio I o II, sin síntomas B y sin enfermedad voluminosa
(tumoración inferior a 10 cm)

• ESTADIO AVANZADO
estadios III-IV, o con presencia de síntomas B o de enfermedad voluminosa

La probabilidad de supervivencia a los 5 años para estadios iniciales es de 90%, disminuye al

80% en pacientes en estadios avanzados sin factores de riesgo adicionales y se sitúa
alrededor del 60%-70% en pacientes en estadio avanzado y con factores pronósticos
desfavorables

FACTORES
PRONÓSTICOS
DESFAVORABLES
EN EL LINFOMA
DE HODGKIN
 ABVD: adriamicina,
bleomicina,
vinblastina,
dacarbacina
TRATAMIENTO

ESQUEMA DE PRIMERA LINEA:

TRATAMIENTO PARA RECIVDIVAS:

• 10%-15% de los pacientes se muestran resistentes al tratamiento de primera línea, mientras
que aproximadamente un 30% de los enfermos recaen posteriormente una vez alcanzada
• Quimioterapia de rescate seguida de TPH autogénico.

EFECTOS
SECUNDARIOS
DEL
TRATAMIENTO
DEFINICIÓN Neoplasias de origen linfoide B ( frecuente), T y NK.
Grupo amplio y heterogéneo de neoplasias del sistema linfático ganglionar y extraganglionar
EPIDEMIO 2-3% de todas las neoplasias (7% DIAPOS), y son cuatro veces más frecuentes que la enfermedad
de Hodgkin.
Varones de edad media (6-7ª, década de la vida)
Subtipo histológico más frecuente es el difuso de células B grandes, seguido del folicular
> 60 LNH
Patrón de diseminación errático
Evolución muy variable, entidades muy proliferativas
LNH INDOLENTES:
❖ Supervivencia larga y buena calidad de vida incluso en ausencia de tx.
DISFUNCIÓN INMUNOLÓGICA • Inmunodeficiencia combinada grave, ataxia-telangiectasia,
PREVIA síndrome de Wiskott-Aldrich, inmunodeficiencia variable
común, trasplantes, SIDA, síndrome de Li-Fraumeni,
síndrome de Bloom.
RADIOTERAPIA O QUIMIOTERAPIA --
PREVIAS
ETIOLOGÍA • VEB. Relacionado con linfoma de Burkitt, linfomas en
inmunodeficiencia, linfomas NK y enfermedad de Hodgkin.
VIRUS • HTLV-I. Relacionado con leucemia/linfoma de célula T del
adulto.
• VHC: Relacionado con linfoma marginal esplénico o de
células vellosas.
• VHH-8: Relacionado con linfoma de cavidades.
• Helicobacter pylori. En linfoma marginal gástrico asociado a
mucosas (MALT).
BACTERIAS • Chlamydia psittaci. En linfoma de glándula lagrimal.
• Borrelia burgdorferi. En linfoma B cutáneo.
• Campylobacter jejuni. En enfermedad inmunoproliferativa
de intestino delgado.
ALTERACIONES t(8;14). Afecta al oncogén C-MYC, característica del linfoma de Burkitt.
CITOGENÉTICAS t(11;14). Propia del linfoma del manto.
t(14;18). Característica del linfoma folicular, afecta al oncogén BCL-2.
t(2;5). Proteína ALK, propia del linfoma T anaplásico de células grandes CD30+ o ALK positivo.
INMUNOFENOTIPOS
TÍPICOS

CLASIFICACIÓN NEOPLASIAS INDOLENTES O DE BAJO GRADO

LINFOMAS B LINFOMAS T

1. Linfomas de origen marginal (esplénico, ganglionar y Expansiones crónicas de

MALT): Células de núcleo hendido en el MALT linfocitos granulares o
gástrico y con linfocitos vellosos en el esplénico, citotóxicos:
positivas para CD20 y antígenos de zona marginal • Leucemia linfocítica de
CD21 y CD35 células T grandes
granulares.
2. Linfoma folicular. Células pequeñas de núcleo hendido • Linfoproliferativo crónico
(centrocitos) y células grandes (centroblastos) CD20, de células NK.
CD10, BCL-2. • Micosis fungoide (linfoma
cutáneo).
Hay tres grados citológicos según la OMS: grado I (0-
5 centroblastos por campo de gran aumento o linfoma
folicular de célula pequeña hendida), grado II (6-15 o
linfoma mixto), grado III (> 15 o linfoma folicular de
célula grande, con peor pronóstico)

3. Linfoma linfoplasmocitoide o macroglobulinemia de

Waldenström.
 NEOPLASISAS AGRESIVAS O DE ALTO GRADO
LINFOMAS B LINFOMAS T
• Leucemia/linfoma linfoblástico (células precursoras • Leucemia/linfoma
B). linfoblástico (células
• Linfoma del manto. Células pequeñas de núcleo precursoras T)
hendido CD20, CD5, CD43, BCL-1, ciclina D1
• Linfoma B difuso de célula grande. Subtipo de origen • En general, todos los
centrogerminal: CD20, CD10, BCL-6 (mejor linfoproliferativos T de
pronóstico). Subtipo activado: CD20, CD138, células maduras, excepto
MUM1 (peor pronóstico). la micosis fungoides.
• Linfoma de Burkitt.
• Linfomas inclasificables, intermedios entre linfoma B
difuso de célula grande y linfoma de Burkitt.
Coexpresión C-MYC con BCL-2 o BCL-6 o ambos
(muy mal pronóstico).
CLÍNICA • Más frecuente en los LNH que en la enfermedad de Hodgkin: enfermedad extralinfática,
adenopatías mesentéricas, infiltración hepática sin afección esplénica, infiltración de médula
ósea, expresión leucémica (células malignas en sangre periférica), presencia de
paraproteína

CLÍNICA GENERAL DE LOS LINFOMAS DE BAJA CLÍNICA GENERAL DE LOS LINFOMAS DE ALTA AGRESIVIDAD
AGRESIVIDAD O INDOLENTES
• Adenopatías periféricas, • Síntomas B
expresión leucémica, • Síntomas dolorosos u obstructivos (p. ej.,
esplenomegalia síndrome de vena cava superior por afectación
• Crecimiento lento e historia mediastínica masiva)
clínica prolongada con escasez • Linfoma del manto: frecuente afectación
de síntomas iniciales intestinal (poliposis linfomatoide), gástrica, de
• Los síntomas B infrecuentes glándula lagrimal, anillo de Waldeyer.
• Menos sensible a la • Linfoma B difuso de célula grande con afectación
quimioterapia, por lo que es primaria del SNC y mediastínica
difícil conseguir la curación • Linfoma primario de cavidades con derrames
• Linfoma de la zona marginal serosos pleuropericárdicos.
extraganglionar, de MALT: • Linfoma/leucemia T del adulto: hipercalcemia,
afectación gástrica lesiones óseas y eosinofilia
• Micosis fungoides: síndrome de • Linfoma NK/T tipo nasal: afectación
Sézary nasofaríngea
• Linfoma T hepatoesplénico:
hepatoesplenomegalia masiva
• Linfoma T angioinmunoblástico:
hipergammaglobulinemia policlonal, rash
cutáneo, autoinmunidad y adenopatías
LINFOMAS INDOLENTES O DE BAJA AGRESIVIDAD LINFOMAS AGRESIVOS
TRATAMIENTO Asintomáticos y en estadios no Poliquimioterapia agresiva (CHOP, EPOCH, MACOP-B)
avanzados →sin tratamiento hasta siempre asociada a rituximab o anti-CD20 en linfomas
síntomas B, con o sin autotrasplante de progenitores
hematopoyéticos
Estadios localizados → radioterapia
local, con o sin quimioterapia

Estadios avanzados →quimioterapia, en

monoterapia o combinaciones
 CONCEPTO Y
EPIDEMIOLOGÍA • Neoplasia linfoide B que deriva de células del centro del folículo linfoide del ganglio
linfático
• 8-10 nuevos casos/100 000 habitantes y año
•  varones adultos mayores, con una mediana de edad al diagnóstico de 60 años,
mientras que es excepcional por debajo de los 20 años
• Prototipo de los linfomas indolentes
ETIOPATOGENIA • 85%-90% de los casos las células neoplásicas tienen la t(14; 18)(q32; q21)
• Oncogén BCL-2, presente en el brazo largo del cromosoma 18, con el gen de la cadena
pesada de las Ig (IgH), que se halla en el cromosoma 14
ANATOPATOLOGÍA • Patrón nodular o folicular del ganglio linfático, que remeda el folículo linfoide normal

CLÍNICA • Asintomáticos
• Adenopatías es el motivo de consulta más habitual (simétricas, indoloras y móviles)
• Típica historia de adenopatías en diversos territorios con fluctuaciones espontáneas de
tamaño e incluso desaparición, desde meses o años
• La cuarta parte de los enfermos presentan esplenomegalia
• La hepatomegalia es menos frecuente
LABORATORIO • La VSG, la Hb y las cifras de plaquetas y de leucocitos: normales
• Anemia moderada, normocítica y normocrómica.
• Anemia hemolítica o trombocitopenia autoinmunes
• En ocasiones, linfopenia
• LDH incrementada
• Biopsia de MO→infiltración (50%-60% de los casos). La infiltración puede ser nodular,
intersticial o difusa y típicamente se localiza en la zona paratrabecular
DIAGNÓSTICO • El diagnóstico de LF debe hacerse a partir de una biopsia tisular
EVOLUCIÓN • El LF tiene una evolución indolente, con una supervivencia prolongada que clásicamente
se cifraba en unos 10 años de promedio, pero que ha aumentado notablemente en la
última década
PRONÓSTICO • El pronóstico de los pacientes con LF
es favorable, en el sentido de que la
supervivencia es prolongada; sin
embargo, la recaída es la normal y el
paciente suele fallecer a causa de la
enfermedad.

TRATAMIENTO 2 situaciones:
 a) pacientes en estadio localizado (que incluirían a los enfermos en estadio I de Ann Arbor
y aquellos en estadio II con territorios contiguos y sin otros factores de riesgo), que no
representan más allá del 10% del total

b) enfermos en estadio avanzado (los restantes), que son la mayoría

EN ESTADIOS LOCALIZADOS:
radioterapia local (aproximadamente
40 Gy)

EN ESTADIOS AVANZADOS (la

mayoría):

CONCEPTO Constituye una entidad heterogénea, en la que se incluyen diferentes tipos de linfomas que
tienen en común su origen celular y un curso clínico agresivo
EPIDEMIO Es el tipo más frecuente en los países occidentales, ya que supone entre el 30%-50% de todos
los linfomas
H>M (relación: 1,3/1)
Edad mediana se sitúa alrededor de los 55 año
ETIOPATOGENIA Se desconoce en la mayoría de los casos
Pacientes con inmunodeficiencias o adquiridas tienen una incidencia aumentada de LDCGB.
Contacto con agentes químicos o físicos (radioterapia)
Agentes víricos
ANATOMOPATOLOGÍA
BIOPSIA GANGLIONAR→ invasión difusa por
células de tamaño grande (núcleo de tamaño dos
veces mayor que un linfocito normal), núcleo
vesicular con nucléolos muy visibles y citoplasma
basófilo

FENOTIPO: CD19+, CD20+, CD79a+, CD45+,

CD5–/+ y CD10–/ +

CLÍNICA • Presentación más frecuente → adenopatías

• Manifestación extragangliomar→ mas de la mitad de los casos
• Las localizaciones no ganglionares más frecuentes son anillo linfático de Waldeyer,
tubo digestivo, piel, SNC, esqueleto, pulmón, tiroides y gónadas
• En no menos de una tercera parte de los pacientes se evidencia fiebre, sudoración o
pérdida de peso (sintomatología «B»).
LABORATORIO • Incremento de VSG
• Hemograma normal o anemia moderada normocítica y nomocrómica
• MO: infiltración por el linfoma en alrededor de la tercera parte de los enfermos
• LDH puede aumentar
 • Beta2-microglobulina aumentada
• Hipercalemia ocasionalemente
DX Y ESTUDIO DE • Histológico (biopsia ganglionar)
EXTENSIÓN • Estudio de extensión:

• Estadificación de Ann Arbor→ pronóstico y ttmo

PRONÓSTICO • La evolución del LDCGB en ausencia de tratamiento es hacia la progresión y muerte

por el linfoma.
• Con los tratamientos habituales un 70%-80% de los pacientes alcanza una respuesta
completa y otro 15%, una respuesta parcial.

TRATAMIENTO • OBJETIVO→ alcanzar una RC

TRATAMIENTO DE LA Se considera que un paciente tiene un linfoma localizado cuando se

halla en estadio I o IE, sin masas voluminosas ni sintomatología
ENFERMEDAD
sistémica.
LOCALIZADA
 También se considera que la enfermedad está localizada en los
estadios II o IIE cuando las dos áreas ganglionares afectas son
contiguas.

Ttmo: inmunoquimioterapia, combinación de rituximab y

quimioterapia
TRATAMIENTO DE LA Ttmo actual: rituximab + quimioterapia convencional
ENFERMEDAD AVANZADA Ttmo estándar: R-CHOP
DHAP (dexametasona, citarabina y cisplatino), IMVP-16 (ifosfamida,
TRATAMIENTO DE LAS metotrexato y etopósido), ESHAP (etopósido, prednisona, citarabina
RECAÍDAS Y DE LA y cisplatino) e ICE (ifosfamida, carboplatino y etopósido)
ENFERMEDAD RESISTENTE
AL TRATAMIENTO INICIAL TPH autogénico como tratamiento de consolidación tras la
respuesta a la quimioterapia de rescate
a) los pacientes que han alcanzado una respuesta parcial con la
TRASPLANTE DE inmunoquimioterapia inicial
PROGENITORES
HEMATOPOYÉTICOS b) los pacientes resistentes o en recaída en los que la enfermedad se
muestra sensible a la inmunoquimioterapia de rescate
• Más frecuentes de la quimioterapia: mucositis, náuseas,
vómitos, diarreas y alopecia
• Síndrome de lisis tumoral
• Complicación hematológica más frecuente: pancitopenia
• Las infecciones ligadas a la neutropenia
COMPLICACIONES • Complicaciones pulmonares, cardíacas, renales o
DEBIDAS AL neurológicas
TRATAMIENTO • Linfomas intestinales →hemorragias y perforaciones debido
a la necrosis del tejido tumoral
• Esterilidad
• Neoplasias secundarias, incluidas leucemias agudas y
síndromes mielodisplásicos
 LINFOMA DE BURKITT
Linfoma muy agresivo, compuesto por células B monomorfas de mediano tamaño con citoplasma basófilo y
numerosas figuras mitóticas, que generalmente presenta afección extraganglionar

CD5 CD10 CD19 CD20 OTROS ALTERACIÓN GENES ALT

LINFOMA DE t(8;14), t(2;8), o BCL6, CD38 , c-MYC
- + + + IgM +
BURKITT (LB) t(8;22) y Ki67

Es una variante de linfoma centrogerminal B que constituye el 30-50% de los LNH pediátricos. Y el 20-30% de los
linfomas no Hodgkin en niños se presentan localizados en la cabeza y el cuello (se incluye el anillo de Waldeyer y los
ganglios cervicales)

Patrón difuso, con células de citoplasma vacuolado, intensamente basófilo

y alta tasa de mitosis, entre las que pueden verse macrófagos dispersos y
gotas de grasa que se tiñen con rojo Sudán dando la imagen característica
en “cielo estrellado”

ENDÉMICO ESPORÁDICO ASOCIADO A INMUNODEFICIENCIA

• Mayor incidencia en niños de
África ecuatorial
• Pico de edad: 4-7 años
• Relación varón:mujer 2:1.
• 95% se asocia a EBV
• Correlación con la malaria
endémica
• Afecta la mandíbula, con pérdida
de piezas dentales, protrusión
de globos oculares y tumor
abdominal en la región de
riñones u ovarios.
• Distribución universal • Asociado a VIH
• Pico: niños y adultos jóvenes. • El EBV se encuentra en el
• 30%-50% de todos los linfomas 25%-40% de los casos
pediátricos • En pctes con VIH el LB es
• Asociados: nivel socioeconómico y la 1.000 veces más frecuente
infección temprana por el EBV que en la población
• El 90% tienen tumor abdominal. general.
• En adultos: tumores abdominales o en
otras localizaciones que pueden
comprometer el hígado, el bazo y la
médula ósea.

El EBV no es esencial para la patogénesis del LB, pero puede representar un cofactor importante.
• En el LB endémico la mandíbula y la órbita son los sitios de presentación en el 50% de los casos.
• En el esporádico, los tumores de mandíbula son menos frecuentes.
• Muchos casos presentan masas voluminosas abdominales, en especial en la región ileocecal.
• La infiltración de los ovarios, los riñones y las mamas se presenta con frecuencia similar a como lo hace en el LB
endémico.
• En las formas asociadas a inmunodeficiencia es frecuente la localización ganglionar, así como de la médula ósea.
• Todos los pacientes con LB, sea cual sea el tipo, tienen alto riesgo de infiltración del SNC.
• El síndrome de lisis tumoral, espontáneo o al iniciar el tratamiento, es característico del LB y es imprescindible
tenerlo muy en cuenta a la hora de iniciar el tratamiento.
•

• Se deben efectuar un aspirado y una biopsia de médula ósea, un estudio del LCR, una TC o ecografía abdominal.
• La PET resulta asimismo útil en el LB, ya que muestra captaciones muy intensas del radiotrazador

ESTADIO DESCRIPCIÓN
Afectación de una única región ganglionar o estructura linfoide (bazo, timo, Waldeyer), con o sin
I extensión a sitio extra nodal (E) adyacente.
Afectación de dos o más regiones ganglionares en el mismo lado del diafragma, con o sin extensión al
II área adyacente extra nodal (E).
Afectación de regiones linfáticas o estructuras linfáticas a ambos lados del diafragma
III • III 1: Abdomen superior (esplénico, celíaco, portal)
• III 2: Abdomen inferior (paraaórtico, mesentérico)
IV Afectación de sitios extra nodales más allá de los indicados como E. Afectación visceral

A Sin síntomas B
Síntomas B: fiebre > 38.3ºC, sudoración nocturna, pérdida de peso superior al 10% del peso corporal en
B los seis meses previos.
E Afectación de un único sitio extra nodal contiguo o próximo a la localización nodal conocida.
Masa mayor de 10 cm. La clasificación de Lugano considera que la designación con X ya no es necesaria
X y debe en cambio establecerse el diámetro de la masa tumoral de mayor tamaño

Los estadios avanzados (III y IV) representan el 70% de los pacientes en el momento del diagnóstico.

El linfoma de Burkitt es la forma más agresiva de linfoma (tiempo de duplicación tumoral in vivo de 12-24 h) → tto
debe iniciarse de inmediato
• Inmunoquimioterapia: 80%-90% de los niños y adolescentes se pueden curar
• Quimioterapia intensiva: Hyper-CVAD en combinación con anti-CD20 (rituximab) V
quimioterapia intratecal, con muy buena respuesta y supervivencias de hasta el 80%.
QUIMIOTERAPIA • La quimioterapia suele producir gran destrucción celular → síndrome de lisis tumoral.
• Para evitarlo →hidratación importante previa a la quimioterapia y administración de
alopurinol, para evitar la nefropatia por ácido úrico o rasburicasa, urato oxidasa
recombinante que convierte ácido úrico en alantoína, más fácilmente eliminable por riñón.
 • Combinaciones intensivas de poliquimioterapia corta duración asociadas a rituximab
• Dosis intensivas de agentes alquilantes (ciclofosfamida que puede alternarse con
POLIQUIMIOTERAPIA ifosfamida) en combinación con otros agentes activos (especialmente metotrexato,
vincristina, antraciclínicos, etopósido y ARA-C) en forma de bloques, durante 4 meses
• Otros: regímenes CODOX-M/IVAC, CALGB, Burkimab, o DA-R-EPOCH
SNC • Profilaxis de la afección del sistema nervioso central por la enfermedad.
• El trasplante autogénico no es 1º línea
TRASPLANTE • Tto de rescate con trasplante autogénico de células progenitoras hematopoyéticas, con
lo que se logra una supervivencia libre de enfermedad superior al 50%
Antes: edad > 15 años, LDL elevada, compromiso de MO o SNC → ha incrementado su
supervivencia al 70%-80% a 4 años.
MAL PRONÓSTICO Sigue siendo mal pronóstico → pctes primariamente refractarios al tratamiento o en recaída
no quimiosensible → el trasplante tampoco es eficaz y está por definir el papel de la terapia
CART
• Habitualmente antes de 6 meses y su pronóstico es muy malo, con un 10%-20% de
RECAÍDAS supervivencia a 5 años

LINFOMAS CUTÁNEOS
Formas extraganglionares más frecuentes (0,5-1 casos/100.000)

Infiltración cutánea por linfomas de origen extracutáneo → linfomas cutáneos secundarios

Linfomas cutáneos primarios más frecuentes son los de fenotipo T → Micosis Fungoide y Sd de Sézary

MICOSIS FUNGOIDE Sd SÉZARY

Infiltrado dérmico por linfocitos atípicos de pequeño y mediano tamaño de núcleo cerebriforme con tendencia al
epidermotropismo → microabscesos de Darier-Pautrier; en las fases tumorales se pierde el epidermotropismo
y el infiltrado es más difuso y llega a ocupar toda la dermis.
Fenotipo de LT → CD3+, CD4+, CD45RO+, CD7–, CD8− y CD30–.
• Pico: edad adulta • Forma más agresiva de linfoma cutáneo T
• Lesiones cutáneas de larga evolución espontánea en • Típicamente en varones mayores de 60 años
años o décadas en tres fases clínicas: en placas, • Triada clásica de: eritrodermia pruriginosa, adenopatías
infiltrativa y tumoral. generalizadas y presencia de células de Sézary
• Fases avanzadas puede existir afección (linfocitos atípico con núcleo cerebriforme) en piel,
extracutánea, principalmente ganglionar ganglios linfáticos y SP (>1 × 10 9 /L)
• Tb: prurito, alopecia, ectropión, hiperqueratosis
palmoplantar y onicodistro
MF en fase de Células Sézary en SP:
placa: marcado Se espera:
epidermotropis infiltración de la
mo de células dermis y la
linfoides con epidermis por
característicos las células de
acúmulos Sézary
intraepidérmicos (epidermotro-
(microabscesos pismo)
de Pautrier)
 DIAGNÓSTICO
• Histopatología: epidermotropismo (infiltración en
la unión dermo-epidérmica o en la epidermis) y
microabscesos de Pautrier
• Inmunohistoquímica: CD3+, CD4+, CD8-,
CD45RO+, CD2+, CD5+ y CD7+
TTO Y PRONÓSTICO
• Si el proceso se halla limitado a la piel: tto con
fotoquimioterapia con PUVA, quimioterapia tópica
con mostazas nitrogenadas o BCNU o radioterapia
mediante haz de electrones
• Fases avanzadas o con enfermedad extracutánea:
quimioterapia sola o combinada con radioterapia
• La supervivencia global es prolongada y la primera
causa de muerte son las infecciones
• Recuento de células de Sézary > 1 × 109 /L en SP
• Cociente de linfocitos CD4/CD8 > 10
• Pérdida antigénica (CD7 y CD26) por citometría de
flujo
• Anomalías genómicas más comunes: TP53 y CDKN2A
• Además, hay leucocitosis moderada 12-15 × 109 /L
• Supervivencia a los 5 años de 10%-20%.
• 1º causa de muerte: infecciones oportunistas
• Afección cutánea: fotoaféresis extracorpórea y la
radioterapia corporal total con electrones (electron-
beam)
• Afección sistémica: inmunomoduladores (IFN-α y
retinoides), el alemtuzumab, los análogos de purinas y
pirimidinas (pentostatina, gemcitabina) y la
poliquimioterapia convencional (CHOP)
• Estudios: inhibidores de las desacetilasas de histonas
(vorinostat y romidepsina) y el mogamulizumab (anti-
CCR4)
• TPH alogénico en pacientes jóvenes con enfermedad
avanzada

OTROS LINFOMAS Y Sd LINFOPROLIFERATIVOS

LINFOMAS ASOCIADOS A INMUNODEFICIENCIA
Linfomas en pacientes con infección por el VIH Linfomas asociados a infecciones bacterianas
• Los linfomas son, tras el sarcoma de Kaposi, la • Las infecciones bacterianas localizadas producen
segunda neoplasia más frecuente en pctes con VIH. adenitis satélites en la zona de drenaje que suelen
• Probabilidad de un linfoma en pctes con VIH es 60- supurar.
80 veces superior con la población normal • Las infecciones por micobacterias pueden
• 75% de los pctes con VIH → adenopatías presentarse como una única adenopatía (escrófula).
generalizadas persistentes durante más de 3 meses La causa más frecuente es M.tuberculosis, mientras
• Tb es frecuente la aparición de adenopatías indoloras que las infecciones por micobacterias atípicas se
en zona cervical y zona axilar a las 2 semanas de la observan en niños o en pacientes con infección por
primoinfección por el VIH VIH
• El VIH no parece tener un papel etiológico directo • En general, las adenopatías son indoloras, crecen
en la génesis de estos linfomas. durante semanas o meses, se vuelven fluctuantes y
• Con el TARGA se redujo incidencia de linfomas afectan a la piel adyacente para darle un tono
cerebrales primarios y linfomas sistémicos → pero violáceo. La localización más frecuente es la cervical,
tdv hay afección extraganglionar (50%-60%) y los aunque puede estar afectado el mediastino o el
síntomas B (70%-80%) mesenterio. La tuberculosis miliar se puede
• El linfoma primario del SNC es muy poco frecuente acompañar de adenopatías generalizadas.
en pacientes con respuesta al TARGA. • La sífilis primaria produce adenopatías elásticas e
• Las variedades de LNH sistémico que inciden con indoloras en la zona inguinal. Por el contrario, en la
más frecuencia en los pacientes con infección por el secundaria las adenopatías aparecen en la nuca y
HIV son: el linfoma difuso de célula grande (40%- región epitroclear.
60%), el linfoma de Burkitt (30%-40%), el
plasmablástico (1%-3%) y el primario de cavidades Linfomas asociados a enfermedades
(1%-3%). autoinmunes
• En 50% de los pacientes con LES y otras
Se cree que existen tres hechos que pueden explicar la enfermedades autoinmunes como AR
aparición de los LNH: • En general son blandas e indoloras y se localizan en
las regiones cervical, axilar o inguinal.
• Infección por agentes transformantes, como el EBV •
y el virus herpes humano tipo 8 (HHV-8)
• Actividad inadecuada de la vigilancia antitumoral •
(activación de oncogenes, como C-MYC, RAS y BCL-
6, e inactivación de genes supresores, como
el TP53 )
• Proliferación continuada de LB por citocinas.
Suelen aparecer en el momento del diagnóstico o
durante exacerbaciones de la enfermedad.
Alteraciones de IgG4 que son trastornos
inflamatorios crónicos y pueden cursar con
adenopatías que se caracterizan en los tejidos por
una infiltración por linfocitos y células plasmáticas
secretoras de IgG4, además de fibrosis

Linfomas asociados a infecciones víricas Adenopatías asociadas a fármacos

• Las infecciones son la principal causa de
adenomegalias en pacientes < 30 años.
• Linfadenitis de origen vírico (EBV, CMV, rubéola,
virus de hepatitis) → adenopatías de predominio
cervical, en general simétricas y de predominio en la
zona posterior del cuello, acompañadas de exantema
morbiliforme y linfocitosis reactiva en sangre
periférica.
• La presencia de adenopatías axilares e inguinales
ayuda al diagnóstico diferencial.
• Algunos medicamentos, como alopurinol, PAS (ácido
paraaminosalicilico), sales de oro, penicilina,
sulfamidas o captopril, pueden producir una
enfermedad del suero caracterizada por fiebre,
artralgias, erupción cutánea y adenopatías
generalizadas.
• Suelen desaparecer con la retirada del fármaco.
• La difenilhidantoína produce adenopatías
generalizadas sin síntomas acompañantes.
Otras causas
• Enfermedad de Kikuchi-Fujimoto (infadenitis reactiva
benigna de causa desconocida)
• Enfermedad de Kawasaki (síndrome mucocutáneo con
adenopatías) es poco frecuente, pero es una de las
principales causas de vasculitis en la infancia, sus
síntomas (fiebre, adenopatías cervicales,
conjuntivitis, mucositis, rash y alteraciones
cardíacas) que duran 12 días sin tto.
• Seudotumor inflamatorio de los ganglios linfáticos
(entidad de carácter no maligno que se ha
relacionado con diversos agentes infecciosos)

Sd LINFOPROLIFERATIVOS POST-TRASPLANTE
• Son una de las complicaciones más graves de los pacientes receptores de un trasplante de órgano sólido o de
un trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos.
• Su incidencia global va entre el 1% y el 20% de los trasplantados, según el tratamiento inmunodepresor, el tipo
de trasplante (más frecuente en los trasplantes de corazón y pulmón, seguidos de los de corazón, médula ósea,
hígado y riñón), la edad del paciente (más frecuente en jóvenes) y la primoinfección por el EBV.
• En el 80% de los pacientes con síndrome linfoproliferativo postrasplante el DNA del EBV se presentan en
linfocitos proliferantes.
• La inmunodepresión que pretende evitar el rechazo hace que los linfocitos T no controlen de forma adecuada
la proliferación de los linfocitos B infectados por EBV, lo que aumenta la posibilidad de errores en el
reordenamiento de determinados genes, la activación de oncogenes o la inactivación de genes supresores y, al
final, la aparición del linfoma.

ENF. NEOPLÁSICAS NO GANGLIONARES

• Las causas más frecuentes que pueden confundirse con linfomas son las hiperplasias linfoides atípicas reactivas.
• En general se deben a infecciones, fármacos y causas inmunológicas poco frecuentes.
 GAMMAPATÍAS MONOCLONALES
Proliferación clonal de células plasmáticas que producen una proteína homogénea de carácter monoclonal
(componente M)

El componente M se manifiesta en forma de una banda

densa, estrecha y homogénea en el proteinograma
electroforético.
Las gammapatías monoclonales de significado incierto
(GMSI), que representan más de dos tercios del total de
estas enfermedades y que, en el momento del
diagnóstico, no se asocian a una proliferación maligna. En
el resto de los casos, la presencia del componente M
traduce la existencia de una neoplasia linfoide B (GM
malignas) de las que la más frecuente es el mieloma
múltiple (MM).

GAMMAPATÍA MIELOMA
MIELOMA SINTOMÁTICO
MONOCLONAL INDOLENTE
PROTEÍNA
< 3 gr/dl > 3 gr/dl > 3 gr/dl
MONOCLONAL

CÉLULAS PLASMÁTICAS > 10% > 10 % > 60%

PRESENTE
AFECCIÓN DE ÓRGANOS ausente ausente
CARB

DEFINICIÓN • Prototipo de gammapatía monoclonal maligna

EPIDEMIO • Neoplasia de células plasmáticas más frecuente
• Representa el 1% de todas las neoplasias y el 15% de las hemopatías malignas.
• Edad media se sitúa en los 65-70 años
• No predominio sexual
CLÍNICA
• Síntoma más frecuente→ dolores óseos
• El dolor se localiza preferentemente en la
columna vertebral y en la parrilla costal y
presenta características mecánicas
• Clínica más frecuente→ anemia
• Puede existir afección del estado general, con
astenia y pérdida de peso
• Primera manifestación→ infecciones a
repetición (neumonía neumocócica)
• Otras → insuficiencia renal o con
sintomatología secundaria a hipercalcemia
(náuseas, vómitos, poliuria, polidipsia, estreñimiento, cefaleas, somnolencia, irritabilidad e
incluso coma)
 • Diátesis hemorrágica → epistaxis, hematuria o equimosis
• Palpación de una tumoración sobre el cráneo, las clavículas, la parrilla costal o el esternón
• 5% de los casos existe una amiloidosis asociada
• Exploración neurológica puede poner de manifiesto una paraparesia espástica o un cuadro
radicular, principalmente en forma de ciatalgia

AFECCIÓN • 80% →osteoporosis, osteólisis y fracturas patológicas en el momento

ESQUELÉTICA del diagnóstico
• 70% → lesiones osteolíticas
• Las regiones que con mayor frecuencia se afectan son el cráneo, la
columna vertebral, las costillas, el esternón, la pelvis y los huesos
largos proximales
• 1%-2% →lesiones osteoscleróticas
• RM resulta útil en la evaluación de compresión medular por
plasmocitomas
AFECCIÓN RENAL • Cuarta parte de los pacientes con MM tiene insuficiencia renal
• RIÑÓN DEL MIELOMA: proteinuria de cadenas ligeras, que
precipitan en los túbulos renales
AFECCIÓN • Complicación más frecuente → compresión medular o de las raíces
NEUROLÓGICA nerviosas ( lumbosacra)
• Otras complicaciones raras→ polineuropatía sensitivomotora, la
afección intradural y la mielomatosis meníngea
• Hipercalcemia → encefalopatía con cefalea, somnolencia,
convulsiones e incluso coma, y requiere un tratamiento de urgencia
INFECCIONES • Principal causa de mortalidad → infecciones bacterianas
• Infecciones más frecuentes → pulmonares y las urinarias
• Agente etiológico más común infecciones pulmonares → neumococo
• Agente etiológico más común infecciones urinarias → bacilos
gramnegativos

LABORATORIO • 90% → VSG elevada

• 60%-70% → anemia por infiltración medular
• 10% → trombocitopenia
• 70% → células plasmáticas circulante
• Extensión de sangre periférica es típico que los hematíes se
agrupen para formar pilas de monedas (rouleaux)
PARÁMETROS
HEMATIMÉTRICOS Y DE
MÉDULA ÓSEA

• MO→ infiltración por células plasmáticas superior al 10%

• Inclusiones proteicas redondeadas en su citoplasma (cuerpos de
Russell) o agregados de esférulas de aspecto vacío (células en
forma de mórula o células de Mott).
• Actividad proliferativa de las células plasmáticas →labelling index
[LI]
INMUNOFENOTIPO • Los marcadores más característicos de célula plasmática son la
expresión intensa del antígeno CD38 y la reactividad con CD138.
• Las células plasmáticas mielomatosas suelen carecer de antígenos
pan-B, especialmente CD19, a diferencia de las células plasmáticas
normales, que son mayoritariamente CD19 positivas
PARÁMETROS • Proteinograma revela una banda homogénea en el 85% de los
ELECTROFORÉTICOS casos.
 • La proteinuria de Bence-Jones constituye un hecho muy
característico, que se encuentra en la mitad de los casos de
mieloma IgG o IgA.
PARÁMETROS BIOQUÍMICOS • ¼ → IR en el momento del diagnóstico
• 20% → hipercalcemia
• b2-microglobulina constituye un parámetro pronóstico de gran
interés, ya que refleja tanto la función renal como la masa tumoral.
CITOGENÉTICA Y BIOLOGÍA • 40%-60% de los MM presentan alteraciones citogenéticas, cifra
MOLECULAR que se incrementa hasta el 80% cuando se utilizan técnicas de
hibridación in situ
• Anomalías citogenéticas  frecuentes → numéricas: trisomías de
los cromosomas 1, 3, 5, 8, 9 y 11, así como las monosomías de los
cromosomas 13 y 17
• Traslocaciones cromosómicas  frecuentes → t(11; 14), t(4; 14)
y t(14; 16), que se dan en el 20%, 15% y 5% de los casos,
respectivamente
• Deleciones 13q (RB) y 17p (P53) se observan en el 45% y 8% de
los casos, respectivamente
• Anomalías de 1q (ganancias o pérdidas) constituyen la alteración
genética más frecuente en el MM
FORMAS CLÍNICAS
ESPECIALES MIELOMA QUIESCENTE (SMOLDERING MYELOMA)
Pctes que presentan un componente M sérico superior a 3 g/dL (30 g/L) o más del 10% de células
plasmáticas en médula ósea, sin anemia, osteólisis, insuficiencia renal ni otras manifestaciones
debidas a la GM.

LEUCEMIA DE CÉLULAS PLASMÁTICAS

• Forma poco común de discrasia de células plasmáticas que puede presentarse de novo
(leucemia de células plasmáticas primaria) o a lo largo del curso evolutivo de un MM
(secundaria)
• Dx: se exige la presencia en sangre periférica de una cifra absoluta de células plasmáticas
superior a 2 × 109 /L o una proporción superior al 20% en la fórmula leucocitaria
• Alteraciones citogenéticas (del13q, del17p, t[11;14])

MIELOMA NO SECRETOR
MM en el que no se puede detectar componente M en suero ni en orina

MIELOMA OSTEOSCLERÓTICO O SÍNDROME DE POEMS

• Polineuropatía periférica de predominio motor
• Lesiones osteoscleróticas pueden ser únicas o múltiples
• Proporción de células plasmáticas en médula ósea suele ser inferior al 5%
• Criterios obligatorios: La presencia de componente monoclonal y polineuropatía
Criterios mayores: lesiones osteoescleróticas, enfermedad de Castleman y aumento de
VGEF
Diagnóstico se requiere la presencia de los dos criterios obligatorios y de al menos un
criterio mayor y otro menor (poliglobulia, hiperplaquetosis, lesiones cutáneas,
endocrinopatía —distinta a diabetes o alteraciones tiroideas—, retención hídrica, edema
de papila, acropaquia)

MIELOMA EN PACIENTES JÓVENES

• <30 años
• La enfermedad suele ser atípica (afección esquelética politópica, a veces con extensión
extraósea, con poca infiltración plasmocelular de la médula ósea y escaso componente M)
• La progresión de la enfermedad suele ser lenta y la supervivencia, prolongada

PLASMOCITOMAS LOCALIZADOS
 • Existen plasmocitomas que se presentan en una sola localización, ya sea en hueso (mieloma
solitario) o en tejidos blandos (plasmocitomas extramedulares).
• Representan menos del 5% de los tumores de células plasmáticas.
• Dx: histopatología plasmocelular monoclonal (demostrada por inmunohistoquímica), y los
criterios de que el tumor está localizado son: tumor solitario (óseo o extramedular) y
ausencia de infiltración de la médula ósea por células plasmáticas y de componente M
sérico y urinario (o está presente en escasa cuantía).
DIAGNÓSTICO • Tríada: componente M sérico o urinario, infiltración medular por células plasmáticas y
lesiones osteolíticas.
• Criterios diagnósticos de MM incluyen:
1) la presencia de > 10% de células plasmáticas clonales en médula ósea o un plasmocitoma
óseo o extramedular confirmado por biopsia más

2) al menos uno de los siguientes criterios:

a) hipercalcemia (> 11 mg/dL)
b) insuficiencia renal (aclaramiento de Cr < 40 mL/min o creatinina sérica > 2 mg/dL)
c) anemia (Hb < 10 g/dL o > 2 g por debajo del límite normal)
d) lesiones óseas osteolíticas demostradas por radiología simple o tomografía
computarizada)

En ausencia de criterios del grupo 2, también se consideran mielomas activos, candidatos

a recibir tratamiento, aquellos enfermos con > 60% de células plasmáticas en médula, un
cociente de cadenas ligeras libres > 100 o > 1 lesión focal grande (> 1 cm) en la RM.

TAC de baja dosis Criterio de clonicidad

Citometría de flujo.
RM para lesiones médula ósea
CD19-, CD38+, CD138+, CD56+
PET TC Mieloma extramedular CD117+ favorable
CD45+, CD28+ desfavorable.
• Mieloma quiescente (infiltración medular por células plasmáticas superior al 10% y/o
componente M superior a 3 g/dL).
PRONÓSTICO • Varía mucho de unos enfermos a otros ya que, mientras que algunos fallecen a los pocos
meses del diagnóstico, otros gozan de una supervivencia superior a los 10 años

• Mediana de supervivencia hasta la

década de los noventa era de
alrededor de 3 años; sin embargo,
esta cifra se ha duplicado gracias a la
introducción de nuevos fármacos con
mecanismo de acción distinto al de la
quimioterapia convencional,
especialmente los inhibidores de
proteosoma (bortezomib) y los
inmunomoduladores (talidomida,
lenalidomida y pomalidomida).
TRATAMIENTO En los enfermos con mieloma sintomático, el tratamiento debe instaurarse precozmente mientras
que, en los mielomas quiescentes o smoldering, el tratamiento no debe iniciarse hasta que exista
evidencia de progresión de la enfermedad.

CANDIDATOS A AUTOTRASPLANTE

INDUCCIÓN AUTOTRANSPLANTE
CONSOLIDACIÓN MANTENIMIENTO
En enfermos de menos de 65 años, o incluso hasta 70 años sin comorbilidad, el tratamiento actual
consiste en 4-6 ciclos de inducción seguidos de consolidación con altas dosis de melfalán y TPH
autogénico y, posteriormente, de mantenimiento
Inducción:
• Antes: VAD (vincristina, adriamicina y dexametasona) → 60% rpta parcial y 10% rpta total
TD equivalente a VAD → subótimo
• Ahora: TAC o TCD, BD o BAD: talidomida (T) con adriamicina (A) o ciclofosfamida (C)
dexametasona (D), bortezomib (B) → 80% rpta parcial y 10-30% rpta total
• Más eficaz: BTD o BLD (sustitución de la talidomida por lenalidomida) → con lenalidomida
pueden disminuir las células CD34

Trasplante atogénico:
• Altas dosis de quimioterapia (200 mg/m2 de melfalán) tras inducción es superior a continuar
con quimioterapia convencional → aumenta tasa de respuestas completas, supervivencia libre
de progresión y supervivencia global
• Tto estándar: TPH como intensificación precoz, dado que eleva la tasa de respuestas completas
obtenida con los nuevos fármacos (por tanto, serían estrategias complementarias más que
alternativas) y proporciona una larga supervivencia libre de progresión con excelente calidad
de vida
• El trasplante «en tándem» o doble trasplante como parte del tratamiento inicial debería
restringirse a pacientes con citogenética del mal pronóstico del 17p, t(4;14) o t(14;16)

Consolidación y mantenimiento:
• 2-3 ciclos de consolidación con VTD → aumenta la tasa de respuestas completas
• Mantenimiento: talidomida y lenalidomida (elección)

Trasplante alogénico:
• TPH autogénico seguido de Alo-RIC
• En pacientes en recaída precoz tras TPH autogénico, en los enfermos de muy alto riesgo en
el momento del diagnóstico (citogenética adversa junto con estadio III de la clasificación
internacional o LDH elevada), en los que la eficacia de los nuevos fármacos está siendo muy
limitada

NO CANDIDATOS A AUTOTRASPLANTE

INDUCCIÓN MANTENIMIENTO

TRATAMIENTO
INICIAL TRATAMIENTO TRATAMIENTO
DE 1° DE 2° TRATAMIENTO
RECAÍDA RECAÍDA DE 3°
RECAÍDA

Tratamiento de mantenimiento
• Antes: MP con supervivencia entre 2 y 3 años
Tratamientos estándar:
• MPR: melfalán + prednisona + talidomida
*Efectos secundarios de la talidomida: teratogenicidad, neurotoxicidad y el incremento de
riesgo trombótico (por lo que debe hacerse tromboprofilaxis)
• Bortezomib (Bz) + MP (BzMP) durante nueve ciclos → aumento del tiempo hasta progresión
(TTP) (24 frente a 16,6 meses) y una prolongación de 1 año en la supervivencia global (SG)
(56 frente a 43 meses) en comparación con MP
*Efecto adverso: neuropatía periférica (14%)
• MP + carfilzomib o lenalidomida: eficacia similar al BzMP → no se usan en la práctica habitual
• Ciclofosfamida en lugar del melfalán, en combinación con talidomida o con lenalidomida (CTD
y CRD) → superior al MP, pero uso muy restringido
• Lenalidomida con dexametasona (Rd) superior al MPT
• BzMP + MM (Anticuerpos monoclonales) → duplica la supervivencia libre de progresión (SLP)

Tratamiento de las recaídas

Considerar:
1) estado general del paciente y capacidad para tolerar nuevos tratamientos
2) características de agresividad de la recaída
3) eficacia de los tratamientos previos
4) toxicidades de los tratamientos anteriores
5) disponibilidad de fármacos alternativos a los ya empleados

1º opción → cambiar clase de fármaco

Si es joven y la recaída se ha producido dentro del primer año del TPH autogénico → trasplante
alogénico
Recaídas tardías (más allá de 3 años tras el TPH autogénico) → un segundo TPH autogénico

Tto de rescate:
Lenalidomida o bortezomib con dexametasona (Ld, Bzd) → SLP entre 9 y 18 meses
Más eficaz → Ld + Dara (anticuerpo monoclonal anti-CD38 daratumumab) → incremento de 27
meses en la SLO
* El efecto secundario más frecuente con daratumumab son las reacciones infusionales
El anticuerpo monoclonal elotuzumab (SLAMF7) asociado a Ld tb aumenta la SLP

Nuevos fármacos:
El carfilzomib (K) es un inhibidor de proteosoma de 2da generación, no suele provocar neuropatía,
pero sí trastornos cardiovasculares
Ixazomib (I) inhibidor de proteosoma oral, que tiene buena tolerancia sin neuropatía
Venetoclax, inhibidor de Bcl2 → enfermos que presentan la t(11;14) o que tienen sobreexpresión
de Bcl2
El selinexor es un inhibidor de exportina que en combinación con dexametasona ha alcanzado un
30% de respuestas en pacientes pentarrefractarios
Los anticuerpos monoclonales anti-BCMA (B-cell maturation antigens) conjugados con toxinas
(monometilauristatina) → 60% de respuestas en paciente refractarios
Linfocitos T modificados genéticamente (CAR-T) → los más efectivos están dirigidos frente al
antígeno BCMA y en pacientes en los últimos estadios de la enfermedad han logrado tasas de
respuesta superiores al 80%, con SLP en torno al año.

Tratamiento de soporte:
Analgésicos, desde el paracetamol a la morfina, asociados o no a
antiinflamatorios y relajantes musculares. Dados los problemas renales de
Dolor óseo estos pacientes, se prefiere evitar los AINE. Si el dolor es por una lesión
localizada, puede emplearse radioterapia; si es por aplastamiento vertebral,
están indicadas la vertebroplastia o la cifoplastia,
 Prevenirlas mediante ejercicio físico regular y el uso de bisfosfonatos (ácido
Fracturas
zoledrónico, 4 mg por vía intravenosa cada mes)
óseas y
*Complicación de bifosfonatos: prevenirlas mediante ejercicio físico regular
compresión
y el uso de bisfosfonatos (ácido zoledrónico, 4 mg por vía intravenosa cada
medular
mes),
Urgencia
Buena hidratación (suero fisiológico, 2-4 mL/kg/h) y los diuréticos de asa y
Hipercalcemia los glucocorticoides, pero el tratamiento actual más eficaz (respuesta en más
del 90%) es el ácido zoledrónico en dosis única de 4 mg en infusión i.v. de
15 min
Prevención: hidratación, alcalinización de la orina, corrección de la
hipercalcemia, así como con control de las infecciones, y evitando el uso de
nefrotóxicos
Tto: n esquemas basados en bortezomib y altas dosis de glucocorticoides
Insuficiencia
por su rápido efecto antitumoral, o inmunomoduladores. Si se utiliza
renal
lenalidomida, su dosis se ajustará a la función renal. Si es necesario, se deben
indicar hemodiálisis o diálisis peritoneal. Cuando la insuficiencia renal es
grave e irreversible y el mieloma responde al tratamiento, se debe usar la
diálisis crónica o trasplante renal
Generalmente es moderada y suele mejorar con el tto para enfermedad
Anemia
base. Si no mejora → EPO hasta alcanzar Hb 12g/dL
Neutropenia severa es poco frecuente
antibióticos de amplio espectro (p. ej., ciprofloxacino y amoxicilina/ácido
clavulánico, piperacilina/tazobactam u otros), evitando nefrotóxicos como
Infecciones
los aminoglucósi
En pctes con tto con bortezomib → profilaxis con aciclovir para herpes virus
Vacunas: gripe y neumococo

CONCEPTO • Proliferación monoclonal de células linfoides B secretoras de IgM

EPIDEMIOLOGÍA • Poco común (0,5 casos nuevos/ 100 000 habitantes y año) que, al igual que el MM,
afecta a individuos de edad avanzada.
• El 70% de los pacientes son varones
CLÍNICA • Los síntomas más frecuentes son astenia, diátesis hemorrágica y trastornos visuales o
neurológicos
• Proliferación tumoral →anemia por desplazamiento medular, adenopatías periféricas
de mediano tamaño, esplenomegalia y hepatomegalia
• Afección cutánea, pleuropulmonar o esquelética
• Sindrome de hiperviscosidad → alteraciones microcirculación
o diátesis hemorrágica (epistaxis, púrpura, hemorragia difusa en mucosas)
o oculares (alteraciones o pérdida de visión, que se observa en el examen del
fondo de ojo distensión y tortuosidad de las venas retinianas, así como
hemorragias y exudados)
o neurológicas (cefaleas, vértigos, accidentes vasculares cerebrales e incluso
coma paraproteinémico)
o cardiovasculares (hipervolemia, insuficiencia cardíaca congestiva, neuropatía
periférica)
• El depósito de paraproteína puede ocasionar una neuropatía por desmielinización y
rara vez amiloidosis.
LABORATORIO • MO: aspecto muy polimorfo, con infiltración por linfocitos, células plasmáticas y células
linfoplasmocitarias; es característica la presencia de células cebadas en las zonas de grumo
aplastado
 • INMUNOFENOTIPO: proliferación clonal linfoide B madura (CD19+, CD20+, que
generalmente expresa CD25 y CD27).

• CITOGENÉTICA: cromosoma 6q21 en hasta el 50% de los casos. MYD88 se ha convertido en

el marcador molecular característico, al estar presente en la práctica totalidad de los
enfermos (90%). 1/3→mutaciones de CXCR4

DIAGNÓSTICO • GMSI y los síndromes linfoproliferativos B que cursan con paraproteína IgM
DIFERENCIAL
PRONÓSTICO • Mediana de supervivencia: >10 años
TRATAMIENTO • Los pctes asintomáticos no deben ser tratados hasta que presenten signos de progresión
• Clorambucilo de forma continua (0,1 mg/kg de peso y día) o intermitente (0,4 mg/kg de peso y
día 2 días cada 2 semanas) según la tolerancia hematológica.
• Fludarabina y la 2-clorodeoxiadenosina (2CdA) han representado alternativas eficaces con
mayor tasa de respuesta y supervivencia que el clorambucilo, pero mayor riesgo de neoplasias
secundarias.
• Rituximab→enfermos con neuropatía o crioglobulinas o aglutininas frías como único síntoma
(y de características leves).
• Rituximab+Ciclofosfamida→enfermos con citopenias u organomegalias o hiperviscosidad

CONCEPTO Presencia de una proteína monoclonal en individuos que, por otra parte, no presentan criterios
de MM, macroglobulinemia de Waldenström ni de otros síndromes linfoproliferativos.
Puede progresar a un MM sintomático

PREVALENCIA Considerable y tiene una clara relación con la edad, ya que se observa en más del 3% de los
individuos mayores de 50 años y en alrededor del 6% de las personas con más de 70 años
FACTORES PREDICTIVOS • Cuantía del componente M
DE TRANSFORMACIÓN • Tipo de componente monoclonal (más frecuente en el tipo IgA)
EN LA GMSI • Cociente anormal de cadenas ligeras k/l
• Patrón evolutivo del componente M (progresivo desde el inicio frente a estable)

CONCEPTO • Las fibrillas que componen la sustancia amiloide están constituidas por una porción
variable de una cadena ligera (k o lambda).
• La cadena ligera es con mayor frecuencia lambda que k (relación 2:1)
EPIDEMIO • 0,9 casos nuevos por 100 000 habitantes y año.
CLÍNICA • Cansancio y pérdida de peso
• Disnea, edemas, parestesias, síncope, hipotensión ortostática o cambios en el tono de
la voz.
• ¼ → hepatomegalia y el 10%, macroglosia. La púrpura en cara y cuello,
particularmente en párpados superiores
SINDROMES ASOCIADOS • Síndrome nefrótico y del túnel carpiano, insuficiencia cardíaca congestiva, neuropatía
periférica e hipotensión ortostática
DIAGNÓSTICO • ELECTROFORESIS SÉRICA: discreta banda homogénea en la mitad de los casos e
hipogammaglobulinemia en una cuarta parte, mientras que en el resto es normal.
• INMUNOFIJACIÓN SÉRICA Y URUNARIA: componente M en el 90% de casos
• MO: mediana de células plasmáticas→ 6%
• a elevación significativa de la cadena ligera libre amiloidogénica en suero y un cociente
k/l anómalo
• El diagnóstico de amiloidosis se basa en la demostración de sustancia
amiloide en los tejidos
• Componente M sérico o urinario (90%)
• El procedimiento diagnóstico inicial consistirá en una biopsia de la grasa subcutánea,
que es positiva en el 80% de los casos. Si esta exploración es negativa, el siguiente
paso es la práctica de una biopsia rectal que resulta positiva en el 70% de los casos. Si
estas biopsias son negativas se practicará una biopsia del órgano presumiblemente
afecto
PRONÓSTICO • Amiloidosis AL→ 2 años y depende fundamentalmente del síndrome asociado
• Factores pronósticos fundamentales son la afección cardíaca medida por los
biomarcadores cardíacos (troponina y NT-ProBNP) o bien por técnicas de imagen
como el ecocardiograma o la resonancia magnética cardíaca y la cuantía de cadenas
ligeras libres en suero
TRATAMIENTO • Melfalán y prednisona produce una tasa de respuestas del 20%
• Asociación quimioterápica con la que se ha referido una mayor tasa de respuestas ha
sido la de melfalán/dexametasona
• Bortezomib
• Combinación más empleada es CyborD (ciclofosfamida, bortezomib y dexametasona)
• <65 años sin afección cardiaca grave → dosis elevadas de melfalán seguido de TPH
autogénico
 ENFERMEDADES DEL BAZO
Órgano linfoide de mayor tamaño del organismo; normal: 12cm largo, 7cm de anchoy 150
g, pero en procesos patológicos puede llegar a 30cm de largo y 2 000g

Localizado en el hipocondrio izquierdo, entre la 9ª y la 12ª costillas, debajo del

diafragma, a la izquierda del estómago y recubierto por peritoneo

Propenso a procesos malformativos (p. ej., asplenia), trastornos circulatorios (infartos,

congestión), hiperplasias (reactivas a infecciones, enfermedades de depósito, hemólisis),
neoplasias malignas (en general, síndromes linfoproliferativos y mieloproliferativos
crónicos), metaplasias (hematopoyesis extramedular), procesos locales y neoplásicos
benignos (quistes hidatídicos, quistes no parasitarios, hemangiomas, linfangiomas),
Muy vascularizado y contiene
traumatismos y otros
25% del tej linfoide total

ENFERMEDADES DEL BAZO

BAZO ACCESORIO
• Región separada del tejido esplénico
en el abdomen. 15% personas.
ASPLENIA
• Ausencia del bazo o función
esplénica ausente.
• Asplenia funcional o auto
esplenectomía
HIPOESPLENIA
• Función esplénica reducida
ESPLENOMEGALIA
• Incremento del tamaño del bazo
HIPERESPLENISMO
• Secuestro esplénico de las células de
la sangre—causa 1 o más citopenias
ESPLENOSIS
• Diseminación de la cavidad
abdominal con células esplénicas que
pueden ocurrir durante cirugía o
trauma

HIPOESPLENISMO
Disminución de las dos funciones básicas del bazo:
DEFINICIÓN • Filtración de hematíes viejos o alterados, bacterias, parásitos y otras partículas
• Protección contra las infecciones mediante la inmunidad celular y humoral
Más frecuente: esplenectomía (terapéutico o diagnóstico)
• Cuando la esplenectomía es por un traumatismo, frecuentemente produce esplenosis o
autotrasplante heterotópico de tejido esplénico, la cual puede tener cierta recuperación
Otras causas:
CAUSAS • Infartos esplénicos repetidos (drepanocitosis, mielofibrosis primaria) → atrofia esplénica y anular
(«autoesplenectomía»)
• Trombosis de la arteria esplénica
• Radioterapia esplénica,
 • Enfermedades autoinmunes (LES, AR, artritis idiopática juvenil, Sd antifosfolipídico, vasculitis,
glomerulonefritis, Sd Sjögren, conectivopatía mixta, enf. de Graves, tiroiditis de Hashimoto,
esclerosis múltiple)
• Enfermedades gastrointestinales (celiaquía, enf. de Crohn, colitis ulcerosa, esprúe tropical, enf.
de Whipple, linfangiectasia intestinal)
• Procesos hematológicos: TPH alogénico, sobre todo con EICR crónica, leucemia aguda, leucemia
linfática crónica, linfoma de Hodgkin y otros Sd linfoproliferativos y mieloproliferativos agudos y
crónicos con infiltración esplénica
• Menos frecuente: amiloidosis sistémica, sarcoidosis, sida, sepsis neumocócica, hepatopatías
crónicas, alcoholismo, exposición al Thorotrast, asplenia congénita, Sd de Ivemark, Sd de
Stormorken, carcinoma de mama metastásico, el hemangiosarcoma y el hemangioendotelioma
esplénico
• Glucocorticoides, inmunoglobulinas endovenosas a dosis elevadas y la nutrición parenteral
• Algunas infecciones causan ruptura del bazo (mononucleosis, paludismo)
La función del bazo está reducida en neonatos y en edad avanzada
Frotis de SP:
• Cuerpos de Howell-Jolly (restos nucleares), cuerpos de Heinz
(restos de hemoglobina) y cuerpos de Pappenheimer (gránulos de
hierro) en el interior de los hematíes
• Acantocitos y dianocitos
• Aumento de plaquetas y leucocitos
Microscopía óptica de Nomarski
• Estudio de hoyos o depresiones (pits) en la superficie de hematíes (Normal <2%, en pctes
esplenectomizados 12-50%)
• Recuento de hematíes con inclusiones argirófilas tras tinción de plata (valor normal 0%-3%)
Hemograma
• 1º: leucocitosis neutrofílica → 2º: linfocitosis y monocitosis
• Tras la esplenectomía las plaquetas tienden a aumentar y dsp se normalizan
• Viscosidad sanguínea aumenta
LABORATORIO
Mayor riesgo de complicaciones vasculares (10%) como trombosis arterial y venosa e
hipertensión pulmonar
Trastornos de la inmunidad:
• Disminución IgM
• Alteración de la fagocitosis de bacterias (opsonizadas o no opsonizadas)
• Disminución del complemento y alteración de la vía alternativa
• Tuftsina y properdina disminuidos
• Trastornos funcionales de neutrófilos y de los linfocitos
• Aparición de autoanticuerpos → miastenia grave, tromboastenia autoinmune, nefropatía por
IgA y nefritis intersticial
Citometría de flujo
• Disminución CD54, CD11a
• Subpoblación LB de rpta rápida a antígenos encapsulados (CD19+, IgMhigh, IgDlow)
• Riesgo aumentado de infecciones graves como neumonía, meningitis y sepsis, especialmente por
microorganismos capsulados como Streptococcus pneumoniae (50%-87%), Haemophilus
influenzae de tipo b, sobre todo en niños, Neisseria meningitidis, Capnocytophaga canimorsus y
CUADRO Bortedella holmesii
CLÍNICO • El riesgo de una infección fulminante post-esplenectomía es bajo (5%), pero mayor los primeros
2 años (más de la mitad de dichas infecciones) y en un tercio hasta los 5 años después de la
esplenectomía
• El riesgo es mayor en niños
 • Riesgo mayor si existe linfoma no Hodgkin, hipogammaglobulinemia, quimioterapia, radioterapia
o receptores de TPH, el riesgo y la mortalidad aumentan más en β-talasemia mayor y con
drepanocitosis

Sepsis postesplenectomía
• Síntomas leves: cuadro seudogripal, debilidad, mialgias, cefalea, vómitos, diarrea y dolor
abdominal
• La infección evoluciona de forma rápida, en horas, a bacteriemia y shock séptico
• Mortalidad alta (50-70%) a pesar de tto atb y de soporte → de esos, el 68% fallecen en las
primeras 24h y 80% durante las primeras 48%
PAUTA DE ACTUACIÓN ANTIINFECCIOSA ANTE TODO PACIENTE CON ASPLENIA O HIPOESPLENISMO
VACUNACIÓN • Vacuna antineumocócica conjugada 13 valente al menos 14 días antes de
la esplenectomía
• Vacuna antineumocócica polisacárida 23 valente a los 2 meses de la
anterior → responsables del 90% de infecciones neumocócicas, y es eficaz
en un 90% de los adultos sanos < 55
• Vacuna antineumocócica polisacárida 23 valente al cabo de 5 años
• Vacuna anti-Haemophilus influenzae de tipo b (Hib), al menos 14 días
antes de la esplenectomía
• Vacuna antimeningocócica conjugada A, C, W, Y y vacuna
antimeningocócica B al menos 14 días antes de la esplenectomía
• Vacuna antigripal anual
PROFILAXIS ATB • Amoxicilina (500 mg/12 h p.o.), en niños: En niños, 20 mg/kg/12 h, p.o.
• Amoxicilina-ácido clavulánico (500/125 mg/12 h p.o.)
• En pacientes con alergia a la penicilina: levofloxacino (500 mg/24 h p.o.)
TTO • Ante cualquier proceso febril y antes de su llegada a un centro médico
debe autoadministrarse amoxicilina (1 g p.o.) o ceftriaxona (1 g i.m.). En
individuos alérgicos a la penicilina se administrará levofloxacino (750 mg
p.o.) o moxifloxacino (400 mg p.o.)
EDUCACIÓN • Informar al paciente acerca de los riesgos de contraer infecciones graves y
TRATAMIENTO tipos de infección
• Aconsejar llevar una identificación informativa de su estado de asplenia o
de hipoesplenismo (collar, pulsera o carné)
• Instruir al paciente y a sus familiares sobre la necesidad de informar a los
profesionales de la salud acerca de su estado de asplenia o disfunción
esplénica
 HIPERESPLENISMO Y ESPLENOMEGALIA
ESPLENOMEGALIA HIPERESPLENISMO
Crecimiento del tamaño del bazo. Hiperfunción esplénica caracterizada
Mecanismos fisiopatológicos: por:
1) Hiperplasia del sistema inmunitario o mononuclear- a) Esplenomegalia
fagocítico (enfermedades infecciosas e inmunológicas b) Citopenias
o en alteraciones de los eritrocitos) c) MO normal o con hiperplasia
ESPLENOMEGALIA 2) Alteración del flujo sanguíneo del bazo celular compensadora
VS (hepatopatías o trombosis del árbol esplenoportal) d) Recambio celular aumentado
HIPERESPLENISMO 3) Infiltración del bazo de forma primaria o secundaria (reticulocitosis, aumento de las
por tumores formas en banda, plaquetas inmaduras
4) Hematopoyesis extramedular esplénica en ciertas circulantes)
hemopatías e) Normalización de los valores
5) Acumulación de material anómalo hemoperiféricos tras la
6) Lesiones ocupantes de espacio como esplenectomía
hemangiomas y quistes
ESPLENOMEGALIAS HEMATOLÓGICAS ESPLENOMEGALIA DE NATURALEZA VARIADA
Síndromes hemolíticos: esferocitosis Enfermedades sistémicas (LES, AR), síndromes
hereditaria, eliptocitosis hereditaria, de Felty y de Still
talasemia, drepanocitosis, anemias Linfadenopatía angioinmunoblástica
hemolíticas autoinmunes Esplenomegalia idiopática no tropical (síndrome
Neoplasias mieloproliferativas crónicas: de Dacie)
leucemia mieloide crónica, policitemia Beriliosis Inducida por silicona
vera, mielofibrosis primaria, Esplenomegalia malárica hiperreactiva
trombocitemia esencial, leucemia Amiloidosis
mielomonocítica crónica Hemocromatosis
Síndromes linfoproliferativos: leucemia Sarcoidosis
aguda linfoblástica, leucemia linfática Mastocitosis
crónica, linfoma de Hodgkin, linfomas no Enfermedad de Tangier
hodgkinianos, leucemia prolinfocítica, Síndrome de Hurler y otras mucopolisacaridosis
tricoleucemia y macroglobulinemia de Quistes no parasitarios y hamartomas
Waldenström Tumores vasculares (hemangiomas,
ETIOLOGÍA Alteraciones del sistema mononuclear linfangiomas, hemangioendoteliomas,
fagocítico: angiosarcomas)
-Reactivas: histiocitosis hemofagocítica Tumores no linfoides (lipoma, hamartoma,
reactiva histiocitoma fibroso, fibrosarcoma,
-Proliferativas: histiocitosis de células de leiomiosarcoma, teratoma maligno, metástasis
Langerhans e histiocitosis malignas epiteliales)
-Tesaurismosis: enfermedad de Gaucher, Síndrome hipereosinofílico Enfermedad del
enfermedad de Niemann-Pick, síndrome injerto contra el receptor (EICR)
del histiocito azul marino y otras Esplenomegalia transitoria inducida por
-Tratamiento con G-CSF en donantes fármacos
normales de progenitores Traumatismos esplénicos con formación de
hematopoyéticos hematoma intracapsular
ESPLENOMEGALIAS INFECCIOSAS HEPATÓGENAS Y POR HIPERTENSIÓN PORTAL
Fiebre tifoidea, brucelosis, endocarditis Cirrosis hepática (etílica, posthepatítica, biliar
bacteriana subaguda, sepsis bacteriana, primaria), trombosis de la vena esplénica,
tularemia, tuberculosis, histoplasmosis, trombosis de la vena porta, malformaciones
 mononucleosis infecciosa, hepatitis vírica,
sida, infección por CMV, rubéola,
síndrome vírico hemofagocítico,
enfermedad de Lyme, sífilis secundaria,
leptospirosis, fiebre Q, kala-azar,
paludismo, babesiosis, toxoplasmosis,
quiste hidatídico, absceso esplénico,
esquistosomiasis, tripanosomiasis,
fasciolasis, toxocariasis, distomatosis,
candidiasis hepatoesplénicas
congénitas del área esplenoportal, trombosis de
las venas suprahepáticas (síndrome de Budd-
Chiari), esquistosomiasis hepática,
equinococosis hepática, bilharziosis
hepatoesplénica, enfermedad de Wilson,
síndrome de obstrucción sinusoidal hepática,
fibrosis hepática congénita, y otras

Es resultado del secuestro y destrucción de los elementos formes de la sangre, favorecido por
PANCITOPENIA el ambiente intraesplénico adverso (disminución del pH, de la presión de O2 , de la glucosa) y
hemodilución por aumento del volumen plasmático

Tener en cuenta:
• En 3% de adultos sanos es posible palpar el bazo
• Esplenomegalia de más del doble del tamaño normal se palpa por debajo del reborde costal
al inspirar profundamente
CLÍNICA • Puede causar: sensación de saciedad o de ocupación en hipocondrio izquierdo, dolor
abdominal o constipación.
• Complicaciones: citopenias por hiperesplenismo, el dolor en hipocondrio izquierdo por
infarto esplénico y la rotura esplénica con shock hemorrágico (el bazo es el órgano
intraabdominal que sufre roturas traumáticas con mayor frecuencia).
 • Examen físico
• Frotis de SP con tinción
May-Grünwald-Giemsa
(citopenias)
• Ecografía abdominal para
medir el tamaño,
homogeneidad del tejido
esplénico, quistes y
abscesos y presencia de
otras alteraciones como
hepatomegalia,
adenopatías o signos de
hipertensión portal
DIAGNÓSTICO • La ecografía y la TC son
las técnicas más utilizadas
para el dx de lesiones
esplénicas (traumatismos,
infiltración neoplásica)
• Radiografía simple de
abdomen → calcificaciones
intraesplénicas
• La arteriografía selectiva
se realiza cuando se
sospechan alteraciones de
la arteria esplénica
(aneurismas) que no han
sido confirmadas por TC
o RM.
• Estudio con isótopos radiactivos → confirmar el tamaño del bazo (no suele utilizarse)
• Para ver su actividad → 51Cr o 99mTc
• Gammagrafía esplénica → monitorizar la capacidad de aclaramiento plasmático y el grado
de captación del parénquima esplénico funcionante, mediante hematíes autólogos
sensibilizados por calor
• Para estudiar el grado de secuestro o destrucción de células sanguíneas y determinar su
vida media se reinfunden plaquetas o hematíes del propio paciente marcados con 111In
• El estudio ferrocinético con 59Fe permite demostrar actividad en el bazo en el caso de
hematopoyesis extramedular.
Finalidad:
• Contrarrestar citopenias, especialmente trombocitopenia
• Rotura esplénica, debido al riesgo de hemoperitoneo y shock
hipovolémico
• Eliminar dolor abdominal persistente o irradiado
• Eliminar alteraciones intestinales y urinarias (por compresión)

TRATAMIENTO ESPLENECTOMÍA
• Esferocitosis hereditaria y otras anemias hemolíticas congénitas como el
déficit de piruvato-cinasa, drepanocitosis y β-talasemia mayor
• Citopenias inmunes y por hiperesplenismo
• Rotura esplénica
• Accidente vascular esplénico (trombosis de la vena esplénica, infartos
esplénicos)
 • Supresión de síntomas causados por la propia organomegalia
• Obtención de un diagnóstico
• Púrpura trombocitopénica inmune cuando fracasa el tto con GCO,
inmunodepresores y agentes trombopoyéticos
• Problemas compresivos, infartos o citopenias por neoplasia base como
Mielofibrosis primaria

Consideraciones
• Recaídas en 20%.
• Debido al riesgo quirúrgico de hemorragia → dosis altas de Ig por vía IV
• Anticoagulación profiláctica para evitar complicaciones tromboembólicas

En esplenomegalias masivas, (>20 cm), es posible una embolización

preoperatoria de la arteria esplénica con la intención de reducir el tamaño
esplénico para poder realizar la esplenectomía por laparoscopia. Si no se
consigue → cirugía abierta

En determinadas hemopatías malignas: linfomas no hodgkinianos (linfoma

esplénico primario) y síndromes linfoproliferativos crónicos con expresión
leucémica → medida diagnóstica y terapéutica coadyuvante.

Actualmente, debe considerarse la opción de realizar la hemostasia mediante

la embolización selectiva de la arteria esplénica por radiología intervencionista,
lo que evita el acto quirúrgico

La edad, el diagnóstico de una hemopatía maligna y el grado de esplenomegalia

son los principales factores de riesgo de complicaciones. Las más frecuentes
son las hemorragias, sobre todo a partir de los vasos gástricos cortos, las
complicaciones infecciosas, la atelectasia pulmonar, la lesión de la curvatura
mayor del estómago, la lesión pancreática y la ruptura yatrogénica del bazo,
implantación del tejido esplénico en la cavidad peritoneal

¿CÓMO DECIDIR ENTRE ESPLENECTOMÍA Y TTO CONSERVADOR?

Tomar en cuenta estabilidad hemodinámica del paciente, la existencia de
peritonismo y los requerimientos transfusionales.
Según el tipo de lesión esplénica existen múltiples opciones quirúrgicas fuera
de la esplenectomía total, como la presión o aplicación de agentes
hemostáticos, el desbridamiento y sutura de una laceración, la esplenectomía
parcial si se ha lesionado sólo un polo del bazo o uno de los vasos hiliares, la
aplicación de una malla, la ligadura de la arteria esplénica (proximal o distal
segmentaria), autotrasplante de tejido esplénico implantados en mesenterio o
CONSERVADOR
el epiplón

Autotrasplante:
En una esplenectomía por un traumatismo del bazo, debe realizarse
autotransplante y administrarse igualmente las vacunas explicadas
anteriormente

Embolización parcial de la arteria esplénica:

Consigue reducir el tamaño del bazo en un 65%. Alternativa a la esplenectomía
total o segmentaria, tanto por laparotomía como por vía laparoscópica.
Disminuye el riesgo de hemorragia y los requerimientos transfusionales en
pacientes que van a someterse a esplenectomía y como tratamiento paliativo
de una pancitopenia por hiperesplenismo.

Irradiación esplénica:
Alterantiva en pacientes no candidatos a esplenectomía por mal estado general
o en pctes que se prevén complicaciones graves
Los procesos en los que más se suele aplicar son la mielofibrosis primaria, la
leucemia mieloide crónica y la leucemia linfática crónica y otros síndromes
linfoproliferativos crónicos.
Aunque las respuestas son transitorias, algunos pacientes pueden experimentar
remisiones prolongadas (alrededor de 6 meses) después de una única sesión o
de varias sesiones.
Se emplean dosis de 0,5-1 Gy, 2-3 veces por semana, limitando la dosis final a
la respuesta y a la tolerancia hematológica (dosis total habitual, 4-10 Gy).
Se puede prever que los bazos grandes fibróticos no responderán a la
radioterapia.
En pacientes con hematopoyesis extramedular no deben superarse dosis de
0,1-0,5 Gy por sesión → no producir neutropenias y trombocitopenias graves.
Se aconseja tratamiento acompañante con alopurinol para prevenir la
nefropatía por hiperuricemia.
 HEMOSTASIA
COAGULACIÓN: VÍA INTRÍNSECA, EXTRÍNSECA Y COMÚN

FACTORES DE LA COAGULACIÓN PLASMÁTICA

 ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA I: PURPURAS
ANGIOPATICAS, TROMBOCITOPENIA, TROMBOCITOPATIAS
PÚRPURAS ANGIOPÁTICAS

Las alteraciones de la pared vascular, congénitas o adquiridas, pueden ser causa de hemorragias espontáneas o tras
ligeros traumatismos.

POR MALFORMACIONES • Telangiectasia hemorrágica hereditaria o enfermedad de Rendu-Osler.

VASCULARES • Angioqueratoma corporis diffusum o enfermedad de Fabry.
POR ALTERACIÓN DEL • Síndrome de Ehlers-Danlos.
TEJIDO CONECTIVO • Síndrome de Marfan.
• Seudoxantoma elástico
• Osteogénesis imperfecta

DEFINICIÓN Son un conjunto heterogéneo de procesos causados por afección inmunológica de la pared
vascular, por lesiones mecánicas, por afección del tejido de soporte o de causa idiopática.
• Púrpuras secundarias a medicamentos (fármacos pueden actuar como haptenos y, en
consecuencia, lesionar los vasos y producir púrpura cutánea)
• Púrpura hiperglobulinémica de Waldenström (Este síndrome asocia
hipergammaglobulinemia y púrpura vascular)
• Crioglobulinemia mixta (a lesión endotelial por complejos inmunes policlonales
IgManti-IgG)
PÚRPURAS VASCULARES
• Enfermedad de Schönlein-Henoch, púrpura anafilactoide o púrpura alérgica.
DE ORIGEN INMUNE
CAUSAS • Se debe a alteraciones inflamatorias difusas del sistema capilar con
afección del endotelio
• Infecciones (estreptococos del grupo A, micobacterias o virus)
• Fármacos (como antihistamínicos, antibióticos, sulfamidas,
barbitúricos o quinina)
DESENCADENANTES
• Alimentos
• Inyecciones de suero
• Formas idiopáticas
• Comienzo: brusco
• Malestar general y fiebre moderada, y luego aparecen las
CLÍNICA
manifestaciones cutáneas, abdominales, articulares y renales.
• Clínica cutánea: púrpura palpable o en petequias
PÚRPURAS POR • Escorbuto (Se debe a avitaminosis C)
ALTERACIÓN DEL • Púrpura senil de Bateman y púrpura caquéctica.
TEJIDO DE SOPORTE • Púrpura debida a exceso de glucocorticoides, Púrpura de la amiloidosis, Sarcoma de
Kaposi.
PÚRPURAS MECÁNICAS • Púrpura facticia
• Púrpura ortostática y otras púrpuras mecánicas
PÚRPURAS IDIOPÁTICAS • Púrpura simple, Púrpuras idiopáticas pigmentadas
 Leve (100 000-150 000/μL), moderado (50 000-90
TROMBOCITOPENIAS 000/μL) y severa (<50 000/μL)

Trombocitopenia: plaquetas < 150 000 en sangre

Puede deberse a alteraciones de la médula ósea (trombocitopenias centrales) o a afección de las plaquetas circulantes
(trombocitopenias periféricas).

TROMBOPENIA Causa más frecuente de trastorno hemorrágico

 producción de plaquetas  número de megacariocitos
Trombopoyesis ineficaz
CENTRAL
Etanol
Fármacos: tiacidas, estrógenos, QR
 destrucción: fármacos, VIH, autoinmunitaria, esplenomegalia

PERIFÉRICA  consumo: CID, PTT, SHU

Secuestro: esplenomegalia

HELLP: HEMOLYSIS, ELEVATED LIVER ENZYMES AND LOW PLATELET

 • Las trombocitopenias centrales se deben a la falta de producción de las plaquetas.
GENERALIDADES • Cursan con semivida plaquetaria normal y, habitualmente, reducción o ausencia de
megacariocitos en la médula ósea.
a) Depresión medular por infecciones (como rubéola congénita e infecciones víricas),
tóxicos, medicamentos o exposición a radiaciones

b) Invasión de la médula por células anormales (leucemias, metástasis)

CAUSAS

c) Insuficiencias medulares globales o selectivas de la serie megacariocítica

d)Trombopoyesis ineficaz. Enfermedad de Wiskott-Aldrich, anemias megaloblásticas,

síndromes mielodisplásicos (presencia de megacariocitos)

GENERALIDADES • Se deben a la desaparición de las plaquetas una vez están en la circulación periférica.
• Cursan con megacariocitos normales o aumentados en la médula ósea y semivida
plaquetaria acortada.
CAUSAS Por causa inmunológica o a hiperconsumo, que ocurre principalmente en sepsis,
hiperesplenismo, microangiopatías, asociadas con hemangiomas cavernosos (síndrome de
Kasabach-Merritt), en la CID, hemorragias graves y procedimientos capaces de consumir
plaquetas, como la circulación extracorpórea y la hemodiálisis
Agudas o crónicas, presentan un aumento de Ig adheridas sobre la superficie plaquetaria.

Las trombocitopenias agudas inmunes suelen ser secundarias a infecciones o ingesta de

medicamentos, mientras que las trombocitopenias crónicas se asocian a enfermedades como el
LES, las inmunodeficiencias adquiridas, la leucemia linfática crónica o la sarcoidosis, aunque con
TROMBOCITOPENIAS mayor frecuencia son idiopáticas
DE CAUSA INMUNE
• Púrpura petequial o equimótica, epistaxis, gingivorragias y
metrorragias.
CLÍNICA • Con menos frecuencia aparecen hemorragias retinianas, del
humor vítreo y de las meninges.
• La hematuria y las hemorragias digestivas son poco
frecuentes.
• La médula ósea permite distinguir entre formas
megacariocíticas y formas amegacariocíticas.
EXPLORACIONES
• La dosificación de las Ig adheridas a la superficie de las
COMPLEMENTARIAS
plaquetas puede confirmar el origen inmunológico de la
trombocitopenia.

TROMBOCITOPENIAS INMUNOLÓGICAS AGUDAS:

• Son secundarias a infecciones o fármacos, al
paso transplacentario de Ac antiplaquetarios
(trombocitopenias neonatales) o a
sensibilización transfusional.

• Las secundarias a infecciones ocurren en

general en niños tras un proceso vírico o
recibir vacunas.
 • Aparecen 1-2 semanas después de la infección y la recuperación aparece en más del
50% de los casos en 4 a 6 semanas y en más del 90% entre 3 y 6 meses.

• Debe suprimirse el medicamento responsable e iniciar glucocorticoides (1 mg/kg de

peso al día de prednisona) y normalmente la cifra de plaquetas se normaliza
rápidamente.

TROMBOCITOPENIA SECUNDARIA A HEPARINA

• Esta es una forma peculiar de trombocitopenia que difiere de la inducida por otros
fármacos en que no cursa con sangrado, sino que se puede acompañar de trombosis
graves.
• Se produce por agregación plaquetaria dependiente de la heparina, que actúa como
hapteno del factor plaquetario 4 y supone una complicación grave que suele aparecer
después de 5 días o más de tratamiento con heparina o en una segunda exposición al
medicamento.
• Es más frecuente con heparina no fraccionada que con las de bajo peso molecular.
• Suspender la heparina de inmediato.
• Se trata continuando la anticoagulación con argatrobán, danaparoide o lepirudina, pero
no con cumarínicos. También se ha empleado fondaparinux.

TROMBOCITOPENIAS INMUNOLÓGICAS CRÓNICAS

• Púrpura trombocitopénica asociada a LES y Trombocitopenia asociada a la infección por

el HIV

PÚRPURA TROMBOCITOPÉNICA IDIOPÁTICA O ENFERMEDAD DE WERLHOF

• La púrpura trombocitopénica idiopática (PTI): trombocitopenia aislada, con número

normal o aumentado de megacariocitos en médula ósea, sin otra enfermedad
subyacente, no atribuible a infección vírica o bacteriana ni a la acción de tóxicos
químicos o medicamentosos.
• Su patogenia radica en la eliminación prematura de las plaquetas cubiertas de auto-Ac
por las células del SMF. El principal lugar de eliminación de las plaquetas es el bazo, pero
el hígado y la médula ósea pueden contribuir significativamente.
• CLÍNICA:
− Se da más en mujeres, con una proporción 3:1, y suele presentar recuentos de plaquetas
variables.
− Cursa en brotes hemorrágicos fundamentalmente cutáneos, seguidos de períodos de
remisión.
− Por lo general, en los brotes las plaquetas descienden a menos de 50 000 y, a veces,
por debajo de 10 000.
− A menudo la trombocitopenia es moderada (superior a 50 × 109 /L), con escasas o
nulas hemorragias.
o Puede aparecer trombocitopenia intensa sin signos de hemorragia

• DIAGNÓSTICO:
− La trombocitopenia se acompaña de tiempo de hemorragia prolongado y retracción
deficiente del coágulo.
− Las plaquetas muestran anisocitosis.
− Pueden detectarse Ac antiplaquetarios que, cuando aparecen, se evidencian con la
medición de las Ig adheridas a la superficie de las plaquetas, preferentemente por
ensayos de captura con Ag específicos.
 − Se trata de la aparición de anticuerpos de tipo IgG sobre la membrana plaquetaria, ya
que van dirigidos a antígenos de dicha membrana, tales como las glucoproteínas lb y
IIb/llla.

• TRATAMIENTO:
− Sólo deben tratarse los brotes hemorrágicos, dada la variabilidad espontánea de la cifra
de plaquetas y la existencia de trombocitopenias prolongadas sin sangrado.
− El tratamiento se inicia con glucocorticoides y, si no se consigue respuesta o hay
contraindicación para su empleo, hay que recurrir a otras terapias.
− Para lograr respuestas rápidas en caso de sangrado activo, aunque en general no
mantenidas en el tiempo se utiliza la administración i.v. de Ig en dosis elevadas o a la
infusión de globulina anti-D.
− Como segunda línea queda la esplenectomía, aunque cada vez se tiende a retrasar más.
− La terapéutica inmunodepresora se ha utilizado con resultados escasos ante la ineficacia
o contraindicación de las anteriores.
− Otras terapéuticas como el rituximab o, sobre todo, los agentes análogos de la Tpo
(romiplostim o eltrombopag) son a día de hoy una alternativa para los pacientes
refractarios a los corticoides. Ningún tratamiento es el óptimo para todos los pacientes.

SINDROMES TROMBÓTICOS MICROANGIOPÁTICOS (STM)

• Son entidades clínicas infrecuentes caracterizadas por la existencia de anemia hemolítica

microangiopática, trombocitopenia periférica, afección renal y, en ocasiones, trastornos
neurológicos.
DEFINICIÓN • En la observación al microscopio de la sangre se detecta esquistocitosis que confirma la
hemólisis intravascular.
• Tanto la púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) como el síndrome urémico
hemolítico (SUH) tienen como mecanismo patogenético básico la formación de trombos
plaquetarios en la microcirculación.
ETIOPATOGENIA • Se debe a un descenso congénito (en formas crónicas o familiares) o adquirido (por acción
de un Ac inhibidor) de la metaloproteasa ADAMTS-13, responsable de la rotura de los
multímeros de vWF.
• La disminución de ADAMTS-13 permite que queden en la circulación multímeros de vWF
de muy alto peso que son capaces de agregar espontáneamente las plaquetas entre sí.

DIAGNÓSTICO • El diagnóstico de los STM se hace por exclusión ante una anemia hemolítica con
esquistocitos y trombocitopenia periférica, con o sin afección neurológica o fiebre o
insuficiencia renal, en ausencia de otras entidades que puedan explicar tales hallazgos.
• El test de Coombs es negativo y las pruebas de coagulación plasmática suelen ser
normales.
• La elevación de la LDH sérica, muy superior a la de la hemólisis autoinmune, debe alertar
sobre la posibilidad de una PTT
TRATAMIENTO • El tratamiento consiste en la instauración temprana de recambios plasmáticos con
volúmenes superiores a 50 mL/kg de peso con plasma fresco congelado o plasma
sobrenadante de crioprecipitado como líquido de sustitución.
• El recambio ha de ser diario hasta conseguir que la remisión (considerada como ausencia
de manifestaciones clínicas de la enfermedad, LDH sérica normal y cifra de plaquetas
superior a 100 000) se mantenga como mínimo durante 48 h.
• Cuando no sea posible realizar recambios plasmáticos, ha de infundirse el máximo
volumen de plasma fresco que pueda tolerar el paciente.
• Puede asociarse a los recambios plasmáticos tratamiento con prednisona en dosis de 1-2
mg/kg.
PÚRPURA TROMBÓTICA TROMBOCITOPÉNICA (PTT)
• Se asocia a embarazo,
enfermedades autoinmunes (LES),
infecciones (HIV) y fármacos (como
la mitomicina C, ticlopidina,
clopidogrel o quinidina).
• PRONÓSTICO: es grave. La
evolución espontánea en el paciente
adulto es desfavorable, con
mortalidad de más del 80%.
Mediante recambios plasmáticos se
consiguen supervivencias
superiores al 70%.
SÍNDROME URÉMICO HEMOLÍTICO (SUH)
• Aparición en pacientes más jóvenes, mayor afección renal y
menor afección neurológica
• Puede ser idiopático o secundario a enterocolitis
hemorrágicas (principalmente la debida a infección por E. coli
O157:H7 por producción de toxinas Shiga), al embarazo o al
puerperio, al TPH o a fármacos (como la ciclosporina A, la
ticlopidina, la quinina, la mitomicina C o la gemcitabina)
• En niños el SUH suele deberse a enterocolitis hemorrágica y
evoluciona hacia la resolución.
• PRONÓSTICO: es mejor, aunque frecuentemente causa
insuficiencia renal en los supervivientes y puede recidivar tras
el trasplante renal, como sucede habitualmente en las debidas
a déficit de factor H o factor I.

• PRONÓSTICO: La insuficiencia renal grave y las alteraciones de la consciencia son signos de pronóstico
desfavorable porque dejan lesiones irreversibles.

TROMBOCITOPATÍAS
• Debe sospecharse una alteración de la función plaquetaria cuando el tiempo de hemorragia se encuentra
prolongado y el número de plaquetas es normal.
• Las trombocitopatías congénitas son trastornos infrecuentes, y dentro de los trastornos adquiridos de la
función plaquetaria, hay que recordar la uremia.

SÍNDROME DE BERNARD-SOULIER
DEFINICIÓN • Es un trastorno muy infrecuente de herencia autosómica recesiva.
• Consiste en el déficit del complejo de glucoproteínas Ib-IX-V de la membrana
plaquetaria que es el ligando del vWF del subendotelio.
• La deficiencia causa un defecto de la adherencia de las plaquetas al subendotelio.
CLÍNICA • Las formas clínicas son variables con epistaxis, gingivorragias y sangrado cutáneo.
 • Pueden presentar sangrados graves tras traumatismos o cirugía.
• Las plaquetas son de gran tamaño y usualmente su número está disminuido, por lo que
a veces se confunde con una púrpura trombocitopénica

UREMIA • La alteración de la función plaquetaria es muy frecuente y suele asociarse a tendencia

hemorrágica. Los pacientes presentan un tiempo de hemorragia prolongado,
alteraciones de la agregación plaquetaria y, a menudo, trombocitopenia moderada. Las
alteraciones plaquetarias se deben a sustancias tóxicas plasmáticas que no son filtradas
por los riñones.
HEPATOPATÍA • La diátesis hemorrágica es compleja y se debe a deficiencias en los factores de la
coagulación, a trombocitopenia y a aumento de la fibrinólisis
OTRAS • Síndromes mieloproliferativos crónicos, Macroglobulinemia de Waldenström, LES, las
cardiopatías congénitas, las leucemias agudas, la anemia aplásica, la anemia perniciosa y
el escorbuto.
• Los defectos cualitativos de la función plaquetaria inducidos por fármacos pueden
provocar accidentes hemorrágicos graves. El provocado por el AAS consiste en una
deficiente agregación de las plaquetas. El efecto de una sola dosis se detecta durante 4-
5 días.
• El AAS inhibe irreversiblemente la ciclooxigenasa, lo que da lugar a un déficit de las
plaquetas para sintetizar endoperóxidos cíclicos y TXA2.
• El tratamiento de las trombocitopatías adquiridas es sintomático. Consiste en la
transfusión de plaquetas y en la administración de antifibrinolíticos sintéticos.
TRASTORNOS CONGÉNITOS DE LA COAGULACIÓN

CONCEPTO Anomalía congénita del factor VIII de la coagulación

Recesiva ligada al cromosoma X → uno de cada 8.000-15.000 varones
EPIDEMIOLOGÍA 50% → afección grave
Los que presentan diátesis hemorrágica moderada o leve presentan mutaciones puntuales
90% de casos tienen deficiencia cuantitativa del factor VIII,
con deficiencia funcional secundaria.
10% de casos tienen deficiencia funcional con proteína anómala.
ETIOLOGÍA HEMOFILIA A SEVERA HEMOFILIA A MODERADA HEMOFILIA A LEVE
Inversiones de intrones 1 y 22. Mutaciones en el sitio Mutaciones puntuales. Pequeñas
Grandes deleciones. del empalme. inversiones y deleciones.
FRECUENCIA E INTENSIDAD DE HEMORRAGIAS DEPENDEN DE LA [ ] DEL FVIII FACTOR VIII HEMOFILIA
Diátesis hemorrágica en articulaciones (75%, se compañan don INDETECTABLE SEVERO
dolor), músculos, sistema genitourinario, SNC y, esporádicamente, a < 5% MODERADO
las mucosas 5 – 50% LEVE
Durante el 1 año de vida el 80% → equimosis o hematomas después
de punciones venosas y procedimientos o manipulaciones
CLÍNICA quirúrgicas, también se incrementan hasta los 3 años (cuando aprender a deambular)
Durante el período de la dentición → hemorragias gingivales ante lesiones traumáticas en la
lengua y la cavidad bucal
Durante el inicio de deambulación → aparecen las primeras hemartrosis y hemorragias musculares
Característico: hematoma de la cara palmar dele antebrazo → Sd Volkmann (contractura
isquémica de la mano)
Hematoma del psoas puede confundirse con apendicitis aguda
Hematomas internos abdominales → pedir ecografía, TC o RM
 Las hemorragias articulares (hemartrosis de repetición) si no son tratadas → lesiones
degenerativas (hiperplasia sinovial y destrucción del cartílago articular), quistes óseos (al crecer
pueden generar osteogénesis) y hemartrosis de repetición → en estos casos el tto es qx
Hematuria: manifestación de hemofilia grave (mayormente microscópica, si es muy intensa →
coágulos en los uréteres → cólicos nefríticos)
Lo más grave pero solo en 2.5-8% de hemofilias graves → hemorragias en SNC (por lo general
tras un traumatismo, suelen ser antes de los 20 años), 1/3 son subaracnoideas y un 26%
subdurales → sospechar ante cefalea repentina e intensa en pcte hemofílico → tto con
preparados del factor VIII

SEVERIDAD NIVEL DE FACTOR INCIDENCIA MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Hemorragias frecuentes y espontáneas desde primeros
Grave < 0.01 UI/ml 50% meses de vida. Deformidades articulares invalidantes sin
profilaxis temprana.

Moderado 0.01 – 0.05 UI/ml 10% Hemorragias postraumáticas y espontáneas ocasionales

Leve > 0.05 UI/ml 30-40% Hemorragias postraumáticas.

Sospechar: historia hemorrágica familiar en varones, rpta exagerada a pequeños traumatismos o
manipulaciones quirúrgicas o por el hallazgo, de una prolongación del tiempo de tromboplastina
DIAGNÓSTICO parcial activado (TTPA), acompañado de tiempos de hemorragia y protrombina normales
Diagnóstico: deficiencia o ausencia de la actividad del factor VIII
Estudio molecular → detección de mujeres portadoras en la familia y dx prenatal
Descenso del factor VIII:C sin antecedentes familiares → plantear enfermedad de von Willebrand
Dx DIFERENCIAL o la existencia de un inhibidor adquirido frente al factor VIII:C (posparto, las conectivopatías y los
síndromes linfoproliferativos)
Hemofilia grave → tto de elección:
preparados del factor VIII sometidos a
inactivación vírica y los preparados
conseguidos por recombinación
genética
Para la dosis, tener en cuenta dos
parámetros: el peso del paciente y la
dosis de factor VIII que se desea
alcanzar.
Hemofilia moderada a leve:
DDAVP (derivado sintético de la
hormona antidiurética), ya que no
TRATAMIENTO
ocasiona efectos secundarios
relevantes y evita el riesgo inherente al
uso de derivados sanguíneo
Dosis: e 0,3 mg/kg i.v. o s.c. (intranasal
es mayor) → profilaxis y tto
Para hemorragia en mucosa oral (extracciones dentarias y gingivorragias) → antifibrinolíticos
(ácido tranexámico es de 0,25 mg/kg, 3 o 4 veces al día o EACA en el adulto es de 4 g, 4-6 veces
al día), contraindicado en hematuria

Cómo calcular la dosis:

Porcentaje de factor a conseguir= Peso de paciente por % de factor que se desea elevar.
La dosis obtenida dividido entre 2 → unidades de factor VIII a administrar
 TIPO DE HEMORRAGIA DOSIS DE FACTOR VIII (UI/KG) NIVEL HEMOSTÁTICO DESEADO
30-40 en bolo intravenoso, 1 -2
Hemorragia aguda 30 – 50%
dosis
Hematoma 30-40 en bolo intravenoso, 1 -2
40 – 50%
intramuscular dosis

TRATAMIENTO Sistema nervioso 50 en infusión continua o bolo cada

100%
central 12 hs
HEMOFILIA A
Retrofaringea 50 bolo cada 12 horas 50 – 70%
GRAVE
Gastrointestinal 50 bolo cada 12 horas 50 – 100%
Cutaneomucoso 20 – 30 en bolo 30 – 40%
50, bolo cada 12 hs o infusión
Retroperitoneal 100%
continua
50, bolo cada 12 hs o infusión
Traumatismo o cirugía 100%
continua

Infecciosas:
Hasta los 70 → 90-100% infectado con VHB, 60-80% con VHC → predispone a hepatopatía
crónica o hepatocarcinoma
Pcte hemofílico que todavía no ha recibido tto → vacuna para hepatitis A y B
Los concentrados de FVIII han sido sometidos a inactivación vírica
Todavía no hay profilaxis para el parvovirus B19

Inhibidores: interfieren con la terapia de reemplazo, sea o profiláctica o terapéutica.

20-30% desarrollan un inhibidor contra el FVIII (aloanticuerpos IgG antifactor)
Las mutaciones puntuales y pequeñas deleciones dan lugar a una baja incidencia de inhibidores
La inversión del intrón22, las deleciones extensas y las mutaciones puntuales que ocasionan un
codón de parada → alta incidencia de inhibidores
Dos tipos: inhibidores de baja (pese a estímulos antigénicos repetidos (transfusiones de factor
COMPLICACIONES VIII), no exceden un título de 15-20 unidades Bethesda (UB)) o alta respuesta (sobrepasan las
DEL TTO 100 UB)
Diagnóstico.
• Sospecha: TPT de paciente NO se corrige al añadir plasma normal.
• Confirmación: Dosaje de inhibidor en Unidades Bethesda.
Resultado.
• Inhibidor de baja respuesta. < 5UI. Tratamiento: Mayor dosis de Factor VIII
• Inhibidor de alta respuesta. > 5 UI. Tratamiento: bypass de la vía intrínseca.
• Complejo protrombínico activado.
• Factor VII activado recombinante.
EN ESTOS CASOS, AL TTO SE LE DEBE AÑADIR INMUNOSUPRESORES
Episodios hemorrágicos con tasa alta de inhibidor → preparados de complejo protrombínico
activado o factor VIIa recombinante
Nuevo:emicizumab (Ac monoclonal biespeífico) →une el FX al FIXa plasmático y facilita la
hemostasia
 O enfermedad de Christmas
CONCEPTO Coagulopatía congénita secundaria a una anomalía cuantitativa o cualitativa del factor IX
EPIDEMIOLOGÍA 1/3 de casos de Hemofilia A
Trastorno recesivo ligado al cromosoma X
1º causa: deleciones parciales o completas del gen
Mutaciones puntuales → formas variantes de enfermedad (alteraciones funcionales).

ETIOLOGÍA HEMOFILIA B SEVERA HEMOFILIA B MODERADA Y LEVE.

Grandes deleciones, mutaciones en sitio de empalme o
promotor y presencia de codones de terminación Otras mutaciones
temprana.
Clínicamente es indistinguible de la hemofilia A FACTOR VIII HEMOFILIA
Su clínica está relacionada con las tasas funcionales de factor
INDETECTABLE SEVERO
CLÍNICA IX, no con el material antigénico circulante
< 5% MODERADO
5 – 50% LEVE
Mismos criterios que Hemofilia A, pero con la deficiencia del factor IX
DIAGNÓSTICO Sondas ADN para identificar portadoras y para el dx prenatal
Dx Con Hemofilia A → pero la disminución adquirida del factor IX (Hemofilia B) se acompaña de
DIFERENCIAL un defecto de los restantes factores dependientes de la vitamina K

Concentrados plasmáticos de FIX purificado o preparado recombinante, sometidos a

inactivación vírica
Dosis: 25-50 U/ kg de FIX cada 12-24h (vida media del FIX: 20h)
TRATAMIENTO
Cómo calcular la dosis:
Porcentaje de factor a conseguir= Peso de paciente por % de factor que se desea elevar.
La dosis obtenida → unidades de factor IX a administrar
COMPLICACIO- Mismas que en Hemofilia A
NES Pero la prevalencia de inhibidores contra el factor IX es < 5%

ARTROPATÍA HEMOFÍLICA es secuela invalidante en hemofilias.

• Profilaxis tiene por objetivo de reducir o eliminar secuelas.
• Primaria. Antes de hemartrosis.
• Secundaria. Después de hemartrosis.
• Dosis.
• Hemofilia A 40-50UI/kilo por dosis, 3 veces a la semana.
• Hemofilia B 20-25UI/kilo por dosis, dos veces por semana.
 CONCEPTO Grupo heterogéneo de diátesis hemorrágicas causado por un trastorno cualitativo
o cuantitativo del vWF circulante
Funciones:
• Adhesión de las plaquetas con el subendotelio vascular
• Interviene en la agregación plaquetaria (unión entre plaquetas activadas)
vWF • Proteína transportadora del factor VIII plasmático
• Prolonga la vida media de Factor VIII.
• Presenta lugares de unión específicos para las glucoproteínas de membrana plaquetaria Ib,
IIb/IIIa, el colágeno, la heparina y el factor VIII
20 subtipos que se dividen en 6 categorías

Tipos Descripción Comentarios Prevalencia

Déficit cuantitativo VWF < 15% es tipo severo
AD 75% de
1 parcial. VWF:Rco/VWF:Ag >0.6
casos
RIPA presente FVIII/VWF:Ag >1. Depuración acelerada.
2 Alteración cualitativa 19-25%
Defectos moleculares del vWF, con
pérdida parcial o total de su funcionalidad,
MAPM ausente. RIPA
2A y el estudio de la estructura multimérica AD 10-15%
ausente
del vWF plasmático muestra ausencia de
las formas de alto peso molecular
Se caracteriza porque el vWF plasmático
presenta una mayor afinidad de la
CLASIFICA- MAPM ausente. RIPA proteína normal para ligarse a la
2B AD 7%
CIÓN presente glucoproteína Ib de la membrana
plaquetaria
30% se acompaña de trombocitopenia
Engloba las variantes funcionales
previamente descritas, donde existe una
pérdida de la funcionalidad del vWF
MAPM presente. RIPA
2M plasmátiico, pero la distribución AD
ausente
multimérica de la proteína es norma

También defecto de unión a colágeno

MAPM presente. Defecto del vWF que le impide formar
2N Disminución de un complejo estable con el FVIII; AD 1-2%
afinidad a FVIII. Plantea diagnóstico con hemofilia A
AR 0.1-5.3
Déficit cuantitativo VWF:Ag < 3%
3 casos por
(casi) completo FVW Más grave
millón

EPIDEMIOLO- • Coagulopatía congénita más frecuente

GÍA Y • Causas: diferentes anomalías en el gen que codifica la síntesis del vWF, localizado en el
cromosoma 12
GENÉTICA
• Tipo 3: grandes deleciones del gen en el locus 12p12 → presentan inhibidores contra el vWF
 • Manifestaciones más importantes: mucocutáneas (epistaxis,
gingivorragias y las metrorragias)
• Las hemartrosis o las hemorragias musculares solo se
observan en el tipo 3
CUADRO • 10%: hemorragias gastrointestinales y se asocia a
malformaciones vasculares, angiodisplasias o telangiectasias
CLÍNICO hereditarias.
• En el tipo 1 el riesgo hemorrágico guarda relación
generalmente con las tasas de vWF circulante
• En el tipo 2, pese a la existencia de concentraciones elevadas de vWF circulante, al existir una
anomalía cualitativa de la molécula pueden registrarse complicaciones hemorrágicas graves.
• Sospechar ante antecedentes de hemorragias en mucosas e historia familiar compatible, de
ambos sexos
• Tiempo de hemorragia alargado, pero no es consistente → sustituido por PFA-100
• TTPA: normal o prolongado, según las tasas circulantes de factor VIII.
• Estudio funcional y cuantitativo de vWF circulante mediante la investigación de la aglutinación
de plasma rico en plaquetas del enfermo con ristocetina (RIPA), además de dosificar el factor
plasmático responsable de la aglutinación, conocido como cofactor de la ristocetina.
• En embarazo o el postoperatorio inmediato, el diagnóstico del tipo 1 es difícil, ya que el vWF
aumenta al comportarse como reactante de fase aguda

DIAGNÓSTICO

• Tipo 1 → DDAVP
• Tipo 3 → concentrados ricos en vWF
• Antifibrinolíticos → profilaxis y tratamiento de hemorragias de la cavidad bucal e incluso de
las menorragias
TTO • Estrógenos y ACOs → menorragias

Complicaciones:
El 10% de los pacientes con enfermedad de von Willebrand de tipo 3 que han recibido
politransfusión desarrolla anticuerpos precipitantes contra el vWF.
Mutaciones gen Factor VIII Reducción de afinidad por Factor vW
Ile2098Ser 8 veces
Ser2119Tyr 80 veces
Arg2150HIs 3 veces

Mutaciones gen Factor VIII Reducción de afinidad por Factor IX

Pro264Leu A1 disociado de A2
Ser289Leu A1 disociado de A2
Ala284Glu A1 disociado de A2
Arg531His A2 afectado
Arg531Cys A2 afectado
Asn694Ile A2 afectado
His1954Leu A3 disociado de A2
 HEMOTERAPIA
Especialidad médica que logra el máximo
aprovechamiento del recurso de la sangre

HEMATÍES PLAQUETAS PLASMA

CRIOPRECIPITADO ALBÚMINA GAMMAGLOBULINAS FACT. DE LA COAGULACIÓN

TRANSFUSIÓN DE HEMATÍES
OBJETIVO Mejorar transitoriamente el trasporte de oxígeno de la sangre
ANEMIA CRÓNICA Indicada cuando no exista un tratamiento farmacológico
Finalidad: corrección del síndrome anémico
ANEMIA AGUDA Rara vez indicada cuando la hemorragia estimada sea inferior al 20% de la volemia

TRANSFUSIÓN DE PLAQUETAS
FINALIDAD TERAPÉUTICA Indicada en hemorragia por trombocitopenia o trombocitopatía
• Objetivo: incremento transitorio en la cifra de plaquetas que prevenga la hemorragia
espontánea o la favorecida por una manifestación quirúrgica
FINALIDAD PROFILÁCTICA
• Seguridad en las intervenciones quirúrgicas: >50 x 109/L
*para cirugía oftalmológica o del SNC: >80x109/L
EVALUACIÓN DE LA • PROFILÁCTICA: comprobarse a los 10-60 min y de nuevo a las 16-24 h
EFICACIA DE LA
TRANSUFUSIÓN • TERAPÉUTICA: el mejor parámetro es el cese de la hemorragia
• Mezcla (pool) de las plaquetas de 4-5 donaciones de sangre total y contienen un
mínimo de 3x10 11 plaquetas en unos 250 mL de plasma o medio conservante →
CONCENTRADO DE dosis para adulto (aumentar si pasa mas de 80kg o cuando exista consumo periférico)
PLAQUETAS
• Concentrado de plaquetas se conserva a 22°C en agitación continua durante máximo
5 días que puede extenderse a 7 si se garantiza la ausencia de contaminación

TRANSFUCIÓN DE PLASMA O COMPONENTES DEL PLASMA

• Es el que se congela inmediatamente después de la extracción y se almacena a
PLASMA FRESCO temperaturas por debajo de 30°C durante máximo de 36 meses
CONGELADO • Contiene todos los factores de coagulación
• Indicado en pctes con deficiencias congénitas o adquiridas
• Es la fracción que permanece insoluble al descongelar el plasma a baja temperatura
• Contiene fibrinógeno, factor VIII, factor von willebrand, fibronectina, factor XIII y
micropartículas plaquetarias
• Indicado cuando se requiere un aporte específico de fibrinógeno (pctes con
CRIOPRECIPITADO
hemorragia aguda)
• También puede emplearse en pctes con hemofilia A o enf de von willebrand
• Cada unidad contiene 150 mg de fibrinógeno y 80 U de factor VIII en un volumen de
15 mL
 ALTERNATIVAS A LA TRANSFUSIÓN DE SANGRE HOMÓLOGA
PBM • Patient blood managment: objetivo preservar la sangre del pcte y reducir la necesidad
de transfusión homóloga
• 3 pilares: ttmo de la anemia, disminución de la perdida de sangre de causa iatrogénica
y aumento de la tolerancia de anemia
TTMO DE LA ANEMIA La anemia debe detectarse con antelación a la cirugía para diagnosticar su causa y corregirla
REDUCCIÓN DE LA • Se basa en una técnica quirúrgica que minimice la perdida sanguínea y el uso de fcos
HEMORRAGIA antifibrinolíticos
• DDAVP para aumentar los niveles de FvW
TOLERANCIA A LA ANEMIA Varia de una persona a otra, debe ser prudente en ancianos y pctes con riesgo CV
AUTOTRANSFUCIÓN Autotransfusión de donación peroperatoria consiste en la extracción de 1-3 U de sangre en
las 4-6 semanas previas a la intervención

RECAMBIO PLASMÁTICO MASIVO

¿QUÉ ES? Consiste en sustitución del plasma del pcte por soluciones de alb o plasma de donantes
Indicación en enfermedades medidas por compuestos plasmático anómalos

CITAFÉRESIS TERAPÉUTICA
¿QUÉ ES? • Consiste en la extracción de células sanguíneas anómalas
• Leucaféresis→ en leucemias con hiperleucocitosis
• Trombocitaféresis→ en trombocitemia esencial con complicaciones hemorrágicas
• Eritrocitaféresis→ paludismo, crisis vasooclusivas
• Eritrocitaféresis sin transfusión→ en policitemia vera, poliglobulias sintomáticas y
hemocromatosis

EFECTOS ADVERSOS
ACTUACIÓN A TODAS LAS 1. Detener la transfusión de inmediato
TRANFUSIONES 2. Mantener el acceso venoso
3. Comprobar que la unidad de sangre es la destinada al pcte
4. Comunicar al servicio de transfusiones
REACCIÓN HEMOLÍTICA • Es la complicación mas temible
INMEDIATA • Consiste en la destrucción de los hematíes y activación de los mediadores de la
inflamación y coagulación
• Casi siempre se deben a incompatibilidad en el sistema ABO
• Cursan con: hemólisis intravascular, shock, CID e insuficiencia renal aguda
• Clínica: fiebre, escalofríos y dolor lumbar y abdominal
• En los anestesiados: hipotensión o hemorragia difusa
• Ttmo: corrección del shock y prevención de insuficiencia renal con hidratación y un
flujo urinario >100 mL/h (con líquidos y furosemida)
REACCIÓN HOMLÍTICA • Caída inexplicable de Hb a los 4-10 días de la transfusión acompañada de ictericia y
RETARDADA fiebre
• Coombs directa positiva
REACCIÓN FEBIRL NO • Reacción mas frecuente
HEMOLÍTICA • Cursa con fiebre, con escalofríos o sin ellos
• Elevación de la temperatura >1°C sobre la pretransfusional
• Ttmo: meperidina
EDEMA AGUDO DE • Por insuficiencia cardiaca desencadenada por sobrecarga circulatoria que implica la
PULMÓN CADIOGÉNICO transfusión
(TACO) • Profilaxis: diminuir el flujo transfusional o premedicar al pcte con diuréticos
EDEMA AGUDO DE • Síntomas de insuficiencia repsiratoria, hipervolemia, fiebre o escalofríos
PULMÓN NO • Se debe a agregación de los leucocitos del pcte en el lecho vascular pulmonar y el
CARDIOGÉNICO (TRALI) aumento de la permeabilidad capilar pulmoanr
 RACCIÓN ANAFILÁCTICA • Poco frecuente
• Clínica: broncoespasmo, edema de glotis o shock
• Ttmo: adrenalina (0.5 ml por VIA SC o IV)
URTICARIA • Muy frecuente
• Habones pruriginosos
• Ttmo: antihistamínicos
CONTAMINACIÓN • Complicación excpecional
BACTERIANA • Pruduce un shock endotóxico inmediato y habitualmente moral
• Ttmo: suspender la transfusión y realizar cultivos de sangre
EFECTO INMUNODEPRESOR • Aumento de linfocitos T supresores
• Inducción de Ac antiidiotipo y diminución de la actividad NK, del funcionalismo de los
macrófagos y de la reactividad linfoide
• Mayor incidencia de infecciónes y recidivas de neoplasias
ENFERMEDAD DEL INJERTO • En los pctes inmunodeprimidos los linfocitos del donantes pueden soslayar la vigilancia
CONTRA EL RECEPTOR inmunológica del receptor de la transfución y agredir a los tejidos de este
• Ttmo: irradiación (2000 cGy) de todos los componentes celulares antes de la
transfusión
TRANSMICIÓN DE • Enfermedades: paludismo, tripanosomiasis o enfermedades producidad por el HTLV-
ENFERMEDADES II/II
INFECCIOSAS • Riesgo de hepatitic B o C o SIDA ha desaparecido
• Últimos años: fiebre del Nilo occidental, enf de chicunguya, el dengue o enf de chagas
MORBIMORTALIDAD • Existe incremento de efectos adversos en los pctes que reciben concentrados de
ATRIBUIBLE A LA hematíes próximos a la fecha de caducidad
TRANFUSIÓN

TRANSFUSIÓN MASIVA
“MASIVA” Transfusión de un volumen similar a la volemia del receptor en un periodo inferior a 24h
EFECTOS ADVERSOS Hipotermia, insuficiencia respiratoria, trastornos electrolíticos y del equilibrio acido base