FISIOPATOLOGÍA TIROIDES

Filogenéticamente sólo los vertebrados mayores tienen un órgano que es capaz de

producir un compuesto yodado.
Las glándulas salivales, también pueden concentrar yodo, pero a diferencia de la tiroides
no dependen de TSH. Por lo anterior, cuando se aporta yodo se va a captar
principalmente en la tiroides y se va a poder hacer un feedback mediante la regulación de
TSH.
Las glándulas salivales, gástricas y mamarias pueden concentrar yodo. Por esto es por lo
que en mujeres se debe verificar que no esté en periodo de lactancia porque acumulará el
yodo y desarrollará una mastitis.
La formación de tiroides es independiente de TSH pero su función y crecimiento posterior
depende de ella y su efector regulador.

Fisiología Tiroidea

La tiroides se comienza a formar entre la 3-4 semana a

nivel del endodermo, del cual a nivel del segundo brote
emerge un pequeño bulto donde se generará la
estimulación mediante los factores de crecimiento
tiroideo que son independientes de TSH.
Principalmente para el desarrollo tiroideo tendremos la
participación de la HCG, factores de crecimiento
fibroblásticos y de crecimiento (1 y 2). Ya formada la
tiroides y en etapa de niño/adulto, otros factores
importantes generarán estimulación en el crecimiento de
la tiroides como lo es la TSH. Es por esto por lo que
cualquier aumento en los niveles de TSH puede generar
bocio, también los auto anticuerpos contra los receptores
de TSH pues generarán el mismo efecto de forma
amplificada. La GH también
tiene un efecto interesante
pues cuando existe acromegalia los pacientes tienen más riesgo
de bocio multinodular. La insulina es otro factor que estimulará
el crecimiento tiroideo.
En la semana 8-10 semana de gestación estará formada la
hipófisis y el eje hipotálamo-hipófisis lo que permitirá la
secreción de TSH la cual permitirá continuar con el crecimiento
de la glándula para comenzar a funcionar de forma autónoma.
Más menos a las 30 semanas de gestación habrá una
producción fetal de T4. A este momento se puede evaluar la
indemnidad del eje pues habrá producción de TRH, TSH, T4 y
T3.
Síntesis de HT

Tiene muchos eventos y al ser tantos, implica que cualquier falla en algún punto
determine que la tiroides no funcione bien. Comparado con otras glándulas endocrinas, la
tiroides es una de funcionamiento más complejo.

La captación de yodo es por un co-transportador específico sodio/yodo, se llama NIS,

ubicado en la base del tirocito, y que debe estar asociado a una bomba Na/K que permita
tener energía. Una vez el yodo está dentro de la célula, difunde por el citoplasma y va a
unirse a un transportador apical (pendrina) que lo llevará hacia el coloide. Si no existe la
pendrina, no puede difundir el yodo hacia el coloide lo que genera un estado de
hipotiroidismo asociado a un retardo mental que se llama síndrome de Pendred.
Cuando el yodo está en el coloide, los tirocitos producen tiroglobulina que es una proteína
que se une al yoduro formando un precursor para formar las hormonas tiroideas. El yodo
se transformará en yoduro por paso de una enzima ubicada a nivel apical que es la TPO
que es el principal target de los anticuerpos anti TPO, antiperoxidasa, que se genera en el
hipotiroidismo.
Para que la TPO y este sistema funcione necesitan la producción de H2O2. Para que
ocurra se necesita DUOXA2 y DUOX2 que son proteínas que me permiten la
estabilización del medio a nivel del coloide. También hay mutaciones específicas que me
van a producir enfermedades congénitas.
La organificación es el traspaso del yodo inorgánico a yoduro en presencia de este H2O2
que va a permitir la formación de MIT y DIT.
Si tengo una molécula de monoyodotironina (MIT) y tiroglobulina con diyodotitonina (DIT),
formo una T3. Si junto dos DIT tendré una T4. Entonces tendré tiroglobulinas unidas con
MIT, otras con DIT, otras ya con T3 y T4 formadas y esto permitirá formar la hormona
tiroidea.
Ahora para salir del tirocito, difunde la tiroglobulina asociada a las moléculas formadas (T3
y T4) a través de la célula y por medio de una deyodasa se dividirá las MIT y DIT, que se
devolverán al coloide para la formación de nuevas hormonas tiroideas, y las hormonas
tiroideas estarán liberadas hacia el torrente sanguíneo. Esta proteína que favorece la
salida de la célula no tiene claro su origen, pero se cree que es un “pariente” de la
pendrina.

Cuando las hormonas tiroideas están

en el torrente sanguíneo, necesitan
viajar asociadas a otras proteínas para
poder llegar a su sitio efector (núcleo
celular). Por lo anterior es que para
poder transportarse necesitan distintas
proteínas: la primera y más específica
es la TBG que es la proteína que tiene
muy buena afinidad con las hormonas
tiroideas (HT) y se traslada con
bastante eficiencia. La transferritina
tiene una menor afinidad por las HT,
pero es específica para ellas. También
la albúmina sirve como transportador
aunque tiene una menor afinidad pero
al ser su concentración es elevada le permite un transporte adecuado de las hormonas.
Hay una patología donde la albúmina tiene una mayor afinidad por las HT, lo que hace
que sea más difícil su liberación hacia la célula efectora; otro efecto es que al medir los
niveles de HT sean altos pero la persona sea eutiroidea porque lo que vale para generar
la función es la hormona libre.

Para ingresar a la célula efectora, hay un transportador transmembrana específico para

cada célula efectora donde actúa la HT, pero el más estudiado es el MCT8 que se ubica a
nivel de los astrocitos y tanicitos que son células de sostén de la neurona y que permite
que la neurona realice su función. Además, estos receptores están ubicados a nivel del
oído. Entonces si yo no tengo este receptor, produzco además de un hipotiroidismo una
sordera.
Que las HT puedan difundir hacia la neurona, va permitir tener una sensibilidad a nivel
hipofisiario del nivel de hormonas tiroideas que existe, por lo que afectará los niveles de
producción de TSH y regulará el feedback.
Finalmente, lo que necesitará la
célula efectora para poder actuar es
T3. La T3 es la hormona
metabólicamente activa y T4 actúa
como una prohormona y necesita
una D2, tipo de deyodasa, que le
quita átomos de yodo a la T4 para
formar la T3. D2 permite este paso,
también existe D1 que genera
hormonas no activas y D3 que
también generará hormonas no
activas del punto de vista metabólico
de tal forma poder regular la
cantidad de hormona que se
necesita.

El núcleo tiene receptores específicos para T3 que son distintos tipos: alfa, beta 1 y beta
2. Estos receptores estarán difundidos a nivel de cada órgano en específico. La hipófisis y
corazón tienen distintos tipos. Este paso es importante pues cuando hay resistencia
periférica a hormonas tiroideas, patología muy infrecuente, también generará
hipotiroidismo, eutiroideo o con tendencia al hipertiroidismo pues como no hay un buen
censo, si la insensibilidad es a nivel de la hipófisis va a seguir generando TSH
estimulando la producción de T3.
Hipófisis no sensible, no aumenta la producción de TSH. Órganos periféricos si sensibles
producirá un hipertiroidismo.

Alteraciones de la anatomía del bocio

Las distintas alteraciones son básicamente el bocio. El bocio puede ser difuso donde el
crecimiento de la tiroides es difusamente aumentado como un bocio nodular donde hay
una parte o múltiples partes con nódulos en la tiroides.
El bocio difuso está producido porque hay algún grado de aumento la TSH independiente
de la causa y eso me puede llevar a tener situaciones en que se manifieste con
normo/hipofunción u otras situaciones con hiperfunción. Cuando hay déficit de yodo, lo
que interpreta la hipófisis es que debe generar más TSH. Cuando hay bloqueo de la
captación, un bloqueo del NIS, la hipófisis secreta más TSH porque sabe que el NIS es
sensible a TSH. Cuando tengo bloqueo de la oxidación y del acoplamiento de la TSH, la
hipófisis sana aumenta su secreción. Cuando hay hiperfunción es cuando
hay hiperestímulo del receptor de TSH por autoinmunidad (TRABs).
El bocio multinodular tóxico, que se ve en la imagen correspondiente a un
cintigrama, se observan áreas de máxima captación de yodo asociada a
áreas de hipocaptación y otras áreas de “silencio”. Las áreas de
hipercaptación corresponden a nódulos autónomos y las zonas
hipocaptantes son zonas de tiroides normal.
A nivel somático, de la célula de la tiroides, va a haber una mutación que
estimula la producción de nódulos y ese nódulo va air apareciendo con
concentraciones normales de TSH, posteriormente va a haber signos de
autonomía, que estarán hiperproduciendo y finalmente
tendrá una autonomía desarrollándose pese a que la TSH
está muy frenada, el módulo en vez de disminuir su
funcionamiento ya no responde y no hace feedback con la
hipófisis teniendo un cuadro finalmente de hipertiroidismo.
En el caso de los bocios multinodulares tóxicos hay que
considerar que hay una hipersecreción leve, habitualmente
dando cuadros subclínicos, pero cuando son cuadros
clínicos son leves por ende no se podría pensar que un
paciente curse con una tormenta tiroidea secundaria a un
bocio multinodular tóxico, sería muy raro.
Hipotiroidismo
Se define según su grado de afectación en primario cuando la alteración en la síntesis
hormonal a nivel de la tiroides, secundario o central cuando el problema es la disminución
de la actividad del eje (hipotálamo o hipófisis, y origen terciario o periférico cuando hay
resistencia del receptor de T3.
Cuando hay un hipotiroidismo de origen primario, habrá una TSH alta con T3 y T4 bajas.
Cuando se habla de hipofunción no interesa mucho la T3 pues se genera en un 15% a
nivel de la tiroides, por lo que si la tiroides disminuye su función no importa mucho pues lo
importante es la conversión periférica por medio de las deyodasas. Si tengo disminución
de la producción de T4 se traducirá en una disminución de T3, esto sí importa.
Cualquiera de los eventos en la síntesis hormonal que se altere me generará un
hipotiroidismo. Cuando uno se enfrenta a un hipotiroidismo congénito, debemos
considerar que dentro e las causas se debe pensar en síndromes genéticos (MCT8
cuando hay sordera, alteraciones de la pendrina con retardo mental importante,
alteraciones musculares).
Una alteración secundaria cursará con una TSH normal pero con T3 y T4 bajas. Cuando
se piensa en un hipotiroidismo secundario central congénito, se debe descartar que exista
un compromiso de los otros ejes existiendo una deficiencia múltiple.
El origen terciario es muy raro. También considerar agenesias y en las alteraciones
adquiridas considerar la deficiencia de yodo, que es el 50% de los casos en el mundo. En
Chile se debe pensar en hipotiroidismo secundario a autoinmunidad (antiTPO) o
alteraciones quirúrgicas, como pacientes que recibieron radioyodo o cirugías.
El hipotiroidismo central corresponde al paciente con talla baja y acretismo. El síndrome
de Allan Herndon Dudley, por alteración de la pendrina.

Hipertiroidismo
La diferencia con la tirotoxicosis es que la última es sólo el aumento de T3 y T4. Tiene
muchas causas, pero no necesariamente al aumento de la actividad de la tiroides.
Cuando se hable de la hiperfunción de la glándula se habla de hipertiroidismo.
La enfermedad de Graves es la causa principal de hipertiroidismo, habrá TSH muy
frenada, respuesta desde la hipófisis tratando de disminuir la producción hormonal y T3-
T4 altas.

En el bocio multinodular, muchas veces se comporta de manera subclínica. Un adenoma

tóxico es similar, sólo que la lesión es única.
Recordar el mimetismo celular que tiene la
beta HCG con la TSH, por lo que en el 1°
trimestre del embarazo habrá disminución
fisiológica de los niveles de TSH. Esto será
importante en embarazos múltiples,
hiperémesis gravídica, mola o tumores de
origen embrionario.
Fármacos asociados a tirotoxicosis,
destaca la amiodarona. Este fármaco
genera el efecto Wolff Chaikoff, en que se
sobrecarga con yodo saturando el NIS
generando una disminución de éste. El NIS
es una proteína que ayuda para el ingreso
del yodo y se ubica en la superficie de
membrana. Cuando hay un exceso de
yodo el NIS se deja de expresar en la
membrana y se expresa nuevamente
cuando necesita yodo.
En países con déficit de yodo va a haber
un efecto de JOD Basedow donde habrá
un trastorno 1ª que no se han podido
evidenciar pues el paciente no tiene un
exceso de hm tiroideas pues no tiene yodo.
Entonces se les da yodo con hormonas tiroideas y genera un hipertiroidismo.

Cáncer tiroideo

Se viene estudiando en el mapa genético y se sabe aproximadamente el 96% de los

genes asociado a cáncer de tiroides. Esto ayudó a saber que hay líneas celulares
específicas que llevan a cáncer tiroides.

Factores protectores permiten ir reparando alteraciones en el ADN que están dañadas y

por otro lado los oncogénicos como la radiación. Entre más inmadura sea la célula,
mayor efecto sobre la tiroides por lo que serán pacientes con mayor riesgo.

El cáncer se pueden diferenciar en cáncer diferenciado de tiroides, cáncer medular y poco

diferenciado o anaplásico, todos ellos diferenciarán células distintas. Al hablar de células
foliculares considera el carcinoma diferenciado que se diferencia en papilar o folicular de
tiroides, lo que vienen derivados de alteraciones de gen RAS – PAX8-PPAR gamma. El
carcinoma papilar tendrá alteración a nivel de los genes RET y BRAF (se relaciona con
microcarcinomas agresivos). El RAS se relaciona con el cáncer folicular papilar.
Del cáncer diferenciado no necesariamente pasará a anaplásico, puede ser un anaplásico
desde el principio. Las mutaciones que sean más graves determinarán que sea un cáncer
anaplásico o diferenciado. Las células C son las que van a mutar y derivar en el
carcinoma medular.
De las mutaciones interesa que a mayor edad mayor cantidad de mutaciones. Las
mutaciones determinan las características patológicas que empeoran el pronóstico de la
enfermedad pues esas mutaciones harán que las células vayan adquiriendo la posibilidad
de crecer en este ambiente (mayor sobrevida, capacidad de diferenciarse, angioinvasión).
Ciertas mutaciones se relacionan con ciertos tipos histológicos: una lesión papilar
avanzará en un cáncer papilar y no de otra línea.