Escuela de Medicina y Ciencias de la Salud

Proyecto de Gestión en la Industria Biomédica

Jesús Efrain Flores Osorio

Estudio retrospectivo de incidencias de efectos adversos

severos en pacientes COVID-19 en unidad de cuidados
intensivos

Karen D. Garay Buenrostro

A01372695
Introducción

A finales de diciembre 2019, se comenzaron a registrar en la ciudad de Wuhan, China

casos de síndrome agudo respiratorio severo por un nuevo coronavirus, causando una
preocupación a nivel mundial. El 7 de enero del 2020, el Centro Chino para el Control y la
Prevención de Enfermedades (CCDC) identificó al agente causante de la neumonía como SARS-
COV-2 (Suárez et al., 2020). El 30 de enero de 2020, La Organización Mundial de la Salud (OMS)
declaró una crisis de salud pública por la enfermedad de COVID-19 (Lee et al., 2021) . El 9 de
marzo de 2020, más de 100 países reportaron casos confirmados en laboratorio de la
enfermedad por COVID-19, y más de 110,000 casos fueron diagnosticados con un riesgo de
mortalidad del 3% (Lee et al., 2021).

El primer caso de COVID-19 en México se detectó el 27 de febrero de 2020 en la Ciudad

de México, tratándose de un mexicano que había viajado a Italia, y el 28 de febrero se
confirmaron dos casos más, un residente italiano de la Ciudad de México, y un ciudadano
mexicano del estado de Hidalgo, ambos con antecedentes de viaje a Italia (Suárez et al., 2020).
Para el 30 de marzo de 2020, con 328 casos confirmados y 12 muertes se declaró una
emergencia nacional sanitaria (Chejfec-Ciociano et al., 2022).

Con el rápido aumento mundial de estos casos sin precedentes, la OMS alertó también
acerca de un exceso de esparcimiento de información con respecto a opciones terapéuticas, de
las cuales la mayoría no había sido probada durante el primer brote en Febrero 2020
(Chejfec-Ciociano et al., 2022)
. Con la emergente información científica, la OMS desarrolló la primera
guía terapéutica de COVID-19 el 2 de septiembre de 2020 enfatizando el uso de
corticoesteroides en pacientes con COVID-19 crítico y severo (WHO, 2020a).

Por su parte, en México se creó la primera guía clínica para el tratamiento de la COVID-
19 el 5 de agosto de 2021 con recomendaciones de medicamentos para adultos. En resumen,
se recomendó la Heparina no fraccionada/enoxaparina, Dexametasona u otros corticosteroides
con dosis equivalentes, Remdesivir, Oxígeno y Tocilizumab. Dentro de los medicamentos que no
se recomendaron utilizar se encuentra la Azitromicina, Ciclosporina, Dióxido de cloro, Factor de
transferencia, Hidroxicloroquina, Lopinavir/Ritonavir y Oseltamivir. Por su parte, la Colchicina,
Ácido acetil salicílico, Baricitinib, Bamlanivimab/etesevimab, Casirivimab/imdevimab, Células
madre mesenquimáticas, Ivermectina, Plasma de personas convalecientes, Sotrovimab y
Vitamina D se sugirieron sólo para uso en protocolo de investigación
(Consenso Interinstitucional, 2021)
.

El manejo de COVID-19 en la unidad de cuidados intensivos del Hospital San José se

basó en información científica, guías clínicas y recomendaciones de la OMS. A continuación, se
hará una breve descripción de los medicamentos utilizados en pacientes hospitalizados por
COVID-19 dentro del periodo enero 2020 a diciembre 2021. Posteriormente, se presenta una
recopilación de reacciones adversas severas comprendidas en el mismo periodo, así como
características de los pacientes para su análisis.
Lopinavir/Ritonavir
El lopinavir es un inhibidor de proteasas que se coadministra con una dosis baja de
ritonavir para potenciar su actividad contra la proteasa de VIH-1 (Cedillo-Alvarez et al., 2020).
Este compuesto ha demostrado ser efectivo contra SARS-CoV y MERS-CoV in vitro y en modelos
animales (Mishra & Tripathi, 2021). En cuanto a pruebas clínicas randomizadas, se encontró
que no hay beneficio y mejora clínica en pacientes con COVID-19 severo (Ko et al., 2022).
Su uso dejó de ser recomendado en la tercera versión de la guía terapéutica para COVID-19 de
la OMS y en el Bitish Medical Journal (BMJ, 2020). La evidencia sugiere que este medicamento
tiene poco o nada de efecto sobre la mortalidad y la ventilación mecánica. Su uso incrementa el
riesgo de efectos gastrointestinales como diarrea, náuseas o vómito, los cuales incrementan a
su vez el estado hipovolémico, hipotensión y lesión renal aguda (Lamontagne et al., 2020).

Baricitinib
Los inhibidores de Janus kinase (JAK), inhiben la señalización intracelular en respuesta a
diversas interleucinas, interferones, factores estimulantes de colonias y hormonas, con lo cual
se interfieren respuestas celulares incluyendo la expresión de la Enzima Convertidora de
Angiotensina 2 (ECA2). Estudios muestran una mejora en la supervivencia y el tiempo de
estancia hospitalaria, reduce la duración de ventilación mecánica (Ko et al., 2022). En cuanto a
los efectos secundarios reportados, los más comunes son infección del tracto respiratorio
superior, dolor de cabeza y nasofaringitis; así mismo, se ha reportado elevación de lípidos,
enzimas hepáticas y bilirrubina (Jorgensen et al., 2020).

Tocilizumab
Los bloqueadores del receptor IL-6 son anticuerpos aprobados para su uso en artritis
reumatoide. Esta interleucina está asociada a efectos severos en el COVID-19 como falla
respiratoria y muerte. Los bloqueadores del receptor de IL-6 antagonizan tanto las formas
unidas a membrana como solubles del receptor, bloqueando la activación de citoquinas y la
regulación de la respuesta inmune a infección. Este medicamento ha demostrado mejorar la
supervivencia y reducir el tiempo de ventilación mecánica (Lamontagne et al., 2020).
En cuanto a efectos secundarios, la hepatitis es uno de los más reportados, así como otras
reacciones hepáticas como colestasis, hepatotoxicidad, hiperbilirrubinemia, hepatitis aguda,
incremento de función y enzimas hepáticas. Con respecto a desórdenes sanguíneos, se
registraron casos de leucopenia, trombocitopenia y neutropenia. En otro reporte, se registran
perforaciones intestinales y hemorragias gastrointestinales (WHO, 2020b).

Vasopresina
Algunos estudios sugieren que los efectos vasoconstrictores de la vasopresina ayudan a
la vasculatura pulmonar, incrementando la poscarga ventricular derecha. A comparación de
alternativas catecolaminas, la vasopresina produce menos carga cardiaca, por lo cual es
comúnmente utilizada en pacientes COVID-19 con falla respiratoria. No obstante, al momento
no hay datos o pruebas clínicas que estudien la vasopresina como tratamiento de COVID-19 a
pesar de evidencia preclínica in vivo (Leisman et al., 2020).

Propofol
 Este medicamento se ha dado a pacientes con COVID-19 que requieren altas dosis de
sedantes por tiempos prolongados, para lo cual se recomienda el uso de sedativos alternativos
a las benzodiacepinas, como es el caso del Propofol. Sus efectos adversos incluyen hipotensión,
hipertrigliceridemia y síndrome de infusión del Propofol (Witenko et al., 2022).

Norepinefrina
La norepinefrina es el medicamento que se utiliza de preferencia inicial como
vasopresor para mantener la presión arterial en pacientes con inestabilidad hemodinámica. En
caso de que la norepinefrina no logre los niveles adecuados de presión arterial, la vasopresina
es la segunda línea (Hajjar et al., 2021).

Levofloxacino
Las fluoroquinolonas son medicamentos que inhiben la topoisomerasa II y
topoisomerasa IV, efectivas para bacterias gram positivas y gran negativas, micobacterias y
bacterias anaerobias. Se ha demostrado su efectividad en el tratamiento de la neumonía
asociada al SARS-CoV-2 mediante estudios clínicos randomizados (Yacouba et al., 2021).

Colchicina
En el contexto del uso de colchicina en infección por SARS-CoV-2, este medicamento se
basa en las propiedades antiinflamatorias, interrumpiendo la activación del inflamasoma,
quimiotaxis, generación de leucotrienos, citosinas y fagocitosis. Los posibles efectos
secundarios incluyen efectos gastrointestinales, supresión de médula ósea, hepatotoxicidad y
miotoxicidad. En combinación con inhibidores de IL-6, hidroxicloroquina o glucocorticoides,
deben monitorearse parámetros del estado inflamatorio o inmune; se deben examinar las
transaminasas, creatinina sérica, creatinina cinasa y recuento de células sanguíneas, así como la
función hepática y renal en caso de interacciones con otros medicamentos
(Vitiello & Ferrara, 2020)
.

Dexametasona
Diversos estudios han recomendado el uso de dexametasona como corticoesteroide,
pues ha demostrado disminuir muertes en pacientes críticos, convirtiéndose así en uno de los
tratamientos estándar para personas con COVID-19 severo, aunque la dosis de seguridad y
eficacia no ha sido estudiada de forma rigurosa (Mishra & Tripathi, 2021) . Entre los efectos
adversos reportados se encuentran trastornos gastrointestinales, sanguíneos, hepatobiliares,
del sistema inmunológico, de la sangre y sistema linfático. Se requiere un estricto control
metabólico en pacientes con diabetes tipo 1 y 2 por riesgo de hiperglucemia
(Consenso Interinstitucional, 2021)

Inmunoglobulina
La inmunoglobulina humana inespecífica intravenosa (IVIG) contiene el anticuerpo
policlonal IgG obtenido de donantes sanos, y se ha reconocido por sus reacciones
antiinflamatorias. Según estudios previos, ha sido utilizado para tratar otros coronavirus en el
síndrome agudo respiratorio severo, síndrome respiratorio del medio oriente y el virus de la
influenza H1N1. La IVIG han demostrado acortar el tiempo de hospitalización, con mejores
resultados cuando es administrada de forma temprana en pacientes críticos (Zou et al., 2021).
Algunos de los efectos adversos serios de esta terapia incluyen anemia hemolítica, trombosis,
arritmia, meningitis aséptica, disfunción renal y lesión pulmonar aguda producida por
transfusión (Moradimajd et al., 2021).

Métodos
Se realizó una búsqueda de reportes de farmacovigilancia correspondientes a pacientes
en la unidad de cuidados intensivos del periodo de enero 2020 a diciembre de 2021, de los
cuales se seleccionaron los reportes de efectos adversos severos (39 pacientes). Posterior a la
obtención de reportes, se utilizó el registro electrónico del Hospital San José para recopilar
historias clínicas, y se construyó la base de datos incluyendo fármaco, reacción, sexo, edad, IMC
y comorbilidades del paciente.

Para el análisis de datos se consideraron las variables cualitativas fármaco, reacción y

sexo; las variables cuantitativas fueron edad, IMC, y comorbilidades, asignando para la útlima
un 1 o 0 indicando presencia o ausencia según el caso. Con este tipo de datos se decidió aplicar
un análisis de factores de datos mixtos (FAMD) en R, utilizando los paquetes FactoMineR y
factoextra. El algoritmo de FAMD combina el análisis de componentes principales y el análisis
de correspondencia múltiple.

Resultados
La edad promedio de los 39 pacientes analizados fue de 54 años. El promedio de IMC en
los pacientes fue de 34.22. Las comorbilidades más comunes fueron la Diabetes Mellitus,
Hipertensión Arterial, Dislipidemia, Obesidad e Hipotiroidismo.
 En cuanto al fármaco que presentó más reacciones
adversas severas se identificó el Lopinavir/Ritonavir, así como
el Baricitinib, mostrando hipertrigliceridemia, enzimas
hepáticas elevadas y perforación intestinal.

De los 39 pacientes analizados, se encontró que el sexo

masculino presentó mayores reacciones adversas en la
mayoría de los casos.

El mismo patrón de fármacos se presentó entre hombres y mujeres, agregándose

únicamente las reacciones adversas severas de reacción anafiláctica y necrosis de miembros
distales para el caso de la Inmunoglobulina y la Vasopresina respectivamente.

Dentro del análisis FAMD, se encontró que dentro de las variables cuantitativas,
el IMC, y por consecuencia la obesidad en los pacientes fueron los factores que tuvieron mayor
impacto entre las RAS, seguido por la dislipidemia, DM, HTA y Edad.
Conclusiones
Este estudio demuestra una concordancia con resultados de análisis similares en otros
por otros investigadores, resaltando los factores asociados a mayor incidencia de reacciones
adversas a medicamentos incluyendo la edad y las comorbilidades (Lee et al., 2021).
La presencia de comorbilidades ha demostrado por un lado incrementar el riesgo de
desarrollar el síndrome respiratorio agudo severo, entre ellas enfermedades cardiovasculares,
hepáticas, renales u obesidad. Por otro lado, estas también son un factor de riesgo de
reacciones a medicamentos, y eventos adversos incluyendo la neumonía, hospitalización,
intubación, ingreso a la unidad de cuidados intensivos y aumenta la tasa de mortalidad
(Kammar-García et al., 2020; Lee et al., 2021).

La edad ha demostrado incrementar la prevalencia de COVID-19 y la incidencia de

reacciones a medicamentos. En esta muestra, la edad promedio fue de 54 años, lo cual
concuerda con el estudio de Kammar-García et al (2020) en poblaciones mexicanas (46.6 ± 15
años), con una concentración mayor entre los 41 y 50 años. En el caso de esta muestra, la
concentración mayor de casos corresponde a las décadas de los 30 y 50 años.

Con respecto a los fármacos que causaron más reacciones, el Lopinavir/ritonavir

también está reportado en otros estudios dentro de los primeros tres medicamentos con mayor
incidencia después del Atazanavir (no utilizado en esta muestra) (Lee et al., 2021; Sun et al.,
2020).

Diversos estudios de farmacovigilancia han reportado al sexo femenino con mayor

prevalencia de reacciones a medicamentos en pacientes hospitalizados. Lo anterior difiere en
esta muestra, sin embargo, este estudio tiene limitaciones en cuanto al número de pacientes
considerados para el análisis (Davies et al., 2009; Giardina et al., 2018; Zopf et al., 2008).
 Referencias

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