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Revista internacional de farmacología clínica y terapéutica, vol. ■■ – Nº ■■/2014 (1­12)

Seguridad, tolerabilidad y farmacocinética

de la curcumina liposomal (Lipocurc™)
en humanos sanos
Ángela Storka1, Brigitta Vcelar2, Uros Klickovic1, Ghazaleh Gouya1,
Original
Stefan Weisshaar1, Stefan Aschauer1, Gordon Bolger4, Lawrence Helson3 y Michael Wolzt1
©2014 Dustri­Verlag Dr. K. Feistle
ISSN 0946­1965

DOI 10.5414/CP202076
e­pub: ■■mes ■■día, ■■año
1Departamento de Farmacología Clínica, Universidad Médica de Viena, Viena, 2Polymun Scientific
Immunbiologische Forschung GmbH, Klosterneuburg, Austria, 3Sign Path Pharma, Inc., Quakertown, PA, EE.
UU., y 4Nucro­Technics, Scarborough, Ontario, Canadá

Palabras clave Abstracto. Introducción: Estudios experimentales
curcumina liposomal – han demostrado que la curcumina liposomal puede
humana – farmacocinética – ejercer una reducción en el crecimiento tumoral en el
glóbulos rojos
cáncer de páncreas y colorrectal. En este ensayo
clínico de fase I, investigamos la farmacocinética, la
seguridad y la tolerabilidad de la curcumina liposomal
administrada por vía intravenosa en sujetos sanos.
Material y métodos: 50 participantes masculinos y
femeninos se incluyeron en este estudio de fase I,
aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego, de
escalada de dosis.
Los sujetos recibieron una dosis única de curcumina
liposomal (10 a 400 mg/m2; n = 2 a 6 por grupo) o
placebo durante 2 horas por vía intravenosa.
Resultados: Se detectaron aumentos dependientes de
la dosis en las concentraciones plasmáticas de
curcumina y su metabolito tetrahidrocurcumina (THC).
Después del final de la infusión del fármaco, las
concentraciones plasmáticas de curcumina y THC
disminuyeron entre 6 y 60 minutos por debajo del
límite de cuantificación. La excreción urinaria media
fue ~ 0,1% del aclaramiento sistémico total. La
curcumina liposomal se toleró bien, pero se observó
una formación transitoria de equinocitos en glóbulos
rojos con un aumento concomitante en el volumen
e inflamación [2, 3]. La actividad anticancerígena de
la cúrcuma fue demostrada por primera vez in vitro y
en estudios con animales por Kuttan et al. [4] en 1985.
Dada su capacidad para afectar múltiples objetivos
celulares, la curcumina puede ser eficaz en el
tratamiento de cánceres, así como en enfermedades
inflamatorias y parasitarias.
La curcumina liposomal produjo una inhibición
del crecimiento celular dependiente de la concentración
a concentraciones de 2,5 a 100 µM en líneas celulares
de cáncer de páncreas y colorrectal in vitro y en
modelos de ratones con xenoinjerto con una dosis
mínima eficaz de 20 mg/kg. No se observó toxicidad
en las dosis de hasta 40 mg/kg [5, 6]. Sin embargo,
los estudios toxicológicos preclínicos de curcumina
liposomal en perros mostraron hemólisis dependiente
de la dosis después de la infusión de ≥ 20 mg/kg [7].
La curcumina es casi insoluble en agua [8] y es
estable en el pH ácido del estómago [8]. Después de
la administración oral tiene una escasa biodisponibilidad

celular medio a dosis ≥ 120 mg/m2. Conclusión:
La dosificación intravenosa a corto plazo de curcumina
liposomal parece ser segura hasta una dosis de 120
mg/m2. Los cambios en la morfología de los glóbulos
rojos pueden representar un signo de toxicidad
Recibió limitante de la dosis.
14 de noviembre de 2013;
aceptado
3 de agosto de 2014
siendo rápidamente metabolizado por glucuronidación
y sulfatación en la pared intestinal y el hígado y se
excreta en las heces [9].
Los datos sobre la farmacocinética y la biodisponibilidad
sistémica de la curcumina administrada por vía oral en
humanos no son concluyentes. Sharma et al. [10]
observaron en pacientes con cáncer una concentración
plasmática media de ~ 11 nmol/l después de una dosis

Introducción oral de 3,6 g de curcumina. En otro ensayo clínico,

Correspondencia a
se alcanzaron niveles plasmáticos 45 veces más altos
Dr. Michael Wolzt
La raíz de cúrcuma seca se ha utilizado después de la administración de 4 g de curcumina
Departamento de
Farmacología tradicionalmente como remedio homeopático [1]. La [11]. Vareed et al. [12] aplicaron 10 o 12 g de
Clínica, Medizinische Universität curcumina (diferuloilmetano) constituye del 2 al 5 % curcumina por vía oral a 12 voluntarios sanos y solo
Wien, Spitalgasse 23, 1090
de la raíz y modula las vías de señalización celular, se detectó curcumina libre en un sujeto. Se desconoce
Viena, Austria
incluido el ciclo celular, la apoptosis, la proliferación, el motivo de estas discrepancias, pero podrían influir
michael.wolzt@
meduniwien.ac.at la supervivencia, la invasión, la angiogénesis, la metástasis,
varios factores.
•
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Storka, Vcelar, Klickovic, et al.
ser responsable, como diferentes esquemas de muestreo,
métodos analíticos, conjugación metabólica en la pared
intestinal y el hígado, y reducción enzimática intestinal
por Escherichia coli
a la tetrahidrocurcumina. Para superar las limitaciones
farmacocinéticas y de biodisponibilidad de la administración
oral, se ha desarrollado una formulación liposomal de
curcumina para administración intravenosa y representa
un sistema prometedor de administración de fármacos.
En un esfuerzo por abordar la seguridad y
tolerabilidad de la curcumina liposomal en humanos,
llevamos a cabo un estudio clínico de fase I empleando
la formulación de fármaco liposomal desarrollada
recientemente. Se administró una dosis intravenosa única
de curcumina liposomal y se investigó la farmacocinética
en humanos sanos.
material y métodos
Descripción del medicamento
La curcumina, (1E6E) ­1,7­bis(4 hidroxi 3­
metoxifenil)­1,6­heptadieno­3,5 diona, peso molecular
368,38 g/mol, se sintetizó en Sami Labs Limited (Ban
galore, India) bajo Buenas Prácticas de Manufactura
(GMP) con una pureza de 99.2%. La curcumina liposomal
fue fabricada, probada, empaquetada y etiquetada por
Polymun Scientific, Klosterneuburg, Austria, de
conformidad con GMP. Todo el proceso de producción
se realiza en condiciones asépticas y el último paso del
proceso de producción incluye una filtración de 0,2 µm.
Para garantizar la calidad de la curcumina liposomal,
se establecieron y probaron las especificaciones del
producto para varios parámetros a nivel de sustancia
farmacológica (curcumina libre) y a nivel de producto
farmacológico (curcumina liposomal). Para el producto
farmacéutico, se probaron los siguientes parámetros:
apariencia visual, contenido de curcumina, DMPC y
DMPG, tamaño de liposomas y distribución de tamaño,
carga superficial, EtOH residual, material particulado, pH,
osmolalidad, endotoxina y esterilidad.
La concentración de curcumina fue de 6,9 mg/
mL incrustados en membranas liposomales compuestas
de 1,2­dimyristoyl­sn­glicero 3­fosfocolina (DMPC) y 1,2­
dimyris toyl­sn­glicero­3­fosfórico­1­glicerol sal sódica
(DMPG) con un molar proporción de 9:1.
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Asignaturas
Se evaluaron 94 sujetos, pero solo 50 calificaron
para el tratamiento. Los otros sujetos tuvieron que ser
excluidos debido a anomalías en los exámenes de
detección. Por lo tanto, se inscribieron en este estudio
50 voluntarios sanos, hombres o mujeres, caucásicos
(21 mujeres y 28 hombres), de 18 a 45 años (edad 27 ±
5, media ± SD). Todos los participantes eran voluntarios
saludables y reclutados usando una base de datos
mantenida por nuestro Departamento.
Fueron compensados por su participación.
El esquema de compensación fue revisado y aprobado
por el Comité de Ética y fue incluido en el documento de
consentimiento informado.
Los sujetos tenían un índice de masa corporal de 18 a 27 kg/
m2 (IMC 22,3 ± 2,6 kg/m2). Todos los sujetos eran no
fumadores excepto 2 sujetos. Se excluyó a los sujetos
que habían participado en otro ensayo clínico o habían
donado sangre durante los 3 meses anteriores, tenían un
trastorno, una afección o un historial médico que pudiera
interferir con los resultados del estudio o afectar su
capacidad para participar o completar el estudio. Estos
incluyeron trastornos de la coagulación, antecedentes o
evidencia de enfermedad (p. ej., diátesis hemolítica,
anemia que requiere terapia de sustitución,
hemocromatosis) que podrían exacerbarse con la
administración de curcumina liposomal. Otros criterios
clave de exclusión incluyeron el uso regular de drogas
terapéuticas o recreativas; uso de medicamentos dentro
de las 2 semanas anteriores al estudio que podrían
interferir con cualquiera de los medicamentos del estudio;
desviación relevante del rango normal en química clínica,
hematología, presión arterial, electrocardiograma o
análisis de orina; una prueba positiva para VIH o hepatitis
B o C; y embarazo o lactancia en mujeres en edad fértil.
Todos los sujetos dieron su consentimiento informado
por escrito para participar en el estudio antes de
someterse a cualquier procedimiento específico del
estudio. El estudio se llevó a cabo de conformidad con la Declaración
de Helsinki, la Conferencia Internacional sobre la
Armonización de los Requisitos Técnicos para el Registro
de Productos Farmacéuticos para Uso Humano, la Guía
de Buenas Prácticas Clínicas (ICH GCP, por sus siglas
en inglés) y las regulaciones locales. El ensayo clínico
se registró en EUDRACT (2011­001861­41) y en
Clinicaltrials.gov (NCT 01403545).
Diseño del estudio
En esta fase I, un solo centro, aleatorizado, doble
ciego y controlado con placebo es­
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Curcumina liposomal en sujetos sanos 3

Tabla 1. Parámetros farmacocinéticos de la curcumina administrada por vía intravenosa en una formulación liposomal.

Dosis de curcumina n1 Cmáx tmáx AUCúltimo AUC0–2h AUC2–6h clasto último MRTúltimo
(mg/m2) (ng/mL) (h) (ng×h/mL) (ng×h/mL) (ng×h/mL) (ng/mL) (h) (min)
Significar 42 0.8 43 41 0 41 0.9 72

Dakota del Sur 22 1.0 62 23 0 23 0.9 Carolina del Norte

10 3 Mediana 31 0.3 11 28 0 28 0.5 7

Geomedia 38 0.5 dieciséis 37 Carolina del Norte 37 0.6 Carolina del Norte

Rango 40 1.8 111 40 0 40 1.8 7

Significar 97 1.8 133 130 3 40 2.0 10

Dakota del Sur 61 0.3 78 73 5 14 0.0 2

20 3 Mediana 69 2.0 101 101 0 40 2.0 10

Geomedia 85 1.8 119 118 Carolina del Norte 39 2.0 9

Rango 112 0.5 145 137 8 27 0.1 4

Significar 317 1.7 466 466 0 237 2.0 11

Dakota del Sur 13 0.3 81 81 0 75 0.0 6

40 3 Mediana 319 1.5 445 445 0 252 2.0 14

Geomedia 317 1.7 461 461 Carolina del Norte 228 2.0 10

Rango 25 0.5 157 157 0 148 0.0 10

Significar 775 1.3 990 976 15 174 2.1 142

Dakota del Sur 360 0.8 439 453 14 217 0.1 4

80 3 Mediana 585 1.5 811 796 15 62 2.1 14

Geomedia 726 1.1 932 912 Carolina del Norte 98 2.1 13

Rango 640 1.5 822 851 29 388 0.2 5

Significar 714 1.4 1,002 981 21 73 2.1 10

Dakota del Sur 633 0.3 871 856 17 64 0.1 4

120 8 Mediana 518 1.5 756 733 23 43 2.1 10

Geomedia 548 1.4 773 758 Carolina del Norte 56 2.1 9

Rango 1,949 1.0 2,629 2,581 47 169 0.3 10

Significar 1,709 1.4 2,533 2,457 76 55 2.2 11

Dakota del Sur 661 0.3 894 870 28 30 0.0 5

180 7 Mediana 1,782 1.5 2,944 2,847 74 51 2.3 12

Geomedia 1,591 1.4 2,384 2,311 72 49 2.2 10

Rango 1,750 1.0 2,372 2,329 78 76 0.1 14

Significar 1,446 1.7 1,981 1,907 74 52 2.3 12

Dakota del Sur 382 0.4 434 414 48 27 0.0 3

240 6 Mediana 1,374 1.8 2,122 2,060 67 42 2.3 12

Geomedia 1.404 1.6 1,938 1,867 76 46 2.3 12

Rango 864 1.0 1,038 976 130 64 0.0 9

Significar 2,575 1.5 3,607 3,455 152 101 2.5 15

Dakota del Sur 453 0.4 1,056 1,040 37 109 0.4 7

320 4 Mediana 2,444 1.5 3,399 3,276 157 55 2.4 13

Geomedia 2,547 1.5 3,498 3,343 148 71 2.5 14

Rango 1,018 1.0 2,471 2,455 84 233 0.8 15

Significar 2,358 0.9 3,886 3,684 202 40 2.8 6

Dakota del Sur 412 0.9 397 442 45 5 0.4 5

400 2 Mediana 2,358 0.9 3,886 3,684 202 40 2.8 6

Geomedia 2,340 0.6 3,876 3,670 200 40 2.7 5

Rango 582 1.3 561 625 63 7 0.5 6

Concentración plasmática máxima de curcumina (Cmax), tiempo hasta la concentración máxima (tmax), niveles de AUC durante (AUC0–2h) y después (AUC0–6h) de la
infusión y tiempo medio de residencia desde el momento de la dosificación hasta el momento de la última concentración cuantificable ( MRTlast) se muestran. También se
proporcionan las siguientes estadísticas descriptivas, media, desviación estándar (SD), mediana, media geométrica (Geomean) y el rango.
Los valores medios están en negrita; nc = no se pudo calcular; 1Número de determinaciones; Los últimos valores de 2MRT representan 1 y la media de 2 valores a 10 y 80
mg/m2, respectivamente.

•
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Storka, Vcelar, Klickovic, et al.
Figura 1. Concentraciones plasmáticas de curcumina después
de la infusión de curcumina liposomal. Los datos se presentan
como la media ± DE de la concentración plasmática.
traciones que estaban por encima del límite de detección. El
el número de sujetos en cada dosis se muestra en la Tabla 1.
En un estudio de cálculo, se investigaron diferentes
dosis de curcumina liposomal administrada por vía
intravenosa (10, 20, 40, 80, 120, 180, 240, 320 y 400
mg/m2). Cada grupo de dosis para los primeros 24
sujetos comprendió 3 sujetos con curcumina y 1 sujeto
que recibió placebo (10 ­ 180 mg/
m2) y para los sujetos de 25 a 50 años los grupos
estaban compuestos por 4 sujetos con curcumina y 1
sujeto que recibía placebo (120 a 400 mg/m2).
Los sujetos se asignaron a grupos de tratamiento que
comenzaron con la dosis más baja y se aleatorizaron a
curcumina liposomal o placebo. Se utilizó un software
validado (RANCODE; idv­Datenanalyse und
Versuchsplanung, Gauting, Alemania) para generar la
lista de aleatorización. La aleatorización y la preparación
de la medicación del estudio estuvo a cargo del
personal del estudio que, de lo contrario, no participaría
en la realización del estudio. El cegamiento de los
participantes y el personal del estudio se mantuvo
mediante el uso de bolsas de infusión y tubos cubiertos.
Debido a las reacciones adversas, incluido el aumento
medio del volumen de glóbulos rojos del VCM y
formación de equinocitos en el grupo de dosis más alta,
solo 2 sujetos recibieron 400 mg/m2
curcumina liposomal y se realizó una titulación
descendente adicional para evaluar la dosis umbral que
conduce a alteraciones morfológicas.
Así, un total de 8 sujetos recibieron 120 mg/m2, 7
sujetos 180 mg/m2, 6 sujetos 240 mg/m2 y 4 sujetos
320 mg/m2.
El día del estudio, los sujetos recibieron
aleatoriamente una dosis intravenosa única de
•
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medicación (curcumina liposomal o placebo) durante 2
horas después del pretratamiento con 4 mg de
dexametasona y 30 mg de difenhidramina (sujeto 1 a
24) o 30 mg de difenhidramina sola (sujeto 25 a 50)
para prevenir reacciones de hipersensibilidad. El
cambio del tratamiento previo se modificó al protocolo
de estudio durante el ensayo debido a la glucosuria
transitoria en 1 sujeto, que puede haber sido inducida
por la administración de dexametasona. Después de la
infusión del medicamento del estudio, los participantes
fueron observados durante 24 horas en el hospital y
asistieron a un seguimiento posterior 48 horas después
de la administración del medicamento del estudio y a
una visita de finalización del estudio de 7 a 9 días
después de la administración.
Cada sujeto tenía sólo 1 día de estudio. Se extrajo
sangre venosa para hemograma de seguridad antes
del período de tratamiento y 30 y 90 minutos después
del comienzo de la infusión de fármaco de 2 horas y 15
minutos y 4 horas después del final de la infusión. Se
determinó química adicional para problemas de
seguridad antes de la intervención
y 15 minutos después del final de la infusión del
fármaco. Durante la fase de intervención, la presión
arterial y la frecuencia cardíaca se controlaron de forma
no invasiva y se registró un ECG de 12 derivaciones a
intervalos de tiempo. Se obtuvieron muestras
farmacocinéticas de sangre venosa de un catéter
venoso antes y a los 15, 30 y 90 minutos de la infusión
del fármaco y a los 5, 10, 15, 30, 45 minutos, así como
1 hora, 2, 4 y 6 horas después de finalizar el tratamiento.
El personal clínico
que obtuvo muestras de sangre estaba enmascarado a
la asignación del tratamiento para mantener el ciego.
Procesamiento de muestras de plasma
Se desarrolló un método de espectrometría de
masas en tándem de cromatografía líquida para la
determinación de la curcumina y su metabolito tet
rahidrocurcumina (THC) en plasma humano [13].
La cuantificación con K3­EDTA como anticoagulante
se desarrolló y validó de acuerdo con los requisitos de
GLP en Nucro­Technics (Scarborough, Ontario,
Canadá). Se utilizó naproxeno como estándar interno.
El método implicó un
extracción de fase sólida. El rango de concentración
analítica fue de 25,00 a 20 000,00 ng/mL para la
curcumina y el THC. Se utilizó el mismo método
para la determinación de curcumina y THC
en muestras de orina, pero no fue validado en esta
matriz. El estándar de referencia para la curcumina fue
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Curcumina liposomal en sujetos sanos 5

Figura 2. Perfiles de tiempo de concentración plasmática individual para la curcumina. Las concentraciones plasmáticas de
curcumina por encima del límite de detección no se midieron en tiempos superiores a 1 hora después de la infusión.
•
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Storka, Vcelar, Klickovic, et al. 6

Tabla 2. Parámetros farmacocinéticos del THC.

Dosis de curcumina n1 Cmáx tmáx AUCúltimo AUC0–2h AUC2–6h clasto último MRTúltimo
(mg/m2) (ng/mL) (h) (ng×h/mL) (ng×h/mL) (ng×h/mL) (ng/mL) (h) (min)
Significar 41 1.2 28 28 0 37 1.3 38

Dakota del Sur 7 0.9 22 22 0 13 1.1 Carolina del Norte

80 2 Mediana 41 1.1 43 43 0 37 1.3 38

Geomedia 40 0.7 23 23 Carolina del Norte 36 1.0 38

Rango 10 1.8 31 31 0 18 1.5 Carolina del Norte

Significar 96 0.5 117 131 3 50 1.8 10

Dakota del Sur 71 0.2 88 84 6 19 0.5 2

120 8 Mediana 74 1.5 105 113 0 44 2.0 10

Geomedia 81 1.5 89 113 Carolina del Norte 48 1.7 10

Rango 213 1.5 288 254 dieciséis 51 1.6 8

Significar 109 0.5 159 153 5 45 2.1 12

Dakota del Sur 32 0.2 42 41 2 25 0.0 3

180 7 Mediana 101 1.5 137 131 5 37 2.1 11

Geomedia 106 1.2 154 159 5 40 2.1 11

Rango 77 1.3 106 102 5 59 0.1 7

Significar 110 0.4 174 165 9 42 2.1 12

Dakota del Sur 37 0.2 56 52 15 20 0.1 4

240 6 Mediana 102 1.5 156 154 10 34 2.1 12

Geomedia 106 1.5 168 159 Carolina del Norte 39 2.1 11

Rango 102 1.0 152 140 42 48 0.3 12

Significar 159 0.5 261 243 18 30 2.2 13

Dakota del Sur 39 0.3 61 55 7 4 0.0 2

320 4 Mediana 157 2.0 249 230 18 29 2.2 12

Geomedia 155 1.7 256 239 17 30 2.2 13

Rango 81 1.0 134 122 12 10 0.1 5

Significar 265 0.7 385 346 39 28 2.4 dieciséis

Dakota del Sur 101 0.5 54 50 5 3 0.2 4

400 2 Mediana 265 1.5 385 346 202 28 2.4 dieciséis

Geomedia 255 1.4 383 344 39 28 2.4 dieciséis

Rango 143 1.0 77 70 63 4 0.3 6

Concentración plasmática máxima de curcumina (Cmax), tiempo hasta la concentración máxima (tmax), niveles de AUC durante (AUC0–2h) y después (AUC0–6h) de la
infusión y tiempo medio de residencia desde el momento de la dosificación hasta el momento de la última concentración cuantificable ( MRTlast) se muestran. También se
proporcionan las siguientes estadísticas descriptivas, media, desviación estándar (SD), mediana, media geométrica (Geomean) y el rango.
Los valores medios están en negrita; nc = no se pudo calcular; 1Número de determinaciones; Los últimos valores de 2MRT representan 1 y la media de 7 y 6 valores a 80
y 120 y 180 mg/m2, respectivamente.

suministrado por Sigma Aldrich (¿ciudad, país?) y el
THC fue suministrado por Sign Path Pharma Inc.
(Quakertown, PA, EE. UU.).
2 h (AUC0–2; ng×h/mL), 2 horas a 6 horas (AUC0–2;
ng×h/mL), hasta el último punto de tiempo de
concentración plasmática medible (AUClast; ng×h/mL),
o área extrapolada bajo la curva observada (AUCINF_ob;
µg×h/mL). El valor de HL λz se calculó como 0,693/Kel.

Análisis farmacocinético Kel se calculó mediante análisis de regresión lineal

Se observaron valores de concentración plasmática logarítmica de la parte terminal de las curvas de

máxima (Cmax) y tiempo en el que se alcanzó la concentración plasmática frente al tiempo. AUCúltimo

concentración plasmática máxima (tmax) . Los se calculó utilizando la regla trapezoidal lineal. MRTlast,
parámetros calculados fueron: semivida terminal de tiempo medio de residencia para perfiles de tiempo de
eliminación concentración plasmática de hasta 6 horas, se calculó a
(HL λz), área bajo la curva de concentración plasmática partir de la relación AUMCllast/
frente al tiempo desde el tiempo 0 (línea de base) hasta AUÚltimo. AUMClast fue el cálculo de la
•
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Curcumina liposomal en sujetos sanos 7

área bajo la curva del primer momento (concentración

plasmática × tiempo vs. tiempo).

Resultados

Farmacocinética

La administración intravenosa de curcumina

Figura 3. Concentraciones plasmáticas de THC después de
la infusión de curcumina liposomal. Los datos se presentan
como la media ± DE de las concentraciones plasmáticas que
estaban por encima del límite de detección. El número de
sujetos en cada dosis se muestra en la Tabla 2.
liposomal dio como resultado un aumento rápido y
dependiente de la dosis en la concentración
plasmática de curcumina con valores medios de
tmax que oscilan entre 0,8 y 1,8 horas y valores
medios de Cmax que oscilan entre 42 y 2575 ng/ml
en el rango de dosis de 10 – 400 mg/m2 (Tabla 1)
(Figuras 1, 2). Las concentraciones plasmáticas
individuales del metabolito THC estuvieron por
debajo del límite de detección en el rango de dosis
de 10 a 40 mg/m2. En el rango de dosis de 80 a 400,
la exposición plasmática media de THC fue de 9 a 35 veces menor que

Figura 4. Perfiles temporales de concentración plasmática individual para THC. Las concentraciones plasmáticas de curcumina
por encima del límite de cuantificación no se midieron en tiempos superiores a 0,5 horas después de la infusión. Los niveles
plasmáticos de THC en dosis de curcumina de 10, 20 y 40 mg/m2 estaban todos por debajo del límite de cuantificación.
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con valores medios de tmax y Cmax que oscilan entre

Tabla 3. Datos de proporcionalidad de dosis.
0,4 y 1,2 horas y entre 41 y 265 ng/mL, respectivamente
Dosis de curcumina n1 Dosis normalizada AUCúltima Dosis normalizada Cmax (Tabla 2) (Figuras 3, 4). Al final de la infusión, las
(mg/m2) (ng×h×m2/mL×mg) (ng×m2/mL×mg)
concentraciones plasmáticas de curcumina y THC
20 3 6,6 ± 3,9 4,8 ± 3,1
disminuyeron en 6 a 60 minutos para
40 3 11,7 ± 2,0 7,9 ± 0,3
por debajo del límite de cuantificación. Esto se refleja
80 3 12,4 ± 5,5 9,7 ± 4,5
en los valores medios de MRTlast que variaron de 7 a
120 8 8,4 ± 7,3 6,0 ± 5,3
15 minutos para la curcumina y de 10 a 38 minutos para
180 7 14,1 ± 5,0 9,5 ± 3,7
THC, el rango más alto de valores de MRT para THC
240 6 8,3 ± 1,8 6,0 ± 1,6
de es consistente con la última conversión metabólica
320 4 11,3 ± 3,3 8,0 ± 1,4
curcumina a THC. Las rápidas disminuciones plasmáticas
400 2 9,7 ± 1,0 5,9 ± 1,0
también se reflejaron en los tiempos medidos (tlast) para
la última concentración medida por encima del límite
Los valores se presentan como la media ± SD. No se presentan datos de normalización de
de cuantificación, que para la curcumina osciló entre
dosis para la dosis de 10 mg/m2, debido al número limitado de puntos de datos de concentración
plasmática. No hubo diferencias significativas entre las dosis para los valores AUClast 0,9 y 2,8 horas (durante la ■■palabra perdida! hasta 0,4
normalizados por dosis o Cmax normalizados por dosis , ANOVA unidireccional p > 0,05. horas después de la infusión) y para THC osciló entre
1Número de determinaciones.
1,3 y 2,4 horas (durante ■■¡falta palabras! a 0,4 horas
después de la infusión). Las últimas concentraciones
medibles (Clast) para la curcumina oscilaron entre 40 y
237 ng/mL y para THC entre 28 y 50 ng/mL.

Las exposiciones plasmáticas representadas por el

AUC para la curcumina y el THC durante la infusión
(AUC0–2h) y después de la infusión (AUC2–6h) se
presentan en las Tablas 1 y 2, respectivamente.
Para la curcumina, la relación entre el AUC0–2h medio
y el AUC0–6h medio varió de 18 a 65 con valores de
AUCúltimo medios que oscilaron entre 43 y 3886 ng×h/
mL en el rango de dosis de 10 a 400 mg/m2.
Para THC, la proporción de AUC0–2h a AUC2–6h fue
menor, con un rango de 2,7 a 3,9 con AUClast
valores que van desde 28 a 385 ng×h/mL en el rango
de concentración de 80 – 400 mg/m2.
Sobre la base de los valores medios de AUClast y
Cmax , se encontró que la exposición plasmática y los
niveles de curcumina eran proporcionales a la dosis
según la linealidad de la media de AUClast
y Cmax media frente a la dosis (coeficientes de
correlación lineal, R2 de 0,9441 y 0,9175,
respectivamente) y sin diferencias significativas entre
los grupos de dosis para AUCúltima y Cmax normalizadas
por dosis (Tabla 3) (Figura 5). Además, en el rango de
dosis de 80 a 400 mg/m2 de curcumina liposomal, la
exposición plasmática al THC mostró una relación

Figura 5. Relación entre la exposición plasmática y la Cmax
de curcumina y la exposición plasmática de THC con la dosis.
La relación entre (A) la exposición plasmática de la curcumina
y la dosis, rango de dosis de 10 a 400 mg/m2, ( B) la Cmáx de
curcumina y la dosis, rango de dosis de 10 a 400 mg/m2, y
(C) la exposición plasmática de THC y dosis, rango de dosis
80 – 400 mg/m2
se presentan con los valores informados como la media ± DE
para el número de sujetos que se muestran en la Tabla 2. R2
es el coeficiente de correlación de la regresión lineal.
lineal con la dosis (coeficiente de correlación lineal, R2
de 0,9547).
Los niveles de orina de curcumina o THC fueron
medido a partir de muestras de orina recogidas desde
el inicio de la infusión hasta 1 hora durante la infusión,
1 hora durante la infusión hasta 0,25 horas después
de la infusión y 0,25 horas después de la infusión hasta
4 horas después de la infusión. Las concentraciones
de curcumina en orina fueron más altas entre 0 y 1 hora durante

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Curcumina liposomal en sujetos sanos 9

Eventos adversos

En 3 sujetos, la glucosuria fue detectable ~ 4 horas

después del final de la infusión del fármaco del estudio.
Este evento adverso no se relacionó con

la dosis de curcumina liposomal. Investigaciones

posteriores demostraron que la glucosuria también se
podía medir en estos sujetos cuando se administraban
4 mg de dexametasona sin o con administración concomitante.

se administró una tración de glucosa (datos no

mostrados). Por lo tanto, del sujeto 25 al 50 la
premedicación se redujo a difenhidramina sola.

La formación de equinocitos de glóbulos rojos

estuvo relacionada con la dosis y fue detectable a una

dosis umbral de 120 mg/m2 (Figura 6). El inicio más

temprano de la formación de equinocitos se observó en
Figura 6. Equinocitos en frotis de sangre. Frotis de frotis de sangre 90 minutos después del inicio de la
sangre (tinción H & E) 15 minutos después de la
infusión del fármaco. Este cambio morfológico no
administración de 400 mg/m2 de curcumina liposomal.
presentó síntomas clínicos, fue transitorio hasta 4
La formación de equinocitos fue transitoria y totalmente reversible.
horas después del final de la infusión y se recuperó por
completo 6 horas después del final de la infusión. A la
dosis de 400 mg/m2 se detectó un aumento del
volumen celular medio (MCV) en los 2 sujetos en
estudio (Figura 7). Los marcadores de hemólisis
(HBDH, potasio, haptoglobina, LDH, eritrocitos y
hemoglobina) permanecieron sin cambios y en el rango
de referencia. En estos 2 sujetos, se adjuntó una dosis
alta de corticosteroides intravenosos.

administrado para prevenir la hemólisis.

25 sujetos experimentaron al menos 1 evento

adverso (EA). En general, ocurrieron 49 EA, de los
cuales 38 EA fueron leves, 11 EA fueron moderados y
ninguno fue grave. La relación con el fármaco se
clasificó como probable o posible en el 67% y como
improbable o no relacionada en el 33% de los eventos,
respectivamente. 9 EA requirieron tratamiento médico
y todos los eventos se resolvieron sin secuelas. En la

Tabla 4 se proporciona un resumen de EA.

Figura 7. Volumen medio de glóbulos rojos después de
la infusión de curcumina liposomal. Volumen medio de
glóbulos rojos (MCV) después de la infusión con
diferentes concentraciones de curcumina liposomal o
placebo. Los valores se expresan como medias ± DE de
2 sujetos (400 mg/m2), 4 sujetos (180 mg/m2
Discusión
y 320 mg/m2), 5 sujetos (120 mg/m2) y 6 sujetos (240
mg/m2) por grupo de dosis, respectivamente.
Los estudios in vitro e in vivo han

demostrado que la curcumina influye en las vías de

infusión. La tasa de excreción urinaria durante la señalización celular y tiene propiedades
infusión fue de ~ 25 µg/h y solo se correlacionó anticancerígenas, antiinflamatorias, antioxidantes y
débilmente con la dosis de curcumina administrada antimicrobianas [2, 3, 14]. La presente formulación
(coeficiente de correlación r2 = 0,17). No se detectaron liposomal fue desarrollada para mejorar la solubilidad y
niveles de THC en el 56% de los sujetos en los grupos biodisponibilidad de la curcumina para uso en humanos.
de dosificación de 120 a 400 mg/m2.
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Storka, Vcelar, Klickovic, et al. 10

no hubo exposición plasmática por encima del límite de

Tabla 4. Resumen de eventos adversos.
cuantificación posterior a la infusión (a dosis bajas) o
Término MedDRA
la exposición plasmática fue de 18 a 65 veces menor
norte

Desórdenes gastrointestinales 2 para la curcumina y de 2,7 a 3,9 veces menor para el

Diarrea
THC. Los tiempos medios de residencia (TRM) para
Náuseas
dosis de 120 a 400 mg/m2 variaron de 10 a 15 minutos
Desordenes generales y condiciones administrativas del sitio 5 para la curcumina y de 10 a 16
Astenia minutos para el THC. La observación de que la
Molestias en el pecho
exposición plasmática al THC después de la infusión
Sensación de calor en comparación con la exposición durante la infusión
Pirexia no disminuyó tanto como para la curcumina, sugiere
Infecciones e infestaciones 8 que la curcumina que se elimina rápidamente del
Nasofaringitis plasma a los tejidos aún se metaboliza a THC después
Rinitis de la infusión. La alta proporción de AUC0–2h/
Investigaciones 19 AUC2–6h argumenta que puede ser necesaria la
Aumento de aspartato aminotransferasa administración intravenosa continua si se requieren
Aumento de ácido láctico en sangre exposiciones prolongadas a la curcumina y al THC
Electrocardiograma QT prolongado para lograr la eficacia clínica.
Presencia de glóbulos rojos* La excreción urinaria de curcumina y THC fue
Aumento del volumen celular medio* trivial en los sujetos en estudio y promedió el 0,12 %
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo 2 del aclaramiento sistémico total.
Dolor en la extremidad Estos resultados son consistentes con estudios
Trastornos del sistema nervioso 6 preclínicos [7, 15].
Mareo Si bien las infusiones se toleraron sin síntomas y
Dolor de cabeza
no se observó reacción local, se produjeron cambios
Trastornos renales y urinarios 3
reversibles en la morfología de los glóbulos rojos con
Glucosuria
la dosis de 120 mg/m2 o más. Estos cambios
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos 3
estructurales fueron paralelos a un aumento en el
Epistaxis volumen celular medio de glóbulos rojos (MCV) de 4 a
Dolor orofaríngeo 13 fl en dosis de 180 a 400 mg/m2. En los 2 sujetos
Trastornos vasculares 1 que recibieron 400 mg/m2 de curcumina liposomal, las
Colapso circulatorio concentraciones de lactato sérico venoso aumentaron
hasta un máximo de 3,7 mmol/l (rango normal ≤ 2,2
Los eventos se categorizaron de acuerdo con el Diccionario médico para actividades regulatorias mmol/l). Cabe destacar que todos los eventos adversos
(MedDRA). *estuvieron relacionados con la dosis.
fueron transitorios y reversos.

En este primer estudio en humanos, se infundieron
de 10 a 400 mg/m2 de curcumina liposomal como una
dosis intravenosa única durante 2 horas.
Este régimen resultó en aumentos dependientes de la
dosis y proporcionales a la dosis de curcumina
plasmática (Cmax 42 – 2575 ng/mL) y su metabolito
THC (Cmax 41 – 265 ng/mL).
Las concentraciones aumentaron rápidamente en los
primeros 15 minutos y se mantuvieron estables durante
ing el tiempo de infusión. En algunos grupos de dosis,
la concentración plasmática máxima se observó antes
del final de la infusión. Este hallazgo no fue consistente
en todo el estudio y puede explicarse por la variabilidad
de los datos o por un fenómeno de "carga de
dosis" (Figuras 2, 4). Después de la terminación de la
infusión, los niveles plasmáticos de curcumina y THC
cayeron rápidamente de tal manera que hubo
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ible, lo que sugiere que la estrecha vigilancia y
seguimiento de los sujetos puede prevenir experiencias
peligrosas como la hemólisis. Además, la eliminación
rápida de la curcumina del plasma a través de la
redistribución en los tejidos y el metabolismo puede
presentar una ventaja terapéutica y de seguridad.
Los mecanismos subyacentes de los cambios en
la morfología de los glóbulos rojos no están claros.
Volumétrica de glóbulos rojos similar
Se han descrito efectos esféricos o esféricos para
fármacos anticancerosos con diferentes acciones
farmacodinámicas. Por ejemplo, la formación de
equinocitos se observa con adriamicina, mesna,
gammaglobulinas y 5­fluoruracilo [16, 17, 18]. Diversos
mecanismos pueden causar la formación de
equinocitos, como cambios en los componentes del
citoesqueleto, fosfolípidos de inositol,
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Curcumina liposomal en sujetos sanos
actividad quinasa controlada por calcio­calmodulina
y potencial de membrana [19, 20, 21, 22, 23, 24].
Un posible mecanismo que interviene en los
cambios de la morfología de los glóbulos rojos
implica un aumento del Ca2+ intracelular.
por estimulación de la entrada de Ca2+ a través
de la formación de ceramida según lo descrito por
Banerjee et al. [25]. Experimentos in vitro anteriores
han demostrado que no solo la curcumina, sino
también los liposomas que contienen
predominantemente DMPC causaron la formación
de equinocitos [26]. Este efecto puede deberse a
una interacción e incorporación de bicapas
liposomales en la membrana de los glóbulos rojos, como describen Cosimati
cáncer. 2012;
[27]. Una limitación potencial para la interpretación
de estos datos fue que el número de sujetos por
dosis fue bajo y las concentraciones plasmáticas
variaron dentro de los grupos.
En resumen, una dosis única intravenosa de
curcumina liposomal se considera segura hasta
una dosis de 120 mg/m2 cuando se infunde durante
un período de 2 horas. La curcumina liposomal
indujo cambios transitorios en la morfología de los
glóbulos rojos, caracterizados por un aumento en
el volumen celular y la formación de equinocitos,
que fueron reversibles en todas las dosis administradas.[11] Cheng AL, Hsu CH, Lin JK, Hsu MM, Ho YF,
Expresiones de gratitud
Estamos agradecidos por el apoyo del estudio
por parte de Carola Fuchs, RN., y nos gustaría
agradecer en particular a Muhammed Majeed,
director ejecutivo de Sabinsa Inc. y Sami Laboratory,
quien suministró la curcumina de grado GMP sin
cargo.
Conflicto de intereses
Lawrence Helson es director ejecutivo y
presidente de SignPath Pharma Inc., que apoyó
este estudio.
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