SISTEMA INMUNE DE LAS MUCOSAS

Profesora:
Isabel Hagel
Sección de Inmunoquímica
Instituto de Biomedicina
SISTEMA INMUNE DE LAS MUCOSAS:

OBJETIVOS

DESCRIBIR LOS COMPONENTES DEL SISTEMA INMUNE

COMÚN DE LAS MUCOSAS
DEFINIR SUS FUNCIONES
DETALLAR LOS SITIOS INDUCTORES Y LOS SITIOS
EFECTORES
DESCRIBIR LAS FUNCIONES DE LA IGA SECRETORA COMO
UNO DE LOS PRINCIPALES COMPONENTES EFECTORES
DEL SISTEMA INMUNE COMÚN DE LAS MUCOSAS

MODULACIÓN PARA LA INDUCCIÓN DE TOLERANCIA

Y SU REPERCUSIÓN EN LAS ALERGIAS Y ENFERMEDADES
PARASITARIAS
FUNCIONES DEL SISTEMA INMUNE DE LAS MUCOSAS:

RESPONSABLE DE MEDIAR LA RELACIÓN SIMBIÓTICA

ENTRE LOS MICROORGANISMOS COMENSALES Y EL
HOSPEDADOR

ACTIVAR MECANISMOS PARA PROMOVER LA

TOLERANCIA FRENTE A PROTEÍNAS INOCUAS

EVITAR LA INVASIÓN POR AGENTES AGRESORES

BALT: asociado al tracto
respiratorio

NALT: asociado al tracto

nasofaringeo

GALT: asociado al tracto digestivo

 Tejido linfoide asociado a
las mucosas

Intestino
Tracto
Bronquios nasofaringeo
Placas de Peyer
Apéndice
Tejido Anillo de
Nódulos linfáticos
mesentéricos
linfoide Waldeyer
asociado al
Folículos linfoides
bronquio
Epitelio
gastrointestinal
Linfocitos de la
lámina propia
 Mecanismos de protección no específicos en la
mucosa
 Estructura del epitelio
 Enzimas proteolíticas del estómago y el intestino delgado
 Sales biliares
 Mucinas del epitelio
 Moco producido por las células caliciformes
 sIgA presente en el moco
 Células intraepiteliales
 Flora intestinal
MUCINAS: DEFENSA A TRAVÉS DE LA EXPORTACIÓN DE MOLÉCULAS
SOLUBLES COMO LAS DEFENSINAS

IgA secretora: EXCLUSIÓN DE ANTÍGENOS

PREVENIR LA COLONIZACIÓN POR MICROORGANISMOS POTENCIALMENTE
PATÓGENOS
PREVENIR LA CAPTURA DE ANTÍGENOS NO DEGRADADOS

UNIONES ENTRE LAS CÉLULAS EPITELIALES BLOQUEAN EL PASO DE

PÉPTIDOS Y MACROMOLÉCULAS ANTIGÉNICAS: CONTROLAN EL PASO DE
MACROMOLÉCULAS
 DIVISIÓN FUNCIONAL DEL SISTEMA DE LAS MUCOSAS:

SITIOS INDUCTORES
PLACAS DE PEYER
FOLÍCULOS LINFOIDES
AISLADOS

SITIOS EFECTORES
LÁMINA PROPIA
EPITELIO INTESTINAL
Células M (por membranous
cells)
Se ubican en FAE (epitelio
asociado al folículo o Placa de
Peyer)
Son células epiteliales
diferenciadas por influencia de
factores liberados por tejido
linfoide organizado adyacente,
flora intestinal y linfocitos B
intraepiteliales
Células M
toman y liberan antígenos
directamente a folículos adyacentes
Transporte vesicular de antígenos
Que activan la respuesta inmune en
las Placas de Peyer o folículos
linfoides

Alícuotas pequeñas de Antígenos de

la dieta inducen tolerancia
(Favorecen Células T CD4
supresoras, productoras de TGF-β,
supresión de respuestas pro
inflamatorias
Células M
Secretan CCL9 y CCL20
para promover el
reclutamiento de células
dendríticas a las placas
de Peyer y promover la
subsecuente
presentación antigénica
Sitio ideal para la
entrada de
microorganismos
(Salmonella, VIH,
priones
participación de las células dendríticas
Ubicación:
DC sub-epiteliales en
las placas de Peyer

zonas de células T
Nodulos mesentéricos

DC intraepiteliales en
la lámina propia•propia
CÉLULAS dendriticas “inmaduras” que inducen
anergia en células T Fenotipo CD11c+ producen
IL-10, TGFβ
Células dendríticas
poco
estimuladoras:
Generan tolerancia,
principalmente
IL-10
Células dendríticas
inmaduras (median
desarrollo de células
T reguladoras)
Flora intestinal
regula maduración
de células
dendríticas
Baja expresión de
moléculas co-
estimuladoras
CÉLULAS EPITELIALES INTESTINALES

SON CÉLULAS NO FAGOCÍTICAS QUE BAJO CONDICIONES

NO INFLAMATORIAS ESTÁN EQUIPADAS PARA PREVENIR LA
INVASIÓN A TRAVÉS DEL EPITELIO

EXPRESAN RECEPTORES TOLL (TLR), COMO SENSOR PARA

LA DETECCIÓN DE COMPONENTES DE AGENTES
INFECCIOSOS

FUNCIÓN DE APCS NO PROFESIONALES

NO EXPRESAN B7.1 NI B7.2, ICAM-1•

AUSENCIA DE ADECUADAS MOLÉCULAS CO-

ESTIMULADORAS = ANERGIA
Celulas epiteliales:
Barrera para Agentes extraños
(alimentos y bacterianos)
Pueden transportar Antígenos intactos
Mantiene íntimo contacto con los
linfocitos T intra-epiteliales de la lámina
propia a través de sus proyecciones
basolaterales
CÉLULAS EPITELIALES INTESTINALES
LIBERAN DEFENSINAS

PRODUCEN Y MODULAN LA EXPRESIÓN DE CITOKINAS

LIBERAN: IL-1Α, IL-1Β, ANTAGONISTA IL-1R, IL-6, IL-8, MCP-1,

TNF-Α, IGF-II, GM-CSF, TGF-Α, TGF-Β1-3
QUIMIOCINAS QUE ATRAEN NEUTRÓFILOS

IL-7, PAPEL EN LA ONTOGENIA EXTRATÍMICA

Linfocitos T intra-epiteliales:
Especificidad limitada de TCR (tanto αβ como γδ), Diferenciación oligoclonal
40% son TCR γ δ•
Son extra-tímicos MADURAN en las criptas intestino delgado por acción de la IL-7 producida
en el epitelio
Regulan la producción de IgAs
Involucrados en prevenir autoinmunidad y reparación del tejido dañado durante la
inflamación
Reconocen Ag sin procesamiento previo
Características de la
IgA
Inmunoglobulina no
inflamatoria,
GENERALMENTE SE
une débilmente el
complemento
Abunda en las
secreciones
En la circulación se
encuentra en forma
monomérica, mientras
que en las secreciones
está en forma dimérica
Componente secretor lo
protege de las enzimas
proteolíticas
El cambio de isotipo T dependiente se lleva a cabo en las placas de
Peyer y es inducido por TGF-B y la interacción CD40-CD40-L
ABRIL y BAFF sustituyen la señal CD40-CD40L pero es
necesaria la presencia de TGF-B
3. Las bacterias estimulan la liberación de mediadores de
las células dendríticas que selectivamente inducen el
cambio de isotipo a IgA
La activación del complemento por la vía clásica es a través de la
proteína Cq1.
La proteína Cq1 es homologa a la MBL (Lectina – enlazante de
manosa)

La interacción de MBL con residuos no galactosidados de

anticuerpos como IgG.

La IgA secretora en el tejido linfoide asociado a la mucosa es

galactosidada.

Formas aberrantes no galactosidadas de IgA1 pueden ser

sensibilizadas previamente en los órganos linfoides y migrar a la
mucosa donde activan el complemento.

Esto se ha observado en la Nefropatía mediada por IgA.

FUNCIONES DE LA IgA SECRETORA:
EXCLUSIÓN ANTIGÉNICA, IMPIDE LA ENTRADA DE
ANTÍGENOS
EXPULSA ANTÍGENOS DE LA LÁMINA PROPIA
UTILIZANDO EN TRANSPORTE A TRAVÉS DEL
RECEPTOR DE IG POLIMÉRICA

FACTORES QUE FAVORECEN LA LIBERACIÓN DE sIgA:

TGF-b MEDIA EL CAMBIO DE ISOTIPO•
IL-6 INDUCTOR DE LA PRODUCCIÓN DE IGA•
TNFa INDUCE LA LIBERACIÓN DEL COMPONENTE
SECRETOR
LACTANCIA MATERNA, CALOSTRO, RICO EN ESTAS
CITOKINAS
 La leche materna constituye la culminación de doscientos millones de años
de presión evolutiva en los mamíferos como única fuente de alimentos para el
recién nacido.

Provee de
alimentos
Compuestos activos:
Crecimiento
Desarrollo cognitivo
Defensa frente a patógenos
Estimulación del establecimiento de la flora intestinal
Desarrollo de la estructura del epitelio gastrointestinal
Desarrollo estructural del sistema inmune de las mucosas y la piel
Estimulación y regulación funcional del sistema inmune
Las glándulas mamarias son parte del sistema inmune integrado de las mucosas
secretando diversos componentes (células inmunocompetentes, Anticuerpos citocinas,
receptores solubles etc. Estos componentes son producto de la estimulación antigénica
en las mucosas de la madre por distintas fuentes de antígenos por lo que reflejan el
microambiente inmunológico de la madre durante el periodo de la lactancia.

Brandtzaetg, 2010
LA LECHE MATERNA ESTA DISEÑADA PARA INDUCIR TOLERANCIA:

1.- la leche materna contiene antígenos alimentarios (leche de vaca, maní, huevo, aeroalergenos)
En pequeñas dosis:400 ng/mL-1 .

2. Estos antígenos son procesados previamente en el sistema digestivo de la madre favoreciendo

la inducción de tolerancia en el niño

3.-Los antígenos se encuentran unidos a anticuerpos como IgA secretora y también IgG que
colaboran en la exclusión de antígenos potencialmente pro-inflamatorios.

4.-La permeabilidad del intestino del lactante es regulada por citocinas y factores de crecimiento
presentes en la leche materna (TG-beta, IL-10)

5. La proporción de células dendríticas del GALT del infante es baja comparado con el adulto y
son altamente tolerogénicas (CD103)

6.- Presentación de antígenos en el marco de un sistema inmune no desarrollado induce tolerancia.

7. La flora intestinal induce constantemente la producción de mecanismos reguladores de la

inflamación.

Verhasselt y col, 2010. Mucosal Immunology, 2010

La sensibilización con alérgenos inhalados en ratonas lactantes induce tolerancia en la
cría y protección frente al desarrollo de asma (Verhasselt, V. et al. Nat. Med. 14, 170–
175 (2008)
 Soluble immunoglobulin A in breast milk is inversely associated with atopic dermatitis at early age: the
PASTURE cohort study

Clinical & Experimental Allergy (2013) 44, 102-112.

 CORRELACIÓN ENTRE LA SEVERIDAD DE LA DERMATITIS ATÓPICA Y LOS
NIVELES DE IgA SECRETORA EN LECHE MATERNA EN UN GRUPO DE
LACTANTES VENEZOLANOS
250

200

mIgA vs Scorad:r= - 0.892,

p<0.0001
150
sIgA ug/mL

100

50

0
0 10 20 30 40 50 60

Datos propios: Ingrid Rivera &. M. Mercedes Hernández

Sección de Inmunoquimica/ Consulta de dermatología pediátrica, Instituto de Biomedicina "Doctor Jacinto Convit”, 2014.
 Bacterias
virus
Señales de Protozoarios
peligro helmintos
 100%
reconocimiento (%)

80%
Porcentaje de

60%
Amalia Pellin
40% Panare

20% Warao
Total
0%
62 KDa 29,6 KDa 26,6 KDa 24 KDa Datos propios
Proteínas de S. flexneri que estimulan una respuesta de IgA
secretora en saliva Seccion Inmunoquimica
Instituto de Biomedicina
 IgE

EO
MAST

ADCC (larva migrante)

Inflamación
PBMayor, PCEo, NO, O2
(TNF-a, IL-6, IL-4, Expulsión de
IL13) vermes en el
Quimiocinas, Proteasas, intestino

Histamina ,serotonina
MECANISMOS EFECTORES INDUCIDOS POR CITOCINAS TH2
DURANTE LA INFECCIÓN POR NEMÁTODOS
MECANISMO CITOCINA

Estimulación de la producción de IgE IL-4, IL-9, IL13

Infiltracción de IL_4, IL13, IL-5, IL9

eosinófilos,neutrófilos y mastocitos
Mastocitosis IL3, IL4, IL9

Hiperplasia de células caliciformes y IL_4, IL13, IL-5, IL9

producción de moco
Aumento en la expresión de IL_4, IL13
moléculas de adhesión
Aumento en la permeabilidad IL_4, IL13, IL-5
vascular
Hiperplasia del músculo liso IL-4, IL-9, IL13

Fibrosos sub epitelial IL_4, IL13, IL-5, IL9

Amplificación de IL-6

la respuesta local TNFa

mediada por el IL-4

Histamina
mastocito IL-5
PAF
Proteoglican
os
ecosanoides

IgE
local Receptores
Toll
Modelo de transporte de la IgE mediada por
CD23 propuesto por Berin y colaboradores
(1998)

CD23 LUMEN

Hipersensibilidad
inmediata
Posibles mecanismos inflamatorios en las vías respiratorias
 NO SOMOS EL CENTRO DE
LA NATURALEZA

Los organismos han co-evolucionado por millones de años

creando mecanismos adaptativos que les permiten sobrevivir y
convivir entre ellos