PENICILINAS Descubrimiento: 1929 A. Fleming, sobre S. aureus Estructura básica: Anillo de tiazolidina + anillo ß lactámico y cadena lateral Destrucción por acidez gástrica (mayoría) Escaso o ningún metabolismo Excreción renal (filtración + secreción) Acción Bactericida (tiempo dependiente) Resistencia: -ß- lactamasas -Disminución de permeabilidad -PBP con menor afinidad PENICILINAS Penicilinas naturales: Penicilina G (benzilpenicilina), Penicilina G procaína, Penicilina G benzatínica, Fenoximetilpeniclina (Penicilina V) Penicilinas Penicilinasa-Resistentes: Meticilina, Oxacilina, Nafcilina, Cloxacilina, Dicloxacilina Aminopenicilinas: Ampicilina, Amoxicilina, Bacampicilina Carboxipenicilinas: Carbenicilina, Ticarcilina Acilureidopenicilinas: Mezlocilina, Azlocilina, Piperacilina Penicilinas + IBL: Amoxicilina+clavulánico, Amoxicilina+sulbactam, Ampicilina+sulbactam. Ticarcilina+clavulánico, Piperacilina+Tazobactam Estructura de la penicilina Función de las PBPs Penicilinas PENICILINA Indicaciones de elección Cocos Gram +: Str. viridans, Str. pyogenes, Str. bovis, Str. anaerobios, Str. pneumoniae (CIM <0,12µg/ml), E. faecalis y faecium sensibles. Cocos Gram -: N. Meningitidis Bac. Gram +: B. Anthracis, C. perfringens, C. tetani, E. rhusopathiae Bac. Gram -: Fusobacterium, P. multocida Otros: A. israelii, Leptospira, Treponema pallidum Aminopenicilinas AMINOPENICILINAS
Mayor actividad sobre enterococo y H. influenzae,
menor sobre Str. pyogenes, Neisseria y Clostridium Espectro extendido a E. coli, P. mirabilis, Salmonella, Shigella, Listeria
Resistencia creciente de Gram - vía ß-lactamasas
Amoxicilina: mayor biodisponibilidad oral. Menor diarrea. Cmax: 5.5-11µg/ml con 500 mg Penicilinas contra Gram neg ACILUREIDOPENICILINAS
Semisintéticos derivados de la molécula de ampicilina
Administración parenteral, corta v1/2, escaso metabolismo, excreción renal y biliar Dosificación cada 4-6 hs. Actividad frente a estreptococos, enterococos, enterobacterias, P. aeruginosa y anaerobios. Efecto inóculo. Requiere uso combinado. Posibilidad de resistencia intra-tratamiento (10-15%) AZTREONAM
Monobactámico de espectro reducido
Bac. gram- aerobios Leve inductor de ß-lactamasas cromosómicas. Afectado por ß-lactamasas de Klebsiella y P. aeruginosa. SPICE ocasionalmente resistentes. Escasa actividad frente a Acinetobacter, S. maltophilia IM o IV V1/2: 1,5 a 2,1 hs Dosis: 2 g c/8 hs Ef. Adversos: Flebitis, Rash, diarrea, N/V, muy escasa nefrotoxicidad y alteraciones plaquetarias. Utilidad limitada IMIPENEM Espectro: Bac. Gram-: H. influenzae, Klebsiella, E. coli, E. aerogenes, S. marcescens, P. aeruginosa, Acinetobacter Cocos Gram+: SAMS, S. epidermidis, Neumo, E. Faecalis Anaerobios: B. fragilis, Clostridium, Fusobacterium Resistentes: S. maltophilia, B. cepacia, Flavobacterium, SAMR, E. Faecium, Chlamydia, Mycoplasma. C. diff Penetración de mb en gram-, afín por PBP críticas, R a ß-lactamasas Hidrolizado por dihidropeptidasa renal Inductor de cefalosporinasas cromosómicas. Resistencia: Alt. Permeabilidad, Imipenemasas pasmidiales Ef. Adversos: Flebitis 5%, N/V 4%, rash 2,7%, convulsiones 1,5% IV (o IM), intrahospitalario, alto costo MEROPENEM
Similar a IMP en espectro (>act frente a B. cepacia y
otros Bac-, <act. frente a cocos+) Resistente a dihidropeptidasa renal 1-2 g c/8hs. Ef. Adversos: Diarrea 4,3%, N/V 3,6%, rash 2,3% y prurito 1,2%. Menor inductor de convulsiones que IMP Actividad carbapenems Farmacocinética de Penicilinas Dosis de penicilinas Resistencia a ß-lactámicos Beta-lactamasas Clavulanato Sulbactam - Tazobactam PENICILINAS + IBL IBL: unión irreversible al sitio catalítico de la ß- lactamasa + unión directa a PBP Sin actividad frente a ß-lactamasas de Clase I (SPICE) Mayor actividad frente a S. aureus, H. influenzae, M. catarrhalis, Bacteroides, E. coli y otras enterobacterias
clavulánico: VO. Relación 2:1 Ticarcilina-clavulánico: IV, Relación 3,1g/0,2g. Piperacilina-tazobactam: IV, Relación 8:1 PENICILINAS Eventos adversos Reacciones alérgicas (3-10%): Anafilaxia (1:7.000-25.000 - Mortalidad 1:50.000), Urticaria, Fiebre, Hipersensibilidad retardada Sobrecarga de sodio/hipokalemia (carbenicilina) Gastrointestinales: N/V/D, Colitis pseudomembranosa >Transaminasas (oxa, nafcilina, carbenicilina) Ictericia (ureidopenicilinas) Anemia hemolítica, neutropenia y trombocitopenia (>piperacilina), disfunción plaquetaria (>carbenicilina) Irritación neuromuscular, convulsiones Nefritis intersticial Flebitis (>nafcilina, oxacilina) Efectos Adversos ALERGIA A ß-LACTAMICOS
Familia de antimicrobianos más utilizada
Riesgo general ~ 2% Más frecuente rash urticariano o maculopapular Anafilaxia: 1-5 / 10.000 casos Muerte por anafilaxia: 1 / 50-75.000 casos Sin predisposición por historia de atopia Reacciones alérgicas a ß-lactámicos Alergia a ß-lactámicos
Metabolismo de penicilina Penicilina ⇒ Peniciloilo (>)→ IgG e IgE Peniciloato, Peniloato, Peniciloilamina (<)→ IgE
Anafilaxia: Más frecuente por determinantes
menores Determinantes antigénicos Alergia I – Sensibilización Alergia II - Degranulación Alergia a ß- lactámicos Tipos de reacciones -Anafilaxia. Liberación de histamina, leucotrienos y otros mediadores por interacción con IgE de la superficie de mastocitos. (inicio en minutos) -Urticaria y Angioedema. Por producción de IgE (inicio en días a semanas, incluso luego de la suspensión) -Rash no urticariano. Reacción más frecuente (1-2%) (inicio en semanas). Aminopenicilinas 5-9,5% (no mediado por IgE) Citopenias inmunológicas (muy raras) Enfermedad del suero (complejos Ag-Ac) (inicio en 7-10 días) Nefritis intersticial (rara) Eosinofilia (3-10% con cefalosporinas) Fiebre (inicio en 7-10 días)- Eosinofilia en 22%, rash en 18% de los casos. Resuelve en 24-28 hs luego de la suspensión. Desensibilización oral Desensibilización parenteral