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Fármacos

hipolipidemiantes
Waldo H. Belloso – Ariel G.
Perelsztein
Ines Otegui
Lipoproteínas
► Recubren lípidos insolubles en agua
con moléculas más hidrosolubles
(fosfolípidos, colesterol no esterificado,
apolipoproteinas)
► Transportan lípidos a través de la
sangre entre distintos tejidos
► Las distintas clases de lipoproteínas
tienen diferentes apolipoproteínas con
distintas afinidades por receptores
Acil coA
colesterol-O-
aciltransferas
a

Transportador
de colesterol
Síntesis de quilomicrones
► Se produce en el intestino, con TGC y colesterol
esterificado (ACAT-2) en relación 10:1, en
conjunto con apolipoproteínas sinetizadas
especialmente (Apo B-48) y otras comunes a
varias lipoproteínas (Apo B-100, A-1, E, CI, CII,
CIII, etc)
► Migran por el sistema linfático y llegan a la
circulación por el conducto torácico
► Metabolismo inicial: capilares de tejidos ricos en
LPL (adiposo, músculo cardíaco y esquelético,
mama lactante) hidrólisis de TGC
► Requiere Apo C-II, estimulada por insulina
► Quilomicrón remanente, HDL3 (naciente)
Almacenamiento y movilización
de lípidos en el Tejido adiposo

INS
Glicerol
Lipólisis
LHS
Ac. Grasos libres
Triglicéridos
Síntesis
Ac.Grasos Libres

INS
LPL Glucosa

INS
Quilomicrón remanente

► Removidos de la circulación en minutos


en una acción mediada por Apo E
► Lipasa hepática: remueve remanentes de
TGC
► Luego interactúan con Receptor de LDL
hepático o su proteína relacionada (LRP)
que reconoce Apo E, LPL, lipasa hepática
y otros ligandos
Ciclo del colesterol
VLDL
► Sintetizadas en el hígado, bajo el estímulo
de la llegada o síntesis de AGL
► Combinadas con Apo B-100, Apo E, Apo CI,
CII, CIII
► TGC/col 5:1
► TGC metabolizado por LPL
► VLDL remanente (IDL) es en parte removido
de la circulación por el hígado (LRP) y en
parte transformado por LPL y LH en LDL
(removiendo residuos de TGC, Apo C y Apo
E)
LDL
► Principal lipoproteína circulante (v ½ 1,5-2
días)
► Sólo Apo B: ligando que une LDL al receptor
► Receptor de LDL hepático: remueve ~75%
de LDL del plasma
► La manipulación de la expresión de LDL-r es
una forma efectiva de modular los niveles
de LDL y colesterol (tiroxina, estrógenos,
estatinas)
► LDL es aterogénica al oxidarse (scavenger
receptor SR-AI/II y CD-36) y ser captada por
macrófagos
HDL
► Lipoproteína protectora que media la circulación
retrógrada del colesterol
► Contiene Apo AI (predictor inverso de enf. coronaria)
► Inhibe la oxidación de LDL
► Precursor: pre-ß1 HDL discoide que contiene Apo AI y
fosfolípidos
► SR-BI (en humanos CLA-1) facilita la movilización del
exceso de colesterol libre en células hacia HDL y
desde HDL hacia el hígado
► Esterificación del colesterol (lecitin:colesterol
aciltransferasa) y migración al core de la HDL
(transformación en HDL3 y luego en HDL2 más
grandes y menos densas)
► Intrercambio entre col-ester de HDL y TGC de otras
lipoproteínas, que es hidrolizado por LH, regenerando
Dislipemias y riesgo de ECV
Estudio Interheart
Principales hallazgos
► El riesgo de IAM se asocia con 9 Factores principales,
en distintas poblaciones
► >90% del riesgo de IAM puede explicarse por la
combinación de estos factores
► Factores: Tabaquismo (RR: 2,87), Diabetes (RR: 2,37),
HTA (RR: 1,91), Apo B/Apo A1 (RR: 3,25), Obesidad
abd (RR: 1,62), Psicosociales (depresión, stress,
eventos) (RR: 2,67), Ejercicio (RR: 0,86), Dieta (RR:
0,7), Alcohol (RR: 0,91)
► Combinación de factores: RR: 333.7 (IC 99% 230,2 -
483,9) PAR: 90,4%
► No hay nivel “seguro” de tabaquismo
► Dieta, Ejercicio, suspensión del tabaquismo pueden
reducir un 80% el riesgo de IAM
Yusuf S, Lancet Vol 364, Sept 11, 2004
Identificación de riesgo 1
Identificación de riesgo 2
► Determinaciónde factores de riesgo
símil enfermedad CV (equivalentes
CV):
 Diabetes Mellitus
 Enfermedad carotídea sintomática
 Aneurisma de aorta
 Enfermedad vascular periférica
 Más de 20% de riesgo de evento CVAsc en
los próximos 10 años
Identificación de riesgo 3
► Tabaquismo (cualquier nivel)
► Hipertensión (>140/90 o medicación anti
HTA)
► HDL < 40mg%
► Edad: Hombre más de 45a, mujer más de
55a
► Historia familiar de ECV prematura:
menos de>55a
Si HDL o = aen hombre
60mg% se y <65quitar
debe en mujer
un
(familiares de primer
factor de riesgo grado)
a la contabilización total
Identificación de riesgo 4
► Si se presentan 2 o + FR en pacientes sin
historia de ECV o equivalentes de ECV.
► Se debe determinar el riesgo a 10 años.

► Tablas de Framingham
Idedntificación de riesgo 5

► Determinar las metas

► Determinarcuándo comenzar con


cambios en el estilo de vida

► Determinar cuándo comenzar con drogas


Categoría de Meta de LDL Riesgo a 10 LDL para LDL para
riesgo años para considerar considerar terapia
CHD comenzar con con drogas
TLC
CHD y <100mg% > 20% >100 >130 (Opcional
Riesgo si 100 – 120)
equivalente a
CHD
Múltiples FR <130mg% 10 a 20% >130 130 si el riesgo
a 10 años es 10
a 20%
160 si el riesgo
a 10 años es
<10%
0 o 1 FR <160mg% < 10% >160 >190 (Opcional
si 160 – 189)
Aumento de TGC
Factores de Riesgo
► Diabetes
► IRC
► Síndrome Nefrótico
► Corticoides
► Beta bloqueantes
► Obesidad
► Alcohol
► Genético
Clasificación de Hiper TGC

Normal < 150mg%

Border 150 a 199mg%

Alto 200 a 499mg%

Muy Alto > 500mg%


Grupos de Fármacos
hipolipidemiantes

► Inhibidores de la HMG Co-A reductasa


(estatinas)
► Secuestradores de ácidos biliares
► Ácido nicotínico
► Derivados del ácido fíbrico
► Inhibidores selectivos de la absorción de
colesterol
Inhibidores de la HMG coA
reductasa Estatinas
► Atorvastatina
► Cerivastatina
► Fluvastatina
► Lovastatina
► Pravastatina
► Rosuvastatina
► Simvastatina
Inhibidores de la HMG coA
reductasa Estatinas

► Hidroxi-metil-glutaril – Coenzima A reductasa:


Enzima que cataliza el paso limitante en la
síntesis de colesterol
► Inhibición competitiva a través de un residuo
similar al ácido mevalónico
► Disminución de precursores de síntesis de
colesterol en el hígado
► Aumento de los receptores hepáticos de LDL
► Disminución de la producción de IDL y VLDL
(secundaria a la inhibición de la síntesis de col)
Estatinas
Efectos sobre las lipoproteinas
► Eficaces para reducir LDL (entre 25 y 55%)
► Distinta potencia
► Disminución de 25% se aclanza con las siguientes dosis:
5mg Sinvastatina = 10 a 20mg Lovastatina/Pravastatina =
20 a 40mg Fluvastatina
► Disminución 35%: 20 a 40mg de Sinvastatina = 80mg de
Lovastatina. Pravastatina y Fluvastatina (40mg máx) no
alcanzarían el objetivo.
► Reducen triglicéridos (Atorva y Simva hasta 40% en
pacientes con hiperTGC, hasta 25% en pac con <250 mg% basal)
► Aumentan HDL (menor efecto, principalmente simva)
► Disminuyen el fibrinógeno y la viscosidad
sanguínea
Estatinas
Otras acciones
► Aumentan la síntesis endotelial de
óxido nítrico y mejoran la
vasodilatación coronaria mediada por
acetilcolina
► Mejoran la estabilidad de la placa
(inhiben la migración de monocitos en la pared
arterial e inhiben la secreción de metaloproteinasas
que degradan la pared fibrosa de la placa
aterosclerótica)
► Rol antiinflamatorio? (reducción de Prot C-
reactiva)
► Reducen la susceptibilidad de las
Estatinas
Características farmacocinéticas
Estatinas
Generalidades de Cinética
► Abs: Se administran por vía oral. Con
gran extracción del primer paso.
► Las de v1/2 <4hs se deben administrar
al anochecer (principal actividad de síntesis de col entre
0 y 2 hs)

► Metab: Primer paso hepático. Muchas


interacciones al ser metabolizadas por
CYP 450 (Pravastatina es una
excepción)
► Excreción: Poco porcentaje por riñón, la
Estatinas
Efectos adversos
► Aumento de transaminasas 1-2% (hepatograma c/3-6
m)
► Aumento de CPK 5 a 10%, aunque es rara la
miositis. (mialgias en brazos y muslos y luego generalizadas,
astenia) La combinación con fibratos y/o ácido
nicotínico, aumenta la incidencia.
► Interacciones importantes con otras drogas.
► Interacciones importantes con otros
hipolipidemiantes.
► No utilizar en embarazadas.
Estatinas
Usos - Posiciones
► Utilizar la mayor dosis tolerable para lograr
el mayor efecto reductor de LDL
► Utilizar las drogas más baratas en la mayor
cantidad de personas posible
► Utilizar sólo las drogas y dosis avaladas por
ensayos clínicos (ej: simvastatina –
pravastatina)

► Hay evidencias de reducción del riesgo


CVasc aun en pacientes con niveles
normales de colesterol
Secuestradores de ácidos
biliares
Resinas de intercambio iónico
► Colestiramina y Colestipol

► 5g Colestipol = 4g Colestiramina

► Dosis= Colestipol 4 a 8g; Colestiramina 5 a 10g

► Muy seguros, sin absorción sistémica

► Tratamiento coadyuvante

► Efectos adversos en TGC


Secuestradores de ácidos biliares
Mecanismo de acción
► Intercambian cloro por sales biliares.
► Impiden que se reabsorban las sales biliares
► Aumentan la expresión de receptores de LDL en
hígado
► Reducen LDL en forma dosis-dep (hasta 18% a
dosis tolerables)
► Pueden aumentar la síntesis de colesterol por
up-regulation de HMG-CoA reductasa, y de TGC
► HiperTGC transitoria (perjudicial en pacientes
de riesgo)
Secuestradores de ácidos biliares
Efectos adversos
► Trastornos Gastrointestinales (llegan a
limitar el uso): estreñimiento, molestias
abdominales, meteorismo. (30%)
► Aumento de TGC
► Aumento de transaminasas y de FAL
► Acidosis Hiperclorémica (rarísimo)
► Adsorción de moléculas con carga (-):
Tomar otros fármacos 1h antes o 4hs
después
Ácido Nicotínico (Niacina)
Acción en lipoproteinas
► Vitaminahidrosoluble del complejo B
► Aumenta las cifras de HDL (30-40%)
► Disminuye VLDL
► Disminuye TGC (1 a 4 días) (35-45%)
► Disminuye LDL muy lentamente (20 a 30%
de 3 a 5 sem)

► Disminuye la Lipoproteina A Lp(a)


Ácido Nicotínico
Mecanismo de acción
► Disminuye la producción de VLDL
►Inhibición de la lipólisis mediada por LHS en tej.
adiposo
►Disminución de la liberación de AGL hacia el
hígado
►Disminución de la síntesis de TGC en hígado
►Disminución del transporte de VLDL

► Disminuyela concentración de Lp(a)


► Aumenta el HDL un 30% (aprox)
 Reducción del clearance de Apo AI
Ácido Nicotínico
Cinética
► Abs: Con mucha facilidad
► Vida media 60 min
► A dosis bajas se elimina por
biotransformación, sus productos de
excreción son resultado del catabolismo
de dinucleótidos piridínicos
► Las dosis altas se eliminan por
depuración renal sin cambios.
Ácido Nicotínico
Efectos adversos
► Rubor intenso y prurito (cara, tronco)
► Alteraciones gastrointestinales: dispepsia,
vómitos, diarrea (toma alejada de
comidas)
► Precipitación de úlcera péptica (CI)
► Sequedad de piel
► Anormalidades de función hepática (>2g)
(CI)
► Intolerancia a la glucosa
Acido nicotínico
Usos
► Pacientes
con hiper TC y aumento de
LDL, especialmente con bajos niveles
de HDL

► Iniciar con bajas dosis (100 mg c/12hs)

► En conjunto con estatinas aumenta el


riesgo de miopatía: usar estatina al
25% de la dosis máxima
Derivados del Ácido Fíbrico
(Fibratos)
► Son análogos de ácidos grasos libres

► Clofibrato
► Gemfibrozil
► Fenofibrato
► Bezafibrato
Fibratos
Mecanismo de acción
► Disminuyen VLDL
► Aumentan la oxidación de AGL
► Aumentan la actividad de LPL (músculo)
► Disminuyen la síntesis de VLDL

► Aumentan HDL estimulación de la expresión de Apo AI y


Apo AII
► Efecto variable en LDL
► La hidrólisis de VLDL aumenta las IDL, si son
metabolizadas deficientemente en hígado existe aumento
de LDL, particularmente con Gemfibrozil
► Bajan en quienes no tienen aumento de TGC y no usan
gemfibrozil
► Efecto antiagregante plaquetario
Fibratos
Efectos sobre lipoproteinas

► Disminuyen TGC 20 a 50%


► Aumenta HDL 10 a 20%
► Las LDL pueden bajar hasta 15-20%.
Dependiendo los valores de TGC
► Fármacos útiles en hiperTGC grave y
enfermedad genética con aumento de
quilomicrones.
Fibratos: Cinética
Gemfibrozil Bezafibrato Fenofibrato

Absorción 100% 100% 60 a 90%

Cmax 2h 2h 4 a 8h

Vida Media 1,5h 2h 20 a 22h

[ ]Plasmática 99 95 99

Eliminación 70% orina Riñón (50% sin Metabolismo


cambios) hepático
Eliminación renal
(15 a 25% por
heces)

Todos se unen a proteínas, Gemfibrozil no se afecta tanto por función renal. Eliminación
como conjugados
Fibratos: Efectos adversos
► Intolerancia gastrointestinal (5%)
► Exantema, urticarias, pérdida de pelo,
impotencia, anemia, mialgia
► Flu-like, especialmente en pacientes que
reciben estatinas
► Aumentos menores de transaminasas y FAL
► Potenciación de efectos de ACO
(bezafibrato)
► Aumento de litogenicidad de la bilis
► Contraindicación relativa en insuficiencia
renal
► No se deben utilizar en embarazadas y niños
Inhibición de la absorción del
colesterol - Ezetimibe
► 2-azetidinona sintética
► Inhibición del transportador de colesterol de
enterocitos
► Dosis máxima tolerada 10 mg VO/día
► Reducción de LDL hasta 19% y de TGC 8%
► En combinación con estatinas (mínima
dosis): reducción de LDL hasta 52%
► Sin interacciones a nivel de CYP450
► Buena tolerancia: cefaleas, síndrome tipo-
influenza, artralgias, molestias GI