Q1A (R2) Guideline

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CONFERENCIA INTERNACIONAL SOBRE ARMONIZACIÓN DE TÉCNICOS

REQUISITOS PARA EL REGISTRO DE PRODUCTOS FARMACÉUTICOS PARA HUMANOS
USAR
DIRECTRIZ TRIPARTITA ARMONIZADA DEL ICH
PRUEBAS DE ESTABILIDAD DE
NUEVOS MEDICAMENTOS Y PRODUCTOS
Q1A(R2)
Versión actual del Paso 4
de fecha 6 de febrero de 2003
Esta Guía ha sido desarrollada por el Grupo de Trabajo de Expertos de la ICH correspondiente y ha estado sujeta
a consultas por parte de las partes reguladoras, de conformidad con el Proceso de la ICH. En el Paso 4 del Proceso
se recomienda la adopción del borrador final a los organismos reguladores de la Unión Europea, Japón y Estados
Unidos.
Q1A(R2)
Historia del documento
Primero Historia Fecha Nuevo

Codificación Codificación
noviembre de
2005
Q1 Aprobación por el Comité Directivo en el Paso 2 dieciséis

Q1
y publicación para consulta pública. septiembre
de 1992
Q1A Aprobación por el Comité Directivo en el Paso 4 y recomendación 27 de octubre Q1A

para su adopción a los tres órganos reguladores de la ICH. de 1993
El primer trimestre pasó a llamarse Q1A.
Q1A(R) Aprobación por el Comité Directivo de la primera revisión en el Paso 7 de octubre Q1A(R1)
2 y publicación para consulta pública. de 1999
Q1A(R) Aprobación por el Comité Directivo de la primera revisión en el Paso 8 Q1A(R1)

4 y recomendación para su adopción a los tres órganos reguladores noviembre
de la ICH. de 2000
Versión actual del Paso 4

Q1A(R2) Aprobación por el Comité Directivo de la segunda revisión directamente 6 de febrero Q1A(R2)
bajo el Paso 4 sin consulta pública adicional, para incluir las de 2003
consecuencias de la adopción del Q1F (Paquete de datos de
estabilidad para solicitudes de registro en zonas climáticas III y IV) y
recomendación para su adopción a los tres reguladores de la ICH.
cuerpos.
NOTA DE PORTADA PARA LA REVISIÓN DE Q1A(R)

El propósito de esta nota es describir los cambios realizados en Q1A(R) que resultan de la
adopción del “Paquete de datos de estabilidad para aplicaciones de registro en zonas
climáticas III y IV” de ICH Q1F. Estos cambios son:
1. La condición de almacenamiento intermedio ha cambiado de 30°C ± 2°C/60% RH ± 5% RH a

30°C ± 2°C/65% RH ± 5% RH en las siguientes secciones:
• 2.1.7.1 Medicamento Condiciones de almacenamiento Caso general
• 2.2.7.3 Productos farmacéuticos envasados en envases semipermeables
• 3 Glosario “Pruebas intermedias”
2. 30°C ± 2°C/65% RH ± 5% RH puede ser una condición de almacenamiento a largo plazo

alternativa adecuada a 25°C ± 2°C/60% RH ± 5% en las siguientes secciones:
3. Se ha añadido 30°C ± 2°C/35% RH ± 5% RH como condición alternativa adecuada de

almacenamiento a largo plazo a 25°C ± 2°C/40% RH ± 5% y el ejemplo correspondiente
para el La relación de tasas de pérdida de agua se ha incluido en la siguiente sección:
• 2.2.7.3 Productos farmacéuticos envasados en envases semipermeables
El cambio a mitad de camino de la condición de almacenamiento intermedio de 30°C ± 2°C/60% RH

± 5% RH a 30°C ± 2°C/65% RH ± 5% RH puede ser apropiado siempre que las condiciones de
almacenamiento respectivas y la fecha del cambio están claramente documentados e indicados en
la solicitud de registro.
Se recomienda que las solicitudes de registro contengan datos de estudios completos en condiciones
de almacenamiento intermedio 30°C ± 2°C/65% RH ± 5% RH, si corresponde, antes de tres años
después de la fecha de publicación de esta guía revisada en el respectivo Región tripartita del PCI.
Directriz tripartita armonizada de la ICH

Primera recomendación para adopción en el Paso 4 del Proceso de la ICH el 27 de octubre de 1993.
Revisado en el Paso 2 del Proceso de la ICH el 7 de octubre de 1999 y recomendado para su

adopción en el Paso 4 del Proceso de la ICH el 8 de noviembre de 2000.
Esta directriz ha sido revisada por segunda vez y alcanzó el Paso 4 del Proceso ICH en la
reunión del Comité Directivo de ICH el 6 de febrero de 2003. Se recomienda su
adopción a las tres partes reguladoras de ICH.
TABLA DE CONTENIDO
1. INTRODUCCIÓN............................................... ................................................. .. 1
1.1. Objetivos de la Guía ................................................ ........................................ 1

1.2. Alcance de la Guía................................................ ................................................ 1
1.3. Principios generales................................................ ................................................. .. 1
2. DIRECTRICES ................................................ ................................................. .... 1
2.1. Substancia de droga ................................................ ................................................. ... 1

2.1.1. General ................................................. ................................................. .. 1
2.1.2. Pruebas de estrés ................................................ ................................................ 2

2.1.3. Selección de lotes ................................................. ........................................ 2
2.1.4. Sistema de cierre del envase............................................... ................................ 2

2.1.5. Especificación ................................................. ................................................ 2
2.1.6. Frecuencia de prueba................................................ ........................................ 3
2.1.7. Condiciones de almacenaje................................................ ........................................ 3
2.1.8. Compromiso de Estabilidad................................................ ................................ 5
2.1.9. Evaluación................................................. ................................................. .. 5
2.1.10.Declaraciones/Etiquetado................................................ .......................................... 6
i
Pruebas de estabilidad de nuevos fármacos y productos
2.2. Producto de droga ................................................. ................................................. .6

2.2.1. General ................................................. ................................................. ..6
2.2.2. Pruebas de fotoestabilidad ................................................ ...................................6

2.2.3. Selección de lotes................................................. ........................................6
2.2.4. Sistema de cierre del envase............................................... ................................7

2.2.5. Especificación................................................. ................................................. 7
2.2.6. Frecuencia de prueba ................................................ ........................................7
2.2.7. Condiciones de almacenaje ................................................ ........................................8
2.2.8. Compromiso de Estabilidad................................................ ................................12
2.2.9. Evaluación ................................................. ................................................. 12
2.2.10.Declaraciones/Etiquetado ........................................ ........................................13

3. GLOSARIO ................................................ ................................................. ..13
4. REFERENCIAS ................................................ ................................................. ..17
ii
PRUEBAS DE ESTABILIDAD DE NUEVAS SUSTANCIAS Y PRODUCTOS MEDICAMENTOS
1. INTRODUCCIÓN
1.1. Objetivos de la Guía

La siguiente guía es una versión revisada de la guía ICH Q1A y define el paquete de datos de estabilidad
para una nueva sustancia o producto farmacéutico que es suficiente para una solicitud de registro dentro de
las tres regiones de la CE, Japón y Estados Unidos. No busca necesariamente cubrir las pruebas para el
registro o la exportación a otras áreas del mundo.
La directriz busca ejemplificar el paquete de datos básicos de estabilidad para nuevas sustancias y productos
farmacológicos, pero deja suficiente flexibilidad para abarcar la variedad de diferentes situaciones prácticas
que pueden surgir debido a consideraciones científicas específicas y características de los materiales que se
evalúan. Se pueden utilizar enfoques alternativos cuando existan razones científicamente justificables.
1.2. Alcance de la directriz

La directriz aborda la información que debe presentarse en las solicitudes de registro de nuevas entidades
moleculares y productos farmacéuticos asociados. Actualmente, esta guía no pretende cubrir la información
que se debe presentar para solicitudes abreviadas o abreviadas, variaciones, solicitudes de ensayos clínicos,
etc.
En esta directriz no se tratan detalles específicos del muestreo y las pruebas para formas farmacéuticas
particulares en los cierres de envases propuestos.
Se puede encontrar más orientación sobre nuevas formas farmacéuticas y productos biotecnológicos/
biológicos en las directrices Q1C y Q5C de la ICH, respectivamente.
1.3. Principios generales

El propósito de las pruebas de estabilidad es proporcionar evidencia sobre cómo la calidad de una sustancia
o producto farmacéutico varía con el tiempo bajo la influencia de una variedad de factores ambientales como
la temperatura, la humedad y la luz, y establecer un período de repetición de la prueba para el principio activo
o la vida útil del medicamento y las condiciones de almacenamiento recomendadas.
La elección de las condiciones de prueba definidas en esta directriz se basa en un análisis de los efectos de
las condiciones climáticas en las tres regiones de la CE, Japón y Estados Unidos. La temperatura cinética
media en cualquier parte del mundo se puede derivar de datos climáticos, y el mundo se puede dividir en
cuatro zonas climáticas, IIV. Esta directriz aborda las zonas climáticas I y II. Se ha establecido el principio de
que la información sobre estabilidad generada en cualquiera de las tres regiones de la CE, Japón y Estados
Unidos sería mutuamente aceptable para las otras dos regiones, siempre que la información sea consistente
con esta directriz y el etiquetado esté de acuerdo con requisitos nacionales/regionales.
2. PAUTAS
2.1. Substancia de droga
2.1.1. General
La información sobre la estabilidad del fármaco es una parte integral del enfoque sistemático para la
evaluación de la estabilidad.
1
2.1.2. Pruebas de estrés

Las pruebas de estrés del fármaco pueden ayudar a identificar los probables productos de degradación, lo
que a su vez puede ayudar a establecer las vías de degradación y la estabilidad intrínseca de la molécula
y validar el poder indicador de estabilidad de los procedimientos analíticos utilizados. La naturaleza de la
prueba de esfuerzo dependerá de la sustancia farmacológica individual y del tipo de medicamento
involucrado.
Es probable que las pruebas de estrés se realicen con un único lote de sustancia farmacológica. Debe
incluir el efecto de las temperaturas (en incrementos de 10 °C (p. ej., 50 °C, 60 °C, etc.) por encima de las
de las pruebas aceleradas), la humedad (p. ej., 75 % de HR o más), cuando corresponda, la oxidación y
fotólisis de la sustancia farmacológica. Las pruebas también deben evaluar la susceptibilidad del fármaco
a la hidrólisis en una amplia gama de valores de pH cuando está en solución o suspensión. Las pruebas
de fotoestabilidad deberían ser una parte integral de las pruebas de estrés. Las condiciones estándar para
las pruebas de fotoestabilidad se describen en ICH Q1B.
Examinar los productos de degradación en condiciones de estrés es útil para establecer rutas de
degradación y desarrollar y validar procedimientos analíticos adecuados.
Sin embargo, puede que no sea necesario examinar específicamente ciertos productos de degradación si
se ha demostrado que no se forman en condiciones de almacenamiento aceleradas o a largo plazo.
Los resultados de estos estudios formarán parte integral de la información proporcionada a las autoridades
reguladoras.
2.1.3. Selección de lotes

Se deben proporcionar datos de estudios formales de estabilidad sobre al menos tres lotes primarios del
fármaco. Los lotes deben fabricarse como mínimo a escala piloto mediante la misma ruta sintética y
utilizando un método de fabricación y procedimiento que simule el proceso final que se utilizará para los
lotes de producción. La calidad general de los lotes de sustancia farmacológica sometidos a estudios
formales de estabilidad debe ser representativa de la calidad del material que se fabricará a escala de
producción.
Se pueden proporcionar otros datos de respaldo.
2.1.4. Sistema de cierre del envase

Los estudios de estabilidad deberán realizarse sobre el fármaco envasado en un sistema de cierre de
contenedor que sea igual o simule el envase propuesto para su almacenamiento y distribución.
2.1.5. Especificación
La especificación, que es una lista de pruebas, referencia a procedimientos analíticos y criterios de
aceptación propuestos, se aborda en ICH Q6A y Q6B. Además, en la pregunta 3A se analiza la
especificación de los productos de degradación en un fármaco.
Los estudios de estabilidad deben incluir pruebas de aquellos atributos del fármaco que son susceptibles
de cambiar durante el almacenamiento y que probablemente influyan en la calidad, seguridad y/o eficacia.
Las pruebas deben cubrir, según corresponda, los atributos físicos, químicos, biológicos y microbiológicos.
Se deben aplicar procedimientos analíticos validados que indiquen la estabilidad. Si se debe realizar la
replicación y en qué medida dependerá de los resultados de los estudios de validación.
2
2.1.6. Frecuencia de prueba

Para estudios a largo plazo, la frecuencia de las pruebas debe ser suficiente para establecer el perfil de
estabilidad del fármaco. Para sustancias farmacológicas con un período de repetición de pruebas
propuesto de al menos 12 meses, la frecuencia de las pruebas en condiciones de almacenamiento a largo
plazo normalmente debe ser cada 3 meses durante el primer año, cada 6 meses durante el segundo año
y anualmente a partir de entonces hasta el final. período de nueva prueba propuesto.
En la condición de almacenamiento acelerado, se recomienda un mínimo de tres puntos de tiempo,

incluidos los puntos de tiempo inicial y final (p. ej., 0, 3 y 6 meses), de un estudio de 6 meses. Cuando
exista una expectativa (basada en la experiencia de desarrollo) de que los resultados de los estudios
acelerados probablemente se acerquen a criterios de cambio significativo, se deben realizar más pruebas,
ya sea agregando muestras en el momento final o incluyendo un cuarto momento en el diseño del estudio.
Cuando se requieren pruebas en la condición de almacenamiento intermedio como resultado de un cambio

significativo en la condición de almacenamiento acelerado, un mínimo de cuatro puntos de tiempo,
incluidos los puntos de tiempo inicial y final (por ejemplo, 0, 6, 9, 12 meses), desde un 12
Se recomienda un mes de estudio.
2.1.7. Condiciones de almacenaje

En general, un fármaco debe evaluarse en condiciones de almacenamiento (con tolerancias apropiadas)
que prueben su estabilidad térmica y, si corresponde, su sensibilidad a la humedad. Las condiciones de
almacenamiento y la duración de los estudios elegidos deben ser suficientes para cubrir el almacenamiento,
el envío y el uso posterior.
Las pruebas a largo plazo deben cubrir una duración mínima de 12 meses en al menos tres lotes primarios
en el momento de la presentación y deben continuar durante un período de tiempo suficiente para cubrir
el período de repetición de pruebas propuesto. Los datos adicionales acumulados durante el período de
evaluación de la solicitud de registro deben presentarse a las autoridades si así lo solicitan. Los datos de
la condición de almacenamiento acelerado y, si corresponde, de la condición de almacenamiento
intermedio, se pueden utilizar para evaluar el efecto de excursiones de corto plazo fuera de las condiciones
de almacenamiento de la etiqueta (como las que podrían ocurrir durante el envío).
Las condiciones de almacenamiento a largo plazo, acelerado y, cuando corresponda, intermedio de

sustancias farmacológicas se detallan en las secciones siguientes. El caso general se aplica si el principio
activo no está específicamente cubierto por una sección posterior. Se pueden utilizar condiciones de
almacenamiento alternativas si está justificado.
2.1.7.1. Caso general
Estudiar Condición de almacenamiento Período mínimo cubierto por los datos en el

momento de la presentación
25°C ± 2°C/60% HR ± 5% HR 12 meses

A largo plazo* o
30°C ± 2°C/65% HR ± 5% HR
Intermedio** 30°C ± 2°C/65% RH ± 5% RH 6 meses
Acelerado 40°C ± 2°C/75% HR ± 5% HR 6 meses
*Corresponde al solicitante decidir si los estudios de estabilidad a largo plazo se realizan a 25 2°C/60%
RH 5% RH o 30°C 2°C/65% RH 5% RH.
3
**Si 30°C 2°C/65% RH 5% RH es la condición a largo plazo, no hay condición intermedia.
Si se realizan estudios a largo plazo a 25 °C ± 2 °C/60 % RH ± 5 % RH y se produce un “cambio significativo” en cualquier

momento durante las pruebas de 6 meses en la condición de almacenamiento acelerado, se realizarán pruebas
adicionales en la condición de almacenamiento intermedio. deben realizarse y evaluarse en función de criterios de
cambio significativo. Las pruebas en condiciones de almacenamiento intermedio deben incluir todas las pruebas, a
menos que se justifique lo contrario.
La solicitud inicial debe incluir un mínimo de datos de 6 meses de un estudio de 12 meses en condiciones de
almacenamiento intermedio.
Un “cambio significativo” para un fármaco se define como el incumplimiento de su especificación.
2.1.7.2. Sustancias medicinales destinadas al almacenamiento en frigorífico.

A largo plazo 5°C ± 3°C 12 meses
Los datos del almacenamiento refrigerado deben evaluarse de acuerdo con la sección de evaluación de esta guía,
excepto cuando se indique explícitamente a continuación.
Si se produce un cambio significativo entre 3 y 6 meses de prueba en la condición de almacenamiento acelerado, el

período de nueva prueba propuesto debe basarse en los datos en tiempo real disponibles en la condición de
almacenamiento a largo plazo.
Si se produce un cambio significativo dentro de los primeros 3 meses de prueba en la condición de almacenamiento
acelerado, se debe brindar una discusión para abordar el efecto de las excursiones a corto plazo fuera de la condición
de almacenamiento de la etiqueta, por ejemplo, durante el envío o la manipulación. Este debate puede respaldarse, si
procede, mediante pruebas adicionales en un solo lote del fármaco durante un período inferior a tres meses, pero con
pruebas más frecuentes de lo habitual. Se considera innecesario continuar analizando una sustancia farmacológica
durante 6 meses cuando se ha producido un cambio significativo dentro de los primeros 3 meses.
2.1.7.3. Sustancias farmacológicas destinadas al almacenamiento en un congelador.

Para sustancias farmacológicas destinadas a ser almacenadas en un congelador, el período de repetición de la prueba
debe basarse en los datos en tiempo real obtenidos en condiciones de almacenamiento a largo plazo. En ausencia de
una condición de almacenamiento acelerado para sustancias farmacológicas destinadas a ser almacenadas en un
congelador, las pruebas en un solo lote a una temperatura elevada (por ejemplo, 5°C ± 3°C o 25°C ± 2°C) para una
duración adecuada Se debe realizar un período de tiempo para abordar el efecto de excursiones de corto plazo fuera de
las condiciones de almacenamiento de etiquetas propuestas, por ejemplo, durante el envío o manipulación.
4
2.1.7.4. Sustancias farmacológicas destinadas al almacenamiento por debajo de 20°C
Los fármacos destinados a almacenarse por debajo de 20 °C deben tratarse caso por caso.
2.1.8. Compromiso de estabilidad

Cuando los datos de estabilidad a largo plazo disponibles sobre los lotes primarios no cubren el período
de reanálisis propuesto otorgado en el momento de la aprobación, se debe comprometerse a continuar
los estudios de estabilidad después de la aprobación para establecer firmemente el período de reanálisis.
Cuando la presentación incluye datos de estabilidad a largo plazo sobre tres lotes de producción que
cubren el período de nueva prueba propuesto, se considera innecesario un compromiso posterior a la
aprobación. En caso contrario, se deberá asumir alguno de los siguientes compromisos:
1. Si la presentación incluye datos de estudios de estabilidad en al menos tres lotes de producción, se

debe comprometerse a continuar estos estudios durante el período de repetición de pruebas
propuesto.
2. Si la presentación incluye datos de estudios de estabilidad en menos de tres lotes de producción, se

debe comprometerse a continuar estos estudios durante el período de reprueba propuesto y a
colocar lotes de producción adicionales, hasta un total de al menos tres, en períodos prolongados.
estudios de estabilidad a largo plazo durante el período de reprueba propuesto.
3. Si la presentación no incluye datos de estabilidad sobre los lotes de producción, se debe asumir el
compromiso de someter los primeros tres lotes de producción a estudios de estabilidad a largo
plazo durante el período de nueva prueba propuesto.
El protocolo de estabilidad utilizado para los estudios a largo plazo para el compromiso de estabilidad
debe ser el mismo que el de los lotes primarios, a menos que esté científicamente justificado lo contrario.
2.1.9. Evaluación
El propósito del estudio de estabilidad es establecer, basándose en la prueba de un mínimo de tres lotes
de la sustancia farmacológica y la evaluación de la información de estabilidad (incluidos, según
corresponda, los resultados de las pruebas físicas, químicas, biológicas y microbiológicas), una re
período de prueba aplicable a todos los lotes futuros de la sustancia farmacológica fabricada en
circunstancias similares. El grado de variabilidad de los lotes individuales afecta la confianza de que un
lote de producción futuro permanecerá dentro de las especificaciones durante el período de nueva
prueba asignado.
Los datos pueden mostrar tan poca degradación y tan poca variabilidad que, al observarlos, resulta
evidente que se concederá el período de nueva prueba solicitado. En estas circunstancias, normalmente
no es necesario realizar un análisis estadístico formal; proporcionar una justificación de la omisión
debería ser suficiente.
Un enfoque para analizar los datos sobre un atributo cuantitativo que se espera que cambie con el
tiempo es determinar el momento en el que el límite de confianza unilateral del 95% para la curva media
cruza el criterio de aceptación. Si el análisis muestra que la variabilidad entre lotes es pequeña, resulta
ventajoso combinar los datos en una estimación general. Esto se puede hacer aplicando primero pruebas
estadísticas apropiadas (por ejemplo, valores de p para un nivel de significancia de rechazo superior a
0,25) a las pendientes de las líneas de regresión y a las intersecciones de tiempo cero para los lotes
individuales. Si no es apropiado combinar datos de varios lotes, el período general de repetición de
pruebas debe basarse en el tiempo mínimo que se puede esperar que un lote permanezca dentro de los
criterios de aceptación.
5
La naturaleza de cualquier relación de degradación determinará si los datos deben transformarse para el
análisis de regresión lineal. Por lo general, la relación se puede representar mediante una función lineal,
cuadrática o cúbica en una escala aritmética o logarítmica. Deben emplearse métodos estadísticos para
probar la bondad del ajuste de los datos de todos los lotes y de los lotes combinados (cuando corresponda)
a la línea o curva de degradación supuesta.
En el momento de la aprobación, si está justificado, se puede realizar una extrapolación limitada de los
datos en tiempo real de las condiciones de almacenamiento a largo plazo más allá del rango observado
para ampliar el período de nueva prueba. Esta justificación debe basarse en lo que se sabe sobre el
mecanismo de degradación, los resultados de las pruebas en condiciones aceleradas, la bondad de ajuste
de cualquier modelo matemático, el tamaño del lote, la existencia de datos de estabilidad que respalden,
etc. Sin embargo, esta extrapolación supone que el La misma relación de degradación seguirá aplicándose
más allá de los datos observados.
Cualquier evaluación debe cubrir no sólo el ensayo, sino también los niveles de productos de degradación
y otros atributos apropiados.
2.1.10. Declaraciones/Etiquetado
Se debe establecer una declaración de almacenamiento para el etiquetado de acuerdo con los requisitos
nacionales/regionales pertinentes. La declaración debe basarse en la evaluación de la estabilidad del
fármaco. Cuando corresponda, se deben proporcionar instrucciones específicas, particularmente para
sustancias farmacológicas que no toleran la congelación.
Deben evitarse términos como “condiciones ambientales” o “temperatura ambiente”.
Se debe derivar un período de nueva prueba a partir de la información de estabilidad y, si corresponde, se

debe mostrar una fecha de nueva prueba en la etiqueta del contenedor.
2.2. Producto de droga
2.2.1. General
El diseño de los estudios formales de estabilidad del producto farmacéutico debe basarse en el conocimiento
del comportamiento y las propiedades del principio activo y en los estudios de estabilidad del mismo y en
la experiencia adquirida en estudios de formulación clínica. Deben indicarse los cambios probables en el
almacenamiento y la justificación de la selección de atributos que se probarán en los estudios formales de
estabilidad.
2.2.2. Pruebas de fotoestabilidad

Si corresponde, se deben realizar pruebas de fotoestabilidad en al menos un lote primario del medicamento.
Las condiciones estándar para las pruebas de fotoestabilidad se describen en ICH Q1B.
2.2.3. Selección de lotes

Se deben proporcionar datos de estudios de estabilidad sobre al menos tres lotes primarios del medicamento.
Los lotes primarios deben tener la misma formulación y estar envasados en el mismo sistema de cierre de
envase que se propone para la comercialización. El proceso de fabricación utilizado para los lotes primarios
debe simular el que se aplicará a los lotes de producción y debe proporcionar un producto de la misma
calidad y que cumpla con las mismas especificaciones que el destinado a la comercialización. Dos de los
tres lotes deben ser al menos a escala piloto y el tercero puede ser más pequeño, si está justificado.
Siempre que sea posible, los lotes del medicamento deben fabricarse utilizando diferentes lotes del principio
activo.
6
Se deben realizar estudios de estabilidad en cada concentración individual y tamaño de contenedor del
producto farmacéutico, a menos que se apliquen bracketing o matriz.
Se pueden proporcionar otros datos de respaldo.
2.2.4. Sistema de cierre de envase Las

pruebas de estabilidad deben realizarse en la forma farmacéutica envasada en el sistema de cierre de
envase propuesto para su comercialización (incluido, según corresponda, cualquier embalaje secundario y
etiqueta del envase). Cualquier estudio disponible realizado sobre el medicamento fuera de su envase
inmediato o en otros materiales de embalaje puede formar una parte útil de las pruebas de estrés de la
forma farmacéutica o puede considerarse como información de respaldo, respectivamente.
2.2.5. La especificación de
especificación , que es una lista de pruebas, referencias a procedimientos analíticos y criterios de
aceptación propuestos, incluido el concepto de diferentes criterios de aceptación para las especificaciones
de liberación y vida útil, se aborda en ICH Q6A y Q6B. Además, la especificación de los productos de
degradación en un medicamento se aborda en la pregunta Q3B.
Los estudios de estabilidad deben incluir pruebas de aquellos atributos del medicamento que son
susceptibles de cambiar durante el almacenamiento y que probablemente influyan en la calidad, seguridad
y/o eficacia. Las pruebas deben cubrir, según corresponda, los atributos físicos, químicos, biológicos y
microbiológicos, el contenido de conservantes (por ejemplo, antioxidantes, conservantes antimicrobianos)
y pruebas de funcionalidad (por ejemplo, para un sistema de administración de dosis).
Los procedimientos analíticos deben estar completamente validados e indicar la estabilidad. Si se debe
realizar la replicación y en qué medida dependerá de los resultados de los estudios de validación.
Los criterios de aceptación de la vida útil deben derivarse de la consideración de toda la información de
estabilidad disponible. Puede ser apropiado tener diferencias justificables entre la vida útil y los criterios de
aceptación de liberación basados en la evaluación de la estabilidad y los cambios observados durante el
almacenamiento. Cualquier diferencia entre los criterios de aceptación de liberación y vida útil para el
contenido de conservantes antimicrobianos debe estar respaldada por una correlación validada del
contenido químico y la eficacia del conservante demostrada durante el desarrollo del fármaco en el producto
en su formulación final (excepto la concentración del conservante) destinado a la comercialización. Se
debe probar la eficacia del conservante antimicrobiano de un solo lote de estabilidad primaria del producto
farmacéutico (además del contenido de conservante) en la vida útil propuesta para fines de verificación,
independientemente de si existe una diferencia entre los criterios de aceptación de liberación y vida útil
para el contenido de conservante. .
2.2.6. Frecuencia de prueba

Para estudios a largo plazo, la frecuencia de las pruebas debe ser suficiente para establecer el perfil de
estabilidad del medicamento. Para productos con una vida útil propuesta de al menos 12 meses, la
frecuencia de las pruebas en condiciones de almacenamiento a largo plazo normalmente debe ser cada 3
meses durante el primer año, cada 6 meses durante el segundo año y anualmente a partir de entonces
durante la vida útil propuesta. .
En la condición de almacenamiento acelerado, se recomienda un mínimo de tres puntos de tiempo,

incluidos los puntos de tiempo inicial y final (p. ej., 0, 3 y 6 meses), de un estudio de 6 meses. Cuando
exista una expectativa (basada en la experiencia de desarrollo) de que los resultados de las pruebas
aceleradas probablemente se acerquen a criterios de cambio significativos,
7
Se deben realizar más pruebas, ya sea agregando muestras en el momento final o incluyendo un cuarto
momento en el diseño del estudio.
Cuando se requieren pruebas en la condición de almacenamiento intermedio como resultado de un cambio

significativo en la condición de almacenamiento acelerado, un mínimo de cuatro puntos de tiempo,
incluidos los puntos de tiempo inicial y final (por ejemplo, 0, 6, 9, 12 meses), desde un 12
Se recomienda un mes de estudio.
Si se justifica, se pueden aplicar diseños reducidos, es decir, matrices o bracketing, donde la frecuencia
de las pruebas se reduce o ciertas combinaciones de factores no se prueban en absoluto.
2.2.7. Condiciones de almacenaje

En general, un producto farmacéutico debe evaluarse en condiciones de almacenamiento (con tolerancias
apropiadas) que prueben su estabilidad térmica y, si corresponde, su sensibilidad a la humedad o la
posibilidad de pérdida de solvente. Las condiciones de almacenamiento y la duración de los estudios
elegidos deben ser suficientes para cubrir el almacenamiento, el envío y el uso posterior.
Se deben realizar pruebas de estabilidad del producto farmacéutico después de la constitución o dilución,
si corresponde, para proporcionar información para el etiquetado sobre la preparación, las condiciones de
almacenamiento y el período de uso del producto constituido o diluido. Esta prueba debe realizarse en el
producto constituido o diluido durante el período de uso propuesto en lotes primarios como parte de los
estudios formales de estabilidad en los momentos inicial y final y, si los datos completos de vida útil a
largo plazo no estarán disponibles antes de la presentación, a los 12 meses o el último momento para el
cual habrá datos disponibles. En general, no es necesario repetir estas pruebas en los lotes de compromiso.
Las pruebas a largo plazo deben cubrir una duración mínima de 12 meses en al menos tres lotes primarios
en el momento de la presentación y deben continuar durante un período de tiempo suficiente para cubrir
la vida útil propuesta. Los datos adicionales acumulados durante el período de evaluación de la solicitud
de registro deben presentarse a las autoridades si así lo solicitan. Los datos de la condición de
almacenamiento acelerado y, si corresponde, de la condición de almacenamiento intermedio, se pueden
utilizar para evaluar el efecto de excursiones de corto plazo fuera de las condiciones de almacenamiento
de la etiqueta (como las que podrían ocurrir durante el envío).
Las condiciones de almacenamiento a largo plazo, acelerado y, cuando corresponda, intermedio para
productos farmacéuticos se detallan en las secciones siguientes. El caso general se aplica si el
medicamento no está específicamente cubierto por una sección posterior. Se pueden utilizar condiciones
de almacenamiento alternativas, si se justifica.
2.2.7.1. Caso general
Estudiar Condición de almacenamiento Período mínimo cubierto por

los datos en el momento
de la presentación
25°C ± 2°C/60% HR ± 5% HR 12 meses

A largo plazo*
o
30°C ± 2°C/65% HR ± 5% HR
Intermedio** 30°C ± 2°C/65% HR ± 5% HR 6 meses
*Corresponde al solicitante decidir si los estudios de estabilidad a largo plazo se realizan a 25 2°C/60%
RH 5% RH o 30°C 2°C/65% RH 5% RH.
8
Si se realizan estudios a largo plazo a 25 °C ± 2 °C/60 % RH ± 5 % RH y se produce un “cambio significativo”

en cualquier momento durante las pruebas de 6 meses en la condición de almacenamiento acelerado, se
realizarán pruebas adicionales en la condición de almacenamiento intermedio. deben realizarse y evaluarse en
función de criterios de cambio significativo. La solicitud inicial debe incluir un mínimo de datos de 6 meses de
un estudio de 12 meses en condiciones de almacenamiento intermedio.
En general, un “cambio significativo” para un medicamento se define como:
1. Un cambio del 5% en el ensayo con respecto a su valor inicial; o incumplimiento de los criterios de aceptación
de potencia cuando se utilizan procedimientos biológicos o inmunológicos;
2. Cualquier producto de degradación que exceda su criterio de aceptación;
3. Incumplimiento de los criterios de aceptación para la apariencia, los atributos físicos y la prueba de
funcionalidad (p. ej., color, separación de fases, resuspendibilidad, apelmazamiento, dureza, administración
de dosis por actuación); sin embargo, se pueden esperar algunos cambios en los atributos físicos (p. ej.,
ablandamiento de supositorios, derretimiento de cremas) en condiciones aceleradas;
y, según corresponda para la forma farmacéutica:
4. Incumplimiento del criterio de aceptación de pH; o
5. No cumplir con los criterios de aceptación de disolución de 12 unidades farmacéuticas.
2.2.7.2. Productos farmacéuticos envasados en contenedores impermeables.
La sensibilidad a la humedad o la posibilidad de pérdida de disolvente no es una preocupación para los

productos farmacéuticos envasados en contenedores impermeables que proporcionan una barrera permanente
al paso de la humedad o el disolvente. Por lo tanto, los estudios de estabilidad para productos almacenados en
contenedores impermeables se pueden realizar bajo cualquier condición de humedad ambiental o controlada.
2.2.7.3. Productos farmacéuticos envasados en envases semipermeables.
Los productos de base acuosa envasados en recipientes semipermeables deben evaluarse para detectar
posibles pérdidas de agua, además de la estabilidad física, química, biológica y microbiológica. Esta evaluación
se puede llevar a cabo en condiciones de baja humedad relativa, como se analiza a continuación. En última
instancia, se debe demostrar que los productos farmacéuticos de base acuosa almacenados en contenedores
semipermeables pueden soportar ambientes de baja humedad relativa.
Se pueden desarrollar e informar otros enfoques comparables para productos no acuosos a base de solventes.
Estudiar Condición de almacenamiento Período mínimo cubierto por

los datos en el momento
de la presentación
A largo plazo* 25°C ± 2°C/40% HR ± 5% HR 12 meses

o
30°C ± 2°C/35% HR ± 5% HR
9
Intermedio** 30°C ± 2°C/65% HR ± 5% HR 6 meses
Acelerado 40°C ± 2°C/no más de (NMT) 6 meses

25% humedad relativa
*Corresponde al solicitante decidir si los estudios de estabilidad a largo plazo se realizan a 25 2°C/40% RH
5% RH o 30°C 2°C/35% RH 5% RH.
Para estudios a largo plazo realizados a 25°C ± 2°C/40% RH ± 5% RH, se deben realizar pruebas adicionales en
condiciones de almacenamiento intermedias como se describe en el caso general para evaluar el efecto de la
temperatura a 30°C si es significativo. Se produce otro cambio además de la pérdida de agua durante los 6 meses
de prueba en el almacenamiento acelerado.
condición. Un cambio significativo en la pérdida de agua por sí solo en la condición de almacenamiento acelerado
no requiere pruebas en la condición de almacenamiento intermedio. Sin embargo, se deben proporcionar datos
para demostrar que el medicamento no tendrá una pérdida significativa de agua durante la vida útil propuesta si
se almacena a 25°C y una humedad relativa de referencia de 40% RH.
Una pérdida del 5% de agua de su valor inicial se considera un cambio significativo para un producto envasado en
un recipiente semipermeable después de un almacenamiento equivalente a 3 meses a 40°C/NMT 25% RH. Sin
embargo, para envases pequeños (1 ml o menos) o productos en dosis unitarias, una pérdida de agua del 5 % o
más después de un equivalente de 3 meses de almacenamiento a 40 °C/no más de 25 % RH puede ser apropiada,
si se justifica.
Un enfoque alternativo para estudiar la humedad relativa de referencia como se recomienda en la tabla anterior
(ya sea para pruebas a largo plazo o aceleradas) es realizar los estudios de estabilidad bajo una humedad relativa
más alta y derivar la pérdida de agua a la humedad relativa de referencia mediante el cálculo. Esto se puede lograr
determinando experimentalmente el coeficiente de permeación para el sistema de cierre del contenedor o, como
se muestra en el siguiente ejemplo, utilizando la relación calculada de tasas de pérdida de agua entre las dos
condiciones de humedad a la misma temperatura. El coeficiente de permeación para un sistema de cierre de
contenedores se puede determinar experimentalmente utilizando el peor de los casos (por ejemplo, la más diluida
de una serie de concentraciones) para el producto farmacéutico propuesto.
Ejemplo de un enfoque para determinar la pérdida de agua:
Para un producto en un sistema de cierre de contenedor, tamaño de contenedor y llenado determinados, un

enfoque apropiado para derivar la tasa de pérdida de agua a la humedad relativa de referencia es multiplicar la
tasa de pérdida de agua medida a una humedad relativa alternativa a la misma temperatura por un valor de agua.
índice de tasa de pérdida que se muestra en la siguiente tabla. Se debe demostrar una tasa de pérdida de agua
lineal a la humedad relativa alternativa durante el período de almacenamiento.
Por ejemplo, a una temperatura determinada, por ejemplo, 40 °C, la tasa de pérdida de agua calculada durante el
almacenamiento a no más de 25 % de HR es la tasa de pérdida de agua medida a 75 % de HR multiplicada por
3,0, la relación de tasa de pérdida de agua correspondiente.
Humedad relativa Humedad relativa de Relación de tasas de pérdida de agua a

alternativa referencia una temperatura determinada.
10
60% humedad relativa 25% humedad relativa 1.9
También se pueden utilizar índices válidos de tasa de pérdida de agua en condiciones de humedad relativa distintas a las que se
muestran en la tabla anterior.
2.2.7.4. Productos farmacéuticos destinados al almacenamiento en frigorífico.

Si el medicamento está envasado en un recipiente semipermeable, se debe proporcionar información adecuada para evaluar el
grado de pérdida de agua.
Los datos del almacenamiento refrigerado deben evaluarse de acuerdo con la sección de evaluación de esta guía, excepto
cuando se indique explícitamente a continuación.
Si se produce un cambio significativo entre 3 y 6 meses de prueba en la condición de almacenamiento acelerado, la vida útil
propuesta debe basarse en los datos en tiempo real disponibles en la condición de almacenamiento a largo plazo.
Si se produce un cambio significativo dentro de los primeros 3 meses de prueba en la condición de almacenamiento acelerado,
se debe brindar una discusión para abordar el efecto de las excursiones a corto plazo fuera de la condición de almacenamiento
de la etiqueta, por ejemplo, durante el envío y la manipulación.
Esta discusión puede respaldarse, si corresponde, mediante pruebas adicionales en un solo lote del medicamento durante un
período inferior a 3 meses, pero con pruebas más frecuentes de lo habitual. Se considera innecesario continuar probando un
producto durante 6 meses cuando se ha producido un cambio significativo dentro de los primeros 3 meses.
2.2.7.5. Productos farmacéuticos destinados al almacenamiento en un congelador.

Para los productos farmacéuticos destinados al almacenamiento en un congelador, la vida útil debe basarse en los datos en
tiempo real obtenidos en condiciones de almacenamiento a largo plazo. En ausencia de una condición de almacenamiento
acelerado para los productos farmacéuticos destinados a ser almacenados en un congelador, las pruebas en un solo lote a una
temperatura elevada (por ejemplo, 5°C ± 3°C o 25°C ± 2°C) para una adecuada Se debe realizar un período de tiempo para
abordar el efecto de las excursiones de corto plazo fuera de las condiciones de almacenamiento de etiquetas propuestas.
11
2.2.7.6. Productos farmacéuticos destinados al almacenamiento por debajo de 20°C
Los productos farmacéuticos destinados a almacenarse por debajo de 20°C deben tratarse caso por
caso.
2.2.8. Compromiso de estabilidad

Cuando los datos de estabilidad a largo plazo disponibles sobre lotes primarios no cubren la vida útil
propuesta otorgada en el momento de la aprobación, se debe comprometerse a continuar los estudios
de estabilidad después de la aprobación para establecer firmemente la vida útil.
Cuando la presentación incluye datos de estabilidad a largo plazo de tres lotes de producción que
cubren la vida útil propuesta, se considera innecesario un compromiso posterior a la aprobación. En
caso contrario, se deberá asumir alguno de los siguientes compromisos:
1. Si la presentación incluye datos de estudios de estabilidad en al menos tres lotes de producción, se

debe comprometerse a continuar los estudios a largo plazo durante la vida útil propuesta y los
estudios acelerados durante 6 meses.
2. Si la presentación incluye datos de estudios de estabilidad en menos de tres lotes de producción, se

debe comprometerse a continuar los estudios a largo plazo durante la vida útil propuesta y los
estudios acelerados durante 6 meses, y a colocar lotes de producción adicionales, a un en total al
menos tres, en estudios de estabilidad a largo plazo durante la vida útil propuesta y en estudios
acelerados durante 6 meses.
3. Si la presentación no incluye datos de estabilidad sobre los lotes de producción, se debe asumir el
compromiso de colocar los primeros tres lotes de producción en estudios de estabilidad a largo
plazo durante la vida útil propuesta y en estudios acelerados durante 6 meses.
El protocolo de estabilidad utilizado para los estudios de los lotes comprometidos debe ser el mismo
que el de los lotes primarios, a menos que esté científicamente justificado lo contrario.
Cuando un cambio significativo en las condiciones de almacenamiento acelerado de los lotes primarios
requiera pruebas intermedias, las pruebas en los lotes comprometidos se pueden realizar en las
condiciones de almacenamiento intermedio o acelerado. Sin embargo, si se produce un cambio
significativo en la condición de almacenamiento acelerado en los lotes comprometidos, también se
deben realizar pruebas en la condición de almacenamiento intermedio.
2.2.9. Evaluación
Se debe adoptar un enfoque sistemático en la presentación y evaluación de la información sobre
estabilidad, que debe incluir, según corresponda, los resultados de las pruebas físicas, químicas,
biológicas y microbiológicas, incluidos los atributos particulares de la forma farmacéutica (por ejemplo,
tasa de disolución para formas de dosificación orales sólidas).
El propósito del estudio de estabilidad es establecer, basándose en pruebas de un mínimo de tres lotes
del medicamento, una vida útil y las instrucciones de almacenamiento en la etiqueta aplicables a todos
los lotes futuros del medicamento fabricados y empaquetados en circunstancias similares. El grado de
variabilidad de los lotes individuales afecta la confianza de que un lote de producción futuro permanecerá
dentro de las especificaciones durante toda su vida útil.
Cuando los datos muestran tan poca degradación y tan poca variabilidad que al observarlos resulta
evidente que se concederá la vida útil solicitada, normalmente no es necesario realizar un análisis
estadístico formal; proporcionar una justificación de la omisión debería ser suficiente.
12
Un enfoque para analizar datos de un atributo cuantitativo que se espera que cambie con el tiempo
es determinar el momento en el que el límite de confianza unilateral de 95 para la curva media
intersecta el criterio de aceptación. Si el análisis muestra que la variabilidad entre lotes es pequeña,
resulta ventajoso combinar los datos en una estimación general. Esto se puede hacer aplicando
primero pruebas estadísticas apropiadas (por ejemplo, valores de p para un nivel de significancia de
rechazo superior a 0,25) a las pendientes de las líneas de regresión y a las intersecciones de tiempo
cero para los lotes individuales. Si no es apropiado combinar datos de varios lotes, la vida útil general
debe basarse en el tiempo mínimo que se puede esperar que un lote permanezca dentro de los
criterios de aceptación.
La naturaleza de la relación de degradación determinará si los datos deben transformarse para el

análisis de regresión lineal. Por lo general, la relación se puede representar mediante una función
lineal, cuadrática o cúbica en una escala aritmética o logarítmica. Se deben emplear métodos
estadísticos para probar la bondad del ajuste en todos los lotes y lotes combinados (cuando
corresponda) a la línea o curva de degradación supuesta.
Si se justifica, se puede realizar una extrapolación limitada de los datos en tiempo real de las
condiciones de almacenamiento a largo plazo más allá del rango observado para extender la vida
útil en el momento de la aprobación. Esta justificación debe basarse en lo que se sabe sobre los
mecanismos de degradación, los resultados de las pruebas en condiciones aceleradas, la bondad
de ajuste de cualquier modelo matemático, el tamaño del lote, la existencia de datos de estabilidad
que respalden, etc. Sin embargo, esta extrapolación supone que el La misma relación de degradación
seguirá aplicándose más allá de los datos observados.
Cualquier evaluación debe considerar no sólo el ensayo sino también los productos de degradación
y otros atributos apropiados. Cuando proceda, se debería prestar atención a la revisión de la
idoneidad del balance de masas y de los diferentes comportamientos de estabilidad y degradación.
2.2.10. Declaraciones/Etiquetado
Se debe establecer una declaración de almacenamiento para el etiquetado de acuerdo con los
requisitos nacionales/regionales pertinentes. La declaración debe basarse en la evaluación de
estabilidad del producto farmacéutico. Cuando corresponda, se deben proporcionar instrucciones
específicas, particularmente para los productos farmacéuticos que no toleran la congelación. Deben
evitarse términos como “condiciones ambientales” o “temperatura ambiente”.
Debe haber un vínculo directo entre la declaración de almacenamiento de la etiqueta y la estabilidad
demostrada del medicamento. Se debe mostrar una fecha de vencimiento en la etiqueta del
contenedor.
3. GLOSARIO
Las siguientes definiciones se proporcionan para facilitar la interpretación de la guía.
Pruebas aceleradas
Estudios diseñados para aumentar la tasa de degradación química o cambio físico de una sustancia
o producto farmacéutico mediante el uso de condiciones de almacenamiento exageradas como parte
de los estudios formales de estabilidad. Los datos de estos estudios, además de los estudios de
estabilidad a largo plazo, se pueden utilizar para evaluar los efectos químicos a largo plazo en
condiciones no aceleradas y para evaluar el efecto de excursiones a corto plazo fuera de las
condiciones de almacenamiento de la etiqueta, como las que podrían ocurrir durante el envío. Los
resultados de los estudios de pruebas aceleradas no siempre predicen los cambios físicos.
13
Horquillado
El diseño de un programa de estabilidad tal que sólo se ensayen en todos los momentos muestras en los
extremos de ciertos factores de diseño, por ejemplo, resistencia, tamaño del bulto, como en un diseño
completo. El diseño supone que la estabilidad de cualquier nivel intermedio está representada por la
estabilidad de los extremos probados. Cuando se va a probar un rango de concentraciones, se aplican
corchetes si las concentraciones son idénticas o están muy relacionadas en composición (por ejemplo, para
una gama de comprimidos elaborados con diferentes pesos de compresión de una granulación básica similar,
o un rango de cápsulas elaboradas llenando diferentes inserte pesos de relleno de la misma composición
básica en cápsulas de diferentes tamaños). El soporte se puede aplicar a diferentes tamaños de contenedores
o diferentes rellenos en el mismo sistema de cierre de contenedores.
Zonas climáticas
Las cuatro zonas del mundo que se distinguen por sus condiciones climáticas anuales predominantes
características. Esto se basa en el concepto descrito por W. Grimm (Drugs Made in Germany, 28:196202,
1985 y 29:3947, 1986).
Lotes de compromiso
Lotes de producción de una sustancia farmacéutica o producto farmacéutico para los cuales se inician o
completan los estudios de estabilidad después de la aprobación a través de un compromiso asumido en la
solicitud de registro.
Sistema de cierre del envase

La suma de los componentes del envase que juntos contienen y protegen la forma farmacéutica.
Esto incluye los componentes del empaque primario y los componentes del empaque secundario, si estos
últimos están destinados a brindar protección adicional al producto farmacéutico. Un sistema de embalaje
equivale a un sistema de cierre de contenedores.
Forma de dosificación
Un tipo de producto farmacéutico (p. ej., tableta, cápsula, solución, crema) que contiene una sustancia
farmacológica generalmente, pero no necesariamente, en asociación con excipientes.
Producto de droga
La forma farmacéutica en el envase primario final destinado a la comercialización.
Substancia de droga
La sustancia farmacológica no formulada que posteriormente puede formularse con excipientes para producir
la forma farmacéutica.
Excipiente
Cualquier cosa que no sea el principio activo en la forma farmacéutica.
Fecha de caducidad
La fecha colocada en la etiqueta del envase de un producto farmacéutico que designa el tiempo antes del
cual se espera que un lote del producto permanezca dentro de la especificación de vida útil aprobada si se
almacena en condiciones definidas, y después del cual no debe usarse.
14
Estudios formales de estabilidad.

Estudios a largo plazo y acelerados (e intermedios) realizados en lotes primarios y/o de compromiso de
acuerdo con un protocolo de estabilidad prescrito para establecer o confirmar el período de repetición de
la prueba de una sustancia farmacéutica o la vida útil de un producto farmacéutico.
Contenedores impermeables
Recipientes que proporcionan una barrera permanente al paso de gases o disolventes, por ejemplo, tubos
de aluminio sellados para semisólidos, ampollas de vidrio selladas para soluciones.
Prueba intermedia
Estudios realizados a 30 °C/65 % de humedad relativa y diseñados para aumentar moderadamente la tasa
de degradación química o cambios físicos de una sustancia o producto farmacéutico destinado a
almacenarse a largo plazo a 25 °C.
Pruebas a largo plazo

Estudios de estabilidad bajo las condiciones de almacenamiento recomendadas para el período de
reensayo o vida útil propuesta (o aprobada) para el etiquetado.
Balance de masa
El proceso de sumar el valor del ensayo y los niveles de productos de degradación para ver qué tan cerca
suman el 100% del valor inicial, con la debida consideración del margen de error analítico.
Matriz
El diseño de un programa de estabilidad tal que un subconjunto seleccionado del número total de muestras
posibles para todas las combinaciones de factores se pruebe en un momento específico. En un momento
posterior, se prueba otro subconjunto de muestras para todas las combinaciones de factores. El diseño
supone que la estabilidad de cada subconjunto de muestras analizadas representa la estabilidad de todas
las muestras en un momento determinado. Se deben identificar las diferencias en las muestras para el
mismo producto farmacéutico, que cubren, por ejemplo, diferentes lotes, diferentes concentraciones,
diferentes tamaños del mismo sistema de cierre de contenedores y, posiblemente, en algunos casos,
diferentes sistemas de cierre de contenedores.
Temperatura cinética media

Una única temperatura derivada que, si se mantiene durante un período de tiempo definido, ofrece el
mismo desafío térmico a una sustancia o producto farmacéutico que el que se experimentaría en un rango
de temperaturas más altas y más bajas durante un período definido equivalente. La temperatura cinética
media es mayor que la temperatura media aritmética y tiene en cuenta la ecuación de Arrhenius.
Al establecer la temperatura cinética media para un período definido, se puede utilizar la fórmula de JD
Haynes (J. Pharm. Sci., 60:927929, 1971).
Nueva entidad molecular

Una sustancia farmacéutica activa que no esté previamente contenida en ningún producto farmacéutico
registrado ante la autoridad nacional o regional correspondiente. Una nueva sal, éster o derivado de enlace
no covalente de un fármaco aprobado se considera una nueva entidad molecular a los efectos de las
pruebas de estabilidad según esta guía.
15
Lote a escala piloto
Un lote de una sustancia farmacéutica o un producto farmacéutico fabricado mediante un procedimiento

totalmente representativo y que simula el que se aplicará a un lote a escala de producción completa.
Para las formas farmacéuticas orales sólidas, una escala piloto es generalmente, como mínimo, una décima
parte de una escala de producción completa o 100.000 tabletas o cápsulas, lo que sea mayor.
Lote primario
Un lote de una sustancia farmacéutica o producto farmacéutico utilizado en un estudio de estabilidad formal,
del cual se presentan datos de estabilidad en una solicitud de registro con el fin de establecer un período de
repetición de prueba o vida útil, respectivamente. Un lote primario de un fármaco debe ser al menos un lote a
escala piloto. Para un producto farmacéutico, dos de los tres lotes deben ser al menos de escala piloto, y el
tercer lote puede ser más pequeño si es representativo con respecto a los pasos críticos de fabricación. Sin
embargo, un lote primario puede ser un lote de producción.
Lote de producción
Un lote de una sustancia farmacéutica o un producto farmacéutico fabricado a escala de producción utilizando
equipos de producción en una instalación de producción como se especifica en la solicitud.
Fecha de repetición de la prueba
La fecha después de la cual se deben examinar las muestras de la sustancia farmacéutica para garantizar que
el material aún cumple con la especificación y, por lo tanto, es adecuado para su uso en la fabricación de un
medicamento determinado.
Período de repetición de la prueba
El período de tiempo durante el cual se espera que el fármaco permanezca dentro de sus especificaciones y,
por lo tanto, pueda usarse en la fabricación de un producto farmacéutico determinado, siempre que el fármaco
se haya almacenado en las condiciones definidas. Después de este período, se debe volver a analizar un lote
de sustancia farmacológica destinada a usarse en la fabricación de un producto farmacéutico para determinar
si cumple con la especificación y luego usarse inmediatamente. Un lote de sustancia farmacológica se puede
volver a analizar varias veces y se puede utilizar una porción diferente del lote después de cada nueva prueba,
siempre que siga cumpliendo con la especificación. Para la mayoría de las sustancias biotecnológicas/
biológicas que se sabe que son lábiles, es más apropiado establecer una vida útil que un período de repetición
de la prueba. Lo mismo puede ocurrir con ciertos antibióticos.
Contenedores semipermeables
Recipientes que permiten el paso del disolvente, normalmente agua, evitando al mismo tiempo la pérdida de
soluto. El mecanismo para el transporte de solventes ocurre por absorción en una superficie del contenedor,
difusión a través de la mayor parte del material del contenedor y desorción desde la otra superficie. El
transporte es impulsado por un gradiente de presión parcial. Ejemplos de recipientes semipermeables incluyen
bolsas de plástico y bolsas semirrígidas de polietileno de baja densidad (LDPE) para parenterales de gran
volumen (LVP) y ampollas, frascos y viales de LDPE.
Vida útil (también conocida como período de vencimiento)

El período de tiempo durante el cual se espera que un producto farmacéutico permanezca dentro de la
especificación de vida útil aprobada, siempre que se almacene en las condiciones definidas en la etiqueta del
envase.
dieciséis
Especificación
Véanse las preguntas 6A y 6B.
Especificación – Lanzamiento
La combinación de pruebas físicas, químicas, biológicas y microbiológicas y criterios de aceptación que
determinan la idoneidad de un medicamento en el momento de su lanzamiento.
Especificación Vida útil

La combinación de pruebas físicas, químicas, biológicas y microbiológicas y criterios de aceptación que
determinan la idoneidad de una sustancia farmacológica durante su período de repetición de pruebas, o que un
producto farmacéutico debe cumplir durante toda su vida útil.
Tolerancias de condiciones de almacenamiento
Las variaciones aceptables de temperatura y humedad relativa de las instalaciones de almacenamiento para
estudios formales de estabilidad. El equipo debe ser capaz de controlar las condiciones de almacenamiento
dentro de los rangos definidos en esta directriz. La temperatura y la humedad reales (cuando estén controladas)
deben controlarse durante el almacenamiento estable. Los picos a corto plazo debidos a la apertura de las
puertas del almacén se consideran inevitables. Se debe abordar el efecto de las desviaciones debidas a fallas
del equipo e informar si se considera que afectan los resultados de estabilidad. Las excursiones que superen las
tolerancias definidas durante más de 24 horas deberán describirse en el informe del estudio y evaluarse sus
efectos.
Pruebas de estrés (sustancia farmacológica)

Estudios realizados para dilucidar la estabilidad intrínseca del fármaco. Estas pruebas forman parte de la
estrategia de desarrollo y normalmente se llevan a cabo en condiciones más severas que las utilizadas para las
pruebas aceleradas.
Pruebas de estrés (producto farmacéutico)

Estudios realizados para evaluar el efecto de condiciones graves sobre el producto farmacéutico.
Dichos estudios incluyen pruebas de fotoestabilidad (ver ICH Q1B) y pruebas específicas de ciertos productos
(por ejemplo, inhaladores de dosis medidas, cremas, emulsiones y productos líquidos acuosos refrigerados).
Datos de soporte
Datos, distintos de los de estudios de estabilidad formales, que respaldan los procedimientos analíticos, el período
de nueva prueba propuesto o la vida útil y las declaraciones de almacenamiento de la etiqueta.
Dichos datos incluyen (1) datos de estabilidad sobre lotes de sustancias farmacológicas de ruta sintética
temprana, lotes de materiales a pequeña escala, formulaciones en investigación no propuestas para
comercialización, formulaciones relacionadas y productos presentados en contenedores y cierres distintos de los
propuestos para comercialización; (2) información sobre los resultados de las pruebas en los contenedores; y (3)
otros fundamentos científicos.
4. REFERENCIAS
ICH Q1B: “Pruebas de fotoestabilidad de nuevos fármacos y productos”
17
ICH Q1C: “Pruebas de estabilidad de nuevas formas farmacéuticas”
ICH Q3A: “Impurezas en nuevos fármacos”
ICH Q3B: “Impurezas en nuevos productos farmacéuticos”
ICH Q5C: “Pruebas de estabilidad de productos biotecnológicos/biológicos”
ICH Q6A: “Especificaciones: Procedimientos de prueba y criterios de aceptación para nuevos medicamentos
Sustancias y Nuevos Medicamentos: Sustancias Químicas”
ICH Q6B: “Especificaciones: Procedimientos de prueba y criterios de aceptación para nuevos medicamentos
Sustancias y Nuevos Medicamentos: Biotecnológicos/Biológicos
Productos”
18

Q1A (R2) Guideline

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CONFERENCIA INTERNACIONAL SOBRE ARMONIZACIÓN DE TÉCNICOS

DIRECTRIZ TRIPARTITA ARMONIZADA DEL ICH

Versión actual del Paso 4

de fecha 6 de febrero de 2003

Primero Historia Fecha Nuevo

Q1 Aprobación por el Comité Directivo en el Paso 2 dieciséis

Q1A Aprobación por el Comité Directivo en el Paso 4 y recomendación 27 de octubre Q1A

El primer trimestre pasó a llamarse Q1A.

Q1A(R) Aprobación por el Comité Directivo de la primera revisión en el Paso 8 Q1A(R1)

Versión actual del Paso 4

NOTA DE PORTADA PARA LA REVISIÓN DE Q1A(R)

1. La condición de almacenamiento intermedio ha cambiado de 30°C ± 2°C/60% RH ± 5% RH a

2. 30°C ± 2°C/65% RH ± 5% RH puede ser una condición de almacenamiento a largo plazo

3. Se ha añadido 30°C ± 2°C/35% RH ± 5% RH como condición alternativa adecuada de

• 2.2.7.3 Productos farmacéuticos envasados en envases semipermeables

El cambio a mitad de camino de la condición de almacenamiento intermedio de 30°C ± 2°C/60% RH

Directriz tripartita armonizada de la ICH

Revisado en el Paso 2 del Proceso de la ICH el 7 de octubre de 1999 y recomendado para su

1.1. Objetivos de la Guía ................................................ ........................................ 1

2.1. Substancia de droga ................................................ ................................................. ... 1

2.1.2. Pruebas de estrés ................................................ ................................................ 2

2.1.4. Sistema de cierre del envase............................................... ................................ 2

Pruebas de estabilidad de nuevos fármacos y productos

2.2. Producto de droga ................................................. ................................................. .6

2.2.2. Pruebas de fotoestabilidad ................................................ ...................................6

2.2.4. Sistema de cierre del envase............................................... ................................7

2.2.10.Declaraciones/Etiquetado ........................................ ........................................13

PRUEBAS DE ESTABILIDAD DE NUEVAS SUSTANCIAS Y PRODUCTOS MEDICAMENTOS

1.1. Objetivos de la Guía

1.2. Alcance de la directriz

1.3. Principios generales

2.1. Substancia de droga

Pruebas de estabilidad de nuevos fármacos y productos

2.1.2. Pruebas de estrés

2.1.3. Selección de lotes

Se pueden proporcionar otros datos de respaldo.

2.1.4. Sistema de cierre del envase

Pruebas de estabilidad de nuevos fármacos y productos

2.1.6. Frecuencia de prueba

En la condición de almacenamiento acelerado, se recomienda un mínimo de tres puntos de tiempo,

Cuando se requieren pruebas en la condición de almacenamiento intermedio como resultado de un cambio

2.1.7. Condiciones de almacenaje

Las condiciones de almacenamiento a largo plazo, acelerado y, cuando corresponda, intermedio de

Estudiar Condición de almacenamiento Período mínimo cubierto por los datos en el

25°C ± 2°C/60% HR ± 5% HR 12 meses

Intermedio** 30°C ± 2°C/65% RH ± 5% RH 6 meses

Acelerado 40°C ± 2°C/75% HR ± 5% HR 6 meses

Pruebas de estabilidad de nuevos fármacos y productos

**Si 30°C 2°C/65% RH 5% RH es la condición a largo plazo, no hay condición intermedia.

Si se realizan estudios a largo plazo a 25 °C ± 2 °C/60 % RH ± 5 % RH y se produce un “cambio significativo” en cualquier

Un “cambio significativo” para un fármaco se define como el incumplimiento de su especificación.

2.1.7.2. Sustancias medicinales destinadas al almacenamiento en frigorífico.

Estudiar Condición de almacenamiento Período mínimo cubierto por los datos en el

A largo plazo 5°C ± 3°C 12 meses

Acelerado 25°C ± 2°C/60% HR ± 5% HR 6 meses

Si se produce un cambio significativo entre 3 y 6 meses de prueba en la condición de almacenamiento acelerado, el

2.1.7.3. Sustancias farmacológicas destinadas al almacenamiento en un congelador.

Estudiar Condición de almacenamiento Período mínimo cubierto por los datos en el

A largo plazo ­ 20°C ± 5°C 12 meses

Pruebas de estabilidad de nuevos fármacos y productos

2.1.7.4. Sustancias farmacológicas destinadas al almacenamiento por debajo de ­20°C

2.1.8. Compromiso de estabilidad

A largo plazo 20°C ± 5°C 12 meses

2.1.7.4. Sustancias farmacológicas destinadas al almacenamiento por debajo de 20°C

A largo plazo 20°C ± 5°C 12 meses

2.2.7.6. Productos farmacéuticos destinados al almacenamiento por debajo de 20°C