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Otros antibióticos

Waldo H. Belloso
Trimetoprima -
sulfametoxazol
► Sulfas: primeros agentes quimioterápicos
empleados sistémicamente.
► + Trimetoprima: acción sinérgica sobre S.
aureus, Str viridans y pyogenes, E. coli,
Salmonella, Shiella, Proteus spp, Serratia,
algunas cepas de Klebsiella, Nocardia
(relación 1 TM/20 S)
► Resistencia: Dihidrofolato reductasa alterada
(plásmido)
► V ½: Aprox 10 hs ambas. Distribución
generalizada
► 160/800 mg en formulación
TMS – Mecanismo de acción
Pteridina + PABA

SULFONAMIDA
S

Acido
dihidropteroico
GLUTAMATO

Acido dihidrofólico

NADPH
TRIMETOPRIM
NADP A

Acido
Tetrahidrofólico
TMS – Ef. Adversos e
indicaciones
► Ef.adversos: No produce deficiencia
de folatos en dosis habituales
► 75% piel, náuseas y vómitos.
Hematológicos: anemia (aplástica,
macrocítica o hemolítica)
► Indicaciones: ITU, infecciones
respiratorias, diarrea aguda,
Pneumocystosis, alternativa para
brucelosis, Whipple, S. maltophilia,
Wegener
Tetraciclinas
► Derivados naturales o semisintéticos
► Doxiciclina - Minociclina
► Amplio espectro: Cocos + aeróbicos (Neumo,
65% Staph, 50% pyogenes), Bacilos: H.
influenzae y ducreyi, Chlamydia, Mycoplasma,
Legionella, rickettsias, plasmodios.

► Inhibición de síntesis proteica (30S),


bloqueando la unión del aminoacil-ARNt con
sitio aceptor (locus A)
► Resistencia cruzada. Mec: Menor acumulación
(impermeabilidad o eflujo), proteinas de
protección ribosomal o inactivación
enzimática
Tetraciclinas – Mec. de
resistencia
Tetraciclinas - Interacciones
Tetraciclinas – Efectos
adversos
Tetraciclinas - Indicaciones
► Infecciones por Chlamydia (Neumonía,
tracoma, uretritis inespecífica, EPI,
epididimitis, LGV, sífilis en alérgicos a
P)
► Infecciones por Mycoplasma,
Legionella, rickettsias, brucella, Vibrio
cholerae, bartonella.
► Neumonía: >85% neumo sensible +
haemophilus, y gérmenes atípicos.
► Mino: Alternativa para SAMR
TIGECICLINA
► Derivado de tetraciclinas, similar a minociclina
► Unión a 30S bloqueando la entrada del aminoacil-transfer
RNA al sitio aceptor
► Las gliciclicinas resisten dos mecanismos genéticos de
resistencia a tetraciclinas: eflujo específico (p.ej tet-A) y
protección ribosomal (tet-M)
► Util frente a Gram + (EVR,SAMR) y Gram – aerobios y
frente a anaerobios y gérmenes “atípicos”
► Muy pobre actividad frente a P. aeruginosa (bombas
inespecíficas de eflujo RND), Proteus, Providencia y
Morganella. Posibilidad de R en Klebsiella
► Sinergismo con gentamicina frente a SAMR y EVR, y con
Genta o Vanco frente a EVR
TIGECICLINA

► 50-100 mg IV cada 12 hs
► CIM90: 2μg/ml
► V1/2: 37 hs

► Ef adversos principales: Gastrointestinales


(náuseas, vómitos, diarrea), mejoran al tomarla
junto con las comidas; cefaleas; insomnio
Cloranfenicol
► Antibióticode amplio espectro generalmente
bacteriostático, muy liposoluble y tóxico
► Salmonella, H. influenzae, neumo y meningo,
anaerobios, clamidias, bartonelas, etc.

► Tox. Neurológica: neuritis óptica,


mononeuritis, cefaleas, depresión
► Tox. Hematológica: mielosupresión tóxica (alt.
síntesis proteica mitocondrial) y anemia
aplástica idiosincrática. Predisposición a
leucemias, síndrome gris, hemorragias por
alteración de la síntesis de Vitamina K
► Antagoniza la actividad de ß-lactámicos y AG
► Inhibe isoenzimas de CYP-450
Macrólidos
Macrólidos
► Anillolactónico macrocíclico unido por
enlace glucosídico a desoxiazúcares
aminados
► Bacteriostáticos generalmente, en ocasiones
bactericidas según el microorganismo y tipo
de inóculo. Inhibición subunidad 50S

► Acción fundamental sobre cocos + (neumo,


listeria, leve sobre enterococo y Staph,
Pyogenes R-creciente). Act. variable sobre
Haemophilus. Actividad importante sobre
atípicos, H. pylori, bordetella, treponema,
toxoplasma gondii, M. avium
Macrólidos - Interacciones
Marólidos – Mec. resistencia
► Disminución permeabilidad (principalmente
enterobacterias)
► Modificación ribosomal mediada por
metilasas que reduce la fijación del fármaco
► Mutación cromosómica de 50S (Gram +,
campylobacter)
► Hidrólisis del anillo lactónico por esterasas o
fosforilasas (enterobacterias)
► Expulsión del macrólido al exterior por
bombas de eflujo (Strep pyogenes,
pneumoniae, Staph)
Macrólidos - Farmacocinética
►F limitada: 25-50%
► Muy liposolubles (Vd > 40 L) Altas
concentraciones intracelulares. Bajas
concentraciones plasmáticas, liq
sinovial y LCR.

► SalvoAzitromicina (vía biliar),


eliminación por CYP3A4 (Alcaloides
ergot, BDZ, carbamacepina, estatinas,
ciclosporina, antiarrítmicos, etc.)
DIRITROMICINA
► Act. Antibacteriana (Similar a eritromicina)
Cocos +: Neumo, Str. viridans, S. aureus, y coag
neg.
Bac -: Muy escasa actividad. Incluso H.
influenzae
Otros: Moraxella, Chlamydia, Mycoplasma,
Legionella
Micobacterias: avium, fortuitum, chelonae (in
vitro)

► Eficacia
NAC (~comparable a eritromicina)
EPOC reagudización (~claritromicina)
DIRITROMICINA
► Farmacocinética
Prodroga - eritromicilamina, Mejor
absorción con alimentos. T max: 4-5 hs
V1/2:30-44 hs.
Sin interacciones P450 relevantes
► Dosis: 500 mg /día VO
► Efectos adversos
GI (10%) Náuseas, dolor, diarrea, vómitos
Rash, urticaria, prurito, Rinitis, faringitis
Cefalea, insomnio
>transaminasas, FAL, creatinina
CLARITROMICINA
► Act.
antibacteriana
SAMS, Str.pyogenes, Neumo sensible
(corresistencia P)
H. influenzae sensible (+14 OH, EPA)
M.catarrhalis sensible
Otros: Legionella, Chlamydia, Mycoplasma,
Mycobacterium avium, Cryptosporydium.
(Bactericida: H. infl, Moraxella, neumo)

► Resistencia: Metilasas (plasmidiales). Alta


resistencia cruzada
CLARITROMICINA
► Farmacocinética
Biodisp:55% (± alimentos) 1er paso: 14-OH
C pl <2µg/ml (Bronquial 3/1, Oído 8/1,
Amígdala 331/1, Intracelular
29/1)
V1/2:3-4 hs (Requiere ajuste <30ml min)
► Dosis: 250-500 mg c/12 hs VO
► Interacciones (CYP3A4):teofilina,
ciclosporina, carbamazepina, ACO,
terfenadina, astemizol, cisapride.
Rifampicina y rifabutina Ritonavir
CLARITROMICINA
► Efectos adversos:
3%: náuseas, diarrea, alt. Gusto
2%: dispepsia, cefaleas
Hipersensibilidad / (>mortalidad con dosis
>1g?).
► Eficacia:
Bronquitis aguda:~azitro, cefixima, cefurox
EPOC:~diritro, azitro,ampi, cefixima
NAC:~eritro, azitro, roxi, cefixima
Otitis, sinusitis, faringitis:~eritro, azitro, roxi,
amoxi, amoxiclav, ams.
AZITROMICINA
► Act. Antibacteriana.
Cocos +: <act. que eritro (Neumo, S.aureus)
Inactivo frente a enterococo
Inactivo frente a anaerobios
Bac -: >act. E. coli, Salmonella, Shigella,
Yersinia,
Campylobacter
>act. frente a H. influenzae
(bactericida)
► Otros: Gono, ureaplasma, moraxella,
Mycoplasma, Chlamydia, Legionella, MAC,
toxoplasma
AZITROMICINA
► Farmacocinética
Biodisp: 37% (50% reducción con alimentos).
Pico 2hs: 0.4 µg/ml. Pico tisular 48 hs (10-
100/1 pl)
Excreción biliar / Oxidación por P450 / V1/2:
40-70 hs
► Efectos adversos
GI: diarrea 3,6%, náuseas 2,6%, dolor abd
2,5%, cefaleas, > transaminasas
► Eficacia
Alternativa: Faringitis, OMA, sinusitis,
bronquitis aguda, MAC, ETS
Macrólidos – Efectos
adversos
► No muy importantes
► Más frecuentes: GI (aumento del
peristaltismo)
► Otras: cefaleas, vértigo, hipoacusia,
aumento de transaminasas,
reacciones alérgicas en 0,5% pac.
(urticaria, fiebre, eosinofilia).
Prolongación del intervalo QT
Macrólidos - Indicaciones

► Pocas indicaciones de elección.


Alternativa a ß-lactámicos en
pacientes alérgicos
► Neumonías atípicas (Chlamydia,
Mycoplasma pneumoniae, Legionella),
difteria, tos convulsa (Pertussis),
uretritis no gonocóccica, H. Pylori.
► Azitro en ETS
► Claritro en profilaxis y tratamiento de
MAC
KETOLIDOS
► Telitromicina y ABT773
► Derivados de metileritromicina
► Acción concentración dependiente (ABC>CIM)
► Activos frente a Str. pneumoniae R a peni y eritro.
► > actividad que eritro frente a estreptococos (incluso
neumo R), rodococcus, leuconostoc y difteroides.
► Sin actividad sobre enterococo y Staph resistentes a
macrólidos
► > actividad sobre atípicas y anaerobios.
► Actividad borderline sobre H. influenzae
► Utilidad clínica aun no definida.
KETOLIDOS
► Telitromicina: una dosis 800 mg/día

► Efecto similar a comparadores frente a infecciones


respiratorias
► NAC: 5-10 días eficacia similar a amoxi, claritro y
trovafloxacina (incluso con bacteriemia)
► Sinusitis aguda: 5 días eficacia similar a Amoxiclav
o cefuroxima
► Exacerbación de bronquitis crónica: 5 días eficacia
similar a Amoxiclav
Clindamicina

► Unión a la subunidad 50S e inhibición de la


formación de la cadena peptídica.
► Mecanismos de resistencia similares a
macrólidos, excepto bombas de eflujo
► Actividad: Cocos + (Staph, neumo,
pyogenes), anaerobios (incluyendo
Clostridium y bacteroides), Actinomyces,
leptospira, Plasmodium falciparum,
Pneumocystis jiroveci y Toxoplasma gondii
► F >90%, amplia distribución, metabolismo
hepático, V1/2 3 hs
Clindamicina – Efectos adversos
e indicaciones
► En general bien tolerado
► Ef adversos: GI – diarrea (8%),
ocasionalmente Colitis pseudomembranosa
por selección de C. difficile.
► Otras: tromboflebitis, reacciones alérgicas,
elevación de transaminasas. Hipotensión y
arritmias luego de la inyección IV rápida.
► Ocasionalmente: bloqueo neuromuscular
► Infecciones por anaerobios y por S. aureus,
toxoplasmosis y alternativa en
Pneumocystis
Metronidazol

► 5-Nitroimidazólico activo frente a bacterias


anaeróbicas y protozoarios (T. vaginalis, E.
histolytica, G. lamblia).
► Nitrorreductasa y ferredoxinas generan
compuestos intermedios reducidos que se
oxidan en productos citotóxicos que
provocan la destrucción celular, por
inhibición de la síntesis de ADN
► Absorción completa, distribución
generalizada, escasa unión a P y
metabolismo hepático. V ½ 8 hs. Se excreta
por orina y heces
Metronidazol

► Ef,adversos: frecuentemente cefaleas,


náuseas, sequedad de boca, sabor metálico.
Vómitos, diarrea. SNC: parestesias, vértigo,
incoordinación, ataxia y convulsiones.
Neuropatía periférica. Alergias. Ef.
disulfirámico, pot. teratogénico.

► Indicaciones: Trichomoniasis, amebiasis,


giardiasis, C. difficile, infecciones por
anaerobios (clostridios, bacteroides,
Fusobacterium, cocos +)
GLUCOPEPTIDOS
VANCOMICINA
► Bactericida. Actúa sobre la pared
bacteriana (complejo con precursor D-
Ala, D-Ala). Altera la síntesis de ARN,
altera permeabilidad de mb. EPA aprox
2 hs.
► Acción bactericida tiempo dependiente
► Acción sobre Cocos + (aer / anaer)
► Resistencia: Enterococo (precursor de
mb con terminación D-Ala D-lactato),
VANCOMICINA
► Administ. Parenteral (lenta)
► Distribución no generalizada
► Eliminación por FG . V1/2: 6-8 hs
Ajuste en IRC. Conc. plasmáticas 10-
40 μg/ml
► Ef adversos:
Infusión: “sind. Hombre rojo”,
flebitis
hipotensión, rash
cutáneo
GLUCOPEPTIDOS
TEICOPLANINA
► Acción similar a vancomicina
► Mayor penetración tisular. Mayor
hidrosolubilidad a pH fisiológico.
Administración IM o IV
► Vida media 40-130 hs
► Espectro similar: S. epidermidis, y S.
haemolyticus parcialmente resistentes
ORITAVANCINA
• Glucopéptido semisintético activo frente a cocos +
(incluyendo ERV)
• Inhibe la síntesis de peptidoglicano en una etapa más
precoz que vancomicina (transglicosidacíón)
• EPA >6 hs. (mayor que otros glucopéptidos)
• Det. Eficacia: ABC>CIM
• V1/2: 195-251 hs (10-11 días)
• Dosis: 1,5 mg IV. Por ahora sin formulación oral.
• Sinergia con gentamicina, vancomicina, rifampicina
y linezolid.
• Ef. Adversos: (muy escasos) Cefaleas, flebitis, rinitis,
rash.
ORITAVANCINA
Actividad antibacteriana
Gérmen CIM90 (µg/ml)

ERV Van A 1

ERV Van B 1

SAMR 0.5

S. epi MR 0.5

Str. pneumoniae R 0.004-0.016

C max:> 20 µg/ml
PRISTINAMICINA
(SYNERCID)
► Estreptogramina, derivado de Streptomycetales
► Inhibe la síntesis proteica bacteriana
► PIa: quinupristina (= sitio que macrólidos) 30%
PIIa: dalfopristina (sinergia bactericida) 70%
► Sinergia con glucopéptidos y ß-lactámicos
► Acción primordial sobre Gram + (excepto E. faecalis)
► EPA prolongado (10 hs S.aureus / 9 hs neumo)
► Acción tiempo dependiente (ABC/CIM)
► Dosis: 7,5 mg/Kg c/8 hs (a c/12 hs)
► Marcada inhibición sobre CYP 3A
► Resistencia cruzada con macrólidos
PRISTINAMICINA
Acción antibacteriana
► Espectro de acción:
SAMS y SAMR: CIM90: 0,25-2 µg/ml
E. faecium (y ERV): CIM90: 1 µg/ml
E. faecalis: CIM 90: 8 µg/ml
Str. pneumoniae: CIM90: 0,0015-2 µg/ml
Mycoplasma: CIM90: 0,1 µg/ml
Chlamydia: CIM90: 0,25-2 µg/ml

► Eficacia comparable con glucopéptidos en Neumonía intra y


extrahospitalaria y en Infección de piel y partes blandas
► Eficacia en Infecciones por EVR
Intraabdominal: 75,7% Bacteriemia: 67,5%
ITU: 88% Osteomielitis 81,3% EI: 33,3%
PRISTINAMICINA
Efectos adversos
Evento Frecuencia (%)
Náuseas 10.2
Cefaleas 8.6
Vómitos 6.3
Diarrea 8
Rash 7.5
Prurito 1.5
Insomnio 7.6
Artritis/mialgias 7-10
Flebitis Frecuente
LINEZOLID
Oxazolidinonas
LINEZOLID
Mecanismo de acción
LINEZOLID
► Oxazolidinonas (+ eperezolid)
► Inhibición de la síntesis proteica
► Acción sobre Cocos + (leve act. sobre anaerobios y atípicos)
► Bacteriostático salvo para neumococo.
► Acción tiempo dependiente (T > CIM)
► Baja inducción de resistencia
► EPA S.aureus: 2 hs.
► Sinergista con rifampicina
► Biodisp. VO: 100% V1/2 ß: 5-7hs Distrib gralizada.
► Sin variación por alimentos. Pico pl: 2hs
► Dosis: 600 mg c/12 hs
LINEZOLID
Actividad antibacteriana
Gérmen CIM 90 (µg/ml)
SAMS 1,8-3,6
SAMR 1,7-4,3
Str. pneumoniae 0,5-20
E. faecalis RV 1-3,2
Corynebacterium, Listeria, <2
Clostridium
Bacteroides, Moraxella, 8-16
Mycoplasma, H. influenzae

Cmax: 18,8 µg/ml Cmin: 8 µg/ml (600 mg c/12


hs)
LINEZOLID
Efectos adversos
► Escaso perfil de eventos adversos
<5% pacientes: cefaleas, náuseas, vértigo, diarrea, plaquetopenia
(20% mielotoxicidad en estudios no comparativos)
<1% pacientes: anemia, >transaminasas, lipasa o creatinina

► Inhibidor reversible de MAO A y MAO B


► No puede administrarse junto con: pseudoefedrina,
fenilpropanolamina, fenilefrina, tiramina, amitriptilina, cocaína,
anfetaminas, efedrina, fluoxetina, imipramina, litio, nortriptilina,
meperidina, sertralina, trazodona
► Comer con cuidado: quesos estacionados, embutidos, carnes
conservadas, pickles, banana, cerveza, salsa de soja, chucrut, etc.
UTIA - HOSPITAL ITALIANO
SENSIBILIDAD DE BACILOS NEGATIVOS
FERMENTADORES 2001
(Hemocultivos,muestras varias y urocultivos)

100
80
60
40
20
0
Amik gen piper cro caz tms cip imip

kleb P mir E clo E coli Serr


H.I.B.A
UTIA – HOSPITAL ITALIANO
SENSIBILIDAD DE BACILOS NEGATIVOS NO
FERMENTADORES- 2001-
(Hemocultivos, muestras varias y urocultivos)

100
80

60 A bau
40 P aer

20
0
Amik piper caz tms ams cip imip col

H.I.B.A
UTIA – HOSPITAL ITALIANO
SENSIBILIDAD DE ESTAFILOCOCOS- 2001-
(Hemocultivos, muestras varias y urocultivos)

100

80

60
SAMS
40 SAMR

20

0
pen oxa clin c1 rif eri tms fus van

H.I.B.A
Nuevos antibióticos
 SAMR: VO. Considerar: TMS, rifampicina,
clindamicina, Acido Fusídico, Minociclina.
Nuevos: Synercid, Linezolid, Oritavancina,
Tigeciclina.
 ERV: Synercid, Linezolid, Oritavancina.
 Neumo R: Considerar ß-lactámicos.
Nuevos: Telitromicina, nuevas FQ, linezolid?
 Gram Neg: Considerar:FQ, TMS, AG, colistin.
Nuevos: carbapenems, tigeciclina
Nuevos antibióticos
Crónica de una muerte anunciada?
► Tiempo prolongado de desarrollo (∼15 años)
► Tiempo limitado de uso
► Se favorece el sobreuso
Médicos
Industria
Entes regulatorios (me too drugs)
► Resistencia:fenómeno dinámico
► Sólo una nueva familia de ATB en >30 años

“El mejor médico es el que conoce la inutilidad de la


mayor parte de las medicinas” B. Franklin
Comparación de antimicrobianos
Parámetro IDEAL Penic. Cef.. Macról. Quinol. TMS

Espectro + ++ +++ ++++ +++ +++

Vd ++++ +++ ++ ++++ +++ +++

Pico pl. ++++ +++ + + ++ ++

V½ ++++ + ++ +++ +++ +++

Dosis + ++++ ++ ++ + ++

Interacc. - + + +++ ++ ++

Resistencia - ++ ++ ++ +++ +

Ef Adv. - + + ++ ++ +++