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VACUNAS
Verónica Seija
Alvaro Quintana
Felipe Schelotto
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infecciones, de hospitalizaciones y de días de ! Antígeno que induce una respuesta inmune
internación. protectora (inmunógeno) contra cierta
En todos los casos la inmunidad conferida es enfermedad.
de corta duración y puede ser de utilidad para ! Fluido de suspensión
personas no inmunizadas frente a un contacto ! Preservantes para evitar la contaminación
infectante. bacteriana o estabilizar el antígeno
INMUNIZACION ACTIVA: ! Adyuvantes (en algunos casos) encargados de
La inmunización activa se logra mediante la amplificar el efecto inmunogénico.
administración de un antígeno adecuado Las vacunas además de proteger de manera
(inmunógeno) capaz de estimular la inmunidad individual, generan una protección de grupo o
especifica para producir una respuesta protectora. comunitaria que sirve para:
Se caracteriza por producir una protección eficaz, -Romper la cadena de transmisión, ya que
de duración apreciable pero variable según el obtiene resultados superiores a la suma de los
inmunógeno utilizado, y que además es reactivada estados inmunes individuales
rápidamente frente a una exposición al -Proteger a la comunidad de la presentación de
inmunógeno o al agente infectante. De esta epidemias específicas
manera se logra una respuesta rápida y efectiva La inmunidad colectiva adquirida por vacunas
frente a la infección. y su efecto epidemiológico, depende de la tasa de
Llamamos vacunación a la exposición protección conseguida en los vacunados, de las
intencional de un individuo o grupo de individuos tasas de cobertura nacional o el porcentaje de
a un inmunógeno capaz de inducir una respuesta vacunados entre la población, y de la
inmune análoga a la generada por la infección transmisibilidad o infectividad de los
natural pero sin producir enfermedad. microorganismos involucrados. Con tasas de
Para inmunizar activamente a un individuo cobertura parciales se puede reducir el riesgo
frente a un agente debemos elegir el inmunógeno epidémico para algunas enfermedades, o inclusive
adecuado a administrar. Para ello debemos: lograr su control.
1. Conocer al agente infeccioso y sus CLASIFICACION DE LAS VACUNAS
productos Arbitrariamente se puede dividir las vacunas
2. Conocer sus mecanismos patogénicos en bacterianas y virales, de acuerdo al tipo de
3. Determinar cual o cuales son los agente contra el cual nos protege.
determinantes antigénicos que confieren una Se pueden clasificar de acuerdo a su
respuesta protectora composición en: vacunas a gérmenes atenuados,
4. Determinar tipo y localización de la gérmenes enteros inactivados, subunidades
respuesta protectora. proteicas, toxoides, vacunas peptídicas,
5. Desarrollar una vacuna segura y efectiva conjugadas, recombinantes genéticas y otras (ver
6. Determinar las indicaciones de la cuadro 1). En el resto del capítulo iremos viendo
vacunación para lo cual debemos contar con ejemplos de cada una de ellas.
información epidemiológica y si es posible Las vacunas pueden estar constituidas por un
serológica de la población a ser vacunada solo inmunógeno o pueden ser combinadas
7. Determinar la oportunidad y el número cuando contienen múltiples antígenos activos para
de dosis a administrar de manera de lograr niveles prevenir más de una enfermedad infecciosa
adecuados de protección durante un tiempo (pentavalente, DTP, SPR). También pueden
apropiado. Para esto es necesario conocer la consistir en una combinación de componentes
naturaleza de la respuesta inmune inducida. activos para la prevención de enfermedades
VACUNAS causadas por múltiples serotipos o cepas de una
Una vacuna es un material originario de un sola especie patógena (VOP, vacuna
microorganismo o producido sintéticamente que neumocócica). La vacuna puede venir ya
es capaz de inducir una resistencia de tipo combinada o para ser combinada por el vacunador
inmunológico a la enfermedad. Existe una gran antes de administrarla.
variedad de preparados inmunogénicos llamados Se pueden también clasificar de acuerdo a las
vacunas, que se utilizan con mayor o menor éxito estrategias epidemiológicas de su uso: así
en la prevención de las enfermedades infecciosas. tenemos, por un lado, las vacunas que
Están constituidas por: administradas sistemáticamente a toda la
población, (en general población infantil), han
mostrado eficacia vacunal, protección individual y
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efecto colectivo, y por otro lado están las vacunas original. Si el microorganismo no es capaz de
cuyo objetivo es la protección del individuo o los crecer fuera del huésped, la atenuación es
grupos en situaciones especiales. imposible por este método.
Dentro del primer grupo se encuentran las La atenuación ha sido un procedimiento "a
vacunas utilizadas en el certificado de vacunación ciegas” durante el cual se va probando la
del M.S.P.: pentavalente(toxoides de tétanos y virulencia en algún modelo animal. Actualmente
difteria, la vacuna a células totales contra este procedimiento se lleva a cabo en forma más
Pertussis, vacuna conjugada contra Haemophilus racional. Por ejemplo, se han logrado mutantes de
influenzae tipo b, vacuna contra hepatitis B), la virus sincicial respiratorio capaces de crecer a
vacuna triple viral (contra sarampión, rubéola, 33ºC (temperatura de la nariz) pero incapaces de
parotiditis), crecer a 37ºC (temperatura del tracto respiratorio
vacuna contra la varicela, la vacuna inferior). Estas cepas sensibles a la temperatura se
antipoliomielítica oral y BCG. multiplican en la nariz donde generan respuesta
Dentro del segundo grupo se encuentran una inmunitaria pero son incapaces de invadir el
serie de vacunas que se utilizan en grupos y aparato respiratorio inferior.
poblaciones en circunstancias particulares Otra forma de atenuar es realizando manejo
(inmunocomprometidos, viajes a zonas de riesgo, genético, por ejemplo removiendo o modificando
epidemia y otras). Como ejemplos tenemos a las algún gen de virulencia. En el caso de Herpes
vacunas contra hepatitis A, rabia e influenza, simplex virus se ha removido el gen que codifica
antimeningocóccica, antineumocóccica y otras. para la glicoproteína H (esencial para la
CONCEPTO DE ATENUACION maduración). Esta cepa modificada produce
Se llama atenuación a la reducción de la infecciones abortivas pero es capaz de despertar
patogenicidad de un microorganismo para repuesta inmune.
determinado huésped, a menudo como resultado La infección por una vacuna atenuada recuerda
del crecimiento continuo de un germen en un a la natural y despierta inmunidad de tipo humoral
huésped artificial o en un sistema de cultivo. Para y celular. La inmunidad es en general duradera y
el caso de los virus, generalmente se utilizan dependiendo de la vía de administración puede
cultivos celulares o huevos embrionados y en el imitar la respuesta inmune normal frente al agente
caso de bacterias se utilizan medios de cultivo infeccioso. Pero este tipo de vacunas presenta dos
artificial. tipos de problemas potenciales:
Es un proceso empírico, que depende de la 1-el tipo de virus usado puede ser peligroso
posibilidad de que a través de múltiples pasajes para inmunodeprimidos o embarazadas
por un sistema artificial se seleccionen mutantes 2-la posibilidad que el virus revierta a la forma
mejor adaptadas a este sistema que al huésped virulenta (muy raro)
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CONTRAINDICACIONES A LA mueren de sarampión alrededor de un millón de
INMUNIZACION niños por año y muchos quedan con secuelas
Ninguna vacuna es completamente segura. Se permanentes de la infección, en su mayoría en
presentan reacciones adversas de grado variable países en desarrollo.
de acuerdo a la vacuna en cuestión. Las Puede matar entre el 10 al 20% de las personas
contraindicaciones para la inmunización son pocas que contraen la enfermedad. Treinta por ciento de
y se detallan en la Tabla 2. En la Tabla 3 se los casos presentan complicaciones: otitis media,
resumen algunas condiciones que no son larigotraqueobronquitis, neumonía o encefalitis.
contraindicaciones para la inmunización. La vacuna en uso actualmente esta constituída
por virus vivos, atenuados por múltiples pasajes
CONTRAINDICACIONES PARA LA por huevos embrionados. Está disponible en forma
INMUNIZACION monovalente así como combinada con otras
PARA TODAS LAS VACUNAS vacunas formando la llamada triple viral
∗ Enfermedad febril aguda importante (diferir (sarampión, rubéola, parotiditis).
la vacunación) Se recomienda la administración de una dosis
∗ Reacciones serias a la primer dosis o a algún de la vacuna triple viral, alrededor del año de vida
constituyente de la vacuna (12-15 meses) y otra al ingreso escolar (4-6 años).
PARA VACUNAS VIVAS En nuestro país esta vacuna se administra, dentro
∗ Embarazo del esquema de vacunación, a los 12 meses y a los
5 años. No presenta efectos adversos importantes.
∗ Inmunodepresión
Las contraindicaciones para recibir esta
Tabla 2
vacuna son: anafilaxia al huevo, alergia a la
neomicina, alteraciones en la inmunidad y
CONDICIONES QUE NO SON embarazo. Las personas infectadas con HIV se
CONTRAINDICACION PARA LA pueden vacunar en forma segura, siempre que no
INMUNIZACION tengan una inmunodepresión severa.
∗ Historia de alergia Vacuna contra la rubéola
∗ Historia de epilepsia La rubéola es una enfermedad habitualmente
∗ Sintomatología respiratoria leve al momento leve, más conocida por sus secuelas que por la
de la inmunización infección en sí. Suele causar fiebre moderada, un
∗ Reacción adversa a otra vacuna exantema que dura tres días y se propaga de la
∗ Pretérmino cabeza a los pies, y linfadenopatía. El interés
∗ Tratamiento antibiótico al momento de la mayor en desarrollar una vacuna contra esta
inmunización enfermedad fue el de prevenir las consecuencias
Tabla 3 devastadoras de la infección congénita. No fue
sino hasta los años sesenta, con la pandemia de
VACUNAS VIRALES rubéola de 1962 a 1965, que el mundo tomó plena
Vacuna contra el sarampión conciencia del daño que podía ocasionar la
El sarampión es una enfermedad altamente rubéola. Entre 1964 y 1965 se produjeron
contagiosa que produce un cuadro clínico alrededor de doce millones y medio de casos de
caracterizado por fiebre, sintomatología rubéola adquirida en USA. En cuanto a las
respiratoria, conjuntivitis y exantema. consecuencias de la infección durante el
Esta producido por el virus del sarampión que embarazo, se notificaron más de 11.000 abortos y
pertenece a la familia Paramyxoviridae, género nacieron aproximadamente 20.000 niños con
Morbillivirus. Síndrome de Rubéola Adquirida (SRC), de los
Antes del descubrimiento de la vacuna cuales 2.100 murieron durante el período
antisarampionosa en los años sesenta, el neonatal. De los niños con SRC, casi 12.000
sarampión causaba alrededor de 135 millones de tenían sordera, 3.580 eran ciegos y 1.800
casos y la muerte de siete a ocho millones de presentaban retraso mental. La epidemia también
niños por año en todo el mundo. tuvo repercusiones económicas, y se calcula que
Esta enfermedad continúa siendo la principal en ese país costó más de US$ 800 millones. El
causa de muerte entre las enfermedades resultado de todo eso fue el reconocimiento de la
inmunoprevenibles de la infancia y afecta en gran importancia del SRC.
medida a niños malnutridos o que viven en zonas La vacuna que ahora se usa en todo el mundo
urbanas en condiciones de hacinamiento. Todavía se elabora con virus vivo atenuado de rubéola (
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RA 27/3). Fue obtenida por el Dr. Stanley A. Los efectos adversos, indicaciones y
Plotkin entre 1965 y 1967 en el Instituto Wistar de contraindicaciones son las ya comentadas para la
Estados Unidos. Esta vacuna induce inmunidad al triple viral.
imitar la infección natural por el virus de la Vacunas antipoliomielíticas
rubéola. El virus se atenúa pasándolo entre 25 y La poliomielitis es una enfermedad que puede
30 veces por cultivo tisular. La viremia y la cursar asintomática o producir una meningitis
excreción faríngea resultantes son de una aséptica y/o una parálisis fláccida asimétrica.
magnitud mucho menor que las ocasionadas por la Comienza con una infección a nivel de faringe e
infección natural y no son transmisibles. La intestino que puede pasar desapercibida o
vacuna contra la rubéola induce respuestas de paucisintomática pero que se puede diseminar por
anticuerpos IgM e IgG. La presencia prolongada vía hematógena para producir las formas más
de anticuerpos IgG elimina la posibilidad de una graves.
viremia tras la exposición subsiguiente al virus de La inmunidad contra esta enfermedad se logra
la rubéola en circulación. Al inducir la secreción de dos maneras:
de IgA para bloquear la replicación en la mucosa 1. Por inmunización
nasofaríngea, la vacuna protege al organismo 2. Luego de la infección natural
contra la reinfección. Más del 95% de las personas La infección por poliovirus otorga inmunidad
vacunadas presentan seroconversión. Esta vacuna de por vida pero sólo contra el tipo de poliovirus
es muy eficaz, y se cree que confiere inmunidad causal (tipo 1, 2 o 3).
de por vida. Desde el año 1991, América está libre de la
La vacuna contra la rubéola es habitualmente enfermedad paralítica causada por virus salvaje.
inocua. El virus de la vacuna por lo general no es Continúa siendo endémica en muchos países de
transmisible. Las reacciones adversas a la vacuna Africa central y el sudeste asiático. La OMS ha
rara vez son graves y generalmente se resuelven establecido como objetivo la erradicación de esta
espontáneamente. Sin embargo, está enfermedad para el año 2000.
contraindicada la inmunización de la embarazada Existen dos tipos de vacunas contra poliovirus:
y conviene diferir la del hijo con quien mantiene ∗ Vacuna oral viva atenuada (OPV)
estrecho contacto. desarrollada por el Dr.Albert Sabin en
Esta vacuna se encuentra en forma 1961
monovalente pero se administra, principalmente, ∗ Vacuna inactivada (IPV) desarrollada por
combinada con la vacuna contra el sarampión y la el Dr.Jonas Salk en 1955.
parotiditis (triple viral). Las reacciones adversas Ambas vacunas son altamente efectivas
más comunes al componente de la vacuna contra (eficacia del 90 a 100%) contra los 3 tipos de
la rubéola son síntomas de las articulaciones. poliovirus, pero existen diferencias significativas
Las indicaciones para la vacunación son las entre las dos (ver Tabla 4).
mismas que para la triple viral. La vacunación del Vacuna oral contra poliovirus
adulto está indicada para el personal de salud y Esta vacuna genera una respuesta de
mujeres en edad fértil que no tengan pruebas anticuerpos en sangre contra los 3 tipos de
aceptables de inmunidad y no estén embarazadas. poliovirus. En el curso de la infección esto protege
Las contraindicaciones generales son las mismas contra la posibilidad de diseminación del virus al
que para la triple viral. sistema nervioso. Pero esta vacuna, que se
Vacuna contra la parotiditis administra por vía oral, también produce una
La parotidits o paperas es una infección viral inmunidad de tipo local a nivel de la mucosa
aguda y contagiosa, causada por un miembro de la intestinal. Estos anticuerpos secretorios limitan la
familia Paramyxoviridae. Está caracterizada por multiplicación de los virus salvajes a nivel
un agrandamiento doloroso de las glándulas intestinal. Por esta razón esta vacuna frena
salivares, comúnmente las parótidas. rápidamente la transmisión persona a persona de
Desde 1967, se cuenta con una vacuna viva los virus salvajes y se ha utilizado en brotes de
atenuada por múltiples pasajes por huevos polio aún en países que, habitualmente, solo
embrionados (cepa Jerryl-Lynn). Induce utilizan vacuna inactivada (Países Bajos, 1992).
seroconversión en cerca del 97% de los niños y en El inconveniente de esta vacuna es la
el 93% de los adultos. Está disponible en forma posibilidad de desarrollar polio vacunal, tanto en
monovalente así como formando parte de la triple el vacunado como en sus contactos. Este riesgo es
viral. sumamente bajo, cerca de 1 caso cada 3 millones
de dosis pero es mayor luego de la primera dosis
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que de las demás. Por esta razón, en países donde humoral, por lo tanto previene la diseminación de
el riesgo de polio causada por virus salvaje ha la infección al sistema nervioso. Sin embargo la
desaparecido, se está considerando un esquema de inmunidad local que induce es muy baja y por
vacunación combinado utilizando IPV en las dos tanto otorga protección individual contra la
primeras dosis (que no conlleva riesgo de parálisis pero no previene eficazmente la
enfermedad por virus vacunal) y OPV en las diseminación de los virus salvajes. Esta vacuna
siguientes. esta recomendada para la población
Vacuna inactivada contra poliovirus inmunocomprometida.
Es una vacuna obtenida por inactivación del
virus con formaldehido. Otorga inmunidad de tipo
OPV IPV
Ventajas ∗ No requiere equipo de inyección ni ∗ No tiene riesgo de desarrollar
personal entrenado infección por polio vacunal
∗ Barata
Desventajas ∗ Puede causar parálisis en el vacunado ∗ Escasa inmunidad local
o contacto cercano ∗ Riesgo de circulación de cepas
salvajes
∗ Costosa
∗ Requiere personal entrenado y equipo
de inyección.
Tabla 4
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reciban una dosis de vacuna Hib y, si es necesario, En la misma línea se han desarrollado vacunas
vuelvan a ser vacunadas en cualquier momento. experimentales para la prevención de la Shigelosis
Desde que se comenzó su uso, en nuestro país, utilizando:
las enfermedades invasivas causadas por 1. cepas mutantes estreptomicina
H.influenzae tipo b han casi desaparecido. dependientes de Shigella que han perdido
En extensos ensayos llevados a cabo en la habilidad de atravesar la mucosa
Finlandia, Estados Unidos y el Reino Unido, así 2. híbridos de E.coli y Shigella que llegan a la
como con su uso en los programas de vacunación lámina propia pero no se multiplican.
de rutina de los países desarrollados, Ninguna de estas ha sido aceptable por su
se ha comprobado la inocuidad de las vacunas potencial patógeno o por su baja eficacia. Más
conjugadas contra Hib. promisorio parece ser el uso de una cepa de
No se han reportado efectos indeseables serios. Salmonella tiphy T y 21a a la cual se le transfiere el
Por lo general, las reacciones adversas a las plásmido que codifica el antígeno 1 de Shigella
vacunas conjugadas contra Hib son raras. Se han sonnei. Esta cepa administrada oralmente al ratón
notificado reacciones tales como hinchazón, confiere inmunidad contra S.tiphy y contra Shigella
enrojecimiento y dolor en 5% a 30% de las sonnei.
personas vacunadas, que generalmente se En el caso de Escherichia coli enterotoxigénico
resuelven en el plazo de 12 a 24 horas. Las se han realizado numerosos intentos de preparación
reacciones sistémicas, como de vacunas con fragmentos no tóxicos de sus
fiebre e irritabilidad, son poco comunes. Tras toxinas, como la fracción B de la toxina termolábil
la administración simultánea o concurrente de la (la toxina termoestable es un pobre inmunógeno).
vacuna Hib con otras vacunas de la infancia, las Un mejor conocimiento de su mecanismo
reacciones son similares a las que causa cada patogénico ha mostrado colonización de la mucosa
vacuna por separado por este agente es un paso previo indispensable para
VACUNAS EXPERIMENTALES la producción de toxinas, y que estas mediada por
La administración de vacunas por gérmenes unas estructuras de la superficie bacteriana llamadas
vivos atenuados a través de la vía natural de la ADHESINAS o FIMBRIAS o factores de
infección tiene el fundamento teórico y la colonización. Para las cepas humanas por ejemplo
comprobación práctica en la importancia que las se han identificado el CFA I, CFA II y el factor de
defensas locales en la puerta de entrada de la colonización E8775, entre otros. Son estructuras
infección (mediadas fundamentalmente por la IgA) proteicas antigénicas con especificidad serológica
en la defensa contra las infecciones que se que se adhieren a receptores específicos de la
generalizan secundariamente o en aquellas que por membrana celular de la mucosa.
ejercer una acción local sin atravesar las barreras Estos factores están codificados en plásmidos
primarias y por lo tanto hacen que la respuesta transferibles. Técnicas de ingeniería genética podrán
inmune sistemática no tenga o tenga poca proveer de mutantes de E.coli productores de
efectividad sobre la prevención de la enfermedad. anticuerpos neutralizantes secretores en las
Especial interés se ha volcado sobre patógenos membranas mucosas. También pueden teóricamente
entéricos donde aún no se dispone en la mayoría de usarse como vehículos de plásmido que codifica
los casos de vacunas efectivas. estos factores la mutante de Salmonella tiphy T y
En el caso de la fiebre tifoidea se ha logrado 21a.
preparar una vacuna con gérmenes vivos para PERSPECTIVAS FUTURAS DE LA
administración oral. Está constituida por una VACUNACION
mutante gal-E (ha perdido el gen de la enzima UDP Se estan perfeccionando nuevas tipos de
galactosa epimerasa) de la cepa Vi negativa T y 2, vacunas obtenidas por técnicas de biologia
esta mutante se ha denominado T y 21a. Es una molecular. Es posible crear nuevas vacunas vivas
vacuna estable, segura, puede conservarse en forma mediante mutaciones inducidas por tecnicas de
liofilizada y se reconstituye en buffer de sacarosa ingenieria genetica, como ya hemos visto.
fosfato. La cepa vacunal puede ser aislada en el día Los genes de agentes infecciosos que no se
siguiente a la administración de la vacuna. Se pueden atenuar adecuadamente, podrían insertarse
administra por vía oral en dosis de 1010-1011 en virus inocuos (ej: vaccinia) para obtener
microorganismos en 5 a 8 dosis administrada por vacunas de virus híbridos. Esta estrategia
vía oral. Se han hecho pruebas sobre poblaciones prometedora permite el desarrollo de una vacuna
humanas mostrando una eficacia del 85 %. polivalente contra muchos agentes infecciosos en
un solo vector seguro, barato y relativamente
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estable. Tras la administración, el virus híbrido deseados, el potencial oncogénico que pueda tener
expresa los antígenos insertados e inicia una el ADN plasmídico, la generación de respuesta
respuesta inmune contra ellos. inmune anti ADN, y el hecho de no tener seguridad
Se estan perfeccionando, también, vacunas a de lo que puede pasar con el ADN que no logra
subunidades basadas en técnicas de ingeniería ingresar al tejido blanco.
genética, mediante clonación de genes ESQUEMA DE VACUNACION
codificadores de proteínas inmunogénicas en Para decidir cómo realizar una inmunización
vectores bacterianos o eucariotos. contra una enfermedad específica y especialmente
No podemos dejar de mencionar un nuevo en qué momento y sobre qué población se va a
encare de inmunización, aun en estado de realizar, es necesario tener en cuenta la
experimentación, las vacunas de ADN. Estas epidemiología de la enfermedad y el grado de
consisten en administrar una molécula de ácido respuesta del huésped a la administración de la
nucleico que contiene uno o varios genes para vacuna. Es importante considerar los resultados de
proteínas específicas del virus. Estas moléculas se los trabajos de campo realizados con las vacunas
obtienen mediante recombinación de un plásmido disponibles a los efectos de determinar su
con genes virales estructurales. El hecho de efectividad teórica y su conveniencia. Deberá
producirse en plásmidos permite una producción a conocerse la incidencia y el rango de morbilidad y
gran escala de estas moléculas, a través de la letalidad que tiene la enfermedad, la distribución
multiplicación bacteriana. Una vez el ADN etárea y las variaciones estacionales, determinando
purificado es administrado, será capaz de cuál es la población de riesgo.
introducirse en las células eucariotas de un tejido Es preciso conocer bien el comportamiento
blanco. Una vez dentro será capaz, a través de un patogénico del germen causal y el nivel de
proceso de replicación normal, de expresar en la protección que genera la vacuna. Se deberán valorar
superficie proteínas especificas del virus. Estos también los beneficios que puede dar la vacunación
antígenos virales se expresan asociados a las comparando la gravedad del cuadro clínico de la
moléculas tipo I del complejo mayor de infección natural o sus complicaciones con los
histocompatibilidad, similar al proceso de efectos colaterales de la vacuna.
presentación del antígeno de las vacunas a virus La Organización Mundial de la Salud en el
vivos atenuados. Este tipo de interacción estimula marco de los objetivos Salud para todos en el año
una respuesta inmune citotóxica eficaz, y ha sido el 2000 ha organizado y fomentado la aplicación de un
encare utilizado en la investigación de una vacuna programa ampliado de inmunización (PAI). Abarca
efectiva y segura contra el Virus de la prevención de 6 enfermedades prevenibles por
Inmunodeficiencia Humana. vacunación: TBC, Difteria, Tétanos, Pertussis,
Los problemas de seguridad que plantean estas Poliomelitis y Sarampión.
vacunas incluyen la posibilidad de que el ácido El programa abarca todos los procedimientos de
nucleico sea captado por tejidos diferentes a los producción, control y distribución de estas vacunas.
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