Global Trends in Clinical Studies of Ivermectin, Español

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44 ( 44 ) LA REVISTA JAPONESA DE ANTIBIÓTICOS 74-1 marzo de 2021
<Artículo de revisión>
Tendencias globales en estudios clínicos de

ivermectina en COVID-19
,
Morimasa Yagisawa, Ph.D.1,2, Patrick J. Foster, MD2
Hideaki Hanaki, Ph.D.1 y Satoshi ÿmura, Ph.D.1
1 Instituto Conmemorativo ÿmura Satoshi de la Universidad de Kitasato
2 Facultad de Farmacia de la Universidad de Keio
(Recibido para su publicación el 10 de marzo de 2021)
La respuesta a las alarmas iniciales de la infección por coronavirus, que ocurrió en la

ciudad de Wuhan, provincia de Hubei, China, en noviembre de 2019, se retrasó porque se
anunció que era un tipo de neumonía de causa desconocida. La OMS advirtió sobre viajar a
China en enero de 2020. Después de mucha insistencia, el mundo finalmente recibió la
advertencia adecuada, pero el gobierno chino no anunció con precisión la situación del brote.
En consecuencia, el retraso en la construcción de un sistema de prevención de epidemias en
todo el mundo ha dado lugar a las peores circunstancias de infección a las que se enfrenta el
mundo en la actualidad. Ha pasado un año desde que la OMS denominó a la nueva infección
por coronavirus SARS-CoV-2, COVID-19, y fue declarada pandemia el 11 de marzo de 2020,
basándose en la sentencia de que corresponde a “una emergencia de salud pública de
alcance internacional”. ”. La supresión de la transmisión del virus por medio de la vacuna
finalmente ha comenzado. Hasta la fecha, la pandemia ha afectado a más de 115 millones
de personas y ha matado a más de 2,5 millones de personas en 220 países/
regiones de todo el mundo. Parece haber un potencial para el control en un futuro próximo.
Sin embargo, existe un límite en el suministro de vacunas y los países desarrollados compiten
para obtener la cantidad requerida de vacunación necesaria para sus propios ciudadanos.
Aunque la OMS está tratando de asegurar una cierta cantidad para los países en desarrollo,
se prevé que se requerirá un período de tiempo considerable antes de que el COVID-19 sea
controlable.
Por otro lado, con respecto a los agentes terapéuticos para el COVID-19, los estudios
comenzaron en una etapa temprana. Se encontró que los efectos terapéuticos de la
hidroxicloroquina o cloroquina, la combinación de lopinavir/ritonavir, tocilizumab, interferón
ÿ1, entre otros, tienen eficacias limitadas o ningún efecto. Remdesivir mejora el tiempo de
recuperación hasta en un 30 % en pacientes en estado crítico, pero no es adecuado para
pacientes con enfermedades leves a moderadas, que constituyen la mayoría de las personas infectadas. Aunqu
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El medicamento esteroide dexametasona es efectivo para aliviar los síntomas inflamatorios, no se

recomienda su uso en pacientes leves a moderadamente enfermos sin síntomas inflamatorios
significativos. Actualmente, no hay agentes terapéuticos disponibles para pacientes con
enfermedades leves que están siendo tratados en el hogar (o en alojamientos de autoaislamiento)
o para pacientes hospitalizados con enfermedades moderadas. Nada es tan indefenso como una enfermedad sin un
cura.
En una situación en la que el número de pacientes con COVID-19 aumenta rápidamente, el

número de muertes aumenta en todo el mundo, la hidroxicloroquina, la doxiciclina, la azitromicina
y otros medicamentos son ineficaces con fines terapéuticos, se busca un método de tratamiento
eficaz. Un grupo de investigación australiano informó que la ivermectina suprime la replicación del
SARS-CoV-2 en un experimento de infección in vitro .
La ivermectina se ha utilizado ampliamente desde 1987 para el control de la oncocercosis y la
filariasis linfática, así como en el tratamiento de la sarna en humanos. Debido a que es un fármaco
extremadamente seguro y de bajo costo conocido, comenzó a usarse para el tratamiento y
prevención de COVID-19 en países de Centro y Sudamérica.
Un mes después de la declaración de la pandemia, países como Irak, Egipto, Irán e India
comenzaron a registrar ensayos clínicos en el sitio de registro de ensayos clínicos de EE. UU.
ClinicalTrials.gov y la plataforma de registro de ensayos clínicos de la OMS. La publicación de los
resultados del primer ensayo clínico de ivermectina para COVID-19 en el mundo fue
un estudio observacional realizado en cuatro hospitales relacionados en el sur de Florida, EE. UU.
La tasa de mortalidad de 173 pacientes en el grupo de ivermectina fue del 15,0 %, que fue
significativamente (p = 0,03) superior al 25,2 % de 107 pacientes en el grupo de control. Este
resultado se publicó como preimpresión de medRxiv el 6 de junio de 2020, pero su valor no se
reconoció en ese momento porque aún no había sido revisado por pares. Tras la revisión por pares,
se publicó sin cambios en la prestigiosa revista Chest el 13 de octubre.
Desde entonces, se han realizado numerosos ensayos clínicos en varios países del mundo. Al
30 de enero de 2021, se han registrado en estos sitios de registro un total de 91 ensayos en 27
países. Hay 43 ensayos en fase 3 y 27 ensayos en fase 2, junto con 17 estudios observacionales.
Esto incluye 80 ensayos realizados con fines terapéuticos y 11 con el fin de prevenir la aparición
de enfermedades en contactos cercanos y profesionales de la salud.
Además, el 27 de febrero, los resultados de 42 ensayos clínicos, incluidos aproximadamente 15

000 pacientes (tanto estudios registrados como no registrados), se sometieron a un metanálisis
después de la exclusión de factores de sesgo. Se encontró que el 83 % mostró mejoras con el
tratamiento temprano, el 51 % mejoró durante el tratamiento en etapa tardía y se observó una tasa
de prevención del inicio del 89 %. Esto confirma la utilidad de la ivermectina. Dado que es un
metanálisis basado en 42 resultados de pruebas, se estima que la probabilidad de que este juicio
integral sea un error es tan baja como 1 en 4 billones. Además, dos metanálisis separados también
mostraron la
La utilidad de la ivermectina y sus conclusiones fueron presentadas a la OMS y a la FDA de EE. UU. con
una solicitud de ampliación de la indicación de la ivermectina en el tratamiento de la COVID-19.
En Japón, la Universidad de Kitasato ha estado realizando un ensayo clínico de fase 2 iniciado por un
médico desde septiembre de 2020. Sin embargo, el progreso del protocolo de estudio que inscribió a un
total de 240 pacientes (120 en el grupo de ivermectina y 120 en el grupo de placebo), ha sido lento A este
ritmo, existe la preocupación de que el ensayo clínico sea concluido después de un tiempo en el que
confluye la pandemia de la COVID-19. A diferencia de los ensayos clínicos realizados por compañías
farmacéuticas, la falta de fondos y de recursos humanos son los principales factores detrás del retraso en el
progreso de dichos ensayos clínicos. Se busca apoyo por todos lados. La ivermectina se ha utilizado durante
más de 30 años con más de 3700 millones de dosis dispensadas en África y América Central y del Sur para
controlar las enfermedades tropicales desatendidas (NTD, por sus siglas en inglés). También se usa
ampliamente en los centros de cuidado de ancianos para tratar la sarna en los países desarrollados. Dado
que se ha utilizado tan ampliamente, las compañías farmacéuticas no pueden esperar ganar suficiente
dinero para recuperar los fondos invertidos, incluso si se lleva a cabo un mayor desarrollo para obtener una
indicación de COVID-19.
En esta pandemia, que califica como un importante problema de seguridad nacional que requiere múltiples
declaratorias de estado de emergencia, no existe un fármaco terapéutico disponible con fines de tratamiento
o prevención. Se ha encontrado que la ivermectina, que ya ha sido aprobada y ampliamente utilizada, es
efectiva. Aunque la ivermectina es un fármaco candidato potencial, la situación actual es que las compañías
farmacéuticas no están ampliando sus indicaciones para incluir el COVID-19. Universidades e instituciones
médicas desconocidas
con el desarrollo de fármacos se están realizando ensayos clínicos a pequeña escala iniciados por médicos.
Parece haber un enfoque muy restringido y poco entusiasta de la situación.
Esta revisión se escribe con la esperanza de aumentar la comprensión y el apoyo de todas las partes, al
explicar la situación actual en la que los médicos e investigadores de todo el mundo intentan activamente
ampliar la indicación de la ivermectina como fármaco terapéutico/preventivo para la COVID-19. . Se espera
que la ivermectina se utilice como contramedida para el COVID-19 lo antes posible.
1. Tendencias en las nuevas infecciones por coronavirus
1) Brote y propagación temprana de la nueva infección por coronavirus
El primer caso de infección por el nuevo coronavirus se confirmó1) en la ciudad de Wuhan, provincia de Hubei, China,
el 17 de noviembre de 2019 y se emitió una advertencia como neumonía de causa desconocida. Sin embargo, fue un mes y
medio después, el 31 de diciembre de 2020, que las autoridades de la ciudad de Wuhan informaron2) la transmisión de
persona a persona a la Organización Mundial de la Salud (OMS). Se confirmó3), el 7 de enero de 2020, que la causa fue el
nuevo coronavirus.
El 11 de enero, el gobierno chino informó a la OMS que el brote estaba relacionado con el mercado de
mariscos del sur de China en Wuhan. Se especuló que los animales salvajes vivos vendidos en el mismo
mercado eran la fuente de la infección. El mercado estuvo cerrado el 1 de enero .
uario, por lo que es imposible perseguir la fuente de infección. Sin embargo, las muestras tomadas durante el
mes anterior dieron resultados positivos en las pruebas. Los primeros casos fuera de China se confirmaron en
Tailandia4) el 13 de enero, seguido de Japón5) el 15 y Corea del Sur6) el 19.
Todos estos casos eran pacientes chinos o viajeros de la ciudad de Wuhan. Por lo tanto, se concluyó que no
podía haber ninguna duda de que la fuente de esta nueva infección por coronavirus era el
área centrada en Wuhan.
La OMS publicó7) el Informe de situación del nuevo coronavirus (2019-nCoV)-1 el 21 de enero, cuando el
número de personas afectadas en China superó las 250, llamando la atención sobre los viajes a China. La
respuesta de la OMS en esta etapa fue rápida y apropiada. El día anterior, un hombre en los Estados Unidos
que regresó de China desarrolló la enfermedad8), y el número de personas afectadas en el mundo fue de 282
en cuatro países. Posteriormente, ocho médicos de Wuhan que alertaron sobre el brote de una nueva neumonía
a finales de año fueron sancionados por las autoridades chinas por difundir información falsa. El gobierno chino
no anunció con precisión la situación en torno al brote. En consecuencia, se retrasó la construcción de un
sistema mundial de prevención de epidemias, lo que condujo a la terrible situación de infección que enfrenta el
mundo en la actualidad.
Una semana después, en Japón, el 1 de febrero, un hombre de Hong Kong que desembarcó del crucero
“Diamond Princess” el 25 de enero resultó9) infectado con el nuevo coronavirus. A pesar de que el barco se
trasladó repentinamente frente a la costa del muelle de Daikoku y se puso en cuarentena durante 14 días,
finalmente se manifestó en el barco un gran grupo de infecciones de más de 700 pasajeros y miembros de la
tripulación. Bajo tales circunstancias, Japón se convirtió en un país gravemente infectado. Por otro lado,
muchas empresas japonesas tienen sucursales en Wuhan y la evacuación de emergencia de los residentes
japoneses se ha convertido en un problema. Las negociaciones necesarias para evacuar a los ciudadanos
japoneses de Wuhan, que estaba bajo confinamiento, fueron difíciles. Desde el primer vuelo chárter operado
el 29 de enero hasta el quinto vuelo el 17 de febrero, un total de 829 retornados llegaron al aeropuerto de
Narita donde 9 personas (1,1%) dieron positivo10) para 2019-nCoV por métodos PCR.
Dado que enfermedades infecciosas desconocidas se están propagando a nivel internacional y Japón
está sufriendo daños directos, es necesario desarrollar leyes nacionales para hacer frente a tales situaciones.
El 1 de febrero, la nueva infección por coronavirus se clasificó como “enfermedades infecciosas
designadas” (equivalente a la clase 2) en la “Ley de Prevención de Enfermedades Infecciosas y Atención
Médica para Pacientes con Enfermedades Infecciosas (Ley de Enfermedades Infecciosas)”. Esto fue
promulgado por estipulación de una ordenanza del gobierno11) y, como tal, el nuevo coronavirus estaba sujeto
al artículo 34 de la Ley de Cuarentena como agente infeccioso. Mediante la utilización de tales designaciones12),
se hizo posible negar la entrada a personas infectadas y comenzar otras medidas, como la hospitalización de personas in
Bajo diferentes circunstancias, la transmisión a Europa se produjo cuando un grupo de 30 invitados

partió de Wuhan el 16 de enero e hizo una gira de 9 días por Italia, Suiza y Francia en su viaje de
regreso. Un viajero se enfermó en la ciudad de Roma el mismo día, y su condición empeoró gradualmente
el día 21. El día 23, dos compañeros de viaje adicionales con esta persona se enfermaron en la ciudad
de París y fueron transportados a centros de atención de emergencia. Este fue el primer caso13) que se
consideró positivo para 2019-nCoV en Europa.
El Director General de la OMS, Tedros, visitó14) China el 27 de enero para inspeccionar el estado
de la infección por el nuevo coronavirus. A pesar de que 2.798 personas en 12 países habían sido
infectadas y la propagación de la infección ya se preveía, se abstuvo de declarar una pandemia mundial
debido a que las autoridades del gobierno chino minimizan la situación y desconfían de tales
declaraciones. Cinco días después, el 1 de febrero, la infección se extendió a 24 países, con cerca de
12.000 personas infectadas confirmadas, y la situación empeoró rápidamente. Por otro lado, el
departamento de gestión de crisis de la OMS emitió, basado en la experiencia pasada con las epidemias
de SARS (2002), Gripe Porcina (2009) y MERS (2012), un documento de notificación15). El documento
establece la necesidad de prepararse para el evento de la propagación de la infección 2019-nCoV en todo el mund
En Estados Unidos, que luego se convertiría en el brote más grande del mundo, los Centros para
el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) confirmaron16) el primer caso de transmisión de
persona a persona en el país el 30 de enero. Luego, el 4 de febrero, el Departamento de Salud y
Servicios Humanos (HHS) tomó la decisión, de conformidad con las disposiciones de la Ley Federal de
Alimentos, Medicamentos y Cosméticos, de que la nueva infección por coronavirus se desarrolló en
Wuhan, China ( 2019-nCoV) sea considerada como una emergencia relacionada con la seguridad
nacional. Como tal, era necesario establecer un sistema de respuesta de emergencia en relación con el
sistema médico y la gestión de la oferta y la demanda de productos farmacéuticos17).
Este nuevo tipo de coronavirus fue nombrado18) síndrome respiratorio agudo severo coronavirus
2 (SARS-CoV-2) por el Comité Internacional de Taxonomía de Virus, y la OMS lo anunció19)
el 11 de febrero que la infección por SARS-CoV-2 ahora se denominaría oficialmente Enfermedad
Coronavi rus 2019 (COVID-19). En ese momento, el número de afectados en China ya había superado
los 75.000, y la OMS debería haberlo declarado pandemia. El Director General Tedros perdió esta
oportunidad de declaración y COVID-19 se expandió rápidamente por todo el mundo.
El 20 de febrero, la revista médica de renombre mundial The New England Journal of Medicine
(NEJM) publicó un artículo20) alertando sobre la amenaza del COVID-19 en China y anunció su intención
de cooperar para hacer frente a las futuras dificultades que el mundo comunidad médica pronto se
enfrentará como resultado. A partir de entonces, todos los documentos y artículos relacionados con
COVID-19 publicados en el NEJM y otras revistas médicas importantes de todo el mundo podrían ser
leídos21) libremente por no suscriptores. El 28 de febrero, la edición en línea del NEJM, el propio Bill
Gates, con el auspicio de la Fundación Bill & Melinda Gates, aportó22) un artículo de perspectiva titulado
“¿Una pandemia única en un siglo?”, y propuso una lista de acciones concretas que los líderes
debe emprender de inmediato. Después de enumerar sugerencias importantes, afirmó además que "no hay
tiempo que perder" como conclusión.
Según el recuento de la OMS23) del 29 de febrero, el número total de personas infectadas en todo el
mundo alcanzaba las 85.403. Ese número incluía 79.394 en China, 5.304 en otros 53 países, así como 705
pasajeros y tripulantes internacionales del crucero Diamond Princess.
El desglose adicional de los números fue el siguiente: Corea 3150 casos, Italia 888, Irán 388, Japón 230,
Singapur 98, Estados Unidos de América 62, Alemania y Francia con 57 cada uno, y España con 32 casos.
2) pandemia de COVID-19
La OMS, después de un período de largas dudas, decidió declarar oficialmente la situación como una
“pandemia”. La cantidad de países/regiones en todo el mundo donde se confirmó la infección por COVID-19
llegó a 100 el 8 de marzo de 2020. La cantidad acumulada de personas infectadas24) superó las 100 000. El
11 de marzo, el Director General reconoció que se trataba de una pandemia mundial e hizo una declaración25)
que correspondía a una “emergencia de salud pública de interés internacional”. Cuando se declara una
pandemia, las medidas a tomar diferirán de un país a otro, pero invariablemente se fortalecerán las
restricciones turísticas internacionales y los sistemas de cuarentena.
Bajo tales condiciones, países como Japón, que aspiran a convertirse en un país orientado al turismo, sufrirán
un gran dolor económico como consecuencia. En concreto, el número acumulado de infectados en China,
país de origen de la COVID-19, superó los 80.000 el 12 de marzo. A partir de entonces, países de todo el
mundo comenzaron a negar la entrada a todos los viajeros procedentes de China. Se estima que la cantidad
real de personas infectadas en China fue más de 10 veces mayor que la cantidad anunciada y un total de más
de 2 mil millones de personas viajaron durante el Año Nuevo chino (del 25 al 31 de enero), incluidos los viajes
al extranjero. Como resultado, la nueva infección por coronavirus se había extendido ampliamente tanto a
nivel nacional como internacional.
En Japón, el 13 de marzo, se promulgó una “Medidas especiales para la enfermedad infecciosa del
nuevo coronavirus” 26) como parte de las disposiciones complementarias del artículo 1 y 2 de la “Ley de
medidas especiales para la nueva influenza y otras (Ley No. 31 de 2012)”. Sin embargo, en ese momento, el
número acumulativo de personas infectadas en Japón ya había llegado a 675. El gobierno estableció la “Sede
para el Control de Enfermedades por el Nuevo Coronavirus” como parte de la Secretaría del Gabinete el 26
de marzo y emitió el “Cuartel General para el Control de Enfermedades del Nuevo Coronavirus ”. política de
afrontamiento para la medida contra la nueva infección por coronavirus” el 28 de marzo. Esto se llevó a cabo
con el fin de mejorar la cooperación entre las oficinas gubernamentales. Sin embargo, para controlar la
propagación de la infección en Japón y el aumento de personas infectadas en el extranjero, fue necesario
implementar medidas de emergencia del 7 de abril al 6 de mayo. En Japón, este período también incluye un
período de tiempo que abarca un largo período tradicional de días festivos nacionales consecutivos. Se emitió
el estado de emergencia27) para Tokio, Osaka, Saitama, Chiba, Kanagawa, Hyogo y Fukuoka.
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En los Estados Unidos, se emitió un estado de emergencia nacional28) con respecto al COVID-19
cuando el número acumulado de personas infectadas en el país superó los 1.200 y se informó que había un
mayor sentido de precaución entre la población. Sin embargo, el número acumulado de infectados, tras
superar los 10.000 el 20 de marzo, aumentó rápidamente a 31.573 el 23, 51.944 el 25 y 68.334 el 27. El
número siguió aumentando y finalmente superó a China e Italia cuando llegó a 85.228 el 28 de marzo29,
convirtiéndose en el más alto del mundo.
A partir de entonces, el número de infectados aumentó rápidamente en Estados Unidos y países

europeos y el número acumulado de infectados en todo el mundo superó los 750.000 el 31 de marzo:
140.640 en Estados Unidos, 101.739 en Italia, 85.195 en España, 61.913 en Alemania muchos, 43.977 en
Francia y 41.495 en Irán, etc. Sin embargo, en China, el pico de la primera ola ya había pasado, el número
de casos nuevos había comenzado a disminuir y el número acumulado de casos ahora había llegado a
82.545.
El número acumulado de personas infectadas en el mundo superó 1 millón el 2 de abril, 2 millones el
16, 3 millones el 28, 4 millones el 12 de mayo y 5 millones el 21. Después de eso, había 10 millones de
personas el 29 de junio, 20 millones el 11 de agosto, 40 millones el 20 de octubre, 60 millones el 1 de
diciembre y más de 80 millones el 31 de diciembre de 2020. Cuando se grafica el estado de aumento, se
crea una curva convexa hacia abajo, pero no se observa una meseta notable. Además, no es posible
distinguir claramente entre la primera, la segunda y la tercera ola. Los intentos de distinguir y clasificar el
patrón de onda tienden a revelar una convergencia alrededor del 20 de mayo, la segunda ola comienza
alrededor del 15 de junio y la tercera ola comienza alrededor del 20 de octubre (incluso antes de la
convergencia de la segunda ola) . A partir de ese momento, la tercera ola parece continuar hasta el día de
hoy.
COVID-19 se había extendido a más de 220 países/regiones de todo el mundo en un corto período de
tiempo, afectando a 103 millones de personas (tasa de morbilidad del 1,31 %) al 31 de enero de 2021, de
los cuales 2,22 millones murieron (tasa de mortalidad de 2,16 %). %), causando daños catastróficos30). La
Tabla 1 muestra la morbilidad como el número acumulado de personas infectadas y el número de muertes o
mortalidad en los principales países infectados con COVID-19. La situación más grave se encuentra en
Estados Unidos, donde la tasa de infección equivale a 1 en 12,5 de los 331 millones de habitantes. En
concreto, 26,67 millones de personas están afectadas (tasa de morbilidad del 8,1 %), han muerto 450 000
personas (tasa de mortalidad del 1,7 %) y el número de casos nuevos por día, que llega a 250 000 en un
momento dado (pero ahora se suprime a 70.000 o menos).
La segunda región más afectada del mundo es India, con 10,74 millones de infectados y más de 150
mil muertos. Brasil es el tercero más afectado con 9,17 millones de infectados y más de 220 mil muertes y
Rusia es el cuarto con el número de personas infectadas que alcanza los 3,83 millones. En Rusia, sin
embargo, se informa que el número de muertos se limita a 70 mil. El segundo
marzo de 2021 LA REVISTA JAPONESA DE ANTIBIÓTICOS 74-1 51 ÿ 51 ÿ
Tabla 1. Situación global de afectados y muertos por COVID-19 [al 31 de

de enero de 2021]
y las terceras oleadas de la epidemia también son reconocibles en Europa, con un total acumulado de más de 3,7
millones de infectados en el Reino Unido, 3,1 millones en Francia, 2,8 millones en España, 2,5 millones en Italia y 2,2
millones en Alemania. Estas cifras también han registrado entre 50.000 y 100.000 muertes.
En la Tabla 1 las morbilidades de COVID-19 en 19 países con más de 1 millón de infectados
se muestran los casos. En comparación con la tasa de prevalencia mundial de 1,31 %, varios países mostraron tasas
más del triple: Estados Unidos con 8,1 %, España con 6,0 %, Reino Unido con 5,6 %, Francia con 4,9 %, Argentina
con 4,3 % e Italia con 4,2%. A pesar de las medidas preventivas, como los cierres y las restricciones a las reuniones,
que se tomaron contra la propagación de infecciones en estos países, no se pudo controlar la propagación continua
de la infección.
Por otro lado, la proporción de muertes entre personas infectadas es excepcionalmente alta en México con
8.5% y existen situaciones graves en Irán, Perú, Italia, Sudáfrica, Indonesia, Reino Unido, Alemania, Colombia y
Brasil donde las tasas de mortalidad de más del 2,5% son reconocidos.
3) Situación reciente en Japón

Japón se vio afectado por una gran tercera ola en la que la cantidad de casos nuevos por día superó
los 3500. Por lo tanto, el 8 de enero de 2021 se emitió una declaración de emergencia en Tokio y las tres
prefecturas circundantes de Chiba, Kanagawa y Saitama. Luego, el 14 de enero, la declaración se amplió31)
para incluir las prefecturas de Kioto, Osaka, Tochigi, Gifu, Aichi, Hyogo y Fukuoka. La declaración también
solicitó la reducción del horario comercial de los restaurantes y alentó a las empresas a permitir que sus
empleados trabajen de forma remota desde casa mediante el uso de Internet. El 31 de enero, el número de
personas infectadas en Japón era de 383.000, el 37º más alto del mundo, y el número de muertes se mantuvo
bajo en 5.546 (tasa de mortalidad del 1,45%). Sin embargo, es difícil prevenir la propagación de la infección
en un corto período de tiempo debido a la invasión confirmada y la existencia de cepas mutantes del
extranjero. Para prevenir la propagación de la infección por COVID-19, el gobierno revisó la “Ley de Medidas
Especiales para Nuevas Influenzas y Otras” y su orden de aplicación. Adicionalmente, se llevó a cabo una
reforma32) de la “Ley de Prevención de Enfermedades Infecciosas y Atención Médica a Pacientes con
Enfermedades Infecciosas (Ley de Control de Enfermedades Infecciosas)” . A esto le siguió una revisión33)
de la “Política básica de afrontamiento para las medidas contra la nueva infección por coronavirus” en un
intento por mejorar las contramedidas efectivas. A pesar de estas acciones, la cantidad de personas en el
centro de la ciudad y la cantidad de congestión creada por los desplazamientos públicos no disminuyeron
como se esperaba. Aunque el número de casos nuevos ha disminuido lentamente, la preparación de las
instalaciones médicas y las actitudes hacia la atención médica no han mejorado.
Se informa que la cepa mutante SARS-CoV-234), que se hizo evidente en el Reino Unido desde
principios de diciembre de 2020, tiene una infectividad 1,7 veces mayor que la cepa convencional.
Ya se ha extendido a otros países, provocando un rápido aumento de personas infectadas. Según
documentos de los CDC35), la cepa mutante también se detectó en los Estados Unidos a fines de diciembre,
e investigadores británicos advirtieron que no solo es más infecciosa sino que también conlleva un mayor
riesgo de mortalidad. Además de la cepa mutante del Reino Unido, a mediados de diciembre continuaron
apareciendo diferentes tipos de mutantes en Sudáfrica y posteriormente se extendieron a otros países.
Otros mutantes detectados en Brasil se trasladaron tanto a Japón como a otros países europeos en enero
de 2021. La infectividad y patogenicidad de cada cepa mutante se está investigando exhaustivamente36) y
también se está examinando la susceptibilidad de cada una de las vacunas recientemente desarrolladas.
2. Estado Actual de Agentes Terapéuticos y Vacunas para COVID-19
1) Búsqueda de agentes terapéuticos y permiso para uso de emergencia

La fuerte infectividad y la falta de agentes terapéuticos efectivos son las razones por las que COVID
19 ha seguido propagándose por todo el mundo durante más de un año. Sin embargo, no es una
enfermedad infecciosa de tipo fulminante que se presenta con síntomas severos y causa la muerte en poco tiempo.
cantidad de tiempo como la viruela o varias fiebres hemorrágicas. Sin embargo, a medida que los síntomas
de COVID-19 progresan, puede causar la muerte por insuficiencia respiratoria grave y trombosis37,38).
Además, es una enfermedad que provoca varios síntomas de pronóstico continuo denominados “secuelas post-
agudas del SARS-CoV-2 (PASC)”, o “síndrome COVID crónico (COVID largo)”. Las manifestaciones incluyen
fatiga grave, alopecia39), trastornos cardiovasculares40), deterioro de la memoria y trastornos del olfato/
gusto41) que pueden persistir durante largos períodos de tiempo incluso después de la recuperación.
Hasta la fecha, tratamiento antiinflamatorio de la COVID-19 con esteroides como la dexametasona42)
se ha considerado eficaz en el alivio de los síntomas como tratamiento sintomático. Todavía no se ha
identificado ningún fármaco terapéutico efectivo confirmado para suprimir la proliferación del virus SARS-
CoV-2, la unión celular o la invasión intracelular y se desea el desarrollo de tal compuesto.
Sin embargo, para crear un fármaco terapéutico completamente nuevo dirigido al virus SARS-CoV-2, es
necesario comenzar con la construcción de sistemas exploratorios y realizar planes anuales de investigación y
desarrollo (I+D) para evaluar dichos fármacos. No es posible responder a una pandemia de enfermedad aguda
que afecta a cientos de miles de pacientes en tan poco tiempo.
Por ello, se ha intentado buscar entre los fármacos existentes una entidad química que tenga efecto
terapéutico o sintomático sobre la COVID-1943). El término “reutilización” se usa para significar “uso para otro
propósito (indicación)” o “uso no indicado en la etiqueta”. La reutilización se intentó más de una vez en el
pasado. Este fue el caso del brote de SARS en 2002 que comenzó en Guangdong, China, y finalmente se
extendió a Vietnam y Canadá con más de 8000 infectados y más de 770 muertos. También fue el caso de los
brotes del síndrome respiratorio del Medio Oriente (MERS) en Arabia Saudita, Jordania, los Emiratos Árabes
Unidos, Qatar y otros países del Medio Oriente (incluidos algunos casos en Francia, Alemania e Italia). Se
hicieron intentos para tratar los brotes con los medicamentos antigripales existentes, pero tuvieron poco éxito.
Ahora se están haciendo intentos44) para buscar medicamentos terapéuticos para COVID-19 entre otros
medicamentos aprobados.
ClinicalTrials.gov en los Estados Unidos es un sitio de registro de ensayos clínicos operado por la
Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos. Es el sitio más confiable y utilizado del mundo porque
se examina la conformidad de los datos de ensayos clínicos presentados con los requisitos establecidos en el
Registro Federal45) antes de su cita, y los elementos registrados se actualizan con frecuencia en tiempo real.
Para el 20 de abril de 2020, había 605 ensayos clínicos en 557 sujetos registrados en el sitio para
COVID-19. Entre los listados estaban los siguientes: 79 ensayos de los fármacos antipalúdicos hidroxicloroquina
y cloroquina, 9 ensayos del fármaco antirreumático tocilizumab, 5 ensayos del fármaco antigripal favipiravir, 4
ensayos del fármaco combinado antisida lopinavir/ritonavir, 9 ensayos del fármaco contra la fiebre hemorrágica
del Ébola remdesivir que está desarrollando Gilead, 9 ensayos del fármaco contra la poliesclerosis interferón
ÿ1 y otros. En este momento, objeto de esta revisión, se han registrado 4 ensayos clínicos de ivermectina: uno
de la Universidad de Bagdad en Irak en un estudio46) para investigar el efecto de agregar ivermectina a una
combinación de hidroxicloroquina
y azitromicina, y tres estudios de la Universidad de Tanta en Egipto para investigar el efecto de la ivermectina
en combinación con tres fármacos diferentes. Nunca se imaginó que eventualmente se producirían más de 50
otros juicios.
Además del progreso de dichos ensayos clínicos, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados
Unidos (FDA) anunció el 28 de marzo de 2020 que se llevaría a cabo la "reutilización" de dos medicamentos.
La cloroquina y la hidroxicloroquina debían estar disponibles para su uso en el tratamiento y la prevención de
la COVID-19. Esto se logró mediante la concesión de un permiso especial bajo un proceso de Autorización
de Uso de Emergencia (EUA)47) basado en el sistema de respuesta de emergencia bajo la autoridad del
Departamento de Salud y Servicios Humanos de los EE. UU. (HHS). Ese mismo día, el número acumulado de
infectados en Estados Unidos superó al de China e Italia y fue el más alto del mundo. Se elogió el uso del
sistema EUA. A continuación, en Estados Unidos, también basado en la EUA, remdesivir48) el 1 de mayo,
plasma de paciente convaleciente49 ) el 23 de agosto, bamlanivimab, un fármaco de anticuerpo monoclonal
desarrollado conjuntamente por Eli Lilly y Abcellera Biologics en Canadá el 9 de noviembre50), y un cóctel de
anticuerpos51)
desarrollado por Regeneron el 21 de noviembre, todos estuvieron disponibles para su posible uso en el
tratamiento de COVID-19. Sin embargo, el proceso de EUA no tiene en cuenta ni requiere materiales para
probar la eficacia y la seguridad. Debido a las influencias políticas y económicas, tales investigaciones no se
llevan a cabo antes de que se conceda el permiso de uso. En consecuencia, más tarde se hizo evidente que
algunos de los medicamentos autorizados bajo la EUA no siempre producían los efectos clínicos esperados.
Para la hidroxicloroquina y la cloroquina, la FDA anunció la cancelación de la EUA en un comunicado de
prensa el 15 de junio, menos de tres meses después de la emisión inicial de la EUA. Se descubrió que la
hidroxicloroquina y la cloroquina, el fármaco combinado lopinavir/ritonavir, el tocilizumab y el interferón ÿ1
tienen una eficacia limitada como agentes terapéuticos para el COVID-19, según los resultados de un ensayo
clínico a gran escala denominado ensayo Solidarity52) por La OMS. Aunque hubo informes previos de
resultados negativos de las pruebas con respecto a los efectos de los anticuerpos monoclonales y el plasma
de pacientes convalecientes , recientemente se informó que se obtuvieron resultados positivos en otros
ensayos a gran escala.
Aunque la dexametasona no está incluida en la EUA, su uso está recomendado por las Pautas de
tratamiento COVID-19 del NIH53) y la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América (IDSA)54). La razón
por la que la dexametasona no se designó como parte de la EUA es que es un medicamento que ya ha sido
aprobado por la FDA, y se considera que el tratamiento de la inflamación pulmonar en pacientes gravemente
enfermos con COVID-19 ya está permitido como un “uso fuera de etiqueta”. Se explica además que este
medicamento ha sido ampliamente utilizado como medicamento genérico durante mucho tiempo y se consideró
que no existe una compañía farmacéutica que realice los complicados procedimientos de solicitud necesarios
para ampliar la indicación del medicamento para el COVID-19. La hidroxicloroquina también se ha utilizado
clínicamente durante un largo período de tiempo y hay muchas formulaciones genéricas disponibles. Si
también se hubiera manejado como un fármaco de "uso no autorizado" , con un enfoque similar al utilizado
con dexametasona, se podría haber evitado la situación que resultó en la revocación de la designación de EUA. Hay
críticas de que la hidroxicloroquina se trata de manera diferente debido a la confusión de las circunstancias de
emergencia que rodean la pandemia.
El grupo de estudio Adaptive COVID-19 Treatment Trial (ACTT-1) realizó un ensayo aleatorizado, doble ciego y
controlado con placebo (NCT04280705) sobre remdesivir. Se organizó en 60 instalaciones en 10 países. El resultado
final fue publicado55) e indicó que el período de recuperación promedio fue de 10 días en 541 sujetos del grupo de
estudio y de 15 días en 521 sujetos del grupo de control. Esto indica que remdesivir fue significativamente superior
(p<0,001) en sus efectos deseados. Como consecuencia, la FDA cambió el manejo de remdesivir de designado por
EUA a un fármaco aprobado oficialmente56). Cabe señalar aquí que la designación de EUA es válida solo bajo el
sistema de respuesta de emergencia emitido por el HHS, y los medicamentos designados por EUA no se pueden volver
a usar en circunstancias normales una vez que la situación de emergencia designada deja de ocurrir.
existe.
2) Desarrollo de vacunas y uso clínico
Para el 30 de abril de 2020, había 10 ensayos clínicos de vacunas registrados en ClinicalTrials.gov. Esto incluye
las 3 vacunas desarrolladas con éxito hasta la fecha: dos vacunas de ARNm de Moderna y Pfizer/BioNTech, y una
vacuna de vector de la Universidad de Oxford/AstraZeneca. Además de estas tres, también se han registrado una
vacuna de una empresa estadounidense y otra canadiense, y otras cinco vacunas de empresas chinas. En otras áreas,
como parte de un enfoque completamente nuevo, también se registraron 18 ensayos para estudiar los efectos clínicos
del plasma convaleciente obtenido de pacientes curados de COVID-19.
La investigación y el desarrollo de vacunas, que se considera el factor más importante en las contramedidas de
COVID-19, ha progresado sin problemas. En los Estados Unidos, la FDA emitió EUA para BNT162b2 de Pfizer/BioNTech
el 12 de diciembre y para mRNA-1273 de Moderna el 18 de diciembre. El proceso de vacunación ya está en marcha
para los trabajadores médicos que tienen un alto riesgo de infección y para la población de edad avanzada que tiene
más probabilidades de enfermarse gravemente cuando se infecta. En Reino Unido, el 30 de diciembre se aprobó el
AZD1222 de AstraZeneca y ya se ha iniciado la vacunación. La Unión Europea (UE) aprobó BNT162b2 el 21 de
diciembre y mRNA-1273 el 6 de enero de 2021. Sin embargo, la aprobación de AZD1222 se retrasó debido a problemas
con los contratos de suministro y la aprobación no se concedió hasta el 29 de enero. También se ha informado que
Rusia y China han comenzado las vacunas utilizando sus propias vacunas desarrolladas internamente y, de hecho,
están llevando a cabo una "diplomacia vacunal" suministrando sus vacunas a otros países en desarrollo que aún no han
obtenido ningún contrato de suministro de vacunas con los tres primeros. empresas mencionadas anteriormente. En
respuesta a su propia gestión de crisis nacional, Israel firmó un contrato para obtener vacunas muy pronto y publicitó su
propio enfoque de vacunación nacional; el suyo fue admirablemente el más rápido

reacción a la crisis en todo el mundo. La OMS tiene como objetivo comprar una vacuna contra el COVID-19
a través del programa humanitario “COVAX” y suministrarla a los países en desarrollo donde no se dispone
de vacunas para la inoculación. Ya, el 31 de diciembre de 2020, las vacunas de Pfizer/BioNTech se
incluyeron en la lista de medicamentos de emergencia, y el 15 de febrero, la vacuna fabricada por
AstraZeneca/SKBio (Corea) se incluyó como la segunda vacuna57) para COVID-19 .
La FDA emitió una EUA58) para la tercera vacuna COVID-19 en los Estados Unidos el 27
de febrero de 2021. La EUA permite que la vacuna contra el COVID-19 de Janssen (vacuna J&J) se
distribuya en los Estados Unidos para su uso en personas mayores de 18 años. La vacuna J&J se fabrica
utilizando adenovirus tipo 26 como vector para entregar un fragmento de ADN que codifica la proteína de
punta del SARS-CoV-2. Los humanos pueden utilizar la proteína espiga producida en el cuerpo para producir
anticuerpos contra el virus. Esta vacuna en particular se caracteriza por poder almacenarse en un refrigerador
normal hasta por 3 meses y estimular la producción de suficientes anticuerpos en el organismo con una sola
inoculación. En términos de seguridad, no se observaron reacciones adversas especiales en unas 22.000
inoculaciones. Su eficacia, en unas 19.000 inoculaciones, suprimió la aparición de casos moderados a
graves/críticos en un 67%. Además, la vacuna tuvo una eficacia aproximada del 77 % en la prevención de
casos graves/críticos 14 días después de la inoculación y del 85 % en la prevención de la aparición de la
enfermedad al menos 28 días después de la inoculación.
El desarrollo de vacunas requiere varios años de pruebas para confirmar la eficacia y la seguridad, así
como para evaluar la idoneidad y sostenibilidad de cualquier inmunidad adquirida impartida. En principio,
no es posible desarrollar una vacuna en un corto período de tiempo para responder a una pandemia
rápidamente fuera de control como la COVID-19. El uso de la vacuna se aprobó como respuesta de
emergencia dadas las circunstancias extraordinarias creadas por la pandemia de COVID-19. Como tal, la
seguridad y la eficacia aún no han sido suficientemente confirmadas. Las personas de todo el mundo
necesitarán más tiempo para adquirir inmunidad contra el COVID-19 una vez que la vacunación se vuelva
común, y la inmunidad adquirida no siempre persiste durante largos períodos de tiempo. Por lo tanto,
también se ha defendido que el desarrollo de un fármaco terapéutico eficaz para la COVID-19 es fundamental.
Se confirmó la infección con el mutante SARS-CoV-2, que era 1,7 veces más infeccioso
en el Reino Unido, y el Centro Europeo para la Prevención y el Control de Enfermedades (ECDC) emitió
una advertencia59 ) el 20 de diciembre de 2020. La mutación se remonta al 20 de septiembre y se ha
informado que puede han contribuido a la rápida expansión de la segunda ola en Europa desde octubre. La
aparición y el rápido aumento de cepas mutantes también se han observado en Sudáfrica y se estima60)
que el primer caso se remonta a
a octubre En Japón, la cuarentena se reforzó al designar a Reino Unido, el 23 de diciembre, y Sudáfrica, el

25 de diciembre, como países endémicos de cepas mutantes.
El 28 de diciembre, en la Estación de Cuarentena del Aeropuerto de Narita, se detectó una cepa mutante en
un paciente que se había alojado previamente en Sudáfrica. En Brasil, se detectó una cepa mutante alrededor del
20 de diciembre y se confirmó que la infectividad era bastante fuerte. Posteriormente, una cepa mutante de este
tipo fue traída a Japón61), detectada por los servicios de cuarentena, por un viajero de Brasil el 10 de enero de
2021.
Aunque existe la preocupación de que disminuyan los efectos protectores de las diversas vacunas contra
las cepas mutantes, Moderna anunció62) el 25 de enero que su vacuna mantiene su actividad neutralizante contra
los mutantes británicos y sudafricanos. De manera similar, Pfizer, junto con BioNTech, anunció63) el 27 de enero
que demostraron in vitro que su vacuna no muestra cambios en los efectos de la producción de anticuerpos en
presencia de mutaciones clave de mutantes tanto del Reino Unido como de Sudáfrica. Por otro lado, en Sudáfrica,
se descubrió que la vacuna AstraZeneca suministrada por el Reino Unido tenía un efecto protector debilitado
contra las cepas mutantes; por lo que se suspendió la vacunación con esta vacuna en particular64) el 7 de febrero.
En Japón, la vacuna de ARNm de Pfizer/BioNTech fue aprobada65) como un caso especial considerado el
14 de febrero. Esta vacuna también requiere una manipulación especial, ya que debe mantenerse a una
temperatura ultrabaja de -70 °C durante el almacenamiento/transferencia. Por lo tanto, los preparativos para la
inoculación a nivel municipal de las prefecturas avanzan a un ritmo muy rápido. Hay un contrato para recibir un
suministro de la vacuna para 72 millones de personas a finales de año. Sin embargo, las jeringas para el proceso
de vacunación real deben adquirirse en Japón. Dado que la solución de vacuna permanece en el cilindro de la
jeringa, es posible administrar 6 dosis de un solo frasco en Europa y Estados Unidos. El gobierno japonés ha
estado negociando con Pfizer, porque resulta que cada vial puede usarse para administrar solo 5 dosis en Japón.
Existe la preocupación de que el número teórico inicial de suministro de 72 millones de personas en realidad
resulte ser solo para 60 millones de personas. Más allá de este inconveniente hay una larga historia de incidencias
desafortunadas relacionadas con las vacunas en Japón: vacunas contra la difteria en 1948, la vacuna contra la
tos ferina en la década de 1970, la nueva vacuna triple (MMR) en 1989 y la vacuna contra el virus del papiloma
humano (VPH) en 2013. .
En Japón, ha habido muchas opiniones negativas que se quejan de las reacciones secundarias como “daño
asociado a la vacuna”. Como resultado, la I+D y el uso clínico de vacunas en Japón son los más retrasados,
secundarios a razones administrativas, entre los países desarrollados debido a la existencia de tales disputas. Se
dice que la vulnerabilidad inherente de este problema de recolección de medicamentos para vacunas debe
anunciarse, discutirse y abordarse de manera significativa. Es esencial crear suficiente conciencia entre el público
sobre los riesgos/beneficios inevitables de las vacunas en el futuro, especialmente en circunstancias de
emergencia como la pandemia actual. En esos momentos, se desea permitir una rápida I+D y la aplicación clínica
de la administración de vacunas en el propio país de origen.
La Asociación Japonesa de Enfermedades Infecciosas tiene un “comité de vacunas” permanente de expertos
que pueden ser utilizados. Dicho grupo puede explicar66) en detalle el estado de desarrollo, los mecanismos de
acción, la eficacia, las reacciones secundarias, los procedimientos generales de vacunación en todo Japón, incluidos:
ing aquellos asociados con la vacuna COVID-19, y juegan un papel clave en el proceso de sensibilización
y promoción de la comprensión de las vacunas.
Por otro lado, con respecto a la vacuna fabricada por AstraZeneca en el Reino Unido, se han realizado
ensayos de Fase 1 y Fase 2 en Japón desde finales de agosto de 2020. La inoculación de sujetos ha
finalizado. El 5 de febrero se presentó una solicitud de homologación interna67) . Hay un contrato para
recibir un suministro de 120 millones de dosis. Más del 75 % de la solución sin diluir será fabricada por JCR
Pharmaceuticals en Japón. Está previsto que Daiichi Sankyo, Meiji Seika Pharma y KM Biologics lleven a
cabo operaciones de almacenamiento y entrega para el llenado de viales de solución sin diluir. Takeda
Pharmaceutical, que desarrolla vacunas fabricadas por Moderna, anunció68) que comenzó los ensayos
domésticos de fase 1 y fase 2 el 21 de enero. Takeda Pharmaceutical estableció un contrato para recibir un
suministro para 20 millones de personas en junio y 5 millones de personas adicionales para septiembre
(con dos dosis). Además, Takeda planea producir más de 250 millones de dosis al año en Japón luego de
la transferencia de tecnología de la vacuna de proteína recombinante NVX-CoV2373 que está desarrollando
Novavax en los Estados Unidos. La vacuna está programada para comenzar los ensayos clínicos en Japón
alrededor del 20 de febrero. Es una perspectiva prometedora porque también ha demostrado una eficacia
del 89,3 % en un estudio de fase 3 en el Reino Unido.
El 9 de febrero, la Secretaría de Gabinete y el Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar Social

anunciaron conjuntamente69) que el gobierno supervisaría una amplia variedad de operaciones. Entre ellos:
la seguridad de las vacunas, los sistemas de distribución, un resumen de los preparativos previos, incluidos
los exámenes, la mejora del sistema de inoculación, las respuestas necesarias a las reacciones secundarias,
las medidas de seguridad y las vacunas clasificadas para uso de los gobiernos locales (como las
prefecturas ) bajo un programa conocido como “Vacunación para nuevas infecciones por coronavirus”. Además, el día
de febrero, la Jefatura de Contramedidas de la Secretaría de Gabinete publicó una versión revisada70) de
la “Política Básica de Afrontamiento de Medidas contra la Nueva Infección por Coronavirus”. Esto siguió a
la promulgación de las “Medidas especiales para las nuevas enfermedades infecciosas por coronavirus” el
3 de febrero. La política establecida se muestra claramente con respecto al estado de la infección por
COVID-19 en Japón, el estado de la vacunación, el estado de las instituciones médicas y el problema de
prevenir una mayor invasión de cepas mutantes desde el extranjero. Además de todas estas medidas, el
Instituto Nacional de Enfermedades Infecciosas también ha comenzado a brindar información71) titulada
“Sobre la Nueva Vacuna Corona”. El objetivo es aspirar a una mayor tasa de vacunación entre la población
mediante la difusión amplia y precisa de la información necesaria y adecuada requerida por los profesionales
médicos y el público en general.
La vacunación es la medida clave necesaria para frenar la propagación de la infección por COVID-19.
El gobierno fijará el costo de la vacunación al precio unitario nacional unificado tanto para la primera como
para la segunda mientras prepara el tercer presupuesto suplementario para 2020. Se decidió pagar 2070
yenes por inoculación y que el monto total sería sufragado por el tesoro nacional.
Ya se ha decidido gastar 671 400 millones de yenes del fondo de reserva para el costo de compra de vacunas, y 131 400
millones de yenes para el costo de compra de congeladores especiales y otros costos incidentales (como la construcción
de un sistema de registro de inoculaciones y para garantizar la suavizar las operaciones en curso del proceso de
inoculación). En términos de los 77.600 millones de yenes que se utilizarán para el establecimiento del sistema para los
gobiernos locales, podría considerarse parte del gasto del presupuesto nacional necesario para garantizar la seguridad
nacional. También sirve como un fuerte recordatorio de la gran cantidad de gastos necesarios para proteger a la nación con
vacunas. La defensa social basada en vacunas requiere enormes medidas presupuestarias como parte de una estrategia
nacional, pero la defensa inmunológica a nivel individual también requiere altos costos médicos. Por ejemplo, se estima que
la cantidad de una sola dosis de un anticuerpo monoclonal será de hasta 250.000 yenes.
Los tratamientos con plasma de pacientes convalecientes requieren costos de detección adicionales para garantizar la
seronegatividad frente a la infusión potencial de patógenos como el VIH, el VHB, el VHC, la sífilis e incluso otras posibles
infecciones de transmisión local. Se requiere un fármaco antiinfeccioso económico y seguro que pueda proporcionar efectos
terapéuticos y profilácticos por administración oral. Dado que los pacientes leves o asintomáticos que están siendo seguidos
en sus hogares o en hoteles designados localmente pueden tener un cambio repentino en el estado de salud y presentar
síntomas graves, aumenta aún más la necesidad de tal agente terapéutico.
3. Ensayo clínico de ivermectina para COVID-19
1) De los resultados de la investigación básica a la planificación del ensayo clínico
Fue confirmado por Caly et al. del Royal Melbourne Hospital que la ivermectina (fig. 1), que ha sido aprobada por la
FDA como fármaco antiprotozoario, inhibe72) el crecimiento del virus SARS CoV-2 en células cultivadas in vitro. En el
artículo publicado en línea en "Antiviral Research" el 3 de abril de 2020, sugirieron una posible eficacia clínica en el uso de
ivermectina para COVID-19 en humanos. Uno de los coautores del artículo, Wagstaff de la Universidad de Monash, es un
virólogo que descubrió73) en 2012 que la ivermectina inhibe específicamente la enzima importina ÿ/ ÿ, que está involucrada
en el proceso de translocación al núcleo celular para Replicación del virus del VIH y del dengue. Es obvio que estudiaron la
acción de la ivermectina en el mismo virus de ARN, el SARS CoV-2, y demostraron con precisión la inhibición del crecimiento
del SARS-CoV-2 por la ivermectina. En respuesta a este hallazgo in vitro , se han iniciado ensayos clínicos74) de ivermectina
y el uso clínico real en varios países del mundo. Hasta la fecha, se han realizado más de 100 estudios clínicos.
Por otro lado, la concentración IC50 en su estudio in vitro para inhibir el crecimiento del SARS-CoV-2 fue de
aproximadamente 2 ÿM equivalente a 1750 ng/mL [peso molecular de la ivermectina (componente B1a 90%, componente
B1b menos del 10% ) se calcula como 873,75]. Esto es de 15 a 30 veces mayor que la concentración sérica alcanzable
mediante la administración de una dosis normal de 200 ÿg/kg de peso corporal (alrededor de 50 ng/mL con el estómago
vacío y alrededor de 130 ng/mL después de las comidas). Mucho de-

Fig. 1. Estructura de la ivermectina bate75~78) posteriormente afirmó que es imposible usar
ivermectina como agente terapéutico para COVID-19 en su
dosis normal. En esas discusiones también se argumenta79)
que la
acción antiviral de la ivermectina in vivo debe
no sólo suprimir la replicación viral, sino que la

la participación de las funciones de defensa del huésped debe
también ser considerado.
En la Universidad de Kitasato, el 19 de marzo se
estableció un "Proyecto Kitasato de Contramedidas COVID-19"

para toda la universidad con el objetivo de descubrir nuevos
agentes terapéuticos para COVID-19. En respuesta al artículo
de Caly et al., el proyecto se ha ampliado para realizar estudios
básicos sobre la acción de la ivermectina sobre el virus SARS-
CoV-2. Luego de obtener varios resultados positivos, se consideró la realización de ensayos clínicos para la ivermectina. En esa
investigación, las tendencias en los ensayos clínicos globales registrados en US ClinicalTrials.gov son información extremadamente
valiosa; tras el primer registro de la Universidad de Bagdad en Irak el 13 de abril, había tres en Egipto, una en India y dos
universidades estadounidenses. Se reconoció en estos protocolos de ensayos clínicos iniciados por médicos que se establecen
elementos objetivos para la evaluación de los resultados, como la reducción de la mortalidad, la reducción de la duración de la
estancia en la unidad de cuidados intensivos, la reducción de la estancia hospitalaria y la eliminación del virus. Estos elementos
pueden expresarse cuantitativamente. Como tal, se puede evitar el sesgo y obtener evidencia del mundo real.
El número acumulado de personas afectadas por COVID-19 en todo el mundo superó el millón el 2 de abril de 2020, se
emitió un estado de emergencia en Japón el 7 de abril y el número total de personas afectadas por COVID-19 en todo el mundo
fue de 2 millones. el 16 de abril. En estas circunstancias, cuando las condiciones de la pandemia empeoraban rápidamente, había
un uso ilegal y abuso de la ivermectina en América del Sur. Se comercializaba en el mercado negro y la gente incluso tomaba
preparaciones de ivermectina comercializadas solo para uso animal. Por ello, la FDA estadounidense emitió una advertencia80)
sobre el peligro de utilizar preparados veterinarios. La pandemia continuó expandiéndose rápidamente, y el número acumulado de
personas afectadas en el mundo superó los 3 millones el 28 de abril. La situación en los Estados Unidos también empeoró mucho,
lo que provocó más de 1 millón de casos acumulados y un aumento de muertes.
La Universidad de Kitasato, basándose en el juicio de que es necesario examinar el efecto clínico de la ivermectina para
prevenir la propagación de la COVID-19 incierta, solicitó a Merck & Co., Inc. que realice ensayos clínicos de ivermectina para la
COVID-19 en Japón. Esta empresa tiene prioridad para presentar una solicitud de ampliación de las indicaciones de la ivermectina,
ya que la aprobación original del manu

se le confirió la fabricación y venta de ivermectina. Sin embargo, la compañía dijo que no tenía intención de realizar
ensayos clínicos. Como resultado, la Universidad de Kitasato decidió realizar un ensayo clínico iniciado por un médico,
cuya decisión se publicó81) el 12 de mayo. Tras la decisión de iniciar ensayos clínicos en Japón, se investigó
exhaustivamente el estado de los ensayos clínicos en el extranjero. Luego se encontró, algo sorprendentemente, que 14
ensayos ya estaban registrados en Clini calTrials.gov para el 25 de mayo. Entre ellos, a excepción de dos ensayos en los
Estados Unidos, todos los estudios se realizaron en países en desarrollo con una gran cantidad de pacientes pobres.
Entonces también se entendió que el uso de ivermectina de bajo costo para tratar el COVID-19 podría generar beneficios
significativamente grandes.
Sin embargo, mirando de cerca los protocolos de los ensayos en estos países en desarrollo, todos
son iniciados por un médico. La escala de los juicios es pequeña debido a la falta de fondos. Incluso si el alquitrán
get los pacientes podrían aleatorizarse, el cegamiento completo no sería posible debido a la escasez de mano de obra.
Hay fuertes tendencias a no emplear métodos que impliquen múltiples pruebas de PCR costosas. Se hicieron juicios para
utilizar métodos de bajo costo, como cambios en la demanda de oxígeno y el número de días necesarios para mejorar los
síntomas. En el caso del desarrollo de un nuevo fármaco realizado por una empresa farmacéutica, el costo de los ensayos
clínicos puede recuperarse de las ganancias de las ventas del nuevo fármaco después de su comercialización. Por lo tanto,
incluso si es una investigación costosa y laboriosa, se adopta activamente. Sin embargo, en los ensayos iniciados por
médicos no es posible esperar la recuperación de costos y el ensayo se realiza de la manera más económica posible.
Aunque los resultados de estos ensayos iniciados por médicos pueden parecer a primera vista de mala calidad y sesgados
(para ojos familiarizados con los resultados de ensayos clínicos orientados a empresas en el desarrollo clínico de agentes
antiinfecciosos tradicionales), los médicos involucrados en estos ensayos están entusiasmados sobre cómo evitar el sesgo
y la necesidad de comprender la actitud de evaluar seriamente la eficacia y la seguridad de un fármaco en estudio. Hay
que valorar que realmente se esfuerzan por tratar y prevenir la aparición de la COVID-19 en los pacientes, sin ánimo de
lucro.
Como ya se mencionó anteriormente con respecto a la opinión de la FDA sobre el uso clínico de la dexametasona
para el COVID-19, el uso de medicamentos existentes como la ivermectina para enfermedades distintas de sus indicaciones
aprobadas en la práctica clínica está permitido como "uso fuera de etiqueta".
Como muchos médicos están bien familiarizados con las respuestas clínicas (evidencia del mundo real) y entienden
la posibilidad real del uso fuera de etiqueta, naturalmente desean que se conceda la aprobación para una enfermedad
determinada. Sin embargo, en 2016 se promulgó en los Estados Unidos una ley pública particular que exige a los
reguladores que consideren medidas para el uso no indicado en la etiqueta. En esta Ley82,83) denominada "Ley de curas
del siglo XXI", la "Evidencia del mundo real" se estipula en la Sección 3022 de Capítulo 3 ("Desarrollo") como una sección
cuasi-Capítulo C "Diseño moderno de ensayos y desarrollo de evidencia" . Una disposición de la Sección 3021 exige que
se elabore un “diseño clínico novedoso” para justificar la evidencia del mundo real. Posteriormente, la "evidencia del mundo
real" obtenida de dichos ensayos puede tener como objetivo "reutilizar" los medicamentos existentes. Esta estipulación
advierte que no se deben ignorar las evaluaciones o revisiones que se adhieren a

Medicina tradicional basada en la evidencia (MBE) que integra la experiencia clínica. Desafortunadamente,
la ley no se hizo cumplir debido al cambio de gobierno en los Estados Unidos y ahora es demasiado
tarde debido a la pandemia de COVID-19. De lo contrario, esta habría sido la prueba más adecuada de
su importancia legislativa.
2) Desarrollo de ensayos clínicos a nivel mundial

Con respecto al tratamiento de COVID-19, muchos ensayos clínicos iniciados por médicos se
están realizando sin registrarse en los sitios de registro oficiales. Los primeros resultados de ensayos
clínicos para la iver mectina se informaron en un estudio de cohorte retrospectivo realizado en cuatro
hospitales relacionados por Rajter y sus colegas en el Broward Health Medical Center en el sur de
Florida, EE. UU. Se informó en una preimpresión de medRxiv el 9 de junio y, luego de una revisión por
pares, se publicó84) (sin ningún cambio) en línea el 13 de octubre en la prestigiosa revista Chest. El
tema del estudio fue una comparación de la mortalidad entre un grupo de estudio de 173 que recibieron
ivermectina y un grupo de control de 107 que recibieron solo atención convencional (sin recibir
ivermectina). La tasa de mortalidad del grupo de ivermectina fue del 15,0 %, que mostró una mejora
significativamente diferente del 25,2 % del grupo de control (p=0,03). Las mejoras fueron notables en los
casos graves; se encontró que la tasa de mortalidad del 38,8 % en 49 pacientes tratados con ivermectina
era significativamente diferente (p = 0,001) de la del 80,7 % en 26 pacientes sin tratamiento con ivermectina.
Los resultados del estudio de Rajter et al. que se están realizando en Florida, donde las tasas de
morbilidad y mortalidad son muy altas en un país que enfrenta la situación de pandemia más grave del
mundo, Estados Unidos, tienen grandes implicaciones. Decidimos seguir todos los estudios clínicos de
ivermectina contra COVID-19 y explorar su potencial como agente terapéutico. La fuente de información
más importante fue el sitio ClinicalTrials.gov de EE. UU. y la base de datos de la OMS (International
Clinical Trial Registry Platform: ICTRP) que enumera los ensayos registrados en todo el mundo.
Sorprendentemente, el ICTRP ya había registrado 11 estudios (5 en India, 2 en Irán y España, y 1 caso
en Bulgaria y Nigeria), y 7 de estos estudios ya habían comenzado la inscripción de pacientes. Desde
entonces, el número de registros para ambos sitios de registro ha sido 5 en mayo, 18 en junio, 7 en julio,
12 en agosto, 5 en septiembre, 3 en octubre, 5 en noviembre, 5 en diciembre y 8 en enero de 2021
Según el total al 30 de enero, hay 57 estudios de 21 países (2 estudios fueron cancelados) en el sitio
ClinicalTrials.gov y 36 estudios de 6 países en el ICTRP. En total, se han registrado 91 estudios de 27
países. Como se muestra en la Tabla 2, hay 15 estudios en India: 10 están en ensayos clínicos de fase
2 o fase 3 y 5 son estudios observacionales. 12 de estos estudios tienen el propósito de tratamientos y
los otros 3 tienen el propósito de prevenir la aparición de la enfermedad en el personal médico y
familiares que entraron en contacto con pacientes con COVID-19. El siguiente número más grande fue
en Egipto con 12, seguido por Irán con 10, Brasil con 7 y Argentina con 5 estudios. Como se muestra en
la Tabla 1, India tiene el segundo número acumulado más alto de infecciones por COVID-19 en el
mundo, y Brasil tiene el segundo número más alto de infecciones por COVID-19.
Tabla 2. Ensayos clínicos globales de ivermectina para COVID-19
[Al 31 de enero de 2021]
19 muertes en el mundo. Por lo tanto, la ivermectina se está investigando intensamente como un

fármaco de reutilización. En cambio, en Egipto, el número acumulado de afectados es de alrededor del
40% del de Japón, y el problema del COVID-19 parece no ser muy grave. La tasa de mortalidad allí,
sin embargo, es de alrededor del 5,8%, más del doble del promedio mundial. Se puede decir con
confianza que se han realizado muchos estudios para evaluar la ivermectina como un agente terapéutico clave en
el tratamiento de COVID-19.
3) Búsqueda y análisis de resultados de ensayos clínicos globales
Los autores planearon resumir estos estudios clínicos de ivermectina en COVID-19, registrados en todo el
mundo, y describir los resultados en una revisión. La redacción comenzó a principios de octubre de 2020 cuando la
segunda ola de COVID-19 en Japón parecía converger y el número acumulado de pacientes comenzaba a establecerse
en alrededor de 86,000.
Sin embargo, el aumento mensual (unos 17.000 entre finales de septiembre y finales de
octubre) aumentó rápidamente a un aumento de 47.000 a finales de noviembre. El número acumulado de pacientes
superó los 100.000 hacia fines de octubre y esto mostró claramente la aparición de la tercera ola. El número de
personas afectadas en el mundo ha ido en constante aumento.
Ese número superó los 20 millones a principios de agosto de 2020 y se observó un aumento de 10 millones en el
lapso de un mes. Desde mediados de octubre, la tendencia creciente85) se hizo aún más fuerte, y la situación
comenzó a empeorar aún más hasta el punto de que ahora se observa un aumento de 20 millones de personas en un
solo mes . El número acumulado de muertes superó los 1,25 millones, y la tendencia creciente se hizo más fuerte a
partir de mediados de noviembre, sin señales de
convergencia.
A fines de octubre, cuando se finalizó el concepto de revisión de este artículo, se registraron 44 estudios en
ClinicalTrials.gov y 31 estudios en el ICTRP de la OMS.
Sin embargo, solo 10 estudios completaron su número planificado de casos y solo 7 estudios publicaron sus resultados.
Esto fue menos del 10 % del total de los estudios, por lo que es prematuro sacar conclusiones de los datos publicados.
Además, nuestra encuesta de los estudios clínicos se limitó a los registrados en los sitios de registro. Por lo tanto, fue
necesario idear un método para recopilar los resultados de estudios clínicos no registrados, como el equipo de Rajter
mencionado anteriormente.
Durante este período, Andy Crump, autor de un artículo de revisión86) sobre los diversos efectos de la ivermectina
además de las acciones antiparasitarias, envió un borrador de manuscrito de Juan Chamie. El artículo de Chamie
describió la distribución de la ivermectina en Perú y el número de pacientes y muertes por COVID-19 mostrando la
situación actual sobre el uso generalizado de la ivermectina en América del Sur. A continuación, David Scheim, que
ha propuesto la hipótesis87) de que la ivermectina suprime la formación de trombos periféricos al suprimir la reacción
de hemaglutinación del virus SARS-CoV-2, nos contactó con su propuesta de colaborar con un grupo que estudia las
indicaciones clínicas de la ivermectina para el COVID -19 en los Estados Unidos.
4) Actividades de la Alianza FLCCC
En los Estados Unidos, se administró EUA para cloroquina e hidroxicloroquina el 28 de marzo. Diez médicos en
el campo de la medicina de atención de emergencia, incluido Paul Marik de la Escuela de Medicina de Virginia Oriental
(EVMS) en Virginia, establecieron Frontline Covid-19 Critical Care Alliance (FLCCC)88) el 5 de marzo. El propósito de
este grupo era tratar a pacientes con COVID-19 con inflamación pulmonar mediante la administración de
metilprednisolona por vía intravenosa, dosis altas.

dosis de vitamina C por vía intravenosa, vitamina B1 y heparina de bajo peso molecular bajo un protocolo
denominado “MATHÿ”. Centrándonos en los excelentes resultados del estudio clínico de la ivermectina de
Rajter et al. en el sur de Florida, la FLCCC investigó y analizó el progreso de los estudios clínicos de
ivermectina que se están realizando en varios países del mundo89). Se juzgó que la administración de
ivermectina sola fue suficientemente efectiva para el manejo ambulatorio y la prevención de la aparición en
contactos cercanos. Con base en esa decisión, la FLCCC estableció un nuevo protocolo90) denominado “I-
MASKÿ” el 31 de octubre. Combina una sola dosis oral de ivermectina con el uso de una mascarilla para
evitar la propagación de la infección. Se informó91) que la ivermectina tiene el potencial de resolver la
pandemia de COVID-19 en todo el mundo. FLCCC nos consultó sobre el estado de los estudios sobre
ivermectina sobre COVID-19 en Japón. Después de ser informado de que la Universidad de Kitasato
comenzó un ensayo clínico iniciado por un médico el 16 de septiembre, la FLCCC solicitó trabajar en
estrecha colaboración intercambiando información en el futuro.
El presidente de la FLCCC , Pierre Kory, fue citado92) como testigo por el Comité de Seguridad
Nacional y Asuntos Gubernamentales del Senado de los Estados Unidos el 8 de diciembre. En ese
momento, explicó los resultados de los ensayos globales de ivermectina en la prevención y el tratamiento
de la COVID-19, y solicitó una pronta expansión de las indicaciones de la ivermectina para tratar la
COVID-19 en Estados Unidos. En particular, Kory se quejó de que la ivermectina figuraba en la Guía de
tratamiento de COVID-1993) establecida por los NIH el 27 de agosto. Sin embargo, la recomendación fue
negativa (contra el uso). La influencia de los NIH es tan fuerte en los EE. UU. que los médicos ni siquiera
pueden llevar a cabo un "uso no indicado en la etiqueta" de ivermectina en función de la presentación clínica
de un paciente individual o según el criterio del médico. Se insistió en que la situación sea corregida por el
NIH. Para lograr este cambio, Pierre Kory y Paul Marik de FLCCC, junto con Andrew Hill, quien representa
al Equipo del Proyecto Internacional de Ivermectina (IIPT), se reunieron con el Comité de Pautas de los NIH
el 6 de enero de 2021 para discutir las pautas sobre la ivermectina. Explicaron los resultados de los estudios
clínicos globales para COVID-19 y recomendaron que se termine el juicio "en contra" del uso no indicado
en la etiqueta. Como resultado de exámenes intensivos posteriores, el NIH anunció su revisión de las pautas el 14
de enero. De acuerdo con la revisión94), la recomendación anterior de “recomienda contra el uso de
ivermectina para el tratamiento” de COVID-19, fue revisada a una descripción neutral de “no hay datos
suficientes. . . . . . recomendar a favor o en contra del uso de ivermectina para el tratamiento”.
Tras esta revisión, la FLCCC anunció95) el 15 de enero que la ivermectina se "actualizó" en las
directrices de los NIH con el título "La ivermectina es ahora una de las opciones de tratamiento para médicos
y prescriptores". Además, en respuesta al hecho de que la declaración de revisión de las directrices emitida
por los NIH el 14 de enero contenía muchos malentendidos fácticos, el 18 de enero se emitió una declaración
pública96). El NIH publicó las pautas de tratamiento actualizadas de COVID-19 el 11 de febrero, y la sección
sobre ivermectina se ha reescrito en detalle. La revisión también incluyó los resultados de los ensayos
clínicos utilizados para revisar las directrices.
El movimiento reciente de la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América (IDSA) es lo contrario
de tal revisión por parte del NIH. Su primera directriz97) emitida el 27 de abril de 2020 no mencionaba
la ivermectina. Sin embargo, se añadió una nueva recomendación sobre el uso de ivermectina (creada
el 29 de enero de 2021) a la edición revisada98) publicada el 5 de febrero (Versión 3.8.0). Hay 19
recomendaciones. El artículo 18 está destinado a pacientes internados en estado crítico y el artículo 19
está destinado a pacientes ambulatorios. En sus descripciones, el Comité IDSA se opone al uso de
ivermectina fuera de los ensayos clínicos, afirmando que se trata de "recomendaciones condicionales",
de "certeza de evidencia muy baja". Esta declaración no ha sido corregida en la última versión (Versión
3.10.0) emitida el 18 de febrero y es inconsistente con la revisión de las pautas del NIH.
Tradicionalmente, el NIH y la IDSA se han coordinado en el diagnóstico y tratamiento de enfermedades
infecciosas y métodos de evaluación clínica para medicamentos antiinfecciosos. Los dos también han
llevado a cabo habitualmente sus respectivas actividades sobre la base de un enfoque común. Es
confuso mostrar pautas diferentes entre el NIH (la organización administrativa de investigación
gubernamental) y la IDSA (una sociedad académica especializada). De hecho, la reciente emisión de
las pautas IDSA luego de la revisión de las pautas por parte de los NIH podría considerarse una
negación fundamental de los esfuerzos de los NIH y, por lo tanto, contribuir a un estado de mayor
confusión. Dados los problemas que se presentan cuando los médicos clínicos no administran ivermectina de acu
Tabla 3. El extracto del "Resumen de la evidencia de

ensayos clínicos para ivermectina en COVID-19"
presentado por la Alianza FLCCC al 11 de enero de 2021
lineamientos, es necesario revisar urgentemente dichos lineamientos de acuerdo con los lineamientos del NIH.
Además, la Alianza FLCCC resume y publica los resultados de la investigación y el análisis de los ensayos
clínicos de ivermectina para COVID-19 realizados en todo el mundo. El primer resumen se publicó el 22 de
diciembre de 2020. Su contenido se ha actualizado oportunamente, con la adición de información adicional99) el
11 de enero de 2021 (en el momento de escribir esta reseña). Dado que este documento resume la situación
mundial de una manera muy clara y concisa, se presenta una parte en la Tabla 3. Con base en los resultados de
un total de 6.612 pacientes inscritos en 27 ensayos clínicos (8 con fines profilácticos y 19 con fines terapéuticos),
Se descubrió que la ivermectina previene el desarrollo de la enfermedad en pacientes expuestos a COVID-19,
acelera la recuperación del paciente, reduce la necesidad de hospitalización y reduce la mortalidad. Fomenta la
clínica
uso de ivermectina para COVID-19.
Con base en los resultados de tales ensayos clínicos acumulados, la Alianza FLCCC emitió una carta
pública100) solicitando una reconsideración del protocolo para los ensayos clínicos de ivermectina publicado por
la Universidad de Oxford el 23 de enero. La carta argumenta que dar placebos a un grupo de control de pacientes
en ensayos que ya utilizan medicamentos existentes fuera de etiqueta no garantiza la vida y la salud de los
pacientes de ensayos clínicos. Este tipo de estudios violaría el principio fundamental de la Convención de Helsinki.
La ivermectina es un fármaco no aprobado y ya se ha demostrado que es eficaz en numerosos ensayos clínicos
para la COVID-19. Debe considerarse como parte del tratamiento estándar. El diseño del estudio es un estudio
comparativo controlado con placebo. En lugar de usar un placebo, se solicitó cambiar el entorno ético y comparar
el momento, la dosis y la
o duración del tratamiento de ivermectina en COVID-19.
5) Metanálisis de resultados de ensayos clínicos

Durante esta pandemia de COVID-19, se ha producido un cambio importante en los campos de la
investigación médica y de las ciencias naturales en cuanto a las prácticas habituales de divulgación de información.
Ahora se requiere publicar los resultados de las pruebas obtenidas lo antes posible. Antes de esto, la publicación
impresa se realizaba en muchas revistas especializadas y revistas académicas y una forma de publicación
temprana mediante servicios en línea llamada publicación en línea avanzada o publicación electrónica se realizaba
de manera competitiva. También se utilizaron ampliamente las revistas especializadas que solo se publicaban en
línea sin publicar en forma impresa y la publicación de los resultados de la investigación se estaba volviendo cada
vez más diversa. A la fecha ha pasado un año desde que se declaró la pandemia del COVID-19. Por ejemplo, una
búsqueda bibliográfica sobre COVID-19 y SARS-CoV-2 en PubMed dará como resultado más de 100ÿ000
resultados. Y muchos de ellos son informes preliminares antes de la revisión por pares, llamados preprints. Hay
ondas epidémicas primera, segunda y tercera en todo el mundo. Las áreas rápidamente cambiantes del desarrollo
de vacunas, la aparición de virus mutantes, la aparición y salida de candidatos a fármacos terapéuticos, etc., son
resultados de investigación que no pueden esperar para ser publicados en el formato impreso tradicional. El
proceso de revisión por pares en sí toma varios meses en completarse. En muchos casos,
los resultados de la investigación se publican inevitablemente en forma de preprints y luego se revisan por pares,
después de lo cual permanecerán como un tratado oficial.

La mayoría de los resultados de los ensayos clínicos de ivermectina para COVID-19 se han publicado como
preimpresiones. Alrededor de 20 de ellos han sido reconocidos como tratados oficiales luego de una revisión por
pares. Algunas veces, los contenidos de la publicación no se modifican en absoluto con respecto a sus preimpresiones,
excepto en forma de algunas actualizaciones. El argumento planteado por las autoridades reguladoras de que las
publicaciones preimpresas no siempre proporcionan pruebas suficientes no es correcto. De hecho, algunos tratados
que han sido previamente revisados por pares y luego publicados en forma impresa han sido retirados en una fecha posterior.
Como punto final, cabe recordar que existe una diferencia en el método de publicación de un estudio a efectos de
publicación anticipada; la certeza de la evidencia debe juzgarse evaluando integralmente el protocolo descrito en el
estudio, así como el análisis de los resultados.
Después de buscar, organizar y analizar cuidadosamente los resultados de los ensayos clínicos de ivermectina
para COVID-19 anunciados en dichos preprints, el 26 de noviembre de 2020 se creó una cuenta de Twitter llamada
“@CovidAnalysis” en la web . En la primera edición de este sitio, los metanálisis de 19 ensayos clínicos (incluidos 8
ensayos controlados aleatorios) se mostraron en gráficos de barras y diagramas de bosque. Estos sirven como
fuentes visuales muy poderosas de datos. En este sitio, se agregan nuevos resultados de estudios, uno por uno, de
investigadores de todo el mundo. De esta manera, el metanálisis se repite y crece al mismo tiempo. Por ejemplo, la
segunda edición se actualizó a un metanálisis de 22 ensayos el 4 de diciembre. Para la sexta edición del 16 de
diciembre, se actualizó a un metanálisis de 26 estudios. La cantidad de información disponible en este sitio es enorme.
Los profesionales médicos que intentan usar la ivermectina clínicamente para el COVID-19 están colaborando para
construir una gran base de datos en tiempo real. La información en el sitio alcanzó su 37.ª edición101) el 27 de febrero
de 2021. Para entonces, el metanálisis se había realizado en 14ÿ906 pacientes en 42 estudios clínicos (incluidos 21
ensayos controlados aleatorios con 2869 pacientes). Informó mejoras del 83 % en el tratamiento temprano, del 51 %
en el tratamiento tardío y del 89 % en la prevención de la aparición de la enfermedad. Con base en los resultados de
estos 42 ensayos, concluye que la probabilidad de que este juicio sobre el desempeño clínico superior de la
ivermectina sea falso se estima en 1 en 4 billones.
Mientras tanto, en el IIPT, representado por el consultor de la OMS Andrew Hill del Departamento de
Farmacología de la Universidad de Liverpool, se meta analizaron los resultados de 18 ensayos clínicos realizados por
40 miembros de 13 países (en su propia organización de ensayos clínicos, con un total de 2282 sujetos)102) . Se
emitió un informe solo después de realizar un examen repetido de todos los elementos a analizar, así como los
métodos de análisis a utilizar. En el metanálisis de seis de estos ensayos aleatorios (de pacientes con enfermedad
moderada a grave), la tasa de mortalidad de 14/650 (2,1 %) en el grupo de ivermectina fue significativamente menor
(p=0,0002) que la tasa de mortalidad de 57 /597 (9,5%) en el grupo control. También confirmó una excelente mejoría
clínica con ivermectina, mostrando una menor estancia hospitalaria. Según una carta personal de Hill, el IIPT celebra
reuniones periódicas para

el propósito de acumular más datos. Se agregaron datos de aproximadamente 4000 casos de seis ensayos clínicos
el 5 de febrero, y se esperan aproximadamente 2200 casos adicionales para principios de marzo. Se prevé que para
abril se agregarán datos adicionales de ensayos clínicos para aproximadamente 5,000 casos. Entre los países/
regiones de origen de estos datos, hay diez países en desarrollo y tres países desarrollados (Reino Unido, Francia y
España). En los países desarrollados se están realizando ensayos clínicos de vacunas y nuevos medicamentos
antivirales creados por ciencia y tecnología de avanzada y no existen empresas/organizaciones que pretendan ampliar
las indicaciones para la reutilización del medicamento existente ivermectina. En los países en desarrollo, sin embargo,
se están realizando estudios entusiastas sobre la ivermectina. Si la ivermectina, que es un fármaco económico y
fácilmente disponible, puede hacer frente a la COVID-19, tiene enormes implicaciones para las posibles opciones de
tratamiento disponibles para las comunidades más pobres de dichos países. La Universidad de Kitasato, en Japón,
está realizando un ensayo clínico iniciado por un médico y sus resultados, una vez obtenidos, se agregarán al análisis
del IIPT.
Cuando se obtuvieron los resultados de dicho metanálisis y se cotejaron con la información del ensayo clínico
recopilada hasta el momento, se publicaron los resultados del metanálisis realizados por expertos más detallados103).
Teressa Lawrie de The Evidence-Based Medicine Consultancy Ltd (EBMC), una consultora de estadísticas médicas
del Reino Unido y consultora de análisis de datos de la OMS, proporciona un metanálisis profesional en apoyo de
las recomendaciones de la FLCCC. Sobre la base del examen detallado de 15 de los 27 ensayos clínicos cubiertos
por el FLCCC (6 con sesgo bajo y 9 con sesgo moderado), informó los resultados del metanálisis. Los resultados
utilizan diagramas de bosque sobre la mortalidad, la mejora de los síntomas, la exacerbación de los síntomas, el
período requerido para la recuperación, el período hasta que la PCR se vuelve negativa, la duración de la estadía en
el hospital, la necesidad de ingreso en la UCI o el uso de un ventilador y efectos secundarios graves. Se concluyó
que el grupo de ivermectina fue superior en todos los parámetros analizados excepto en efectos secundarios. Sin
embargo, su conclusión fue diferente a la del comité NIH que realizó una evaluación utilizando los mismos resultados
de la prueba.
6) Resultados de ensayos clínicos registrados
A fines de enero de 2021, había 55 estudios clínicos registrados en ClinicalTrials.gov (con 2 exclusiones) y otros
36 estudios clínicos registrados en el sitio de la OMS. Se trata de un total de 91 estudios clínicos. Entre estos estudios
clínicos registrados (como se ve en la Tabla 2), 21 estudios ya se han completado y se han publicado los resultados
de 18 (Tabla 4). El orden de publicación en la tabla es la fecha de registro, y se describen brevemente los contenidos
del estudio, las categorías de juicio y los resultados del estudio. Se observa que la mayoría de los 18 estudios
(104~121) se han implementado en países en desarrollo. Estas son áreas donde ha habido mucha dificultad con las
contramedidas de COVID-19. Debido al pequeño tamaño, algunos estudios se completaron en cortos períodos de
tiempo. Sin embargo, se puede decir que el ferviente deseo de completar los estudios lo más rápido posible también
confirma la eficacia de la ivermectina para impulsar el progreso de dichos estudios. De los 18 estudios en la tabla, 13
mostraron que el grupo de prueba de ivermectina fue significativamente superior al grupo de control en
Tabla 4. Resumen de los resultados de los ensayos clínicos registrados
términos de categorías de juicio. Existe la preocupación de que la escala de los ensayos, la presencia o ausencia
de enmascaramiento y las categorías de juicio estén sesgadas. Sin embargo, en las condiciones pandémicas de
enfermedades agudas como la COVID-19, donde es clara la diferencia entre el rápido deterioro y la mejoría de la
condición del paciente, y las diferencias con el grupo de control también son claras, es poco probable que haya
una sesgo como se ve en los ensayos clínicos de medicamentos para enfermedades crónicas normales. En
cuanto a la preocupación por el "sesgo de publicación" (generalmente descrito como que solo se informan los
resultados positivos y se entierran los resultados negativos), no es un escenario probable. Todos los estudios
clínicos inscritos que se muestran en la Tabla 4 son estudios clínicos iniciados por médicos. Ninguno de estos estudios son
estudios orientados a la empresa donde existe una obligación de informar a la organización que corre con el
costo del ensayo. Además, algunos de estos juicios también incluyen implicaciones de seguridad nacional para
el país en cuestión. Por lo tanto, el sesgo de publicación asociado es poco probable. En particular, para los
ensayos clínicos registrados en ClinicalTrials.gov en Estados Unidos, se debe tener en cuenta que se requiere
un informe de resultados122).
7) Estudios clínicos no registrados y distribución masiva de ivermectina

El primer estudio clínico de ivermectina en COVID-19 en todo el mundo fue un análisis retrospectivo
realizado por Rajter et al. en el sur de Florida, Estados Unidos. Fue una investigación observacional con el
resultado de que la administración de ivermectina se correlaciona con una reducción de la mortalidad hospitalaria
por COVID-19. Cuando estos hallazgos se difundieron en la web como una preimpresión de medRxiv a principios
de abril de 2020, se realizaron muchos estudios clínicos en instituciones médicas de todo el mundo, que tenían
dificultades para responder a la pandemia de COVID-19, para confirmar los efectos terapéuticos y preventivos de
ivermectina Tras la publicación de una revisión extensa de la actividad antiviral de la ivermectina123,124 ) y

un comentario sobre su aplicación clínica125) para el COVID-19, muchas instalaciones médicas de todo el
mundo comenzaron estudios clínicos con la aprobación de juntas de revisión ética institucionales o regionales.
Los estudios clínicos que no están registrados en los sitios oficiales de registro de ensayos clínicos ahora se
están realizando extensamente y se informan los resultados126~132) .
Por otro lado, en Perú, los resultados de los estudios in vitro de Caly et al. y los resultados clínicos de
Rajter et al. fueron altamente evaluados. En consecuencia, el 8 de mayo se decidió emitir pautas de
tratamiento para la administración de dos fármacos, hidroxicloroquina e ivermectina, en pacientes leves, y
tres fármacos, hidroxicloroquina, azitromicina e ivermectina, en pacientes moderados y graves con COVID-19.
19 Según un estudio detallado133) de Chamie Quintero et al., Perú distribuye al público envases que
contienen ivermectina y otros medicamentos. En la región Lima, donde se retrasó la distribución de los
paquetes, se confirmó que la tasa de infección de COVID-19 y la tasa de mortalidad fueron significativamente
más altas en comparación con las otras ocho regiones donde los paquetes se habían distribuido antes. En
Perú, el Ministerio de Defensa, el Ejército, la Armada, la Fuerza Aérea y la Policía han distribuido masivamente
ivermectina a través de una operación contra el COVID-19 denominada “Mega-Operación Tayta (MOT)”.
Estos esfuerzos dieron como resultado una disminución de las muertes en todo el país en un catorceavo
(1/14). Sin embargo, ese número comenzó a aumentar después de que se detuviera la distribución debido a
un cambio de gobierno en noviembre. Continuó aumentando rápidamente y aumentó 13 veces a partir del 1
de diciembre. Se espera que esta tendencia continúe aumentando en el futuro (comunicación personal de
David Scheim)134). En Bolivia, país vecino de Perú, desde el 12 de mayo se distribuyó gratuitamente
ivermectina para 350.000 personas . Paraguay impuso restricciones a la venta de ivermectina. En Colombia,
los defensores buscaron decisiones políticas para prevenir el abuso de la ivermectina. Se informa que la
ivermectina también se distribuye en Brasil a discreción de los gobiernos locales, aunque no a nivel nacional.
En el sitio web de metanálisis “@CovidAnalysis” mencionado anteriormente , el mapa mundial que se

muestra en la Fig. 2 se mostró en la página de resumen (de su 26.ª edición) el 5 de febrero de 2021. Indica
los países donde se encuentra la ivermectina. siendo aplicado como una contramedida COVID-19. Ilustra los
países y proporciona información sobre cada país. La figura 2 cita la última versión del 27 de febrero, observe
que Japón se incluyó en la categoría de “ALGUNAS REGIONES” en verde claro. Se incluyó sobre la base
de un anuncio del Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar de Japón el 16 de junio de 2020. Ese anuncio, en
un documento de orientación en inglés135, indicó que la ivermectina, que está disponible como tratamiento
para sarna en Japón, se puede usar fuera de etiqueta para COVID-19 en el manejo clínico de pacientes con
COVID-19. Sin embargo, dado que su indicación aún no ha sido aprobada para la ivermectina, se ha descrito
que debe usarse solo después de una cuidadosa consideración por parte de médicos y pacientes. En Japón,
a partir de junio de 2020, las autoridades reguladoras ya aprobaron el uso no indicado en la etiqueta de
ivermectina para el COVID-19. Aceleraremos los ensayos clínicos en Japón para obtener indicaciones
ampliadas como
Fig. 2. Países donde se adopta la ivermectina para el COVID-19

[citado de Covid Analysis Versión 37, 27 de febrero de 2021]
ÿhttps://ivmmeta.com/ÿ
tan pronto como sea posible.
La pantalla de la Fig. 2 distingue entre casos (tonos de verde) donde se usa ivermectina en todo el
país, donde se usa ampliamente, donde se usa de manera limitada y donde se usa de manera mixta. La
Tabla 5 resume estas distinciones y las condiciones de uso para cada
país. La ivermectina se usa en el tratamiento o la prevención de la COVID-19 en 24 países de todo el

mundo. Ya ha sido aprobado para uso nacional en 14 países y hay una acumulación de resultados de
estudios clínicos realizados para cada uno de estos países. El número de países también ha ido en aumento
desde principios de 2021.
La ivermectina ya se proporciona de forma gratuita a las zonas endémicas de dos enfermedades desde
1987. El “Programa de Donación de Mectizan; MDP” (en cooperación con la OMS) ha distribuido136)
ivermectina para prevenir la aparición de la oncocercosis y la filariasis linfática. Anualmente se distribuyen
entre 300 y 400 millones de dosis a aproximadamente 70 países/regiones. Un total de 3.700 millones de
dosis se han distribuido ampliamente durante 30 años. Se han observado muy pocos efectos secundarios
graves, y se considera que es un fármaco cuya seguridad está suficientemente demostrada. La comparación
de 19 países que participan en el Programa Africano para el Control de la Oncocercosis (APOC) con 35
países que no participan en él ha arrojado resultados interesantes. Se encontró que los países participantes
del APOC137) tienen una tasa de morbilidad por COVID-19 un 8 % más baja y una tasa de mortalidad un
28 % más baja que las de los países que no participan en el AOC. En África, la incidencia de la enfermedad COVID-19
100.000 habitantes en países que usan ivermectina para quimioterapia preventiva (PCT)138). La tasa es
significativamente menor (p=0,017) que en países que no tienen PCT.
“Mectizan®” es el nombre comercial de la tableta dedicada de ivermectina utilizada en el programa de distribución.
La tableta “Stromectol®” de Merck se usa para el tratamiento de nematodos fecales y sarna en el
Estados Unidos y en Japón. Para tratamientos de animales, se utilizan tabletas, ungüentos, líquidos e inyecciones
bajo el nombre comercial “Ivomec®” para prevenir daños causados por enfermedades causadas por parásitos e
insectos. Han pasado más de 30 años desde que salió al mercado y también se utilizan productos genéricos. Bajo
la situación en la que se distribuye ivermectina para evitar la propagación de la infección por COVID-19 en América
del Sur, la ivermectina ilegal ha ingresado al mercado negro. Esto incluye iver
Tabla 5. Adopción global de ivermectina para COVID-19 (al 26 de febrero de

2021) https://ivmmeta.com
mectina en forma de inyección, que se utiliza en altas concentraciones para el ganado. Se informa que las preparaciones
contienen 0,27% o 1,0% y que se usa polietilenglicol como material de base para tales inyecciones subcutáneas para
uso veterinario. Existía preocupación acerca de la aparición de efectos secundarios al tomar tales inyecciones de uso
veterinario en lugar de preparaciones orales en los Estados Unidos. La FDA emitió una carta de advertencia urgente80)
indicando que “no se deben tomar preparados de ivermectina para animales”, pero no se proporcionó información
detallada sobre los antecedentes de la advertencia. En consecuencia, la advertencia de la FDA difundió falsamente la
impresión de que el uso de ivermectina estaba prohibido en el COVID-19, lo que generó más confusión.
También se puede ver una expansión interesante de la aplicación clínica de la ivermectina en la prevención y el
tratamiento de COVID-19 en centros de atención a largo plazo para personas mayores. En dichas instalaciones, a
menudo se puede requerir que los residentes y el personal tomen ivermectina en respuesta a los brotes de sarna.
En Francia139), la prevalencia de COVID-19 en los establecimientos que utilizan ivermectina para tales fines es
significativamente menor en comparación con los establecimientos donde no se toma ivermectina.
4. ¿La ivermectina no es adecuada para el tratamiento de COVID-19?
Inmediatamente después de la publicación en línea del artículo de Caly, el Comité de Expertos de Mectizan, que
dirige el MDP, emitió un comunicado140) que la concentración requerida para suprimir el virus SARS CoV-2 que se
muestra en los experimentos in vitro era demasiado alta en comparación con la obtenida por el Dosis aprobada por la
FDA. Cuando se administra una dosis tan alta para obtener tal concentración en el cuerpo, existe la preocupación de
que se produzcan efectos secundarios graves. Se señaló que, dado que se trataba de un hallazgo tan fundamental, por
sí solo bastaba para justificar la ineficacia del uso de ivermectina contra la COVID-19.
La opinión de Merck ha persistido y tanto el NIH como la IDSA han dicho que es el componente fundamental que
comprende la opinión disidente para el uso de la ivermectina contra el COVID-19. La Organización Panamericana de la
Salud (OPS), que es la rama de las Américas de la OMS, también citó78) la misma declaración y se opuso al uso de la
ivermectina para el COVID-19. La declaración de la OPS también enfatizó que la ivermectina no está incluida en el
Solidarity Trial52), un estudio de evaluación de la reutilización de medicamentos para el COVID-19 que está realizando
la OMS. El efecto clínico de la ivermectina sobre el COVID-19 se manifiesta, como se describe en un comunicado
posterior de la FLCCC, no solo por la supresión de la replicación del SARS-CoV-2, sino también por los efectos sobre la
unión del virus a la célula huésped. , así como los efectos sobre las propias respuestas inflamatorias del huésped.
Este argumento de que se basa en un mecanismo tan complejo no se tiene en cuenta en absoluto, y se mantiene el
argumento de que solo se trata de la farmacocinética/farmacodinámica (PK/PD)

de ivermectina.
También se ha afirmado que, considerando el propósito de las actividades de MDP, si la ivermectina se usa en
grandes cantidades contra el COVID-19 como un "uso no indicado en la etiqueta", el mercado se quedaría rápidamente sin
ivermectina La OMS incluso emitió una advertencia141) de que las existencias actuales del fármaco ivermectina
podrían no seguir siendo adecuadas para los pacientes con nematodos fecales y sarna (las indicaciones originales de
la ivermectina) si el fármaco se utiliza para otros fines. Además, dada la indicación del uso de ivermectina para la
sarna, el ácaro que causa la sarna también podría volverse más resistente a la ivermectina después de una exposición
prolongada a bajas concentraciones del fármaco. Por lo tanto, el uso de ivermectina en COVID-19 debe reservarse
únicamente para su uso contra el ácaro de la sarna y no para contribuir potencialmente a un aumento de la resistencia
del organismo causante en el medio ambiente.
Sin embargo, se ha planteado la cuestión de si es éticamente correcto oponerse, por tales motivos, al uso de la
ivermectina contra la COVID-19. Ya hay decenas de resultados de ensayos clínicos acumulados hasta la fecha que
demuestran que la ivermectina es eficaz contra la COVID-19. Cientos de miles de personas en todo el mundo están
siendo infectadas y miles continúan muriendo todos los días. El debate sobre si la ivermectina no es adecuada para el
tratamiento de la COVID-19 siempre se ha abordado en el seminario web de la FLCCC todos los miércoles a las 7 p.
m. (hora estándar de la costa este de EE. UU.). También se discutió en la conferencia británica de desarrollo de
recomendaciones de ivermectina (BIRD), organizada por Lawrie de EBMC en la tarde del 20 de febrero (hora estándar
mundial), con la asistencia de más de 70 investigadores de ivermectina de todo el mundo.
mundo. Las conclusiones del BIRD también se presentaron a la OMS después de un resumen de los
opiniones de todos los participantes.
1) Declaración de Merck y respuesta de la Alianza FLCCC
A nivel mundial, se están realizando un total de 91 estudios, 80 de tratamiento y 11 de prevención de la aparición
en contactos estrechos, en 27 países. Como se muestra en la tabla 2, 74 se están realizando en forma de las fases
habituales de ensayos clínicos y 17 en forma de estudios observacionales. Mirando el contenido de estos ensayos, la
mayoría de ellos son ensayos clínicos iniciados por médicos a nivel de institución médica, y solo uno está siendo
realizado por una empresa en Francia y en los Estados Unidos.
La primera empresa aprobada para fabricar y vender ivermectina fue Merck & Co. en los Estados Unidos. Si esta
empresa hubiera realizado un ensayo clínico para confirmar la eficacia y seguridad de la ivermectina para la reciente
pandemia de COVID-19, podría haberse realizado en un período de tiempo muy corto. Entonces, se podría haber
realizado una cantidad necesaria y suficiente de estudios con una gran cantidad de casos, consultas y colaboraciones
con los reguladores (NIH, CDC y FDA) sin problemas, y se podría haber obtenido una Autorización de uso de
emergencia (EUA). demandó mucho antes que la hidroxicloroquina y el remdesivir. Si esto hubiera sucedido, se
especula que el uso clínico generalizado de la ivermectina en los Estados Unidos podría haber evitado una gran
cantidad de casos afectados y fatales.
Contrariamente a tal especulación, Merck & Co. emitió una declaración de la compañía142) fechada el 4 de
febrero de 2021 que indica que “los científicos de la compañía continúan examinando cuidadosamente los hallazgos
de todos los estudios disponibles y emergentes de ivermectina para el tratamiento de COVID-19 para evidencia de eficacia -
cautela y seguridad. Es importante tener en cuenta que, hasta la fecha, nuestro análisis ha identificado: (1)
ninguna base científica para un posible efecto terapéutico contra COVID-19 a partir de estudios preclínicos;
(2) No hay evidencia significativa de actividad clínica o eficacia clínica en pacientes con enfermedad por
COVID-19; y (3) una falta preocupante de datos de seguridad en la mayoría de los estudios”. Esta declaración
de Merck cita el prospecto de Stromectol®, un producto que vende la empresa, y describe los detalles de las
indicaciones del producto y los eventos adversos conocidos. Puede ser comprensible que Merck haya emitido
esta declaración con la intención de eximir a la empresa de ser responsable de cualquier evento adverso
causado por el uso no indicado en la etiqueta del producto para el tratamiento o la prevención de COVID-19.
A tal fin, la declaración de Merck (con respecto a los tres elementos descritos anteriormente) no habría
causado ninguna controversia adicional sin una descripción de la eficacia y seguridad de la ivermectina para
el COVID-19. Sin embargo, ha creado una gran discusión entre los científicos involucrados en los estudios
clínicos de COVID-19, lo que ha generado controversia sobre la postura de gestión de la empresa.
La Alianza FLCCC emitió un comunicado oficial143) el 7 de febrero abordando los tres elementos
presentados por Merck. Tales declaraciones son significativamente diferentes de los resultados de la
ivermectina en términos de eficacia y seguridad informados por múltiples grupos de expertos en todo el mundo,
incluido un metanálisis de la literatura científica más reciente. En esta controversia, el lado de la Alianza FLCCC
ha refutado las acusaciones de Merck citando documentos publicados recientemente por ocho grupos de todo
el mundo (cinco de los cuales se publicaron en 2021 y dos en noviembre y diciembre de 2020), puntos de vista
oficiales emitidos94) por los NIH sobre la 14 de enero, y otros 16 periódicos.
Sin embargo, Merck no proporcionó ninguna base científica para respaldar los tres elementos reclamados en
su declaración. Como consecuencia, el debate ahora se ha silenciado. Con respecto a la eficacia de COVID
19, se puede argumentar que existe un desacuerdo en torno a la escala de los ensayos individuales citados
como respaldo científico y que las evaluaciones del contenido de los estudios son diferentes. Sin embargo,
con respecto a la seguridad de la ivermectina, la propia Merck ha anunciado en su página de relaciones
públicas que hubo muy pocos eventos adversos graves en el MDP durante un período de más de 30 años. Por
lo tanto, se han planteado puntos contradictorios sobre por qué hay preocupaciones sobre la seguridad limitada en el uso
de ivermectina para COVID-19.
Además, con respecto a la cuestión de que no existe una base científica para el efecto terapéutico
potencial sobre el COVID-19 a partir de estudios preclínicos, se muestra mucha evidencia en los seis
artículos144~150) de investigación fundamental presentados por la Alianza FLCCC. Además, 13 artículos
sobre eficacia clínica y seguridad también analizan el mecanismo de acción de la ivermectina, que es la base
de la eficacia clínica. Por lo tanto, es natural que haya críticas de que se malinterpreta la afirmación de Merck;
se debe a la falta de una búsqueda suficiente de los documentos existentes sobre el tema. Por otro lado, hay
muchas opiniones en torno a los antecedentes de la declaración de Merck de que la ivermectina compite con
su desarrollo de MK-4482 (EIDD-2801). Esta puede haber sido la razón por la que fue eliminado. MK-4482 es
un análogo de nucleósido que suprime la replicación del virus SARS-CoV-2 como rem desivir. Mientras que
remdesivir es un fármaco inyectable, MK-4482 es un profármaco absorbible por vía oral capaz de
ble para tratar pacientes levemente enfermos que son tratados como pacientes ambulatorios o en sus hogares.
Si un fármaco terapéutico de tales características llega a utilizarse clínicamente, será posible controlar la
pandemia de la COVID-19. Esto también daría lugar a expectativas aún mayores. Si tanto el nuevo fármaco como
la ivermectina se utilizan para tratar la COVID-19, los seres humanos de todo el mundo estarán libres del miedo
a la COVID-19. No se debe considerar que la ivermectina compita con el nuevo fármaco. Para responder a los
contraargumentos publicados por la Alianza FLCCC, es necesario que Merck proporcione pruebas sólidas y
justifique cortésmente las declaraciones de la empresa.
Las decisiones de no realizar ensayos clínicos para ampliar la indicación de ivermectina para COVID-19
son aceptables como política de gestión corporativa. Sin embargo, no es éticamente permisible si existe la
intención de interferir con el proceso. En una pandemia que afecta a más de 100 millones de personas en todo el
mundo y mata a más de 2,4 millones de personas, muchos profesionales médicos de todo el mundo están
estudiando con entusiasmo la ivermectina como un fármaco terapéutico prometedor para la COVID-19. Al final
de su declaración oficial, la Alianza FLCCC citó las palabras del hijo del fundador de Merck, George W. Merck en
1950, que “La medicina es para la gente. No es con fines de lucro”.
2) Conflicto sobre los datos clínicos de la ivermectina

En circunstancias ordinarias, de acuerdo con la intención de promulgación82,83) del “21
Century Cures Act (Public Law 114-255)” promulgada en Estados Unidos en diciembre de 2016, la ampliación de
indicaciones de fármacos aprobados como la ivermectina debe realizarse de manera específica. Específicamente,
bajo un “diseño de ensayo clínico novedoso (Sec. 3021)” establecido para reflejar rápidamente la “evidencia del
mundo real; RWE (Sec. 3022)” siendo reconocido en un entorno clínico. Si el innovador Merck hubiera creado un
diseño de ensayo clínico innovador que pudiera evaluar el RWE del fármaco, las cosas podrían haber sido
diferentes. Si se hubiera construido un estudio basado en la evidencia acumulada en los 91 ensayos clínicos
registrados como se discutió anteriormente en este informe, y la FDA hizo un seguimiento y aprobó una indicación
ampliada para el tratamiento y la prevención de COVID-19, podría haber evitado COVID-19. 19 se propague al
8% de la población en los Estados Unidos.
Esto también podría haber evitado la tragedia de las muertes de cientos de miles de personas. Es una situación
muy desafortunada que ha sido causada por el hecho de que no se han realizado o llevado a cabo nuevos
conceptos en los métodos de evaluación de fármacos adecuados para el siglo XXI. Las formas anticuadas de
regulación y conceptos de medicamentos aún no se han superado y las consecuencias han sido graves.
Para garantizar la seguridad y la eficacia de los medicamentos, los reguladores se han tomado el tiempo
suficiente y han deliberado minuciosamente sobre una gran cantidad de materiales basados en evidencia bajo un
sistema de examen completo e integral. Estipula los objetivos de indicación y los métodos de indicación para el
uso clínico del medicamento. También reconoce y enfatiza el precedente estándar. Durante tiempos normales (o
tiempos de paz), no mucha gente está en desacuerdo con las ideas y prácticas de dichos reguladores en la
revisión de nuevos medicamentos para enfermedades bien conocidas para las que ya existen tratamientos. Cómo-
Sin embargo, en este momento de furiosa pandemia mundial de COVID-19, existen opiniones firmes de que es
imposible proporcionar rápidamente agentes terapéuticos efectivos y seguros con un enfoque y una filosofía de
examen tan obsoletos. Los conceptos regulatorios tradicionales que muchos de los revisores continúan siguiendo
no mantienen el ritmo adecuado con la ciencia y las prácticas modernas y no pueden adaptarse a RWE en rápido
desarrollo.
Los reguladores afirman que “no hay suficiente evidencia para aceptarlo”, pero el nivel de seguridad de la
ivermectina ya se logró mediante el MDP otorgando más de 3 mil millones de dosis a individuos durante 30 años.
Argumentan que no hay evidencia clara o suficiente, y que la garantía de seguridad cuando se usa con pacientes
con COVID-19 es inadecuada. Esta es una situación en la que se debe cuestionar la ética en cuanto a si es
permisible prohibir el uso de pacientes cuyas vidas podrían salvarse mediante la administración de ivermectina
solo porque no se garantiza la seguridad absoluta. Es necesario indicar una razón legítima de por qué hay dudas
sobre el uso de un fármaco que ya ha demostrado su eficacia, como la ivermectina (basado en RWE) en pacientes
con COVID-19 que posiblemente podrían incluso esperar curarse con su uso.
Los reguladores argumentan que los datos existentes sobre la eficacia de la ivermectina para el COVID-19
están sesgados en sus planes y métodos de estudio y son insuficientes para determinar la validez. Un metanálisis
de 14 906 pacientes en los 42 ensayos clínicos101) descritos anteriormente ha demostrado una eficacia suficiente
de la ivermectina, con una probabilidad de 1 en 4 billones de que la conclusión sea un error. Sin embargo, todavía
se considera evidencia insuficiente. Los reguladores consideran importantes los ensayos controlados aleatorios.
Hay 21 ensayos que emplean a 2869 pacientes de 42 estudios. Si los reguladores argumentan que los estudios
de esta magnitud son inadecuados para permitir el uso clínico de la ivermectina en el COVID-19, entonces se
deben exigir explicaciones legítimas y convincentes para tales juicios.
Tanto el metaanálisis de 15 estudios clínicos de Lawrie103) del Reino Unido (quien es consultor de ensayos
clínicos de la OMS) como el de 18 estudios clínicos102) realizado por Hill (quien también es consultor de la OMS)
en colaboración con 40 Se han llevado a cabo investigadores de 13 países. Dichos análisis han afirmado la
efectividad de la ivermectina para el COVID-19, después de analizar completamente el sesgo de las creencias
(que la ivermectina fue efectiva o que el placebo fue inefectivo). Sin embargo, los resultados de dicho metanálisis
son calificados como "datos insuficientes" y "certeza muy baja" por los paneles del NIH y el Comité de Pautas de
Evaluación Clínica de IDSA.
Se solicita que el comité de la OMS responda a las recomendaciones realizadas por el equipo BIRD151)
presentadas a fines de febrero. Además, las recomendaciones también se enviaron al NIH y al CDC, y se
observará si existe una diferencia en la correspondencia entre los dos. Además, el 19 de febrero, el Grupo de
Trabajo de la OMS estaba escuchando los resultados de una encuesta sobre la rápida disminución del exceso de
mortalidad y el rápido aumento después de la interrupción de la distribución masiva de ivermectina en Perú134).
También hay mucho interés en cómo el
La OMS maneja esa evidencia del mundo real en tiempo real.
5. Ensayo clínico nacional de ivermectina para COVID-19
La Universidad de Kitasato ha establecido152) el “Proyecto Kitasato de Contramedidas COVID-19”

con el fin de descubrir agentes terapéuticos para la COVID-19 en respuesta a la enmienda de la "Ley de
medidas especiales para la preparación y respuesta ante la influenza pandémica y las nuevas enfermedades
infecciosas" en Japón. Dado que los resultados clínicos84) en el sur de Florida, EE. UU., mencionados
anteriormente, fueron excelentes y se pensó que era necesario obtener la aprobación de la ivermectina como
indicación para el COVID-19, se decidió realizar un ensayo clínico de fase 2 iniciado por un médico. En Japón, MSD Co.
Ltd., una subsidiaria de Merck & Co., Inc. de los Estados Unidos, es el único fabricante y distribuidor de
ivermectina. La empresa comercializa comprimidos de 3 mg, bajo el nombre comercial de “Stromec tol®”,
desde 2002 para el tratamiento de una enfermedad rara, la estrongiloidiasis. La venta de Stromectol® se
transfirió a Maruho Co., Ltd. en abril de 2006, y en agosto de ese mismo año se aprobó una indicación
adicional para sarna.
MSD Co., Ltd. podría haber sido la mejor entidad para realizar el ensayo clínico de fase 2 destinado a
expandir la indicación de ivermectina a COVID-19. Sin embargo, se informó que Merck & Co., Inc. de los
Estados Unidos no tenía intención de realizar ensayos clínicos destinados a expandir
Nuevas indicaciones para la ivermectina. También cabe señalar que la ivermectina también se ha vendido por
más de 30 años con múltiples productos genéricos disponibles en el mercado. En ese momento, la empresa
también estaba desarrollando dos tipos de vacunas (V590 y V591) y dos agentes terapéuticos (MK-4482 y
MK-7110) contra el COVID-19. Por lo tanto, en el ensayo clínico de fase 2 iniciado por un médico de la
Universidad de Kitasato, el "Stromector®" utilizado para el ensayo se compró a Maruho Co., Ltd., y el costo
del ensayo clínico está cubierto por los fondos de investigación recaudados por donaciones col. eleccionado
por el “COVID-19 Countermeasure Kitasato Project”. Un fondo para “Ivermectina para COVID 19 (Investigador
Principal: Kunihiro Yamaoka)” de la Agencia de Investigación y Desarrollo Médico de Japón (AMED) adoptó
una convocatoria abierta para participantes del “Programa de Investigación sobre Enfermedades Infecciosas
Emergentes y Reemergentes; Desarrollo de Medicamentos Terapéuticos para la Infección por el Nuevo
Corona Virus (COVID-19)”. A diferencia de los ensayos clínicos realizados por compañías farmacéuticas,
incluso si el ensayo clínico tiene éxito y la indicación se amplía, no se obtiene ningún beneficio de los
resultados. Como tal, la recuperación de los costos de los ensayos clínicos no es una consideración en absoluto.
Por lo tanto, este es un ensayo clínico de alto interés público destinado a aliviar el dolor y el sufrimiento de
los pacientes y salvar vidas humanas en medio de la devastadora pandemia de COVID-19.
En el ensayo clínico iniciado por un médico nacional de la Universidad de Kitasato, el borrador se
reescribió varias veces en consulta con las autoridades reguladoras con el objetivo de asegurarse de que el
protocolo se creara a la perfección. Después de finalizar el protocolo, se registró153) en el Registro de
Ensayos Clínicos de Japón (jRCT) el 16 de septiembre de 2020. Este registro nacional se registró
automáticamente en el sitio de registro de ensayos clínicos de la OMS ICTRP. Sin embargo, se requería
registrarse por separado en ClinicalTrials.gov, y el registro fue aceptado y
listed154) el 11 de enero de 2021. Inicialmente, se tenía como objetivo recopilar 240 casos para fines de
diciembre de 2020, pero no se pudo recopilar el número de sujetos participantes. Incluso si el período se
hubiera extendido por 3 meses, el progreso aún no habría sido un proceso fluido. Al avanzar en los ensayos
clínicos, de acuerdo con la “Ordenanza ministerial sobre estándares para la realización de ensayos clínicos
de productos farmacéuticos” (llamada “Ordenanza ministerial GCP”) 155), es necesario explicar el propósito
del ensayo clínico a los sujetos que participan y obtener su consentimiento. Sin embargo, las regulaciones
se establecen actualmente bajo el supuesto de que el ensayo es un ensayo clínico orientado a la empresa.
Por lo tanto, las regulaciones son demasiado complicadas para permitir ensayos clínicos iniciados por
médicos y es extremadamente difícil obtener participantes. Las instrucciones utilizadas para obtener el
consentimiento de los sujetos tienen al menos 18 elementos que deben incluirse. Explicaciones tan complejas,
como parte de un ensayo clínico orientado a la empresa, cuando se dan a personas que no están
familiarizadas con el proceso, no permiten un proceso de consentimiento fluido. Por lo tanto, es difícil llegar
al número planificado de sujetos de participación. En resumen, el progreso de dichos ensayos clínicos es
extremadamente lento debido a la insuficiencia de fondos y la falta de recursos humanos necesarios para
llevarlos a cabo. En el futuro debería debatirse ampliamente si es necesario realizar ensayos clínicos basados
en los mismos conceptos (de ensayos clínicos orientados a empresas) que se aplican a los ensayos clínicos
iniciados por médicos. Con respecto a la expansión de las indicaciones de compuestos para nuevas
enfermedades, parece que se necesita una discusión y consideración extensa.
Por otro lado, los ensayos clínicos de medicamentos antiinfecciosos en Japón también requieren
rigurosidad para llevarse a cabo. Por lo tanto, los sujetos que se incluirán en dichos ensayos clínicos se
limitan a pacientes hospitalizados en instituciones médicas que realizan los ensayos clínicos. Sin embargo,
con respecto a COVID 19, la cantidad de pacientes afectados está aumentando rápidamente, el período de
tratamiento es largo, existe una alta posibilidad de que los síntomas empeoren y la cantidad de pacientes
aceptados es limitada debido a la gran carga actual de atención médica. instituciones Solo los pacientes muy
enfermos y graves (incluidos los críticos) son elegibles para hospitalización y tratamiento en Japón. Está
intrínsecamente integrado en el sistema de Japón que los pacientes con enfermedades leves, para quienes
es importante prevenir la exacerbación de los síntomas a través del manejo y tratamiento adecuados, no
pueden recibir tratamiento hospitalario. De acuerdo con la comunicación administrativa del Ministerio de
Salud, Trabajo y Bienestar (MHLW), las personas levemente enfermas deben ser tratadas en el hogar o en
instalaciones de tratamiento de alojamiento sin ser hospitalizadas en instituciones médicas. Este sistema de
respuesta está a cargo de los gobiernos locales, como las prefecturas. Los resultados de numerosos ensayos
clínicos en el extranjero han confirmado que la ivermectina suprime el empeoramiento de los síntomas en
pacientes leves y moderados, acorta el período de recuperación y previene la aparición de la enfermedad en
quienes están en contacto cercano con los pacientes afectados. También se consideró necesario incluir
pacientes levemente enfermos en ensayos clínicos en Japón. Según la notificación156) de la Jefatura de
Contramedidas del MHLW , con fecha 2 de febrero, se ha hecho posible la administración de agentes
terapéuticos a pacientes leves que están siendo tratados en su domicilio o en establecimientos de alojamiento. se esper
que esta medida de mitigación mejorará aún más el progreso final de los ensayos clínicos retrasados y
permitirá la preparación de los datos sobre la eficacia de la ivermectina necesarios para expandir su indicación
para COVID-19 lo antes posible.
En la Comisión de Presupuesto de la Cámara de Diputados, el 17 de febrero, se hizo una propuesta
sobre la ivermectina, que se espera sea eficaz como fármaco terapéutico para el COVID-19. La propuesta
establecía que la ivermectina “debería respaldarse al máximo en ensayos clínicos para que el gobierno pueda
aprobarla lo antes posible”. El Ministro de Salud, Trabajo y Bienestar respondió además: “Ya se puede usar
para uso no indicado en la etiqueta. También hay una forma de tomarlo en una institución médica y esperar
en casa”. Luego de esto, el Primer Ministro de Japón mencionó que cree que la droga es muy importante para
Japón y que hará todo lo posible para ayudar a mejorar la situación. Debemos seguir observando el tipo de
medidas que el departamento a cargo de los ensayos clínicos de ivermectina en el MHLW seguirá tomando o
creando en el futuro.
La práctica del “máximo esfuerzo” no debe ser un examen a largo plazo basado en conceptos normativos
convencionales. La situación actual es un tema que exige un reexamen de las actitudes estándar de los
funcionarios administrativos en circunstancias de emergencia.
Por otro lado, los problemas más graves en pacientes supervivientes de COVID-19 son las secuelas157)
llamadas secuelas post-agudas de SARS-CoV-2 (PASC) o COVID largo (síndrome de COVID crónico).
Esta condición se asemeja a la fatiga (similar al síndrome de fatiga crónica), trastornos del sueño, dolores de
cabeza, trombosis, trastornos del gusto, trastornos del olfato, palpitaciones, dolores en las articulaciones,
pérdida de cabello, disnea, dolores en el pecho, pérdida de apetito, diarrea, vómitos, lesiones vasculares. ,
infarto de miocardio, infarto cerebral, etc. Con frecuencia se observan diversas secuelas no sólo en pacientes
de edad avanzada, sino también en pacientes jóvenes. La naturaleza de este proceso de alguna manera se
parece al envenenamiento crónico por plomo en los jóvenes que puede afectar negativamente la vida de los
jóvenes que lo padecen hasta la edad adulta, incluso afectando la memoria, lo que dificulta una vida normal.
Según un informe del NIH de EE. UU., el 30% de los casos se manifiestan con secuelas que duran 9 meses.
Si la administración temprana de ivermectina suprime la progresión de los síntomas en pacientes con
COVID-19 y permite una pronta recuperación, es posible prevenir el daño físico causado por dichas secuelas.
Esto podría contribuir potencialmente a una mejora en el pronóstico esperado en esta población de pacientes.
Incluso para los jóvenes que están luchando o han sobrevivido a la infección por COVID-19, reducir el riesgo
de tales secuelas será de gran beneficio.
6. Conclusión
La concentración efectiva de ivermectina contra el SARS-CoV-2 en un experimento in vitro72)

por Caly et al. es tan alto como 2 ÿM; en la práctica clínica, es necesario administrar decenas de veces la
dosis normal para obtener dicha concentración en sangre. Por tanto, hay opiniones del IDSA98) y otras de
que el efecto terapéutico del COVID-19 no puede esperarse por parte de la administración.
tratamiento de la dosis normal de ivermectina. Sin embargo, en la práctica médica real, hay muchos informes de
estudios que demuestran que la administración de una dosis normal sí muestra una respuesta clínica. Al 27 de febrero
de 2021, los resultados de 42 estudios clínicos en todo el mundo se sometieron a un metanálisis y concluyeron101)
que la ivermectina es eficaz en el tratamiento y la prevención de la COVID-19. En el Reino Unido, se llevó a cabo y se
presentó a la OMS una recomendación basada en el consenso de 75 profesionales de la salud de 17 países de todo
el mundo para seguir en
animo la emisión de lineamientos para el uso de la ivermectina en el tratamiento y prevención del COVID-19. Debemos
considerar por qué se produce tal discrepancia.
La primera consideración debe centrarse en la configuración de la sensibilidad de la infección por SARS CoV-2
para sistemas experimentales in vitro. Mediante el uso de células Vero/hSLAM, la actividad antiviral del fármaco de
prueba se mide de forma fiable. La configuración de sensibilidad se establece en el nivel más bajo posible, ya que es
necesario eliminar las muestras positivas falsas. Si la sensibilidad se establece alta, aumenta el número de fármacos
de prueba (ruido) que dan una reacción positiva. Además, si la configuración es alta, es necesario configurar pruebas
secundarias y terciarias para excluir muestras falsas positivas. Parece que la sensibilidad de la IC50=2 ÿM establecida
por Caly et al. fue apropiado porque no se produjeron falsos positivos ni falsos negativos. Si la sensibilidad de esta
prueba se establece en 10 o 50 veces más, entonces se pueden esperar cambios en el IC50 (IC50 = 0,2 ÿM, IC50 =
0,04 ÿM, respectivamente).

Dependiendo de las células de prueba, la carga viral, la composición del medio y las condiciones de cultivo, el sistema
experimental in vitro se puede configurar de diferentes maneras. Por lo tanto, el artículo de Caly et al. simplemente
indicó que se descubrió que la ivermectina tiene actividad anti-SARS-CoV-2 in vitro, ni más ni menos.
Extrapolar los resultados para evaluar los efectos clínicos es un salto demasiado grande.
Hay experimentos de infección in vivo que se pueden usar para conectar experimentos in vitro con estudios
clínicos. En un experimento de infección in vivo158) realizado en el Instituto Pasteur de Francia, emplearon la anomalía
olfativa en hámsteres como índice, junto con la dosis, para determinar la dosis equivalente que se necesitaría en
humanos. Se confirmó que la cantidad de virus SARS-CoV-2 no cambió entre los grupos que recibieron ivermectina y
el control.
Sin embargo, se observó una disminución significativa en la proporción de IL-6/IL-10 en el pulmón en el grupo de
ivermectina. Se ha sugerido que la ivermectina podría ser eficaz contra la COVID-19 al actuar para regular las
reacciones inflamatorias del huésped. Como se muestra en la Fig. 1, la ivermectina tiene una estructura macrólida.
Al igual que otros compuestos macrólidos, se sabe que exhibe acciones sumamente diversas159). La regulación de
la respuesta inflamatoria del huésped es uno de esos diversos efectos.
En Japón, en 1994, antes que el resto del mundo, se estableció un “Grupo de Investigación sobre la Nueva
Acción de los Macrólidos” . Se hizo con el fin de aclarar acciones160) distintas de la actividad antibacteriana de los
compuestos macrólidos, como la claritromicina. Se estableció el uso clínico de varios antibióticos macrólidos efectivos
para el manejo y tratamiento de pacientes con enfermedad pulmonar difusa (anteriormente denominada como
enfermedades refractarias). Una de estas enfermedades es la panbronquiolitis difusa (DPB). La DPB causa una
disfunción respiratoria obstructiva similar a la fibrilación quística.

brosis (CF) (que ocurre con frecuencia en los occidentales) y se ha observado en Japón y el este de
Asia. Aunque es una enfermedad mortal e intratable, la administración a largo plazo de macrólidos en
dosis bajas161) ha permitido tratarla y reducir la tasa de mortalidad. Al dilucidar el mecanismo de acción
de los macrólidos sobre la DPB, se confirmaron una tras otra acciones novedosas como la regulación de
los canales de iones de cloro162) y las acciones antiinflamatorias163,164 ). Tras la aclaración de las
acciones supresoras de la eritromicina sobre la infiltración de macrófagos en el endotelio, se realizaron
estudios que investigaron la prevención y el tratamiento de la nefropatía diabética, así como el tratamiento
de la enfermedad de Crohn en etapa activa . También se han realizado varios estudios para investigar
los efectos inhibidores de la claritromicina en la producción de citocinas. Uno de estos estudios implica la
supresión de reacciones inflamatorias excesivas provocadas por la gripe y otras enfermedades
otorrinolaringológicas crónicas. Antes de esto, nunca podrían haberse imaginado efectos como estos que
van más allá de la actividad antibacteriana de los antibióticos macrólidos. Además, por ejemplo, se ha
encontrado que la eritromicina exhibe efectos procinéticos para la gastroparesia en pacientes diabéticos.
Se descubrió que esto se debía a la acción similar a la motilina de un metabolito. Un metabolito derivado
tive165) (que no ejerció actividad antibacteriana) mejoró la actividad similar a la motilina. Aprovechando
tales efectos secundarios derivados165) , se descubrió un nuevo tratamiento para el estreñimiento en
pacientes con diabetes grave. Se ha demostrado que las reacciones biológicas de los compuestos
macrólidos son extremadamente diversas. Aunque algunas han sido dilucidadas, es difícil estimar cuántas
otras acciones aún no han sido dilucidadas.
Aunque se han acumulado y se siguen acumulando resultados de ensayos clínicos que muestran
que la ivermectina es eficaz en el tratamiento y la prevención de la COVID-19, aún no se han obtenido
hallazgos in vitro básicos que puedan explicar razonablemente su eficacia. Se considera que una amplia
variedad de actividades biológicas exhibidas por los compuestos macrólidos, como las acciones
mencionadas anteriormente, en múltiples etapas podría servir para ejercer una acción general y más completa.
efecto. Aunque debe dilucidarse aún más en estudios futuros, la eficacia clínica puede determinarse
mediante la investigación de cualquiera de los siguientes parámetros: (1) actividad antiviral, (2) inhibición
de la relación entre el virus y la célula huésped, y (3) acciones relacionadas con la regulación de las
reacciones del huésped. Es necesario demostrar que se están ejerciendo otros efectos, y parece que
tales investigaciones podrían ser temas de investigación adecuados para que investigadores básicos,
investigadores farmacológicos e investigadores clínicos colaboren y dilucidan.
Cuando se confirme la eficacia de la ivermectina para la pandemia de COVID-19 con la cooperación
de investigadores de todo el mundo y se logre su uso clínico a escala mundial, podría resultar de gran
beneficio para la humanidad. Incluso puede llegar a ser comparable a los beneficios logrados con el
descubrimiento de la penicilina, que se dice que es uno de los mayores descubrimientos del siglo XX.
Aquí, se agrega un uso más para la ivermectina, que ha sido descrita como una droga “milagrosa” o
“maravillosa”166) . La historia ha demostrado que la existencia de tales compuestos derivados de
productos naturales con efectos tan diversos es extremadamente rara.
Sin embargo, para transmitir a la posteridad el hecho de que la ivermectina se ha vuelto ampliamente
utilizada para controlar la pandemia mundial de COVID-19, solo se requiere una acción simple: agregar una sola
palabra, "COVID-19", a el noveno ítem (de los 11 enumerados) bajo la categoría “Antiviral” en la sección
“Ivermectina: El Futuro” del registro de la Conferencia Nobel167) titulado “Espléndido
Regalo de la Tierra”.
Agradecimientos y dedicatoria
Nos gustaría expresar nuestro profundo agradecimiento al profesor Satoshi Iwata, presidente de la
Asociación de Investigación de Antibióticos de Japón, y al profesor Yasuo Ono, editor en jefe de la revista The
Japanese Journal of Antibiotics, por permitirnos contribuir con esta revisión y animarnos a para escribirlo Nos
gustaría dedicar esta revisión al profesor Arnold L. Demain, miembro honorario del Instituto Kitasato, quien
falleció de COVID-19 el 3 de abril de 2020.
Conflicto de intereses
Ninguno que declarar.
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Noticias sobre brotes de enfermedades: actualización del 12 de enero de 2020. https://www.who.int/csr/don/12-january
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Con firmación de pacientes confirmados con nuevo coronavirus del extranjero en etapa de cuarentena. La advertencia
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44 ( 44 ) LA REVISTA JAPONESA DE ANTIBIÓTICOS 74-1 marzo de 2021

Tendencias globales en estudios clínicos de

2 Facultad de Farmacia de la Universidad de Keio

(Recibido para su publicación el 10 de marzo de 2021)

La respuesta a las alarmas iniciales de la infección por coronavirus, que ocurrió en la

marzo de 2021 LA REVISTA JAPONESA DE ANTIBIÓTICOS 74-1 45 ( 45 )

El medicamento esteroide dexametasona es efectivo para aliviar los síntomas inflamatorios, no se

En una situación en la que el número de pacientes con COVID-19 aumenta rápidamente, el

Además, el 27 de febrero, los resultados de 42 ensayos clínicos, incluidos aproximadamente 15

46 ( 46 ) LA REVISTA JAPONESA DE ANTIBIÓTICOS 74-1 marzo de 2021

1. Tendencias en las nuevas infecciones por coronavirus

1) Brote y propagación temprana de la nueva infección por coronavirus

marzo de 2021 LA REVISTA JAPONESA DE ANTIBIÓTICOS 74-1 47 ( 47 )

48 ( 48 ) LA REVISTA JAPONESA DE ANTIBIÓTICOS 74-1 marzo de 2021

Bajo diferentes circunstancias, la transmisión a Europa se produjo cuando un grupo de 30 invitados

marzo de 2021 LA REVISTA JAPONESA DE ANTIBIÓTICOS 74-1 49 ( 49 )

50 ÿ 50 ÿ LA REVISTA JAPONESA DE ANTIBIÓTICOS 74-1 marzo de 2021

A partir de entonces, el número de infectados aumentó rápidamente en Estados Unidos y países

marzo de 2021 LA REVISTA JAPONESA DE ANTIBIÓTICOS 74-1 51 ÿ 51 ÿ

Tabla 1. Situación global de afectados y muertos por COVID-19 [al 31 de

52 ÿ 52 ÿ LA REVISTA JAPONESA DE ANTIBIÓTICOS 74-1 marzo de 2021

3) Situación reciente en Japón

2. Estado Actual de Agentes Terapéuticos y Vacunas para COVID-19

1) Búsqueda de agentes terapéuticos y permiso para uso de emergencia

marzo de 2021 LA REVISTA JAPONESA DE ANTIBIÓTICOS 74-1 53 ÿ 53 ÿ

54 ÿ 54 ÿ LA REVISTA JAPONESA DE ANTIBIÓTICOS 74-1 marzo de 2021

marzo de 2021 LA REVISTA JAPONESA DE ANTIBIÓTICOS 74-1 55 ÿ 55 ÿ

emergencia que rodean la pandemia.

2) Desarrollo de vacunas y uso clínico

del plasma convaleciente obtenido de pacientes curados de COVID-19.

AZD1222 de AstraZeneca y ya se ha iniciado la vacunación. La Unión Europea (UE) aprobó BNT162b2 el 21 de

propio enfoque de vacunación nacional; el suyo fue admirablemente el más rápido

56 ( 56 ) LA REVISTA JAPONESA DE ANTIBIÓTICOS 74-1 marzo de 2021

a octubre En Japón, la cuarentena se reforzó al designar a Reino Unido, el 23 de diciembre, y Sudáfrica, el

marzo de 2021 LA REVISTA JAPONESA DE ANTIBIÓTICOS 74-1 57 ÿ 57 ÿ

58 ÿ 58 ÿ LA REVISTA JAPONESA DE ANTIBIÓTICOS 74-1 marzo de 2021

El 9 de febrero, la Secretaría de Gabinete y el Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar Social

marzo de 2021 LA REVISTA JAPONESA DE ANTIBIÓTICOS 74-1 59 ÿ 59 ÿ

síntomas graves, aumenta aún más la necesidad de tal agente terapéutico.

3. Ensayo clínico de ivermectina para COVID-19

1) De los resultados de la investigación básica a la planificación del ensayo clínico

vacío y alrededor de 130 ng/mL después de las comidas). Mucho de-

60 ÿ 60 ÿ LA REVISTA JAPONESA DE ANTIBIÓTICOS 74-1 marzo de 2021

Fig. 1. Estructura de la ivermectina bate75~78) posteriormente afirmó que es imposible usar

ivermectina como agente terapéutico para COVID-19 en su

dosis normal. En esas discusiones también se argumenta79)

no sólo suprimir la replicación viral, sino que la

también ser considerado.

En la Universidad de Kitasato, el 19 de marzo se

estableció un "Proyecto Kitasato de Contramedidas COVID-19"

agentes terapéuticos para COVID-19. En respuesta al artículo

de Caly et al., el proyecto se ha ampliado para realizar estudios

básicos sobre la acción de la ivermectina sobre el virus SARS-

lo que provocó más de 1 millón de casos acumulados y un aumento de muertes.

ya que la aprobación original del manu

marzo de 2021 LA REVISTA JAPONESA DE ANTIBIÓTICOS 74-1 61 ( 61 )

aprobadas en la práctica clínica está permitido como "uso fuera de etiqueta".

advierte que no se deben ignorar las evaluaciones o revisiones que se adhieren a

62 ( 62 ) LA REVISTA JAPONESA DE ANTIBIÓTICOS 74-1 marzo de 2021

2) Desarrollo de ensayos clínicos a nivel mundial

marzo de 2021 LA REVISTA JAPONESA DE ANTIBIÓTICOS 74-1 63 ( 63 )

Tabla 2. Ensayos clínicos globales de ivermectina para COVID-19

[Al 31 de enero de 2021]